CN101073534A - 一种用于盛装碳酸氢盐溶液的贮液器组件 - Google Patents

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Abstract

一种贮液器组件能够稳定盛装碳酸氢盐溶液。该贮液器组件包括盛装碳酸氢盐溶液的透气性塑料容器和包裹所述容器的不透气的外壳。还提供了有效检测贮液器组件的外壳中的针孔的方法。氧气吸收剂和氧气检测试剂置于容器与外壳间的空间中。氧气吸收剂的类型是其不影响溶液的pH值或碳酸氢盐离子浓度并且主要包含具有碳－碳不饱合键的交联聚合物。

Description

一种用于盛装碳酸氢盐溶液的贮液器组件
技术领域
本发明涉及一种容纳塑料容器的贮液器组件(reservoir assembly)，所述塑料容器盛装(holding)碳酸氢盐溶液。具体而言，本发明涉及一种贮液器组件，其包含不透气的外壳(casing)，用于包裹所述塑料容器。更进一步的，本发明涉及在贮液器组件的外壳中的检测针孔(pinhole)。本发明的贮液器组件可有效地用于碳酸氢盐溶液的稳定贮存。
背景技术
传统的肾移植疗法(包括血液透析，血液透析过滤和腹膜透析)的主要目的不仅包括要去除水和代谢物，而且要矫正代谢酸中毒。例如，血液透析(用于治疗慢性肾衰竭(CRF)患者的最普通血液纯化技术)的目的是矫正血清电解质水平和酸碱平衡，也从血液中清除废物和水。
为了矫正由于CRF患者体内碳酸氢盐离子的损失而导致的代谢酸中毒，血液透析中所用的透析液必须包含显著量的碱化剂。因此，最合适的碱化剂是碳酸氢盐本身，于是用于血液透析的多数透析液含有碳酸氢盐。然而，由于这些透析液中的碳酸氢盐离子往往与钙离子和镁离子反应形成不溶的化合物(也就是，金属碳酸盐如碳酸钙和碳酸镁)，使得碳酸氢盐透析液缺少稳定性。另外，碳酸氢盐透析液易于滋生细菌，并不适于长期保存。
这些问题的一个解决办法是使用醋酸。已知醋酸是可被代谢的，并且在肝中转化为碳酸氢盐。因此，通过使用醋酸盐(如醋酸钠)作为碱化剂，可获得能有效地置换碱的稳定透析液。尽管醋酸盐透析液可含有较高浓度的碱并保证足量供应碳酸氢盐离子，但是醋酸会扩张血管或抑制心脏功能，引起低血压。除此之外，当醋酸盐透析液用于不耐醋酸盐的患者(特征为缓慢的醋酸代谢症状)时，醋酸引起透析失衡综合症的恶化或者在透析期间由于血液二氧化碳的显著损失而引发呼吸抑制。
随着透析患者数量的增多，糖尿病肾病为主要疾病的患者数量也在增多，透析失衡综合症的发生频率和严重程度也在上升。而且，透析患者更加渴望无症状(symptom-free)的透析过程，这样对患者产生极小的负担。另外，醋酸可能与这些症状有关。因为这些原因，用醋酸盐作为碱化剂的醋酸盐透析已被用碳酸氢钠作为碱化剂的碳酸氢盐透析取代。
用于碳酸氢盐透析的碳酸氢盐溶液(透析液)通常以含碳酸氢钠的水溶液形式提供。如需要的话，水溶液还可进一步包含电解质或糖。碳酸氢盐溶液中的碳酸氢钠趋于分解为碳酸钠和二氧化碳。随着时间的过去和反应的进行，二氧化碳的释放和碳酸钠的产生导致溶液pH值提高。当用这种pH值提高了的碳酸氢盐溶液对患者给药时，不能达到其预期目的：适当地矫正代谢酸中毒。相反，pH值升高了的碳酸氢盐溶液还会有副作用。
当碳酸氢盐溶液包装于不透气的玻璃容器中时，由于产生的二氧化碳不会从反应体系中释放并被溶液重新吸收，溶液的pH值保持稳定。然而，玻璃容器不易操作：沉重，易碎，并且用后不易处理。因此，最近几年玻璃容器已被塑料容器取代。
用于该目的的塑料容器通常由高透气性材料制成。当碳酸氢盐溶液包装于这样的透气性塑料容器中时，在热灭菌或长期贮存期间产生的二氧化碳未被溶液重新吸收而从容器中释放出去。结果，碳酸氢盐溶液的pH值发生变化。
由于这个原因，盛装碳酸氢盐溶液的容器被典型地包裹在不透气的外壳中防止由于二氧化碳的释放引起的溶液变化。
然而，当针孔在外壳中形成时，从塑料容器中释放的二氧化碳会进一步释放到外壳外。这使得碳酸氢盐离子的进一步分解并且导致pH值上升。如果pH值提高了，给患者施用时，碱性制剂(溶液)可引起碱中毒。在单溶液型的制剂中，其中碳酸氢盐离子与金属如钙和/或镁配制而形成单一制剂，提高了的pH值可能导致不溶的碳酸氢盐(如碳酸钙)结晶。
盛装碳酸氢盐溶液的外壳中形成的任何针孔可能显著地影响制剂的安全性和稳定性，因此必须采取某些对策来检测这样的针孔(例如，参见专利文献1)。
检测针孔的一个方法是使用氧气检测试剂，其检测从周围空气中流进外壳的氧气。这样的氧气检测试剂目前已在使用。然而，为了使用这些氧气检测试剂，外壳中的氧气浓度必须保持在0.1％或更低。这就要求使用氧气吸收剂(例如，参见专利文献2)。
基于铁粉的氧气吸收剂是公知的并且已用于该目的。然而，这些基于铁粉的氧气吸收剂中所用的活性炭和铁粉不仅吸收氧气，而且还吸收二氧化碳，使得该氧气吸收剂不适用于碳酸氢盐制剂。因此，使用两种替代性方法来改善碳酸氢盐溶液的稳定性。在一个方法中，盛装碳酸氢盐溶液的容器和外壳间的空间(space)用特定浓度的二氧化碳填充(例如，参见专利文献3)。在另一个方法中，使用可释放二氧化碳的氧气吸收剂(例如，参见专利文献4)，其在氧气吸收时释放二氧化碳。
在第一个方法中，必须注意将填充盛装碳酸氢盐溶液的容器和外壳间的空间的二氧化碳浓度保持在预先确定的范围。太高浓度的二氧化碳会导致碳酸氢盐溶液pH值下降并且提高溶液中碳酸氢盐的量。第二种方法也有问题，所获产品的质量会有显著不同。原因如下：虽然可释放二氧化碳的氧气吸收剂产生的二氧化碳迅速地与碳酸氢盐溶液中的碳酸氢盐离子达到平衡并且稳定了该溶液，但生产后随即，产生的二氧化碳的数量往往变化，这取决于制剂中氧气的残余量(或者在碳酸氢盐溶液中，在容器内的空间中，或在外壳中)。
由于稳定碳酸氢盐溶液所需的二氧化碳的数量同样取决于溶液的pH值和碳酸氢盐离子的浓度而变化，因此产生少量的二氧化碳对各制剂的质量可能有不可忽略的影响。于是，已经提出使用几乎不会产生二氧化碳的氧气吸收剂(例如，参见专利文献5)。在该方法中，盛装碳酸氢盐溶液的容器和外壳间的空间中的二氧化碳浓度未被特定调整并且使用几乎不会产生氧气的氧气吸收剂用于稳定溶液。然而，已被证明贮存期间碳酸氢盐溶液的pH值发生了变化。
专利文献1日本专利公开公报平11-139561
专利文献2日本专利公开公报平8-164185
专利文献3日本专利2750373
专利文献4日本专利2505329
专利文献5日本专利公开公报No.2001-192069
发明内容
相应地，本发明的一个目的是为盛装碳酸氢盐溶液的容器提供贮液器组件，其包括用于包裹盛装碳酸氢盐溶液的塑料容器的透气性外壳。本发明的另一个目的是提供一种有效检测贮液器组件外壳中的针孔的方法。本发明的贮液器组件可有效用于稳定保存所述碳酸氢盐溶液。
在我们为达成这些目的而进行的研究过程中，本发明人设想借助溶液容器外壳的隔气性能保证碳酸氢盐溶液的总体稳定性，通过防止溶液容器与包裹该容器的外壳间的空间中的二氧化碳浓度的变化，可基本消除碳酸氢盐溶液对pH值和碳酸氢盐离子浓度的影响。
基于这样的设想，本发明人已经证明通过下述方式可以建立一种精确的针孔检测系统：以使溶液容器的顶部空间(headspace)中的二氧化碳浓度与溶液的pH值保持平衡的方式来调节溶液容器与外壳间的空间中的二氧化碳浓度，并且在该空间内放置氧气吸收剂，其吸收氧气但没有产生或吸收二氧化碳。这样的针孔检测体系，不受制于溶液体积、碳酸氢盐离子浓度、外壳内残余氧气或其它因素，可稳定地检测外壳中的任何针孔。因此，本发明人完成了本发明。
因此，本发明的一个重要方面涉及一种贮液器组件。权利要求1的发明内容，第一方面的一种实施方案，是贮液器组件，其包括盛装碳酸氢盐溶液的透气性塑料容器，包裹所述容器的不透气的外壳，和置于容器和外壳间的空间中的氧气吸收剂和氧气检测试剂，其中所述氧气吸收剂不影响溶液的pH值或碳酸氢盐离子浓度。
第一方面更具体的实施方案，权利要求2的发明内容是根据权利要求1的贮液器组件，其中所述置于容器和外壳间的空间中的氧气吸收剂主要包含具有碳-碳不饱合键的交联聚合物。
氧气吸收剂的作用在于吸收氧气，但不产生或吸收二氧化碳。
第一方面更具体的实施方案，权利要求3的发明内容是根据权利要求1或2的贮液器组件，其中所述容器与外壳间的空间用气体气氛填充，该气体气氛的二氧化碳浓度与溶液的pH值处于平衡，使得容器包装期间，溶液的pH值变化和容器中的二氧化碳的数量变化被最小化。
第一方面更具体的实施方案，权利要求4的发明内容是上述贮液器组件，其中所述不透气外壳的氧气透过率(permeability)是0.7mL/m2/天/原子或更少。
权利要求5的发明内容是上述贮液器组件，其中所述溶液pH值为6.8-7.8。权利要求6的发明内容是上述贮液器组件，其中填充容器与外壳间的空间的气体气氛包含浓度为1-19v/v％的二氧化碳和浓度为0.1％或更少的氧气。
本发明，其基本上是一种贮液器组件，包括盛装碳酸氢盐溶液的容器和包裹所述溶液容器的外壳，被配置使得以使容器顶部空间中的二氧化碳浓度与溶液的pH值保持平衡的方式，调节容器与外壳间的空间中的二氧化碳浓度，并且其中将不影响溶液的pH值和碳酸氢盐离子浓度的氧气吸收剂与氧气检测试剂一起置于该空间内。
本发明的这些特征阻止容器顶部空间或容器与外壳间的空间中的二氧化碳浓度的变化。结果稳定了贮液器组件中的碳酸氢盐溶液的pH值。
因此，本发明提供了一种稳定的、不会改变其碳酸氢盐离子浓度的无副作用的碳酸氢盐溶液。
本发明的贮液器组件按下述方式制备：用碳酸氢盐溶液填充容器并将该容器包装在外壳中。使用不影响溶液的pH值或碳酸氢盐离子浓度的氧气吸收剂有助于阻止容器包装期间溶液pH值的变化。另外，溶液pH值与残余氧气量无关，仍保持稳定。
具体实施方式
用于本发明的碳酸氢盐溶液是一种含有20-35mEq/L(优选22-30mEq/L)的碳酸氢钠作为碱化剂的溶液。优选地，碳酸氢盐溶液进一步包含电解质，如130-145mEq/L的钠离子，2-5mEq/L的钾离子，90-130mEq/L的氯离子，2-5mEq/L的钙离子，0.5-2.5mEq/L的镁离子，1-7mEq/L的柠檬酸根离子，和0-5g/L的葡萄糖。
可根据需要使用这些电解质中的任一种。具体的实例包括氯化钠、柠檬酸钠、醋酸钠、乳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、葡糖酸钠、甘油磷酸钠、苹果酸钠、氯化钾、磷酸氢二钾、醋酸钾、柠檬酸钾、乳酸钾、甘油磷酸钾、苹果酸钾、氯化钙、乳酸钙、葡糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、苹果酸钙、氯化镁、葡糖酸镁和甘油磷酸钙。
特别优选的碳酸氢盐溶液包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、碳酸氢钠、柠檬酸钠和/或葡萄糖。
用于碳酸氢盐溶液的碳酸氢钠往往与钙和镁反应形成不溶的碳酸钙和碳酸镁。而且，当静置或加热时，碳酸氢钠水溶液释放二氧化碳，导致溶液pH值升高。因此曾经认为很难获得稳定的溶液，并且这些溶液或者用时现配，或者制成双溶液型制剂(由碳酸氢钠溶液和电解质溶液组成)。这双种溶液可包装在两个独立的容器中。
根据本发明，由于以下原因，碳酸氢盐溶液能够以单一溶液的形式配制：盛装溶液的容器包裹在不透气的外壳中并且在容器顶部空间中以及在容器与外壳间的空间中使二氧化碳的浓度与溶液的pH值保持平衡；以及将不影响溶液的pH值或碳酸氢盐离子浓度的氧气吸收剂与氧气检测试剂一起置于所述空间内。
碳酸氢盐溶液当然可以在单独的容器中或以双溶液型制剂的形式提供。
盛装碳酸氢盐溶液的容器可以是任何药剂上可接受的塑料容器，其使气体通过，但不使液体通过。该种塑料容器的实例包括由聚乙烯、聚丙烯或聚氯乙烯的热塑性树脂薄膜制成的容器。
在本发明的贮液器组件中，用于包裹透气性塑料容器的不透气的外壳优选由特别是二氧化碳不能透过的热塑性材料制成。这样的热塑性材料的实例包括乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)、聚偏二氯乙烯(PVDC)和聚对苯二甲酸乙二酯(PET)以及其上通过气相沉积而沉积了氧化铝或氧化硅的薄膜。也可使用铝箔制成的层压薄膜。
在本发明的贮液器组件的生产过程中，在将容器包装在外壳中的过程中，将氧气检测试剂和氧气吸收剂置于在盛装碳酸氢盐溶液的容器与包裹该容器的外壳间所形成的空间中。优选地，这样放置氧气吸收剂，使得氧气吸收剂周围留有一些空间，从而有利于氧气被试剂吸收。
用于本发明的氧气检测试剂可以是在氧气存在下改变其物理性质的任何试剂。一个实例是Mitsubishi Gas Chemical Co.，Ltd.制造的AGELESSEYE。
用于本发明的氧气吸收剂既不影响溶液的pH值也不影响溶液的碳酸氢盐离子浓度。也就是说，氧气吸收剂的作用仅仅是吸收氧气：它没有其它的功能，如产生和吸收二氧化碳。
这种氧气吸收剂的实例包括主要包含具有碳-碳不饱合键的交联聚合物的那些。实例包括日本专利公开公报平11-347400所述的氧气吸收剂。
溶液pH值与二氧化碳浓度的相关性可通过测量盛装不同pH值的溶液的容器的顶部空间中的平衡二氧化碳浓度来确定。
理论上，平衡状态下溶液的pH值与二氧化碳浓度间有基本上线性关系。即使当pH值和二氧化碳浓度在以上所述各自范围内时，更优选pH值为6.8-7.1并且二氧化碳浓度为9-19v/v％，以保证和二氧化碳浓度平衡。
现在描述本发明的贮液器组件生产的示例性过程。
首先，制备碳酸氢盐溶液，其含有20-35mEq/L的碳酸氢钠作为碱化剂和电解质。将100％的二氧化碳气体鼓泡通入溶液中，以降低溶液的pH值至约6.6。
其次，过滤溶液并将期望的量包装在不透气的塑料容器中。或者，使用加压氮气，可将期望数量的溶液送入容器中。这降低了容器顶部空间的氧气浓度。
在此阶段，溶液的pH值略微升高。
填充溶液的容器在约105℃加热灭菌15-30分钟。加热后，碳酸氢盐溶液具有期望的pH值并且与容器顶部空间中的二氧化碳浓度达到平衡。
然后将容器包装在不透气的外壳中。然后将不影响溶液的pH值和碳酸氢盐离子浓度的氧气吸收剂与氧气检测试剂一起置于容器与外壳间的空间中。再将二氧化碳气体和氮气气体的混合物吹入外壳内。混合物中二氧化碳的浓度与容器顶部空间中的二氧化碳浓度处于平衡。然后密封外壳，完成贮液器组件。
实际上不可能完全消除溶解在碳酸氢盐溶液中的残余氧气。含碳酸氢盐溶液的常规贮液器包括置于容器与包裹该容器的外壳间的空间中的氧气吸收剂。随着氧气吸收剂吸收氧气，该空间内的二氧化碳浓度改变，进而引起溶液pH值的变化。
相反，本发明的贮液器组件通过使在溶液容器的顶部空间内的二氧化碳浓度以及在容器与外壳间的空间中的二氧化碳浓度与溶液的pH值保持平衡，来阻止在容器的包装过程中溶液pH值变化。除此之外，用于本发明的氧气吸收剂是这种类型的，其既不影响溶液的pH值也不影响溶液的碳酸氢盐离子浓度，使得外壳内存在的残余氧气不会在将溶液容器包装在外壳中后即刻影响溶液的pH值。
实施例
现以参考实施例来详细描述本发明。
实施例1
将下面表1中所列的组分在室温下以表中所给出的浓度溶解在预定量的蒸馏水中制成溶液。向制成的溶液中鼓入二氧化碳直到pH值为6.5。随后，用0.22μm膜滤器过滤溶液。将500ml滤液包装在聚乙烯容器中并密封容器，留约50ml的顶部空间。密封容器在105℃下高压灭菌25分钟。
随后，填充溶液的容器被包裹在不透气的第二层外壳中。然后将氧气吸收剂(AGELESS GP.Mitsubishi Gas Chemical Co.，Ltd.)，其主要包含具有碳-碳不饱合键的交联聚合物与氧气检测试剂一起放置在容器与外壳间所形成的空间中。然后用氮气置换该空间中的空气。这就完成了贮液器组件。
表1
  组分   浓度(g/L)
  氯化钠   6.14
  氯化钾   0.30
  氯化钙   0.22
  氯化镁   0.102
  碳酸氢钠   2.10
  柠檬酸钠   0.490
对比例1：
对比例1的贮液器组件以与实施例1相同的方式生产，不同的是用可吸收二氧化碳的基于铁粉的氧气吸收剂(AGELESS ZP，Mitsubishi GasChemical Co.，Ltd.)替换氧气吸收剂(AGELESS GP)。
对比例2：
对比例2的贮液器组件以与实施例1相同的方式生产，不同的是既不使用氧气吸收剂也不使用氧气检测试剂。
实施例2：
实施例2的贮液器组件以与实施例1相同的方式生产，不同的是通过鼓入二氧化碳调节溶液pH值为6.8。
对比例3：
对比例3的贮液器组件以与实施例1相同的方式生产，不同的是通过鼓入二氧化碳调节溶液pH值为6.8并且用能够释放二氧化碳的氧气吸收剂(AGELESS GT，Mitsubishi Gas Chemical Co.，Ltd.)替换氧气吸收剂(AGELESS GP)。
对比例4：
对比例4的贮液器组件以与实施例1相同的方式生产，不同的是通过鼓入二氧化碳调节溶液pH值为6.8并且既不使用氧气吸收剂也不使用氧气检测试剂。
测试实施例1：长期贮存期间溶液pH值的变化
实施例1和2以及对比例1-4的每个贮液器组件在40℃下贮存6个月。贮存期开始后的1、2和6个月测量各溶液的pH值。
结果列于下表2。
表2
初始              贮存于40℃
  1M   2M   6M
  实施例1(AGELESS GP/氮气替换)   6.74   7.08   7.07   7.14
  对比例1(AGELESS ZP/氮气替换)   6.74   7.26   7.26   7.51
  对比例2(无氧气吸收剂/氮气替换)   6.74   7.02   7.03   7.14
  实施例2(AGELESS GP/氮气替换)   7.10   7.40   7.40   7.48
  对比例3(AGELESS GT/氮气替换)   7.10   7.31   7.28   7.34
  对比例4(无氧气吸收剂/氮气替换)   7.10   7.31   7.39   7.49
实施例3
将上述表1中所列的组分在室温下以表中所给出的浓度溶解在预定量的蒸馏水中而制成溶液。向制成的溶液中鼓入二氧化碳直到pH值达到6.6。随后，用0.22μm膜滤器过滤溶液。将500ml的滤液包装在聚乙烯容器中。容器顶部空间中的空气用氮气替换并密封容器。密封容器在105℃高压灭菌23分钟。
随后，填充溶液的容器被包裹在不透气的第二层外壳内。然后将氧气吸收剂(AGELESS GP)与氧气检测试剂一起放置在容器与外壳间所形成的空间中。然后用氮气置换该空间中的空气。包装所得贮液器并贮存于室温下2周。贮存期后，包装内的氧气被完全吸收，溶液的pH值是7.1，并且顶部空间中的二氧化碳浓度是10v/v％。
然后打开包装并用85mL的18％氧气、10v/v％的二氧化碳和余量为氮气的气体混合物替换顶部空间中的气体。溶液容器然后被包裹在不透气的第二层外壳中。将氧气吸收剂(AGELESS GP)与氧气检测试剂一起放置在容器与外壳间所形成的空间中。该空间中的空气用400mL的5％氧气、10％的二氧化碳和余量为氮气的气体混合物替换。这就完成了实施例3的贮液器组件。
对比例5
对比例5的贮液器组件以与实施例3相同的方式生产，不同的是第二次包装时放置的AGELESS GP用AGELESS ZP替换。
对比例6
对比例6的贮液器组件以与实施例3相同的方式生产，不同的是第二次包装时放置的AGELESS GP用AGELESS GT替换。
对比例7
对比例7的贮液器组件以与实施例3相同的方式生产，不同的是不使用第二次包装时放置的AGELESS GP。
测试实施例2：长期贮存期间溶液pH值的变化
实施例3和对比例5-7的每个贮液器组件在40℃下贮存2周。随后，测量每个溶液的pH值以及溶液容器与外壳间的空间中和溶液容器的顶部空间中的二氧化碳和氧气浓度。
结果列于下表3。
表3
所测性质                  40℃
  1W   2W
  实施例3(AGELESS GP)           pH   7.11   7.09
  空间   CO2浓度   9.7v/v％   9.8v/v％
  O2浓度   0.0％   0.0％
顶部空间   CO2浓度   8.6v/v％   9.2v/v％
  O2浓度   1.1％   0.1％
  对比例5(AGELESS ZP)           pH   7.40   7.51
  空间   CO2浓度   5.4v/v％   3.7v/v％
  O2浓度   0.0％   0.0％
顶部空间   CO2浓度   5.5v/v％   3.8v/v％
  O2浓度   1.3％   0.1％
  对比例6(AGELESS GT)           pH   6.98   6.96
  空间   CO2浓度   13.2v/v％   12.9v/v％
  O2浓度   0.0％   0.0％
顶部空间   CO2浓度   9.7v/v％   12.1v/v％
  O2浓度   1.4％   0.1％
  对比例7(无氧气吸收剂)           pH   7.11   7.08
  空间   CO2浓度   10.7v/v％   10.2v/v％
  O2浓度   7.1％   7.1％
顶部空间   CO2浓度   9.6v/v％   9.8v/v％
  O2浓度   7.7％   7.2％
实施例4
将上述表1中所列的组分在室温下以表中所给出的浓度溶解在预定量的蒸馏水中而制成溶液。向制成的溶液中鼓入二氧化碳直到pH值达到6.6。随后，用0.22μm膜滤器过滤溶液。将500ml的溶液包装在聚乙烯容器中。容器顶部空间中的空气用氮气替换并密封容器。密封容器在105℃高压灭菌25分钟。
随后，填充溶液的容器被包裹在不透气的第二层外壳内。然后将氧气吸收剂(AGELESS GP)与氧气检测试剂放置在溶液容器与外壳间所形成的空间中。然后用二氧化碳和氮气的气态混合物置换该空间中的空气，其中二氧化碳浓度与溶液容器的顶部空间中的气体浓度相同。包装最终的贮液器而制成实施例4的贮液器组件。
实施例5
实施例5的贮液器组件以与实施例4相同的方式生产，不同的是通过鼓入二氧化碳调节溶液pH值为6.5。
实施例6
实施例6的贮液器组件以与实施例4相同的方式生产，不同的是通过鼓入二氧化碳调节溶液pH值为6.6。
实施例7
实施例7的贮液器组件以与实施例4相同的方式生产，不同的是通过鼓入二氧化碳调节溶液pH值为6.7。
对比例8
对比例8的贮液器组件以与实施例4相同的方式生产，不同的是溶液容器与外壳间的空间中的空气被排空，以便不使用氧气吸收剂(AGELESS GP)或氧气检测试剂来包装(真空包装)。
对比例9
对比例9的贮液器组件以与实施例4相同的方式生产，不同的是通过鼓入二氧化碳调节溶液pH值为6.5并且溶液容器与外壳间的空间中的空气被排空，以便不使用氧气吸收剂(AGELESS GP)或氧气检测试剂来包装(真空包装)。
对比例10
对比例10的贮液器组件以与实施例4相同的方式生产，不同的是通过鼓入二氧化碳调节溶液pH值为6.6并且溶液容器与外壳间的空间中的空气被排空，以便不使用氧气吸收剂(AGELESS GP)或氧气检测试剂来包装(真空包装)。
对比例11
对比例11的贮液器组件以与实施例4相同的方式生产，不同的是通过鼓入二氧化碳调节溶液pH值为6.7并且溶液容器在被包裹在不透气的外壳中后进行真空包装，不使用氧气吸收剂或氧气检测试剂。
测试实施例3：长期贮存期间溶液pH值的变化
实施例4-7和对比例8-11的每个贮液器组件在25℃下贮存2周。随后，测量每个溶液的pH值以及溶液容器的顶部空间中的二氧化碳和氧气浓度。
结果列于下表4。
所测性质 初始                25℃
  1W   2W
  实施例4(AGELESS GP/气体置换包装)   pH   6.80   6.83   6.81
  CO2浓度   18.2v/v％   17.5v/v％   17.5v/v％
  O2浓度   N/A   0.9％   0.2％
  对比例8(无氧气吸收剂/真空包装)   pH   6.80   6.85   6.82
  CO2浓度   18.2v/v％   16.7v/v％   17.2v/v％
  O2浓度   N/A   4.9％   4.7％
  实施例5(AGELESS GP/气体置换包装)   pH   6.91   6.92   6.92
  CO2浓度   14.2v/v％   13.8v/v％   13.5v/v％
  O2浓度   N/A   1.0％   0.2％
  对比例9(无氧气吸收剂/真空包装)   pH   6.91   6.93   6.92
  CO2浓度   14.2v/v％   13.3v/v％   13.5v/v％
  O2浓度   N/A   5.2％   5.1％
  实施例6(AGELESS GP/气体置换包装)   pH   7.00   6.99   6.99
  CO2浓度   11.9v/v％   11.7v/v％   11.6v/v％
  O2浓度   N/A   0.9％   0.2％
  对比例10(无氧气吸收剂/真空包装)   pH   7.00   7.02   7.02
  CO2浓度   11.9v/v％   11.1v/v％   10.9v/v％
  O2浓度   N/A   5.1％   5.5％
  实施例7(AGELESS GP/气体置换包装)   pH   7.09   7.09   7.09
  CO2浓度   9.6v/v％   9.4v/v％   9.4v/v％
  O2浓度   N/A   0.9％   0.2％
  对比例11(无氧气吸收剂/真空包装)   pH   7.09   7.11   7.10
  CO2浓度   9.6v/v％   9.4v/v％   8.9v/v％
  O2浓度   N/A   5.6％   5.5％
实施例、对比例和测试实施例的结果说明了以下问题。
长期贮存期间的稳定性的测试实施例1的结果说明实施例和对比例的每个贮液器组件中的溶液在贮液器组件中释放了二氧化碳，贮存期开始后立即提高了每个溶液的pH值。然而，在1个月或以后实施例(使用AGELESS GP)所观察到的pH值变化与使用其它类型的氧气吸收剂的对比例所观察到的那些显著不同，但与没有氧气吸收剂的对比例所观察到的那些基本上相同。这说明不同于其它的氧气吸收剂，由于AGELESS GP不能吸收或释放二氧化碳使得其没有引起pH值的变化。因此，使用AGELESS GP保证了溶液的长期稳定性。
在贮存稳定性的测试实施例2中，包装后立即有一定量的氧气存在于每个贮液器组件内。已证明不同于其它的氧气吸收剂，使用AGELESSGP(其不吸收或释放二氧化碳，但吸收氧气)能够从贮液器组件内消除氧气而不引起显著的pH值变化。
AGELESS ZP，其吸收氧气以及二氧化碳，导致pH值升高，相反AGELESS GT，其释放二氧化碳，降低了pH值。
在贮存稳定性的测试实施例3中，使用AGELESS GP包装具有不同pH值的溶液。结果说明贮存期间在各实施例中没有观察到显著的pH值变化。因此证明了AGELESS GP可与气态混合物一起包装，所述气态混合物具有与溶液的pH值相应的二氧化碳浓度，以便有效地从贮液器组件内去除氧气而不引起显著的pH值变化。
如前所述，本发明提供了一种贮液器组件，其包括盛装碳酸氢盐溶液的容器和包裹溶液容器的不透气的外壳。容器与外壳间的空间中的二氧化碳浓度以如下方式调节，溶液容器的顶部空间中的二氧化碳浓度与溶液的pH值保持平衡。不影响溶液的pH值和碳酸氢盐离子浓度的氧气吸收剂与氧气检测试剂一起置于所述空间中。
因此，能够在溶液容器的顶部空间中以及在溶液容器与外壳间的空间中避免二氧化碳浓度的显著变化。结果，稳定了贮液器组件中的碳酸氢盐溶液的pH值。本发明的显著医学意义在于它提供了稳定的、无副作用的不改变碳酸氢盐离子浓度的碳酸氢盐溶液。

Claims (6)

1、一种用于盛装碳酸氢盐溶液的容器的贮液器组件，包括：
盛装碳酸氢盐溶液的透气性塑料容器；
包裹该容器的不透气的外壳；和
置于容器与外壳间的空间中的氧气吸收剂和氧气检测试剂，其中氧气吸收剂不影响溶液的pH值或碳酸氢盐离子浓度。
2、根据权利要求1的贮液器组件，其中氧气吸收剂主要包含具有碳-碳不饱合键的交联聚合物。
3、根据权利要求1或2的贮液器组件，其中容器与外壳间的空间用气体气氛填充，该气体气氛的二氧化碳浓度与溶液的pH值处于平衡，使得容器包装期间溶液的pH值变化和容器中的二氧化碳的数量变化被最小化。
4、根据权利要求1-3中的任一项的贮液器组件，其中不透气的外壳的氧气透过率是0.7mL/m2/天/原子或更少。
5、根据权利要求1-4中的任一项的贮液器组件，其中溶液的pH值为6.8-7.8。
6、根据权利要求1-5中的任一项的贮液器组件，其中充填容器与外壳间的空间的气体气氛包含浓度为1-19v/v％的二氧化碳和浓度为0.1％或更少的氧气。
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