CN1147304C - 用于腹膜透析或在连续肾替代疗法中置换的两部分形式的碳酸氢盐基溶液 - Google Patents
用于腹膜透析或在连续肾替代疗法中置换的两部分形式的碳酸氢盐基溶液Info
- Publication number
- CN1147304C CN1147304C CNB008026548A CN00802654A CN1147304C CN 1147304 C CN1147304 C CN 1147304C CN B008026548 A CNB008026548 A CN B008026548A CN 00802654 A CN00802654 A CN 00802654A CN 1147304 C CN1147304 C CN 1147304C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- concentrate
- bicarbonate
- value
- solution
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/28—Peritoneal dialysis ; Other peritoneal treatment, e.g. oxygenation
- A61M1/287—Dialysates therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
- A61M1/1654—Dialysates therefor
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
本发明提供用于稳定碳酸氢盐基溶液的装置和方法,该溶液用于腹膜透析或血液滤过。以至少两部分形式-即一碱性碳酸氢盐浓缩物和一酸性浓缩物制备并存储本发明碳酸氢盐基溶液。调节碱性碳酸氢盐浓缩物的pH值约为8.6-10.0。调节酸性浓缩物使之具有约1.0-3.0的稳定酸性pH值。虽然混合后的碳酸氢盐溶液pH值会有些变化,但是发明人发现,通过对浓缩物参数的适当选择,混合溶液的pH值可保持在一个生理学可接受的范围内。
Description
发明背景
本发明涉及腹膜透析或肾替代疗法,例如血液滤过和血液透析滤过。具体地说,本发明涉及用于腹膜透析和血液滤过的碳酸氢盐基溶液的制备和储存。
为了克服传统血液透析的缺陷,已开发出其他技术如腹膜透析和血液滤过。腹膜透析利用患者自身的腹膜为半透膜。腹膜作为体腔的膜内层,由于富集大量的血管和毛细血管,可以用作天然半透膜。
腹膜透析时,用导管将无菌透析液引入腹膜腔。经过足够长的时间就可实现在透析液和血液之间的溶质交换。通过在血液到透析液间形成适宜的渗透梯度来实现液体的流动,从而使水分从血液中流出。这样就使血液恢复了适当的酸碱、电解质和流体平衡。通过导管很容易将透析溶液自体腔引流排出。
血液滤过是一种依靠对流来清洗血液的技术。通路可以是静脉-静脉,也可是动脉-静脉。当血液流经血液滤过器时,血液区室与超滤液区室之间的跨膜压力梯度使血浆水分经高度渗透性膜而滤过。当水分透过膜时,大小分子会对流透过膜,这样血液就得到了清洗。过量的血浆水分会被滤过除去。因此,为了保持身体水分的平衡,必须静脉输注平衡的电解质溶液(替代或置换液)来连续地置换流体。该置换液可输注到通向血液滤过器(预透析)的动脉血管道或离开血液滤过器的静脉血管道中。
对于肾脏替代疗法如血液透析、血液滤过和腹膜透析来说,除了去除代谢产物以外,一个最重要的问题是矫正代谢性酸中毒。因此,这些方法中所用的透析液要含有缓冲剂。
透析液中常用的三种缓冲剂是碳酸氢盐、乳酸盐和醋酸盐。虽然最初是用碳酸氢盐作为透析液的主要缓冲剂,但随着时间的过去,已用乳酸盐和醋酸盐来替代碳酸氢盐。这是因为由碳酸氢盐缓冲的透析液很难制备和存储,而由乳酸盐和醋酸盐缓冲的透析液相比之下则比较稳定,参见USP 5211643。
然而,由于碳酸氢盐离子可提供优于乳酸盐或醋酸盐离子的优点,碳酸氢盐又被用作透析液的首要缓冲剂。试验表明患者对碳酸氢盐透析液有较好的耐受力。对于多器官衰竭的病人,优选碳酸氢盐,因为它没有代谢干扰。另外,某些治疗也需要含有碳酸氢盐、钙和镁的无菌透析液。
例如,一个伴有低血压症和乳酸盐酸中毒的尿毒症患者需要透析。对于这样的病人来说,常规透析液中的乳酸盐或醋酸盐由于组织缺氧而不能代谢为碳酸氢盐,而且由于在透析时碳酸氢盐被滤除掉而使酸中毒进一步加重。给这样的患者使用含有碳酸氢盐的透析液,会向其血液中添加碳酸氢盐同时又除掉乳酸盐。基于这些原因,一些研究者推荐含碳酸氢盐的透析液用于严重乳酸盐酸中毒的附加治疗。参见T.S.Ing.等.,由碳酸氢盐缓冲的腹膜透析(Bicarbonate-bufferedperitoneal dialysis),The International Journal of Artficial Organs,第8卷,第3期,第121-124页(1985)。
由碳酸氢盐缓冲的溶液的另一个潜在应用,是用于输注常规由醋酸盐或乳酸盐缓冲的透析液时有腹部疼痛或不舒适感觉的患者。腹部疼痛可能与由醋酸盐或乳酸盐缓冲的透析液的非生理性高酸性有关。令人信服的是,具有更符合生理条件pH值的由碳酸氢盐缓冲的透析液可减少上述症状的发生。
医用碳酸盐溶液用于注射或透析治疗是已知的。然而,由于它的制备和存储比较困难,许多文献均试图解决其稳定性问题。在制备和存储医用碳酸盐溶液中,要面临三个主要问题。
首先,在溶液中,碳酸氢盐处于与CO2气体平衡的状态,而CO2气体又易于从溶液中逸出。这样就会产生一个潜在的刺激物-碳酸盐,而且溶液的pH值也会由此升高。为了避免这种现象的发生,可将碳酸氢盐以粉末形式存储直到临用前,具体参见USP 4489535和Jonsson等在EP专利申请0278100所描述的由机械控制的透析。
另外,可采用一种不能通透的阻气层来保护溶液。或者,对于血液透析来说,可以对溶液中CO2的含量加以控制,参见Murphy等,人造肾的应用(Use of An Artificial Kidney),J Lab.Clin.Med.,第40卷,第436-444页(1952)。USP 4584176和EP 0209607描述了对碳酸氢盐基溶液中CO2含量的控制。而且,建议加入缓冲剂如双甘氨肽来进一步稳定碳酸氢盐溶液,参见USP 4959175。
另一方法是在一个容器中生成CO2来稳定碳酸氢盐溶液,参见USP 5383324。在此专利中,采用一种装置以在容器中生成并恒定CO2的压力。该装置可安置在装有碳酸氢盐溶液的容器中或在围绕在充满了碳酸氢盐溶液的容器周围的外包装袋中。该装置可在蒸汽灭菌期间或前、后使用。
其次,用于注射和透析的碳酸氢盐溶液一般含有钙和/或镁离子。在碳酸氢盐存在下,在pH值升高时,这些离子形式的碳酸钙和碳酸镁会分别从溶液中沉淀出来。为了缓解这一问题,通常可将碳酸氢盐溶液由浓缩物制成,浓缩物可以是从稍有浓缩、二倍或更少至浓缩多倍的浓缩溶液。碳酸氢盐以及钙和/或镁分别包含在不同的浓缩物中。接着,混合这些浓缩物以制备即可使用的溶液。此外,浓缩物可以是先混合后稀释,或者先稀释后混合。
为了避免碳酸盐沉淀,有人建议在生产时应将碳酸氢盐浓缩物酸化处理。参见USP 5211643。该专利建议:通过加入生理可耐受的酸,将碳酸氢盐浓缩物的pH值调整到低于7.6。
另外,也有另一些人建议对碳酸氢盐浓缩物的pH值不作调整,参见USP 4489535。不作调整时,碳酸氢盐浓缩物的pH值为8.0-8.4。参见The Merck Index,第12版,Merck Research Laboratories,WhitehouseStation,NJ,第1472页(1996);Boen ST,对支配其效力的因子的临床研究(A clinical study of factors governing its effectiveness),
Peritoneal Dialysis,第76页,Van Gorcum & Comp,Assen,荷兰(1959);Odel HM.等人,腹腔灌洗作为肾外分泌的有效方法——临床评价(Peritoneal lavageas an effective means of extrarenal excretion),A clinical appraisal,American Journal of Medicine,9,63-77(1950)。然后,将未作调整的碳酸氢盐浓缩物与酸或酸化的浓缩物混合,如果需要稀释,可在稀释前或稀释后混合。可用有机酸(醋酸、乳酸)、无机酸(盐酸)或二氧化碳进行酸化。参见Ing.等,由碳酸氢盐缓冲的腹膜透析(Bicarbonate-buffered peritoneal dialysis),第8卷,第3期,121-124页(1985)。
这两种方法存在的问题是,碳酸氢盐基溶液需要一个阻气层用作基本容器或外层覆盖。当阻气层意外受损时,碳酸氢盐浓缩物会失去二氧化碳并且pH值升高。酸性浓缩物与碳酸氢盐浓缩物混合后,碳酸氢盐浓缩物的pH值将与酸性浓缩物不一致。混合溶液将不处在生理范围内,而且混合后会立即形成碳酸钙沉淀。
为避免阻气层受损,可用厚容器来替代易折容器。然而,它们在引流时不会皱缩,因此必须开一个孔用于腹膜透析或血液滤过,这本身就带来了感染的风险。
授予Zander的USP 5296242描述了一稳定水溶液以两个分开保存的单一溶液的形式应用,两个单一溶液中一个含有可代谢的有机酸,另一个含有碱性碳酸氢盐和碱性碳酸盐。该专利涉及用有机酸调节葡萄糖区室的pH值;葡萄糖区室的pH值被调整到4.0-6.0。发明人相信,对于葡萄糖组分而言,不能获得具有这么高pH的生理溶液,因此有机酸的使用就产生了问题。例如,肝衰竭的病人其体内很难代谢有机酸,因此优选含有缓冲剂如使用碳酸氢盐为缓冲剂。在腹膜透析时,有机酸和葡萄糖同处一个容器中将增加葡萄糖代谢产物的生成,这将对腹膜有损害。
第三点,用于注射和某些类型的透析的碳酸氢盐溶液需要无菌。可采用无菌过滤、蒸汽灭菌、辐射或其他适宜的灭菌方法。采用蒸汽灭菌时,许多物质不能与碳酸氢盐一起高压灭菌。因此,溶液灭菌必须分成至少两个部分进行:一部分含有碳酸氢盐;另一部分含有不相容的物质如葡萄糖。实际操作中,可使用两个容器或多区室容器。参见USP 4396383和4465488。
鉴于碳酸氢盐基溶液所存在的问题,用于腹膜透析的碳酸氢盐溶液一般可在使用前于医院制备或存储于可蒸汽灭菌的阻气性材料制成的两室容器中。当然,在医院中制备碳酸氢盐溶液很耗时,且产生无菌的问题。另一方面,可蒸汽灭菌的阻气性材料比较昂贵,并且可能因生产和/或运输过程中的损坏而意外地失去屏障作用。
因此,仍然需要改进碳酸氢盐基溶液的制备和储存。
发明概述
本发明提供用于稳定碳酸氢盐基腹膜透析溶液的装置和方法。具体地说,本发明涉及配制腹膜透析和血液透析用的碳酸氢盐基溶液的新方法。以至少两部分形式制备并存储本发明的溶液,这两部分即碱性碳酸氢盐浓缩物和酸性浓缩物。本发明旨在通过对浓缩物化学参数和pH水平的调节,使两个浓缩物混合后可提供一种pH值在生理学可接受的范围内的溶液。本发明令人惊奇地避免了向碳酸氢盐溶液中添加二氧化碳,而且也避免了使用原来用于保持碳酸氢盐基溶液稳定性的昂贵的阻气性材料。同时,它也不需要使用有机酸和其他不希望有的物质。
本发明提供一种两部分形式的含碳酸氢盐的溶液。第一部分溶液存储于第一容器中。所述第一部分包括pH值调整到约为8.6-10.0的碱性碳酸氢盐浓缩物。第二部分溶液存储于第二容器中。所述第二部分包括一种酸性浓缩物,当第一部分和第二部分混合时,酸性浓缩物的pH值可确保混合溶液的pH值为约6.5-7.6。优选酸性浓缩物pH值为约1.0-3.0。在一个优选实施方案中,第一和第二容器分别为一个多室容器的两个室。
制备时,将碱性碳酸氢盐的pH值经化学调节为更高的碱性。开始制备时,碳酸氢盐浓缩物的pH值为8.0-8.4。化学升高碳酸氢盐组分的pH值确实与直觉相矛盾,这是因为所希望的混合溶液的pH值为6.5-7.6(接近于血液的pH值),该值低于新鲜配制的碳酸氢盐溶液的pH值。而且,在更极端的pH值时,容器的相互作用会增加。然而,发明人发现,调节碳酸氢盐组分至上述碱性pH值,同时使用低pH值的葡萄糖组分,会得到不需要阻气层的稳定产品。
在一个实施方案中,碳酸氢盐基浓缩物的pH值化学调节到约8.6,并可在存储过程中进一步调节。由于二氧化碳的逸出导致浓缩物本身不稳定,这种不稳定值随时间和储存有效地使pH值升高,直到达到约9-10的稳定状态。当溶液存储于透气的容器中时,其pH值会在存储过程中自然升高。然而,起始的调节可确保在混合后获得生理学可接受的pH值(6.5-7.6)。
或者,也可向pH值约为8.0-8.4的含碳酸氢钠的水溶液中加入生理学可接受的碱,使碱性碳酸氢盐浓缩物的pH值升高到约9.0-10.0。
发明人发现:被制备成或自然地具有pH值约9.0-10.0的碳酸氢盐浓缩物,其pH值是稳定的,并且与周围空气处于平衡状态。发明人发现:尽管混合后的碳酸氢盐溶液pH值会有所变化,但是采用初始pH值约为8.6的碳酸氢盐浓缩物时,通过对浓缩物的参数特别是葡萄糖的pH值加以适当地选择,可确保混合溶液的pH值在一个生理学可接受的范围(6.5-7.6)。这样,本发明就又集中在对浓缩物化学参数和pH水平的调节上。
在一个优选实施方案中,本发明提供一种用来储存用于腹膜透析或血液滤过的碳酸氢盐基溶液的多室容器。容器包括存储碱性碳酸氢盐浓缩物的第一室。调节该碱性碳酸氢盐浓缩物的pH值为约8.6-10.0。多室容器的第二室存储一种酸性浓缩物。该酸性浓缩物的pH值为约1.0-3.0,当碱性碳酸氢盐浓缩物和酸性浓缩物混合时,酸性浓缩物的pH值可确保混合溶液的pH值为约6.5-7.6。在优选实施方案中,酸性浓缩物的pH值为约1.3-2.5。
本发明还提供稳定碳酸氢盐溶液的方法。该方法包括将碱性碳酸氢盐浓缩物和酸性浓缩物分别存储于第一容器和第二容器中的步骤。调节碱性碳酸氢盐浓缩物的pH值为约8.6-10.0。并且调节酸性浓缩物的pH值,当碱性碳酸氢盐浓缩物与酸性浓缩物混合时,酸性浓缩物的pH值可确保混合溶液的pH值为约6.5-7.6。优选酸性浓缩物的pH值约为1.0-3.0。
本发明的一个优点在于可提供配制碳酸氢盐基腹膜透析液的新装置和新方法。
本发明另一个优点在于可避免使用用于保持碳酸氢盐基溶液稳定性的昂贵的阻气性材料。这种可蒸汽灭菌的阻气性材料很昂贵,很少能确保不受损坏,且在本发明中不需要。因此,本发明解决了在制备和储存过程中需要保持阻气性材料物理完整性的问题。因此,本发明确保可以低廉的费用在工厂生产无菌的碳酸氢盐基腹膜透析液,并将该化学稳定的产品运送到医院或病人家中。
本发明另一个优点在于可保证所述碳酸氢盐溶液能长时间地储存,同时阻气层是多余的。分成两部分的溶液至少可稳定6个月。
此外,本发明的优点在于不用昂贵阻气性材料即可获得生理学可接受pH值范围的即可使用的含碳酸氢盐基溶液。
本发明的其他特点和优点将在下面对优选实施方案及附图的详细描述中得以体现。
附图简述
图1表示用以储存本发明的分成两部分的碳酸氢盐溶液的多室包。
图2为试验1中测定的碳酸氢盐溶液pH值变化曲线。
图3和4为试验5中测定的碳酸氢盐浓缩物、酸性浓缩物和混合溶液各自的pH值变化曲线。
发明详述
优选实施方案
本发明提供用于稳定碳酸氢盐基溶液的装置和方法。以至少两部分形式配制并存储该溶液,这两部分即碱性碳酸氢盐浓缩物和酸性浓缩物。两部分分别储存于两个分开的容器中。调整碱性碳酸氢盐浓缩物的pH值约为8.6-10.0。配制具有稳定的酸性pH值的酸性浓缩物,以确保两个浓缩物混合后可提供一种pH值在较窄的生理学可接受范围内的混合溶液。酸性浓缩物的pH值约为1.0-3.0。通过在临使用前混合浓缩物而获得混合溶液。
分开配制并存储本发明分成两部分的含碳酸氢盐的溶液,然后在使用前混合。许多容器可用于存储含碳酸氢盐的溶液的两个部分,例如通过适宜的流体窜槽方式连接的分隔容器(即烧瓶或包类)。优选采用多室容器存储两部分溶液。
图1表示一个适于储存碳酸氢盐基溶液的多室容器。多室10包括第一室12和第二室14。容器内部被热封层16分隔为两室。多室容器10第一室12和第二室14之间还有一个易折断的连接器18。打断易折的连接器18,以混合室12和第二室14中的溶液。产品由此从第一室12转移到第二室14。多室10存储至少两种不相容的溶液,这些溶液在混合后将形成即可使用的透析液。多室容器10的实例参见USP5431496,其公开内容在此引入作为参考。容器10可用透气性材料如聚丙烯制成。两个容器用密封皮隔开,病人在使用前将之撕开即可。
尽管在此公开的多室容器设计为可用于任何需要碳酸氢盐的医疗过程,但是图1所示实施方案是用于腹膜透析和血液滤过。为实现这一目的,在一个实施方案中,第一室12含有葡萄糖浓缩物,而第二室含有碳酸氢盐浓缩物。在一个优选实施方案中,第一室12还包括氯化钙、氯化镁和用于调节酸性浓缩物pH值的生理可耐受的酸。第二室14还可包括氯化钠和乳酸。在一个实施方案中,碳酸氢盐浓缩物也包括用于将碳酸氢盐浓缩物的pH值调节到所需范围的生理可耐受的碱。
向上调节碳酸氢盐基浓缩物的pH值约为8.6-10.0。这可用两种方法调节。可将碳酸氢盐基浓缩物的pH值化学调节为8.6,并且在整个储存过程中可进一步调节。储存中由于二氧化碳的逸出导致浓缩物本身不稳定,这种不稳定性使pH值随时间而升高,直至达到约9-10的稳定状态。当溶液存储于透气容器中时,其pH值会在储存过程中自然地升高。然而,最初的调节可确保在混合后获得生理学可接受的pH值(6.5-7.6)。另外,也可向含碳酸氢钠的水溶液中加入生理学可接受的碱,使碱性碳酸氢盐浓缩物的pH值升高到约9.0-10.0。
不需要使用阻气性材料或添加二氧化碳,碳酸氢盐浓缩物即可长时间地储存。发明人发现,该浓缩物至少可稳定6个月。
按照本发明,碳酸氢盐浓缩物含有碳酸氢盐、氯化钠和乳酸钠。在一个实施方案中,碳酸氢盐浓缩物还包括用于将碳酸氢盐浓缩物的pH值调节到所需的碱性范围的生理可耐受的碱。用于病人治疗的任何生理可耐受的强碱均可用来调节碳酸氢盐浓缩物的pH值。可使用的适宜的碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁。
为获得具有生理pH值的碳酸氢盐混合溶液,所用的葡萄糖应具有稳定的酸性pH值。对酸性浓缩物加以选择,以在两种浓缩物混合后,混合溶液的pH值在生理可接受的范围内。优选地,25℃时混合溶液的pH值约为6.5-7.6。发明人测定出,pH值约为1.0-3.0的酸性浓缩物与碳酸氢盐浓缩物混合,可获得具有生理pH值的混合溶液。在一个优选实施方案中,酸性浓缩物的pH值约为1.3-2.5。
酸性浓缩物优选含有葡萄糖、氯化钙、氯化镁和用于调节酸性浓缩物pH值的生理可耐受的酸。许多无机强酸可用来将酸性浓缩物调节到适宜的pH值。可用的适宜的酸包括例如盐酸、硫酸、硝酸、溴化氢和碘化氢。
将碳酸氢盐浓缩物和葡萄糖浓缩物混合,形成腹膜透析或血液透析用的即可使用的溶液。优选两个浓缩物以1∶50-50∶1的体积比混合;更优选比例为1∶1-1∶3。在一个实施方案中,透析液含有以下确定量的组分:碳酸氢盐(5-45mM);钙(0.2-2.0mM);钠(100-150mM);镁(0-1.5mM);钾(0-4.5mM);氯(70-120mM);乳酸(0-60mM);和醋酸(0-60mM)。该透析液的pH值为生理可接受的,约6.5-7.6。
按照本发明,任意渗透剂均可用于溶液中。腹膜透析液含有0.1-20wt%的渗透剂。优选地,适宜的渗透剂包括葡萄糖、葡萄糖聚合物、改性的淀粉、氨基酸、肽和甘油。
发明人确定,通过对浓缩物参数的适当选择,可以使两部分形式的碳酸氢盐基溶液储存很长时间,并且可存储于透气容器中。因此,本发明就在于对浓缩物化学参数和pH水平的调节。这种调节确保两种浓缩物混合后可获得一个pH值在生理可接受范围内的溶液。通过但不限于实施例,将进行实验测试以证明本发明的效用。
试验1:碱性浓缩物的pH值
该试验评估了存储于透气容器过程中的碳酸氢盐浓缩物的pH值变化状况。如果碳酸氢盐基溶液未用阻气性材料保护,储存中其pH值会升高。通过这个试验,发明人确定,其pH值增加时,能达到一个最高的pH水平。
图2显示储存于透气容器中的50mM碳酸氢盐浓缩物pH水平随时间的变化。期间所能达到的最高pH值约为9-10。同样地,如果pH值为11的50mM碳酸氢盐浓缩物储存于透气容器中,其pH值会随时间降低到同样的水平。
试验2:具有生理pH值的混合溶液
基于试验1碳酸氢盐浓缩物的初始和最终pH值范围,发明人认为,可以配备稳定的酸性浓缩物,这些酸性浓缩物在与碳酸氢盐浓缩物混合时将产生具有生理pH水平的混合溶液。该试验证实·pH值约为8.6-10.0的碳酸氢盐浓缩物与pH值约为1.3-2.5的葡萄糖混合,可获得具有6.5-7.6生理pH水平的混合溶液。
测试的碳酸氢盐和葡萄糖浓缩物以及混合溶液的组成详见表1。
表1溶液组成
葡萄糖浓缩物 | |
葡萄糖.H2OCaCl2.2H2OMgCl2.6H2OHCI(调节用) | 84.94 g/l0.369 g/l0.102 g/l21.2 mEq/l |
碳酸氢盐浓缩物 | |
NaCl乳酸钠 | 9.51 g/l3.36 g/l |
NaHCO3NaOH(调节用) | 4.68 g/l15.6 mEq/l |
混合溶液 | |
葡萄糖.H2O钙镁氯钠乳酸盐碳酸氢盐 | 42.5 g/l1.25 mM0.25 mM95 mM132 mM15 mM25 mM |
分开储存浓缩物,以1∶1(v/v)比例混合浓缩物得到最终测试溶液。表2列出了本试验中测试的碳酸氢盐和葡萄糖浓缩物及最终溶液的pH值水平。
表2最终碳酸氢盐/葡萄糖溶液的pH值
碳酸氢盐浓缩物的pH值 | 8.6 | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 9.1 | 9.3 | 9.5 | 10.0 | 10.0 |
葡萄糖浓缩物的pH值 | 1.7 | 2.5 | 1.7 | 1.7 | 1.7 | 1.7 | 1.7 | 1.3 | 1.5 |
最终混合液的pH值 | 6.5 | 7.6 | 6.6 | 6.7 | 6.8 | 7.1 | 7.4 | 6.5 | 7.6 |
试验3:医用溶液
该试验证实:pH值约为9.5的碳酸氢盐浓缩物与pH值约为1.7的葡萄糖浓缩物混合,不仅可获得具有约7.3生理pH水平的混合溶液,而且此溶液适于医用且无颗粒物质或碳酸钙沉淀。
下表3和4列出了葡萄糖浓缩物和碳酸氢盐浓缩物的标示组成。
表3无菌葡萄糖浓缩物
组成 | |
葡萄糖.H2O | 85.00g/l |
CaCl2.2H2O | 0.368g/l |
MgCl2.6H2O | 0.102g/l |
PH(在环境条件下) | 1.7* |
*:用HCl调节溶液pH值
表4无菌碳酸氢盐浓缩物
组成 | |
氯化钠 | 10.76g/l |
L-乳酸钠 | 3.36g/l |
碳酸氢钠 | 4.20g/l |
PH(在环境条件下) | PH=9.5* |
*:用NaOH调节溶液pH值
两浓缩物以1∶1(v/v)比例混合并分析。混合溶液在4000G离心5分钟除去沉淀物质,然后再次进行分析。结果见表5。
表5结果
葡萄糖浓缩物 | 碳酸氢盐浓缩物 | 混合溶液(刚混合完) | 混合溶液(离心后) | |
PH(在环境温度下) | 1.7 | 9.5 | 7.3 | 7.6 |
氯化钙.2H2O(g/L) | 0.361 | 0 | 0.182 | 0.184 |
大于10μ的颗粒(/mL)* | 3 | 6 | 19 | 0 |
大于25μ的颗粒(/mL)* | 0 | 2 | 0 | 0 |
*:药典规定:大于10μ的颗粒不超过25个/mL,大于25μ的颗粒不超过3个/mL。
表5证实,混合溶液经离心后其氯化钙含量不变,这表明混合后未生成钙沉淀物。
试验4
本试验旨在进一步评估调至不同pH水平的碳酸氢盐和葡萄糖溶液在以1∶1比例混合时是否会生成碳酸钙沉淀。分析手段包括肉眼观察、pH值测定、仪器颗粒计数、按USP23<788>对颗粒物进行显微分析、用电感耦合等离子体原子发射光谱法(“ICP-AES”)测定钙,用扫描电子显微镜检术和能量分散式X射线能谱(“SEM/EDXS”)检测离析出的颗粒物。
测试溶液
制备以下测试溶液:
溶液A(pH 9.5的碳酸氢盐浓缩物)——9.5g/l氯化钠、3.36g/l乳酸钠(或5.6g/l纯度为60%的乳酸钠)、4.68g/l碳酸氢钠,用1N的NaOH调节pH为9.5。
溶液B(pH 1.6-1.7的葡萄糖浓缩物)——84.9g/l含水葡萄糖(或77.2g/l无水葡萄糖)、0.368g/l氯化钙二水合物、0.102g/l氯化镁六水合物,用HCl调节pH为1.65。
溶液C(pH 5.5-6.0的葡萄糖浓缩物)——84.9g/l含水葡萄糖(或77.2g/l无水葡萄糖)、0.368g/l氯化钙二水合物、0.102g/l氯化镁六水合物。
溶液D(pH 11.0的碳酸盐浓缩物)——9.5g/l氯化钠、3.36g/l乳酸钠(或5.6g/l纯度为60%的乳酸钠)、5.83g/l碳酸钠。
对于每一测试液来说,混合试剂在容量瓶中用纳米纯的水(Nanopure water)加至体积为2升。然后测定其最终pH值,结果列于下文中。在混合或分析前,使所得溶液通过0.40微米的限速(retention rated)滤器。
测试样品
通过将100mL测试溶液合并于玻璃容器中制得测试样品。首先将葡萄糖溶液加到玻璃容器中,然后加入碳酸氢盐溶液。溶液倒置20次以确保混合完全。测试混合物置于环境条件下,所有测试均要在混合的当天进行。表6列出了几种测试样品。
表6
测试样品 | 碳酸氢盐或碳酸盐 | 葡萄糖浓缩物 |
AB | pH9.5(A) | pH~1.65(B) |
AC | pH9.5(A) | pH5.5-6.0(C) |
CD | pH11.0(D) | PH5.5-6.0(C) |
对测试溶液和测试样品的分析
对每一测试溶液和测试样品进行了多种试验。具体地说,对每一测试溶液和测试样品都进行了肉眼观察、pH值测定、仪器颗粒计数、对颗粒物进行USP显微分析、用ICP-AES测定钙、用SEM/EDXS检测离析出的颗粒物。在通过0.45微米聚碳酸酯滤器过滤之前和之后,对测试样品进行评估。分析结果见表7所示。
表7
样品标识 | pH | 结晶沉淀肉眼观察 | USP显微分析(颗粒/mL) | 仪器颗粒计数 | 钙浓度(g/l) | 用SEM/EDXS测定碳酸钙的存在 | ||
≥10μm | ≥25μm | ≥10μm | ≥25μm | |||||
美国药典限定 | 无 | 12 | 2 | 25 | 3 | |||
测试溶液A | 9.5 | 无 | 0.4 | 0.0 | 0.7 | 0.1 | 0.001 | 负 |
测试溶液B | 1.6 | 无 | 0.0 | 0.0 | 0.2 | 0.0 | 0.356 | 负 |
测试溶液C | 5.7 | 无 | 0.3 | 0.0 | 0.3 | 0.0 | 0.351 | 负 |
测试溶液D | 11.0 | 无 | 0.3 | 0.0 | 0.3 | 0.1 | 0.001 | 负 |
AB混合过滤前 | 7.1 | 无 | 0.1 | 0.0 | 6.5 | 0.5 | 0.167 | 负 |
AB混合过滤后 | 7.5 | 无 | 0.0 | 0.0 | 4.4 | 0.4 | 0.177 | 负 |
AC混合过滤前 | 9.5 | 白色小颗粒 | TNTC | TNTC1 | 800.3 | 27.0 | 0.132 | 正 |
AC混合过滤后 | 9.5 | 无 | TNTC | TNTC | 1230.7 | 0.0 | 0.094 | 正 |
CD混合过滤前 | 10.6 | 白色小颗粒 | TNTC | TNTC | 209.2 | 5.1 | 0.119 | 正 |
CD混合过滤后 | 10.5 | 白色小颗粒 | 2.1 | 0.4 | 833.8 | 7.5 | 0.087 | 正 |
1TNTC:太多无法计数
测试结果表明,按本发明制备的测试样品(AB混合)不会形成碳酸钙沉淀。肉眼观察结果表明没有可检测到的结晶沉淀。显微评估和仪器颗粒计数均显示颗粒数远低于药典规定。ICP-AES分析结果表明,过滤前或过滤后,混合溶液中钙浓度约为葡萄糖浓缩物浓度的一半。假使按1∶1混合,则这就表明没有产生钙沉淀。另外,用SEM/EDXS检测样品通过的聚碳酸酯滤器,也未发现碳酸钙。因此,上述分析表明,在本发明用pH约9.5的碳酸氢盐浓缩物与含钙和镁的pH约1.65的葡萄糖浓缩物混合制得的测试样品中未检测到碳酸钙沉淀。
与之相反的是,对比测试样品AC和DC中却有碳酸钙生成。在这些测试样品中,pH调节为9.5的碳酸氢盐溶液(测试样品AC)或pH为11.0的碳酸盐溶液(测试样品DC)与pH为5.5-6.0的葡萄糖浓缩物混合。这两个测试样品的所有颗粒计数结果均高于可接受的范围,确定有碳酸钙生成。
试验5:长期储存
该试验证实:当按本发明制得的碳酸氢盐与葡萄糖浓缩物储存6个月时,所得混合溶液的pH值在整个研究过程中均保持在6.5-7.6生理范围内。
实施例1.制备pH值为8.6的碳酸氢盐基浓缩物。可在储存过程中对pH值作进一步调节。然而,初始调节确保在混合后pH值在生理范围内(6.5-7.6)。
容器为用密封皮隔开各室的两室包。含碳酸氢盐的溶液和含葡萄糖的溶液的pH值应该匹配,以确保混合后(1∶1体积比混合)的pH值在生理范围内。无菌葡萄糖和碳酸氢盐浓缩物的组成及pH值调节分别列于表8和9。
表8无菌葡萄糖浓缩物
组成 | |
葡萄糖.H2O g/l | 85.00 |
CaCl2.2H2O g/l | 0.368 |
MgCl2.6H2O g/l | 0.102 |
pH在环境条件下 | 2.0* |
*:用HCl调节溶液的pH值
表9无菌碳酸氢盐浓缩物
组成 | 10.763.364.208.6 |
氯化钠 g/l | |
L-乳酸钠 g/l | |
碳酸氢钠 g/l | |
(在环境条件下)pH调至 |
无菌容器储存于25℃和40-60%相对湿度的受控条件下。阶段性地评估碳酸氢盐和葡萄糖浓缩物。同时也对葡萄糖和碳酸氢盐溶液等体积(1∶1)手工混合所得的混合溶液作出评估。
容器储存6个月后得到下列观测结果。表10分别列出了在规定储存时间的pH水平。图3表示25℃下储存6个月的过程中不同溶液的pH水平。
表10
时间间隔(月) | 碳酸氢盐 | 混合溶液 | 葡萄糖 |
0136 | 8.68.78.99.1 | 7.17.17.37.3 | 2.02.02.02.0 |
正如所料,实施例1中碳酸氢盐浓缩物的pH水平随着时间和储存而变化。
将匹配的葡萄糖浓缩物与实施例1的碳酸氢盐浓缩物混合,所得混合液的pH值在整个研究过程中均保持在生理范围。
实施例2.通过加氢氧化钠,将碳酸氢盐浓缩物的pH值调节到约为9.5。与酸化的葡萄糖溶液混合后,所得混合液的pH值在整个6个月的研究过程中均保持在生理范围。
容器是用密封皮分隔开各室的两室包。含碳酸氢盐的溶液和含葡萄糖的溶液的pH值应该匹配,以确保混合(1∶1体积比)后pH值在生理范围内。测试的无菌葡萄糖和碳酸氢盐浓缩物的组成及pH值调节分别列于表11和12。
表11无菌葡萄糖浓缩物
*:用HCl调节溶液的pH值
组成 | |
葡萄糖.H2O g/l | 85.00g/l |
CaCl2.2H2O g/l | 0.368g/l |
MgCl2.6H2O g/l | 0.102g/l |
pH在环境条件下 | 1.7* |
表12无菌碳酸氢盐浓缩物
组成 | 10.763.364.20pH=9.5* |
氯化钠 g/l | |
L-乳酸钠 g/l | |
碳酸氢钠 g/l | |
(在环境条件下)pH调至 |
*:用NaOH调节溶液的pH值
测试的无菌容器储存于25℃和40℃-60%相对湿度的受控条件下。阶段性地评估碳酸氢盐和葡萄糖浓缩物。同时也对葡萄糖和碳酸氢盐溶液等体积(1∶1)手工混合所得的混合溶液作出评估。表13分别列出了在规定储存时间实施例2中各溶液的pH水平。
表13
时间间隔(月) | 碳酸氢盐 | 混合溶液 | 葡萄糖 |
0136 | 9.59.59.59.5 | 7.37.47.47.2 | 1.71.71.71.7 |
图4证明,在灭菌和储存6个月后,实施例2的碳酸氢盐浓缩物的pH水平保持在9.5。当匹配的葡萄糖浓缩物与实施例2的碳酸氢盐浓缩物混合后,所得混合液的pH值保持在生理范围内。
总的说来,结果证实了在透气性材料中制造和储存本发明碳酸氢盐基溶液的可行性。碳酸氢盐基溶液可在透气性材料中制备,而无需使用二氧化碳气障,条件是对浓缩物进行了适当的调节(pH水平,组成的水平)。
上面给出了用作腹膜透析溶液的适宜制剂的例子。通过但不限于下述实施例,给出了用作连续肾替代疗法的置换液的制剂。
成分 | 制剂1 | 制剂2 |
第1室 | ||
Ca++ | 3mmol/l | 3mmol/l |
Mg++ | 1mmol/l | 1mmol/l |
Cl- | 8mmol/l | 8mmol/l |
葡萄糖(g/l) | 2g/l | 0 |
第2室 | ||
Na+ | 280mmol/l | 280mmol/l |
K+ | 0 | 4mmol/l |
Cl- | 230mmol/l | 204mmol/l |
HCO3- | 50mmol/l | 80mmol/l |
混合溶液(1∶1) | ||
Na+ | 140mmol/l | 140mmol/l |
K+ | 0 | 2mmol/l |
Ca++ | 1.5mmol/l | 1.5mmol/l |
Mg++ | 0.5mmol/l | 0.5mmol/l |
Cl- | 119mmol/l | 106mmol/l |
HCO3- | 25mmol/l | 40mmol/l |
葡萄糖(g/l) | 1g/l | 0 |
总之,通过上面的结果可以推断,本发明碳酸氢盐基溶液可在透气性材料中制备,避免了使用二氧化碳气障,条件是对浓缩物进行了适当的调节(pH水平和组成的水平)。
很容易理解,那些针对于在此描述的优选实施方案所做的变化和修改,对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些可能的变化和修改并不偏离本发明的精神和范畴,而且不能减少本发明所具有的优点。这样的变化和修改并未超出本发明所附权利要求的范畴。
Claims (19)
1.分成两部分的含碳酸氢盐的溶液,该溶液包括:
存储于第一容器中的第一部分,该部分包括一种pH值为8.6-10.0的碱性碳酸氢盐浓缩物;
存储于第二容器中的第二部分,该部分包括一种pH值为1.0-3.0的酸性浓缩物,当第一和第二部分混合时,酸性浓缩物的pH值可确保混合溶液的pH值为6.5-7.6。
2.如权利要求1的溶液,其中第一容器和第二容器分别是一个多室容器的第一和第二室。
3.如权利要求1的溶液,其中混合溶液包括:
碳酸氢盐 5-45mM;和
钙 0.2-2.0mM。
4.如权利要求1的溶液,其中混合溶液包括:
碳酸氢盐 5-45mM;
钙 0.2-2.0mM;
钠 100-150mM;
镁 0-1.5mM;
钾 0-4.5mM;
氯 70-120mM;
乳酸盐 0-60mM;和
醋酸盐 0-60mM。
5.如权利要求1的溶液,还包括渗透剂,选自:葡萄糖、葡糖聚合物、改性的淀粉、氨基酸、肽和甘油。
6.如权利要求1的溶液,其中第一和第二容器由透气性材料制成。
7.一种用于存储碳酸氢盐溶液的多室容器,该容器包括:
用于存储pH值为8.6-10.0的碱性碳酸氢盐浓缩物的第一室;
用于存储pH值为1.0-3.0的酸性浓缩物的第二室。
8.如权利要求7的多室容器,其中当碱性碳酸氢盐浓缩物与酸性浓缩物混合时,酸性浓缩物的pH值可确保混合溶液的pH值为6.5-7.6。
9.如权利要求7的多室容器,其中每个室均由透气性材料制成。
10.如权利要求7的多室容器,其中碱性碳酸氢盐溶液含有:氯化钠、乳酸钠和碳酸氢钠。
11.如权利要求7的多室容器,其中酸性浓缩物含有:葡萄糖、氯化钙、氯化镁和一种酸。
12.一种稳定碳酸氢盐溶液的方法,包括以下步骤:
将碱性碳酸氢盐浓缩物放置于第一容器中,
调节该碱性碳酸氢盐浓缩物的pH值为8.6-10.0;
将酸性浓缩物放置于第二容器中,和
调节该酸性浓缩物的pH值为1.0-3.0。
13.如权利要求12的方法,其中调节酸性浓缩物pH值的步骤,进一步限定为,调节酸性浓缩物的pH值,当碱性碳酸氢盐浓缩物与酸性浓缩物混合时,此酸性浓缩物的pH值确保混合溶液的pH值为6.5-7.6。
14.如权利要求12的方法,其中第一和第二容器分别是一个多室容器的第一和第二室。
15.如权利要求12的方法,其中第一和第二容器由透气性材料制成。
16.如权利要求12的方法,其中还包括对第一和第二容器的蒸汽灭菌步骤。
17.如权利要求12的方法,其中碱性碳酸氢盐溶液含有:氯化钠、乳酸钠和碳酸氢钠。
18.如权利要求12的方法,其中酸性浓缩物含有:葡萄糖、氯化钙、氯化镁和一种酸。
19.如权利要求12的方法,其中调节碳酸氢盐浓缩物pH值的步骤还包括向该碳酸氢盐浓缩物中加入一种生理学可接受的碱,以使碳酸氢盐浓缩物pH值从8.0-8.4增加到8.6-10。
20.如权利要求12的方法,其中调节酸性浓缩物pH值的步骤还包括向该酸性浓缩物中加入一种生理学可接受的酸,以使该酸性浓缩物pH值从4.0-7.0降低到1.0-3.0。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/393,743 | 1999-09-10 | ||
US09/393,743 US6309673B1 (en) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Bicarbonate-based solution in two parts for peritoneal dialysis or substitution in continuous renal replacement therapy |
JP2001167510A JP2002370988A (ja) | 1999-09-10 | 2001-06-01 | 腹膜透析または連続的な腎臓置換治療のための2部分の重炭酸塩ベースの溶液 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1336825A CN1336825A (zh) | 2002-02-20 |
CN1147304C true CN1147304C (zh) | 2004-04-28 |
Family
ID=69141327
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB008026548A Expired - Lifetime CN1147304C (zh) | 1999-09-10 | 2000-07-27 | 用于腹膜透析或在连续肾替代疗法中置换的两部分形式的碳酸氢盐基溶液 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6309673B1 (zh) |
EP (1) | EP1131077B2 (zh) |
JP (1) | JP2002370988A (zh) |
CN (1) | CN1147304C (zh) |
AR (3) | AR025019A1 (zh) |
AT (1) | ATE339213T2 (zh) |
AU (1) | AU779950B2 (zh) |
CA (1) | CA2352561C (zh) |
CO (1) | CO5200780A1 (zh) |
DE (1) | DE60030682T3 (zh) |
DK (1) | DK1131077T4 (zh) |
ES (1) | ES2272304T5 (zh) |
HK (1) | HK1041653B (zh) |
ID (1) | ID29570A (zh) |
TW (1) | TWI230068B (zh) |
WO (1) | WO2001017534A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106606509A (zh) * | 2015-10-21 | 2017-05-03 | 华仁药业股份有限公司 | 粉液碳酸氢盐腹膜透析液及其制备方法 |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9903331D0 (sv) * | 1999-09-16 | 1999-09-16 | Gambro Lundia Ab | Method and apparatus for sterilising a heat sensitive fluid |
US7186420B2 (en) * | 1999-04-26 | 2007-03-06 | Edwards Lifesciences Corporation | Multi-part substitution infusion fluids and matching anticoagulants |
US6743191B1 (en) | 1999-04-26 | 2004-06-01 | Edwards Lifesciences Ag | Substitution infusion fluid and citrate anticoagulation |
US8105258B2 (en) * | 1999-04-26 | 2012-01-31 | Baxter International Inc. | Citrate anticoagulation system for extracorporeal blood treatments |
JP3271965B2 (ja) * | 1999-07-15 | 2002-04-08 | 松下電器産業株式会社 | 光記録媒体およびその製造方法 |
US7678097B1 (en) | 1999-11-12 | 2010-03-16 | Baxter International Inc. | Containers and methods for manufacturing same |
US20050194060A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-08 | Vincent Houwaert | Peelable seal closure assembly |
DE19955578C1 (de) * | 1999-11-18 | 2001-09-06 | Fresenius Medical Care De Gmbh | Mehrkammerbehälter, mit Glucosekonzentratkompartiment und Salzsäurekonzentratkompartiment |
US7033498B2 (en) * | 2000-11-28 | 2006-04-25 | Renal Solutions, Inc. | Cartridges useful in cleaning dialysis solutions |
US6627164B1 (en) * | 2000-11-28 | 2003-09-30 | Renal Solutions, Inc. | Sodium zirconium carbonate and zirconium basic carbonate and methods of making the same |
US6878283B2 (en) * | 2001-11-28 | 2005-04-12 | Renal Solutions, Inc. | Filter cartridge assemblies and methods for filtering fluids |
US20030130645A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-07-10 | Tandem Medical, Inc. | Devices and methods for delivery of medically appropriate fluids |
US7122210B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-10-17 | Baxter International Inc. | Bicarbonate-based solutions for dialysis therapies |
AU2008201009B2 (en) * | 2002-01-11 | 2010-07-01 | Nikkiso Co., Ltd. | Bicarbonate-based solutions for dialysis therapies |
ITMI20020516A1 (it) * | 2002-03-12 | 2003-09-12 | Gambro Lundia Ab | Liquidi per dialisi peritoneale emodialisi e reintegrazione |
US20040254513A1 (en) | 2002-04-10 | 2004-12-16 | Sherwin Shang | Conductive polymer materials and applications thereof including monitoring and providing effective therapy |
US7052480B2 (en) | 2002-04-10 | 2006-05-30 | Baxter International Inc. | Access disconnection systems and methods |
US10155082B2 (en) | 2002-04-10 | 2018-12-18 | Baxter International Inc. | Enhanced signal detection for access disconnection systems |
US7022098B2 (en) | 2002-04-10 | 2006-04-04 | Baxter International Inc. | Access disconnection systems and methods |
AU2003237215A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-12-12 | Allos Therapeutics, Inc. | Device for using patient blood or blood fractions as diluent in administering pharmaceuticals |
US7175614B2 (en) | 2002-10-17 | 2007-02-13 | Baxter International Inc. | Peelable seal |
CA2506704C (en) * | 2002-11-21 | 2013-06-25 | Kowa Co., Ltd. | Peritoneal dialysis method |
US20040121982A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Leo Martis | Biocompatible dialysis fluids containing icodextrins |
SE0301577L (sv) * | 2003-05-28 | 2004-11-29 | Gambro Lundia Ab | Lösning med låg natriumhalt |
US7053059B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-05-30 | Baxter International Inc. | Dialysis solutions with reduced levels of glucose degradation products |
SE0400522D0 (sv) * | 2004-03-01 | 2004-03-01 | Gambro Lundia Ab | A medical solution, a method for producing said medical solution and use thereof |
SE0400523D0 (sv) * | 2004-03-01 | 2004-03-01 | Gambro Lundia Ab | A medical solution, a method for producing said medical solution and use thereof |
DE102004023828A1 (de) * | 2004-05-13 | 2005-12-08 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Lösung für die Peritonealdialyse |
US7019035B2 (en) * | 2004-05-17 | 2006-03-28 | Md Scientific Llc | Method for attenuating free radical formation resulting from bodily insult |
US20050255176A1 (en) * | 2004-05-17 | 2005-11-17 | Burgess W P | Method for attenuating free radical formation resulting from bodily insult |
US20050255175A1 (en) * | 2004-05-17 | 2005-11-17 | Burgess W P | Method for protecting nephron against injury caused by disruption of a chemical environment in the kidneys |
US20050276868A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-15 | Bart Degreve | Bicarbonate-based peritoneal dialysis solutions |
US7384558B2 (en) * | 2004-07-26 | 2008-06-10 | Baxter International Inc. | Compositions capable of inhibiting reactive oxygen and carbonyl species |
SE0402507D0 (sv) * | 2004-10-14 | 2004-10-14 | Gambro Lundia Ab | Medicinsk lösning, förfarande för framställning och användning därav |
US7625586B2 (en) * | 2004-10-28 | 2009-12-01 | Md Scientific, Llc | Method for mitigating injury to a kidney resulting from an ischemic event |
US7935070B2 (en) | 2005-01-28 | 2011-05-03 | Fresenius Medical Care North America | Systems and methods for dextrose containing peritoneal dialysis (PD) solutions with neutral pH and reduced glucose degradation product |
CN102940622A (zh) * | 2005-05-30 | 2013-02-27 | 弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司 | 腹膜透析液 |
JP4766528B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2011-09-07 | 株式会社メニコン | 自己組織化ペプチドおよびそれより得られるゲル |
ZA200802769B (en) * | 2005-09-29 | 2009-09-30 | Alcon Inc | Dual-chamber solution packaging system |
US9004761B2 (en) | 2006-05-01 | 2015-04-14 | Baxter International Inc. | Multiple chamber container with mistake proof administration system |
US7658952B2 (en) * | 2007-10-11 | 2010-02-09 | Baxter International Inc. | Dialysis solutions containing pyrophosphates |
US20090214807A1 (en) | 2008-02-27 | 2009-08-27 | Shawn Davis | Peelable seals including porous inserts |
EP2273995B2 (en) * | 2008-03-20 | 2023-11-15 | Baxter International Inc. | Destruction of microbial products by enzymatic digestion |
US20110005958A1 (en) * | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Onpharma, Inc. | METHODS AND SYSTEMS FOR ADJUSTING THE pH OF MEDICAL BUFFERING SOLUTIONS |
US8057679B2 (en) | 2008-07-09 | 2011-11-15 | Baxter International Inc. | Dialysis system having trending and alert generation |
US8114043B2 (en) | 2008-07-25 | 2012-02-14 | Baxter International Inc. | Electromagnetic induction access disconnect sensor |
DE102008063592B4 (de) | 2008-12-18 | 2012-01-12 | Dirk Schindelhauer | Multifunktionaler Laborprozessbeutel für die Reinherstellung von Biomolekülen |
US8753515B2 (en) | 2009-12-05 | 2014-06-17 | Home Dialysis Plus, Ltd. | Dialysis system with ultrafiltration control |
EP2560663B1 (en) | 2010-04-23 | 2016-06-22 | Baxter International Inc. | Methods and compositions for reducing or preventing vascular calcification during peritoneal dialysis therapy |
US8501009B2 (en) | 2010-06-07 | 2013-08-06 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Fluid purification system |
DE102010039489A1 (de) * | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Konzentrat |
US9585810B2 (en) | 2010-10-14 | 2017-03-07 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | Systems and methods for delivery of peritoneal dialysis (PD) solutions with integrated inter-chamber diffuser |
FR2975302B1 (fr) | 2011-05-18 | 2013-05-10 | Fresenius Medical Care De Gmbh | Connecteur pour recipient de dialyse, recipient muni d'un tel connecteur, procede de fabrication et de remplissage de tels connecteurs et recipients |
FR2978914B1 (fr) | 2011-08-11 | 2013-08-16 | Fresenius Medical Care De Gmbh | Recipient pour dialyse |
DE102011112526A1 (de) * | 2011-09-07 | 2013-03-07 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend carboxylierte Stärke |
CN103957960B (zh) | 2011-10-07 | 2016-04-13 | 霍姆透析普拉斯有限公司 | 用于透析系统的热交换流体净化 |
USD699343S1 (en) | 2011-12-20 | 2014-02-11 | Alcon Research, Ltd. | Irrigation solution bag |
US9827265B1 (en) | 2012-04-06 | 2017-11-28 | Md Scientific, Llc | Method for attenuating free radical formation resulting from a bodily insult |
JP5376480B1 (ja) * | 2012-10-10 | 2013-12-25 | 富田製薬株式会社 | 酢酸及び酢酸塩を含む透析用a剤、及びそれを用いた2剤型透析用剤 |
US9827361B2 (en) * | 2013-02-02 | 2017-11-28 | Medtronic, Inc. | pH buffer measurement system for hemodialysis systems |
CN103446181B (zh) * | 2013-09-22 | 2015-09-30 | 华仁药业股份有限公司 | 一种生理性pH值的腹膜透析液的制备工艺 |
JP5517321B1 (ja) | 2013-10-02 | 2014-06-11 | 富田製薬株式会社 | 二酢酸アルカリ金属塩を含む固形透析用a剤、及びそれを用いた2剤型の低酢酸透析用剤 |
MX2016009672A (es) | 2014-03-17 | 2016-11-09 | Fresenius Medical Care Holdings Inc | Cartuchos utiles en limpieza de soluciones de dialisis. |
JP6657186B2 (ja) | 2014-04-29 | 2020-03-04 | アウトセット・メディカル・インコーポレイテッドOutset Medical, Inc. | 透析システムおよび方法 |
WO2016207206A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Gambro Lundia Ab | Medical device system and method having a distributed database |
CA2991781C (en) | 2015-09-16 | 2020-01-14 | Stephen A. Merchant | Cartridges useful in cleaning dialysis solutions |
EP4039286A1 (en) | 2016-08-19 | 2022-08-10 | Outset Medical, Inc. | Peritoneal dialysis system and methods |
US20190192556A1 (en) * | 2016-08-30 | 2019-06-27 | Nipro Corporation | Standard reagent kit for analysis of dialysis fluid, and aqueous solutions for standard reagent, dialysis fluid and substitution fluid for artificial kidney |
EP3559951B1 (en) | 2016-12-21 | 2022-01-12 | Gambro Lundia AB | Medical device system including information technology infrastructure having secure cluster domain supporting external domain |
WO2019086318A1 (en) * | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Gambro Lundia Ab | "method and system for providing peritoneal dialysis fluids with varying sodium concentrations" |
CN109078019B (zh) * | 2018-07-16 | 2020-12-11 | 石家庄四药有限公司 | 一种双室袋包装的碳酸氢盐透析液及其制备方法 |
EP3725286A1 (en) | 2019-04-18 | 2020-10-21 | B. Braun Melsungen AG | Medicinal product comprising a container and an aqueous liquid containing bicarbonate |
CN113813185A (zh) * | 2020-09-28 | 2021-12-21 | 怀化五零三侗医药科技开发有限公司 | 一种便于清洁的医药组成物容器 |
WO2024008684A1 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Zytoprotec Gmbh | Peritoneal dialysis fluid |
US11925703B1 (en) | 2022-07-29 | 2024-03-12 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Liquid composition comprising glucose |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4756838A (en) | 1980-02-21 | 1988-07-12 | Veltman Preston Leonard | Preparation of dry dialysate products |
JPS56164113A (en) | 1980-05-21 | 1981-12-17 | Nikkiso Co Ltd | Preparation of dialysis solution |
US4489535A (en) | 1980-10-02 | 1984-12-25 | Veltman Preston Leonard | Materials and method for preparing dialysis solutions containing bicarbonate ions |
US4465488A (en) | 1981-03-23 | 1984-08-14 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Collapsible multi-chamber medical fluid container |
US4761237A (en) * | 1981-07-10 | 1988-08-02 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Peritoneal dialysis solution containing carbohydrate polymers |
EP0083360B1 (en) | 1981-07-10 | 1987-04-15 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Peritoneal dialyses solution containing carbohydrate polymers |
US4879280A (en) | 1981-09-24 | 1989-11-07 | Fresenius Ag | Dialysis solution for use in intraperitoneal dialysis |
US4396383A (en) | 1981-11-09 | 1983-08-02 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Multiple chamber solution container including positive test for homogenous mixture |
AU571011B2 (en) | 1983-10-07 | 1988-03-31 | State Of Victoria, The | Treatment of neonatal calf diarrhoea |
US4584176A (en) | 1984-03-19 | 1986-04-22 | Oliver James C | Method and apparatus for storing bicarbonate dialysate |
IT1214872B (it) | 1984-04-06 | 1990-01-18 | Mariano Feriani | Sacca contenente due o piu'sostanze per infusione ad uso medicale, poste in scomparti separati, comprendente mezzi atti a consentire la miscelazione di tali sostanze solo al momento dell'uso. |
US4663166A (en) | 1984-06-22 | 1987-05-05 | Veech Richard L | Electrolyte solutions and in vivo use thereof |
AU5233286A (en) | 1984-12-06 | 1986-07-01 | Renal Systems, Inc. | Bacteriostatic hemodialysis concentrate |
ATE48761T1 (de) | 1985-05-31 | 1990-01-15 | Dietl Hans | Foerderungssystem fuer haemodialysefluessigkeit. |
DE3683583D1 (de) | 1985-09-10 | 1992-03-05 | Res Corp Technologies Inc | Osmotische mittel fuer peritonealdialyse. |
WO1987003808A1 (en) | 1985-12-18 | 1987-07-02 | Veech Richard L | Fluid therapy with l-lactate and/or pyruvate anions |
WO1987003809A1 (en) | 1985-12-20 | 1987-07-02 | Veech Richard L | Preparation of electrolyte solutions and containers |
GR870129B (en) | 1987-01-27 | 1987-02-04 | Giatzidis Ippokratis | Stable bicarbonate - glycylglycine dialysate for hemodialysis and peritoneal dialysis |
US4863714A (en) | 1987-02-05 | 1989-09-05 | Cook Imaging Corporation | Sterilization of compositions of limited stability |
US4784495A (en) | 1987-02-06 | 1988-11-15 | Gambro Ab | System for preparing a fluid intended for a medical procedure by mixing at least one concentrate in powder form with water |
DE3812525C1 (zh) | 1988-04-15 | 1989-06-22 | Fresenius Ag, 6380 Bad Homburg, De | |
JPH02304026A (ja) | 1989-05-16 | 1990-12-17 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 腹腔洗浄液 |
DE3917251A1 (de) | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Fresenius Ag | Natriumbicarbonat enthaltendes konzentrat sowie verfahren zur herstellung einer dialysierfluessigkeit |
JPH03195561A (ja) | 1989-12-26 | 1991-08-27 | Nippon Medical Supply Corp | グルコース含有蒸気滅菌液の製造法およびそれに使用する用具 |
US5112622A (en) | 1990-01-19 | 1992-05-12 | Kopp Klaus F | Intravenous solutions for influencing renal function and for maintenance therapy |
SE502414C2 (sv) | 1990-05-28 | 1995-10-16 | Ljungqvist Olle Medical Ab | Användning av glukos för framställning av lösning för preoperativ administrering samt infusionslösning därför |
CA2042449C (en) | 1991-05-13 | 1997-02-04 | Joseph E. Dadson | Peritoneal dialysis apparatus |
DE4125819A1 (de) | 1991-08-03 | 1993-02-04 | Rolf Prof Dr Med Zander | Waessrige loesung und deren verwendung |
JPH05105633A (ja) | 1991-10-14 | 1993-04-27 | Shimizu Seiyaku Kk | ブドウ糖製剤及びその製造方法 |
SE9103395D0 (sv) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Gambro Ab | System med anvaendning av ensteril medicinsk loesning innehaallande glukos eller glukosliknande aemnen samt en loesning avsedd foer detta system |
DE59206619D1 (de) * | 1992-04-06 | 1996-07-25 | Baxter Int | Wässrige Peritonealdialyse-Lösung |
US5827820A (en) * | 1992-04-06 | 1998-10-27 | Baxter International Inc. | Aqueous peritoneal dialysis solution |
KR100209830B1 (ko) | 1992-05-03 | 1999-07-15 | 오쯔카 아끼히코 | 다수의 챔버를 갖는 저장용기 |
JP2811035B2 (ja) | 1992-08-05 | 1998-10-15 | 株式会社大塚製薬工場 | 重炭酸配合液及びその収容容器 |
KR100299630B1 (ko) | 1993-01-19 | 2001-11-22 | 데이비드 씨. 맥키, 토마스 제어. 시바티노 | 다중챔버용기 |
ATE166224T1 (de) | 1993-01-22 | 1998-06-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Aufbewahrungsbehälter für bikarbonat enthaltende, pulverförmige medikamente sowie verfahren zum stabilisieren solcher medikamente |
EP0613688B2 (de) | 1993-02-19 | 2004-08-18 | Wilfried Dr.-Ing. Schäl | Verfahren zur Bereitung von bicarbonathaltigen Dialysierflüssigkeiten für die Hämodialyse |
AU5637094A (en) † | 1993-03-16 | 1994-09-22 | Clintec Nutrition Company | Peelable seal and container having same |
US5383324A (en) | 1993-04-23 | 1995-01-24 | Baxter International Inc. | Method for manufacturing and storing stable bicarbonate solutions |
US5509898A (en) | 1993-05-10 | 1996-04-23 | Material Engineering Technology Laboratory, Inc. | Container for therapeutic use |
US5462526A (en) | 1993-09-15 | 1995-10-31 | Mcgaw, Inc. | Flexible, sterile container and method of making and using same |
US6461696B1 (en) † | 1993-11-16 | 2002-10-08 | Baxter International Inc. | Multi-layered polymer based moisture barrier structure for medical grade products |
US6306836B1 (en) | 1994-01-21 | 2001-10-23 | Baxter International Inc. | Peritoneal dialysis solutions containing maltodextrins and amino acids |
JPH07252137A (ja) | 1994-02-21 | 1995-10-03 | Terumo Corp | 糖類含有電解質溶液 |
JP3636468B2 (ja) | 1994-07-01 | 2005-04-06 | バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド | 生化学的にバランスさせた腹膜透析溶液 |
JPH08131542A (ja) | 1994-11-11 | 1996-05-28 | Baxter Kk | 腹膜透析液調製用溶液セット |
JPH08164199A (ja) | 1994-12-14 | 1996-06-25 | Terumo Corp | 中性腹膜透析液 |
JP3419139B2 (ja) | 1995-04-11 | 2003-06-23 | ニプロ株式会社 | 可撓性複室容器 |
SE507052C2 (sv) | 1995-08-08 | 1998-03-23 | Gambro Ab | Behållare avsedd att innehålla steril medicinsk lösning |
JPH0987182A (ja) | 1995-09-27 | 1997-03-31 | Terumo Corp | 中性腹膜透析液 |
JPH09110703A (ja) | 1995-10-20 | 1997-04-28 | Material Eng Tech Lab Inc | 電解質輸液剤及びその容器 |
JP3623294B2 (ja) | 1995-11-28 | 2005-02-23 | 株式会社新素材総合研究所 | 電解質液が収容された医療用容器及びその製造方法 |
JP3867174B2 (ja) | 1996-05-10 | 2007-01-10 | 味の素株式会社 | 血液透析製剤 |
DE19631124A1 (de) | 1996-08-01 | 1998-02-05 | Fresenius Medical Care De Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer Bicarbonat enthaltenden Infusions- oder Dialysierlösung |
FR2753099B1 (fr) | 1996-09-06 | 2001-03-23 | Aguettant Lab | Solutions pour infusion et dialyse et les receptacles en matiere plastique les contenant |
ZA978002B (en) | 1996-09-11 | 1998-03-02 | Baxter Int | Containers and methods for storing and admixing medical solutions. |
JPH10201821A (ja) | 1997-01-23 | 1998-08-04 | Material Eng Tech Lab Inc | 医療用容器 |
JP3195561B2 (ja) | 1997-04-07 | 2001-08-06 | トヨタ自動車株式会社 | 粘性継手 |
JP3213271B2 (ja) | 1997-05-08 | 2001-10-02 | 株式会社新素材総合研究所 | 炭酸成分入り医療用溶液を収容した医療用容器の製造方法 |
US6013294A (en) * | 1997-05-30 | 2000-01-11 | The Procter & Gamble Company | Shelf-stable complete pre-mixes that are combinable to form ready-to-cook mixes or food beverage products |
JPH114872A (ja) | 1997-06-17 | 1999-01-12 | Material Eng Tech Lab Inc | 医療用容器 |
JPH119659A (ja) | 1997-06-23 | 1999-01-19 | Material Eng Tech Lab Inc | 医療用容器 |
GB9714218D0 (en) | 1997-07-04 | 1997-09-10 | Allied Therapeutics Ltd | Peritoneal dialysis fluid |
US5853388A (en) | 1997-08-21 | 1998-12-29 | Semel; David | Intravenous bag with separate compartment |
US6399110B1 (en) | 1997-08-22 | 2002-06-04 | Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucose-containing preparation |
DE19748290B8 (de) * | 1997-10-31 | 2009-09-03 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Lösung für die Peritonealdialyse |
-
1999
- 1999-09-10 US US09/393,743 patent/US6309673B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-27 CN CNB008026548A patent/CN1147304C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 AU AU63842/00A patent/AU779950B2/en not_active Expired
- 2000-07-27 DK DK00950792.2T patent/DK1131077T4/en active
- 2000-07-27 EP EP00950792.2A patent/EP1131077B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 DE DE60030682.8T patent/DE60030682T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 ID IDW00200101249A patent/ID29570A/id unknown
- 2000-07-27 AT AT00950792T patent/ATE339213T2/de active
- 2000-07-27 CA CA002352561A patent/CA2352561C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 ES ES00950792.2T patent/ES2272304T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 WO PCT/US2000/020486 patent/WO2001017534A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-02 AR ARP000103989A patent/AR025019A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-16 CO CO00061540A patent/CO5200780A1/es active IP Right Grant
- 2000-08-24 TW TW089117049A patent/TWI230068B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-01 JP JP2001167510A patent/JP2002370988A/ja active Pending
- 2001-07-30 US US09/918,328 patent/US6475529B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-09 HK HK02103534.5A patent/HK1041653B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-05 AR ARP090104288A patent/AR074290A2/es unknown
-
2014
- 2014-10-16 AR ARP140103859A patent/AR098057A2/es unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106606509A (zh) * | 2015-10-21 | 2017-05-03 | 华仁药业股份有限公司 | 粉液碳酸氢盐腹膜透析液及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6309673B1 (en) | 2001-10-30 |
AR074290A2 (es) | 2011-01-05 |
TWI230068B (en) | 2005-04-01 |
AU779950B2 (en) | 2005-02-24 |
US20020012707A1 (en) | 2002-01-31 |
ES2272304T3 (es) | 2007-05-01 |
CO5200780A1 (es) | 2002-09-27 |
CA2352561C (en) | 2009-02-10 |
DK1131077T3 (da) | 2006-11-27 |
ATE339213T2 (de) | 2006-10-15 |
CN1336825A (zh) | 2002-02-20 |
DE60030682D1 (de) | 2006-10-26 |
EP1131077A1 (en) | 2001-09-12 |
HK1041653B (zh) | 2004-10-08 |
JP2002370988A (ja) | 2002-12-24 |
EP1131077B2 (en) | 2017-11-15 |
ID29570A (id) | 2001-09-06 |
CA2352561A1 (en) | 2001-03-15 |
US6475529B2 (en) | 2002-11-05 |
ES2272304T5 (es) | 2018-03-19 |
AU6384200A (en) | 2001-04-10 |
AR098057A2 (es) | 2016-04-27 |
DE60030682T3 (de) | 2018-03-29 |
DK1131077T4 (en) | 2018-02-19 |
DE60030682T2 (de) | 2007-09-06 |
AR025019A1 (es) | 2002-11-06 |
WO2001017534A1 (en) | 2001-03-15 |
HK1041653A1 (en) | 2002-07-19 |
EP1131077B1 (en) | 2006-09-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1147304C (zh) | 用于腹膜透析或在连续肾替代疗法中置换的两部分形式的碳酸氢盐基溶液 | |
JP4778681B2 (ja) | 透析療法のためのビカルボネートベースの溶液 | |
CN101843634B (zh) | 含艾考糊精的生物相容性透析流体 | |
MXPA06014254A (es) | Soluciones para dialisis peritoneal a base de bicarbonato. | |
JP2000245826A (ja) | 中性腹膜透析液 | |
AU2008201009B2 (en) | Bicarbonate-based solutions for dialysis therapies | |
JP2000080033A (ja) | 腹膜透析液および腹膜透析液の調整方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20040428 |
|
CX01 | Expiry of patent term |