CN116077687A - 一种纳米核药物、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种纳米核药物的制备方法及其应用，属于纳米药物技术领域，本发明通过将纳米探针与放射性核素结合到一起，同时具有核素诊断与靶向内照射治疗双重功能，能够克服现有技术中缺少转移淋巴结诊疗方案的问题。本发明提供68Ga‑NP‑mAb和177Lu‑NP‑mAb纳米核药物标记率高、标记稳定性好，模型小鼠的靶向显像结果表明该纳米核药物具有优秀的转移淋巴结靶向性，核素靶向内照射治疗结果表明该纳米核药物可以明显降低淋巴结转移的发生，同时抑制足垫肿瘤和腘窝转移淋巴结的生长，将诊断与治疗完美的结合，显示出优秀的诊疗一体化能力，有望用于进一步的临床前研究。

Description

一种纳米核药物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及纳米药物技术领域，尤其涉及一种纳米核药物、制备方法及其应用。
背景技术
随着纳米生物技术的不断进步，大量肿瘤诊断和治疗有效结合的诊疗一体化纳米材料介质的研发，使得肿瘤诊疗一体化得到快速的发展。而稀土上转换纳米材料具有的出色物理和化学性质，其在生物医学领域的应用非常广泛，尤其是恶性肿瘤的靶向诊断及治疗方面显示出巨大的应用前景。
实体肿瘤如乳腺癌在绝大多数情况下会首先通过淋巴系统转移到引流淋巴结并形成转移灶，同时转移淋巴结又是实体肿瘤远处转移的关键节点。因此，如何早期发现转移淋巴结，并针对转移淋巴结进行有效治疗变的尤为重要。
发明人的前期研究(CN202111220750.6)中成功制备得到了一种上转换纳米诊疗一体化平台探针，但是并不能满足对转移淋巴结的诊断和治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纳米核药物、制备方法及其应用，用以解决现有技术中缺少转移淋巴结诊疗方案的问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种纳米核药物，所述纳米核药物的结构包括放射性核素和纳米探针；
所述放射性核素通过与双磷酸基团的螯合作用标记在纳米探针上；
所述纳米探针为NPs或耦联肿瘤靶向药物的NPs。
优选的，所述放射性核素为68Ga或177Lu。
优选的，所述肿瘤靶向药物为HER2靶向药物。
优选的，所述HER2靶向药物为赫赛汀。
本发明还提供了上述纳米核药物的制备方法，包括以下步骤：
将放射性核素溶液、NaAc缓冲液和纳米探针溶液混合，反应20～40min，得到反应液；
将反应液进行超滤，得到纳米核药物。
优选的，所述放射性核素溶液为68Ga淋洗液或177Lu溶液；
所述纳米探针溶液为NP-mAb溶液或NPs溶液。
优选的，所述68Ga淋洗液是由盐酸水溶液淋洗锗镓发生器中的正电子放射性核素68Ga得到的，所述68Ga淋洗液的放射性活度为3～8mCi；
所述177Lu溶液的放射性活度为0.5～1.5mCi。
优选的，所述放射性核素溶液、NaAc缓冲液和纳米探针溶液的体积比为10～30:3～8:1～3或2～6:0.5～1.5:20～30；
所述NaAc缓冲液的浓度为0.03～0.3M；
所述纳米探针溶液的浓度为5～10μg/μl。
优选的，所述反应的温度为30～40℃；
所述超滤的截留分子量为80～120kD。
本发明还提供了上述纳米核药物在制备诊断和/或治疗转移淋巴结药物中的应用。
本发明的技术效果和优点：
本发明提供的纳米核药物能够成功将纳米探针与放射性核素结合到一起，同时具有核素诊断与靶向内照射治疗双重功能，开拓了纳米材料的生物应用范围，同时为肿瘤的诊疗一体化提供新的可行方案。本发明提供的制备方法合成时间短，操作方便，产率较高，稳定性好，能够成功构建基于放射性核素的纳米靶向诊疗一体化平台。同时，本发明采用淋巴系统靶向摄取及输送的研究策略，进行分子成像和分子靶向治疗，双核素标记实现精准的诊疗一体化研究，为临床转移淋巴结的精准靶向治疗提供潜在替代方案。经证实，本发明所制备的68Ga-NP-mAb和177Lu-NP-mAb纳米核药物标记率高、标记稳定性好，模型小鼠的靶向显像结果表明该纳米核药物具有优秀的转移淋巴结靶向性，核素靶向内照射治疗结果表明该纳米核药物可以明显降低淋巴结转移的发生，同时抑制足垫肿瘤和腘窝转移淋巴结的生长，将诊断与治疗完美的结合，显示出优秀的诊疗一体化能力，有望用于进一步的临床前研究。
附图说明
图1为68Ga和177Lu标记NP-mAb结构示意图；
图2为177Lu-NP-mAb在生理盐水中薄层纸层析稳定性结果；
图3为足垫注射68Ga-NP-mAb后不同时间点的micro-PET图像；
图4为注射177Lu-NP-mAb不同时间点的SPECT图像；
图5为注射177Lu-NP-mAb不同时间点转移淋巴结的纳米核药物摄取曲线；
图6为注射177Lu-NP-mAb 24小时之后各主要脏器及组织的体内分布；
图7为肿瘤模型构建、药物治疗及结果分析时间轴示意图；
图8为各治疗组小鼠给药2周后的micro-MRI图像(n＝8)；
图9为各治疗组小鼠给药2周后足垫肿瘤及腘窝转移淋巴结体积统计结果；
图10为各治疗组小鼠治疗期间体重变化；
图11为各治疗组治疗2周后血常规水平及肝肾功能结果。
具体实施方式
本发明提供了一种纳米核药物，所述纳米核药物的结构包括放射性核素和纳米探针；所述放射性核素通过与双磷酸基团的螯合作用标记在纳米探针上。在本发明中，所述放射性核素优选为68Ga或177Lu，所述纳米探针为NPs或耦联肿瘤靶向药物的NPs，所述肿瘤靶向药物优选为HER2靶向药物，进一步优选为赫赛汀，也即NP-mAb；在本发明中，所述NPs或耦联赫赛汀的NPs(NP-mAb)的制备方法参见CN202111220750.6。
本发明还提供了上述纳米核药物的制备方法，包括以下步骤：将放射性核素溶液、NaAc缓冲液和纳米探针溶液混合，反应20～40min，得到反应液；将反应液进行超滤，得到纳米核药物；在本发明中，所述放射性核素溶液优选为177Lu溶液或68Ga淋洗液；所述68Ga淋洗液优选由盐酸水溶液淋洗锗镓发生器中的正电子放射性核素68Ga得到，所述盐酸水溶液的浓度优选为0.03～0.08M，进一步优选为0.04～0.06M；所述68Ga淋洗液的放射性活度优选为3～8mCi，进一步优选为4～6mCi，所述177Lu溶液的放射性活度优选为0.5～1.5mCi，进一步优选为0.8～1.2mCi；在本发明中，所述纳米探针溶液优选为NP-mAb溶液或NPs溶液，所述纳米探针溶液的浓度优选为5～10μg/μl，进一步优选为6～8μg/μl；当所述放射性核素溶液为177Lu溶液时，所述放射性核素溶液、NaAc缓冲液和纳米探针溶液的体积比优选为2～6:0.5～1.5:20～30，进一步优选为3～5:0.8～1.2:22～28，当所述放射性核素溶液为68Ga淋洗液时，所述放射性核素溶液、NaAc缓冲液和纳米探针溶液的体积比优选为10～30:3～8:1～3，进一步优选为15～25:4～6:1.5～2.5；当所述放射性核素溶液为177Lu溶液时，所述NaAc缓冲液的浓度优选为0.03～0.08M，进一步优选为0.04～0.06M；当所述放射性核素溶液为68Ga淋洗液时，所述NaAc缓冲液的浓度优选为0.1～0.3M，进一步优选为0.15～0.25M；本发明中所述反应的时间优选为20～40min，进一步优选为25～35min，所述反应的温度优选为30～40℃，进一步优选为32～37℃；在本发明中，反应后将反应液进行超滤，得到纳米核药物，所述超滤的截留分子量优选为80～120kD，进一步优选为90～110kD，所述超滤优选为多次超滤，所述多次超滤的次数优选为1～5次；在本发明中，通过上述方法能够实现金属族放射性核素通过与纳米探针表面的双磷酸基团的螯合作用标记在纳米颗粒上，标记示意图如图1所示。
本发明还提供了上述纳米核药物在制备诊断和/或治疗转移淋巴结药物中的应用；所述药物优选的以本发明纳米核药物为唯一活性成分；所述药物优选的还包括辅料，本发明对所述辅料的种类没有特殊限定，采用本领域常规的药物辅料即可；本发明所述的药物剂型优选为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂或粉雾剂等。在本发明中，所述药物包括载体，所述载体优选为口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例168Ga-NP-mAb的制备
68Ga淋洗：取4ml 0.05M盐酸缓慢推注入锗鎵发生器，淋洗出正电子放射性核素68Ga，取中间1ml淋洗液(5mCi)。
取68Ga淋洗液1ml(5mCi)，加250μl 0.25MNaAc缓冲液，加NP-mAb100μl(含800μgNP-mAb)，混合后35℃震荡反应30min，反应结束后以100kD超滤管超滤3次，得到68Ga-NP-mAb。
实施例2177Lu-NP-mAb的制备
取177Lu溶液(购自德国ITM公司)20μl(1mCi)，加5μl 0.25MNaAc缓冲液，加NP-mAb100μl(含800μg NP-mAb)，混合后35℃震荡反应30min，反应结束后以100kD超滤管超滤3次，得到177Lu-NP-mAb。
实施例368Ga-NPs的制备
68Ga淋洗：取4ml 0.05M盐酸缓慢推注入锗鎵发生器，淋洗出正电子放射性核素68Ga，取中间1ml淋洗液(5mCi)。
取68Ga淋洗液1ml(5mCi)，加250μl 0.25M NaAc缓冲液，加NPs 100μl(含800μgNPs)，混合后35℃震荡反应30min，反应结束后以100kD超滤管超滤3次，得到68Ga-NPs。
实施例4177Lu-NPs的制备
取177Lu溶液20μl(1mCi)，加5μl 0.25MNaAc缓冲液，加NPs 100μl(含800μg NPs)，混合后35℃震荡反应30min，反应结束后以100kD超滤管超滤3次，得到177Lu-NPs。
实验例1稳定性测试
标记纯化后的177Lu-NP-mAb置于生理盐水中，分别于4小时、8小时、12小时，24小时，48小时、72小时利用薄层纸层析法在薄层扫描仪上测定放射性化学纯度。
结果如图2所示，由图2可知，177Lu-NP-mAb稳定性较高。
实验例268Ga-NP-mAb对模型鼠转移淋巴结的Micro-PET成像实验
将人源Her2阳性的乳腺癌细胞SKBR3制成单细胞悬液，注射于4周龄的无特定病原体实验动物(SPF)级的雌性裸鼠(购自常州卡文斯实验动物有限公司)的左脚脚掌，构建Her2阳性乳腺癌淋巴转移模型，在乳腺癌淋巴结转移模型鼠左脚荷瘤部位瘤内注射实施例1制备得到的68Ga-NP-mAb(10mCi 68Ga/kg)，在Micro-PET成像系统中(Inveon，Siemens公司)采集1小时、3小时的图像信息。之后在Siemens Inveon COBRA重建工作站上勾画ROI，评估68Ga-NP-mAb在转移淋巴结内的分布情况。结果显示，1h时转移淋巴结区域的每克组织百分注射剂量率为12.6±2.2％ID/g，3小时转移淋巴结为11.5±1.5％ID/g，如图3所示。
实验例3177Lu-NP-mAb对模型鼠转移淋巴结的SPECT成像与治疗
乳腺癌淋巴结转移模型鼠左脚荷瘤部位瘤内注射实施例2制备得到的177Lu-NP-mAb(10mCi 177Lu/kg)，在SPECT/CT成像系统(U-SPECT，MILabs)中采集0.5天、1天、2天、3天、5天、7天的图像信息。之后通过PMOD软件对注射部位和转移淋巴结的信号统计并进行定量分析，评估177Lu-NP-mAb在转移淋巴结内的分布情况，结果如图4～5所示。
乳腺癌淋巴结转移模型鼠在左脚皮下注射177Lu-NP-mAb 24小时后，处死模型鼠解剖出主要脏器或组织(心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、胰、肌、转移淋巴结、血液)，称重后在伽马计数仪测定各自放射性计数，分析纳米药物分布情况，结果如图6所示(图中误差线表示均值±标准差，n＝3)。
建立乳腺癌淋巴结转移模型鼠，随机分为5组(PBS、NP-mAb、177LuCl3、177Lu-NPs和177Lu-NP-mAb组)，每组8只，左下肢荷瘤2周后给与足垫皮下药物注射(100μCi/50μg/只)，再2周后，评估小鼠腘窝淋巴结转移情况，具体治疗概略图如图7所示，不同组小鼠分别给与不同药物后2周，采集小鼠足垫肿瘤及转移淋巴结micro-MRI图像数据，如图8所示(黄色箭头指示足垫荷瘤部位，红色箭头指示转移淋巴结)。
评估腘窝淋巴结的转移情况，采集各组模型鼠micro-MRI图像数据，根据MRI图像判断淋巴结转移，+表示有转移淋巴结，-表示未见转移淋巴结，n＝8，结果如下表1所示：
表1腘窝淋巴结转移情况
实验分组 + -
PBS 87.5％ 12.5％
NP-mAb 87.5％ 12.5％
<![CDATA[<sup>177</sup>LuCl<sub>3</sub>]]> 75％ 25％
<![CDATA[<sup>177</sup>Lu-NPs]]> 62.5％ 37.5％
<![CDATA[<sup>177</sup>Lu-NP-mAb]]> 50％ 50％
结果显示：PBS、NP-mAb、177LuCl3、177Lu-NPs和177Lu-NP-mAb组的淋巴结转移率分别为87.5％、87.5％、75％、62.5％和50％，177Lu-NP-mAb组和177Lu-NPs组小鼠淋巴结转移率均较PBS组均显著降低，177Lu-NPs组淋巴结转移率较低，与NP-mAb纳米探针本身合适的尺寸与表面特性容易被淋巴系统摄取有关，而177Lu-NP-mAb组效果更加明显，考虑耦联抗HER2单克隆抗体的纳米药物在转移淋巴结有更高的摄取及更长的滞留时间相关，同时这与177LuCl3、177Lu-NPs和177Lu-NP-mAb的细胞杀伤的结果较为符合。NP-mAb组未见小鼠淋巴结转移率变化。
对各组足垫肿瘤及转移淋巴结体积进行对比，结果如图9所示(图中误差线表示均值±标准差，*表示差异有统计学意义，***P<0.001)，结果显示，177Lu-NP-mAb组足垫肿瘤体积明显小于其他4组，而PBS、NP-mAb、177LuCl3、和177Lu-NPs组足垫肿瘤体积未见明显变化，可能与177Lu-NP-mAb在瘤内有更好的分布与细胞内摄取有关。在转移淋巴结体积统计中，177Lu-NPs和177Lu-NP-mAb组均可以明显的抑制转移淋巴结体积增长，提示177Lu-NPs和177Lu-NP-mAb均可经由淋巴系统摄取并在淋巴结内聚集，而177Lu-NP-mAb组较177Lu-NPs组有更小的转移淋巴结体积提示抗HER2单克隆抗体可以提高纳米颗粒在淋巴结的聚集与滞留时间，提高治疗效果。177LuCl3组转移淋巴结的体积略有下降，考虑与177Lu发射β射线的固有杀伤作用相关。
治疗周期内持续监测小鼠体重变化，治疗组小鼠体重变化曲线如图10所示，显示治疗前各组小鼠体重没有明显差别，治疗后177LuCl3组小鼠体重轻度下降，177Lu-NPs和177Lu-NP-mAb组小鼠体重基本维持不变，PBS、NP-mAb两组小鼠体重继续增长，表明本发明提供的纳米核药物治疗不会导致小鼠体重明显下降。
对不同治疗组血常规及及肝肾功能结果进行了监测，结果如图11所示(图中误差线表示均值±标准差，*表示差异有统计学意义，**P<0.01，***P<0.001，n.s.表示无显著意义)。177LuCl3、177Lu-NPs和177Lu-NP-mAb组血常规结果(WBC、RBC、PLT、HGB)较PBS、NP-mAb两组有不同程度下降，考虑与放射性核素骨髓抑制相关，其中177LuCl3和177Lu-NP-mAb两组血常规结果显示177Lu-NP-mAb组骨髓抑制情况较177LuCl3组低，提示放射性核素与纳米材料结合较单纯的放射性核素可以在一定程度上降低骨髓抑制的发生。肝功能结果显示，177Lu-NP-mAb组较PBS组有轻度升高，考虑与纳米药物经内质网系统代谢，在肝内聚集相关。
由以上实施例可知，本发明提供的纳米核药物制备方法能够成功将纳米探针与放射性核素结合到一起，所制得的纳米核药物能够显著降低小鼠淋巴结转移率，容易被淋巴系统和细胞内摄取，经由淋巴系统摄取并在淋巴结内聚集，可以明显的抑制转移淋巴结体积增长。并且抗HER2单克隆抗体可以提高纳米颗粒在淋巴结的聚集与滞留时间，提高治疗效果。实验证明，本发明提供的纳米核药物与单纯的放射性核素相比还可以降低骨髓抑制的发生，并且不会导致小鼠体重明显下降，具有优秀的诊疗一体化能力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种纳米核药物，其特征在于，所述纳米核药物的结构包括放射性核素和纳米探针；
所述放射性核素通过与双磷酸基团的螯合作用标记在纳米探针上；
所述纳米探针为NPs或耦联肿瘤靶向药物的NPs。
2.根据权利要求1所述的纳米核药物，其特征在于，所述放射性核素为68Ga或177Lu。
3.根据权利要求1所述的纳米核药物，其特征在于，所述肿瘤靶向药物为HER2靶向药物。
4.根据权利要求3所述的纳米核药物，其特征在于，所述HER2靶向药物为赫赛汀。
5.权利要求1～4任一项所述的纳米核药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将放射性核素溶液、NaAc缓冲液和纳米探针溶液混合，反应20～40min，得到反应液；
将反应液进行超滤，得到纳米核药物。
6.根据权利要求5所述的纳米核药物的制备方法，其特征在于，所述放射性核素溶液为68Ga淋洗液或177Lu溶液；
所述纳米探针溶液为NP-mAb溶液或NPs溶液。
7.根据权利要求6所述的纳米核药物的制备方法，其特征在于，所述68Ga淋洗液是由盐酸水溶液淋洗锗镓发生器中的正电子放射性核素68Ga得到的，所述68Ga淋洗液的放射性活度为3～8mCi；
所述177Lu溶液的放射性活度为0.5～1.5mCi。
8.根据权利要求7所述的纳米核药物的制备方法，其特征在于，所述放射性核素溶液、NaAc缓冲液和纳米探针溶液的体积比为10～30:3～8:1～3或2～6:0.5～1.5:20～30；
所述NaAc缓冲液的浓度为0.03～0.3M；
所述纳米探针溶液的浓度为5～10μg/μl。
9.根据权利要求8所述的纳米核药物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为30～40℃；
所述超滤的截留分子量为80～120kD。
10.权利要求1～4任一项所述的纳米核药物在制备诊断和/或治疗转移淋巴结药物中的应用。
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