CN103948947A - 以cd13为分子靶点、ngr为配体的放射性核素分子探针及其标记技术和应用 - Google Patents
以cd13为分子靶点、ngr为配体的放射性核素分子探针及其标记技术和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种以CD13为分子靶点的放射性核素分子探针，含NGR基序的多肽与双功能螯合剂NOTA或DOTA以化学键相连，并耦合有正电子核素68Ga或18F。本发明所述的放射性核素分子探针生物分布理想，对肿瘤亲和力高，肿瘤显像效果突出，可作为显像剂应用于靶向恶性肿瘤新生血管及早期诊断和分期。
Description
技术领域
本发明属于放射性核素标记技术领域，具体涉及一种以CD13为分子靶点，NGR为配体的放射性核素分子探针及其标记技术和作为显像剂在靶向恶性肿瘤新生血管及早期诊断和分期中的应用。
背景技术
氨基肽酶N（aminopeptidase N，APN，即CD13）是一种Zn2＋依赖的膜结合外肽酶，能降解蛋白或多肽N末端的中性氨基酸。APN广泛存在于多种器官、组织和细胞，其除了具有酶的功能外，还具有抗原呈递功能，并作为数种人类病毒如冠状病毒的受体。在恶性肿瘤细胞生长方面，APN与多种恶性表型如细胞增值、迁移、入侵及新生血管形成密切相关。
Pasqualini等利用噬菌体展示技术研究归巢至实体肿瘤的特异性多肽，发现天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸（asparagine-glycine-arginine，NGR）基序与新生血管内皮特异性结合。随后的研究发现，APN是NGR基序的主要受体，其仅在新生血管内皮表达，而在正常血管不表达。APN是内皮细胞形态和血管生成的重要调节因子：（1）应用APN抑制剂在动物模型中能明显破坏视网膜新生血管形成、绒毛尿囊膜新生血管形成及种植肿瘤的生长；（2）APN水平在缺氧、新生血管生长因子、毛细血管形成调节信号等刺激下出现上调改变；（3）在新生血管基因表达调节信号的调节下，含APN近端启动子序列的受体质粒的转录水平在体外及荷瘤模型中均明显增加；（4）APN的拮抗剂能干扰血管形成，但不影响血管内皮细胞的增殖，提示APN调控内皮细胞的形态形成。APN在血管内皮细胞选择性表达，包括人脐静脉内皮细胞（HUVEC）、人主动脉内皮细胞（HAEC），而在大多数正常细胞和肿瘤细胞株检测不到，APN干扰RNA（RNAi）能抑制HUVEC基底膜毛细血管的形成。APN是肿瘤新生血管形成的主要调节因子，已经成为肿瘤诊断和治疗的重要靶点。
目前有针对APN的抗肿瘤药物已经进入临床应用，或处于临床（前）试验阶段，如Ubenimex、Tosedostat、TVT-DOX、NGR-TNF、tTF-NGR、Pt(IV)-NGR、CNF1/CNF2、Endo-NGR、DOX-CNGRC、J1、NGR-PM-DTX等，其中多数药物以NGR作为中介携带抗肿瘤药物靶向至肿瘤部位的。同样，APN作为NGR的特异性受体，在新生血管高水平表达，使得NGR介导的显像剂用于新生血管的成像成为可能。文献Synthesis and evaluation of64Cu-labeled monomeric and dimeric NGR peptides for microPET imaging of CD13receptorexpression.(Chen K,Ma W,Li G,,et al.Mol Pharm.2013Jan7;10(1):417-27)公开了一种64Cu标记的耦合DOTA的NGR用于CD13受体PET成像，其中NGR为含NGR基序的环状的GGGCNGRC二聚体，具有如下结构：
然而64Cu-DOTA-NGR1和64Cu-DOTA-NGR2作为放射性核素分子探针生物分布不理想，肝脏的摄取很高，导致药物代谢很慢，靶器官肿瘤的摄取不好，不是理想的放射性核素分子探针无法应用于实际临床。目前针对APN的靶向显像研究明显滞后于治疗研究，而目前报道的少数显像剂远远不能满足今后临床的需求，这就需要不断开发新的显像剂。就核医学来讲，随着PET-CT的逐步普及，PET正电子药物的开发需求越来越多，而针对肿瘤新生血管APN的PET正电子药物目前尚未见报道。因此，开发理想的NGR介导的针对APN的正电子显像剂显得非常必要。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种以CD13为分子靶点，含NGR基序多肽为配体的放射性核素分子探针及其标记技术和作为显像剂在靶向恶性肿瘤新生血管及早期诊断和分期中的应用，本发明技术方案生物分布好，靶向性高，代谢快的放射性核素分子探针，标记方法简便实用，具有很高的应用价值。
本发明具体技术方案如下：
一种以CD13为分子靶点的放射性核素分子探针，含NGR基序的多肽与双功能螯合剂1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-7-三乙酸（1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA）或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-1-萘丙氨酸（DOTA）以化学键相连，并耦合有正电子核素68Ga或18F。
上述含NGR基序的多肽为枝化的PEG3-Glu（PEG3）-PEG3修饰的多肽，具有如下结构：
上述含NGR基序的多肽为线状或环状的单体或二聚体，包括NGR基序AsnGlyArg，以及含有NGR基序的多肽，优选如SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.5之一所示的氨基酸序列：AsnGlyArgAsnGlyArg， 等。
本发明还提供了上述放射性核素分子探针的制备方法，包括以下步骤：
a.将含NGR基序的多肽溶解在二甲基酰胺溶液中，三乙胺溶液调整pH值至9.0，p-SCN-Bn-NOTA或p-SCN-Bn-DOTA加入反应体系中，室温下反应2h，三氟醋酸加入后去除保护基团，反应结束后，NOTA-NGR或DOTA-NGR过柱分离和纯化后，经质谱确认，冻干后备用；
b．68Ga-DOTA-NGR或68Ga-NOTA-NGR的制备：用5ml注射器抽取0.05M HCl5mL对锗-镓发生器进行淋洗，淋洗流速1mL/min，同时收集流出液，取pH4.2，0.2M的乙酸-乙酸钠缓冲液150μL加入到含50μg步骤a制得的NOTA-NGR或DOTA-NGR肽标记瓶中，20℃轻轻振荡混匀15min，然后加入放射性活度为111～185MBq（10～20mCi），体积为100～300μL的68Ga淋洗液，轻轻振荡混匀后静置15mi，采用CRC-15R活度计测定其放射剂量(Mc)i，计算其标记率；
或者c．18F-NOTA-NGR的制备：将40μg步骤a制得的NOTA-NGR用200μl乙醇溶解，加入6μl的2mM的AlCl3溶液和40μl的5%醋酸，充分混匀后加入100μl20mCi前述新鲜制得的18F-溶液，100℃反应10min，冷却，并加15ml水稀释后注入C18分离小柱（Varian BOND ELUT C18，100mg，1ml），5ml的磷酸盐缓冲液和8ml水冲洗柱子后用300μl乙醇洗脱，收集洗脱液，生理盐水稀释后无菌过滤即得，采用CRC-15R活度计测定其放射剂量(Mc)i，计算其标记率。
可进一步采用HPLC进行分析条件：色谱分析柱为C18柱（4.6×250mm），流动相A为水（0.1%三氟醋酸），流动相B为CH3CN（0.1%三氟醋酸），流速为1ml/min，0～5min，流动相B，10%，30min，流动相B，90%，检测紫外波长为220nm，柱温20℃。
上述含NGR基序的多肽为枝化的PEG3-Glu（PEG3）-PEG3修饰的多肽，具有如下结构：
上述含NGR基序的多肽为线状或环状的单体或二聚体，包括NGR基序AsnGlyArg，以及含有NGR基序的多肽，如AsnGlyArgAsnGlyArg， 等。
本发明还提供了上述以CD13为分子靶点的放射性核素分子探针在制备检测恶性肿瘤新生血管形成显像剂中的应用。
本发明所述的NGR多肽可以采用本领域常规方法合成得到，其中枝化的PEG3-Glu（PEG3）2购于上海楚肽生物科技有限公司。
本发明所述的正电子核素标记的以含NGR基序的多肽配体为基础的显像剂，标记过程十分简便易行，降低了显像剂制备的成本，动物实验表明，体内注射本发明所述的放射性核素分子探针后，生物分布理想，对肿瘤亲和力高，图像质量好。初步的细胞实验和动物模型研究以及细胞受体结合实验结果显示，APN阳性细胞结合NGR标记化合物的能力高于APN阴性细胞，说明本发明所述的NGR核素标记的分子探针可以与APN特异性结合。PET显像示：肿瘤部位可见放射性浓聚（SUV=2.3），明显高于周围正常组织，这进一步证实了本发明所述的NGR核素标记的分子探针可作为APN靶向显像剂。
附图说明
图1为本发明所述的68Ga-NOTA-NGR化学结构图。
图2为本发明所述的DOTA-PEG3-Glu（PEG3NGR）-PEG3NGR化学结构图，其中NGR为
图3为68Ga-DOTA-PEG3-Glu（PEG3NGR）-PEG3NGR正电子核素标记示意图，其中NGR为
图4：为18F-NOTA PEG3-Glu（PEG3NGR）-PEG3NGR正电子核素标记示意图，其中NGR为
图5：68Ga-NOTA-NGR配体与肿瘤细胞结合试验。
图6：Micro PET显像及免疫组化结果示肿瘤血管有大量CD13表达，肿瘤显像清晰（左图：Micro PET显像结果，右图：免疫组化结果示肿瘤血管有大量CD13表达）。
具体实施方式
本发明所述的含NGR基序多肽包括但不限于以下氨基酸序列：
AsnGlyArg，AsnGlyArgAsnGlyArg，CysAsnGlyArgCys，CysAsnGlyArgCysCysAsnGlyArgCys，CysAsnGlyArgCysTyr。
以上NGR多肽可使用氨基酸合成仪合成制得，也可按照如下方法，依照氨基酸序列合成得到。
实施例1线状NGR肽的合成
称取2.0g Wang树脂于洁净干燥的反应管中，加入适量DMF，活化30min左右，然后称取C端第一个氨基酸1mmol，DMAP150mg，DIC1加入到反应管中，DMF做溶剂反应3h。反应完毕用DMF洗4～6次，加入适量吡啶和乙酸酐，体积比为1:1，反应30min。反应完毕用DMF洗4～6次。然后用哌啶溶液脱掉氨基酸的Fmoc，脱两次共15min，10min+5min。再用DMF洗4次，甲醇洗2次，取出少量树脂用茚三酮检测试剂检测，检测为蓝色，即可进行下一步反应。称取C端第二个氨基酸3mmol，HBTU3mmol于反应管中，加入DIEA0.5mL，反应40min，用DMF洗4～6次，取少量树脂用茚三酮检测试剂检测，显无色，然后加入哌啶溶液脱Fmoc，10min+5min，然后用DMF洗4次，甲醇洗两次，取出少量树脂用茚三酮检测试剂检测，检测为蓝色，即可进行下一步反应。称取C端第三个氨基酸（Fmoc-苯丙氨酸氮芥-OH），3mmol，HBTU3mmol于反应管中，加入DIEA0.5mL，反应40min，用DMF洗4～6次，取少量树脂用茚三酮检测试剂检测，显无色，然后加入哌啶溶液脱Fmoc，10min+5min，然后用DMF洗4次，甲醇洗两次，取出少量树脂用茚三酮检测试剂检测，检测为蓝色。以此类推合成到N端最后一个氨基酸，去掉Fmoc保护基，然后抽干。最后用三氟乙酸切割液切割2h，反应液抽滤，得多肽的三氟乙酸溶液，用乙醚沉淀，离心，然后再用乙醚洗3～5次，得白色固体，经HPLC脱盐，冻干。
实施例2环状NGR多肽的合成
采用空气氧化法合成二硫键环肽：将实施例1得到的含有两个Cys的线状NGR多肽，如CysAsnGlyArgCys，CysAsnGlyArgCysCysAsnGlyArgCys或CysAsnGlyArgCysTyr，溶解于50mM NH4HCO3水溶液中(多肽浓度为0.5mg-1.0mg/mL)加入5%双氧水1个小时。旋干，经过HPLC纯化得到环二硫键环肽。
实施例3PEG修饰的NGR肽的合成
（1）Boc-PEG3-Glu-OH购买于上海楚肽生物科技有限公司，货号APC1001。
（2）Boc-PEG3-Glu（PEG3）-PEG3-OH合成
Boc-PEG3-Glu-OH溶解于DMF溶液中，加入3eq DCC/HOSU反应12小时。旋干得到Boc-PEG3-Glu（PEG3）-PEG3-OH。
（3）Boc-PEG3-Glu（PEG3）-PEG3活泼酯的合成
Boc-PEG3-Glu（PEG3）-PEG3-OH溶解于DMF溶液中，加入3eq DCC/HOSU反应12小时。宣干得到Boc-PEG3-Glu（PEG）-PEG-HOSU活泼酯，见质谱
（4）Boc-PEG3-Glu（PEG3-NGR）-PEG3-NGR的合成：
Boc-PEG3-Glu（PEG3）-PEG3-HOSU活泼酯溶解在DMF溶液中，加入实施例1或实施例2制得的线状或环状的NGR肽反应12个小时。即得枝化PEG3-Glu（PEG3）-PEG3修饰的NGR。
实施例4放射性核素分子探针的制备
（1）将实施例1-3之一制备的NGR肽溶解在二甲基酰胺溶液中，三乙胺溶液调整pH值至9.0，p-SCN-Bn-NOTA或p-SCN-Bn-DOTA加入反应体系中，室温下反应2h，三氟醋酸加入后去除保护基团，反应结束后，NOTA-NGR或DOTA-NGR过柱分离和纯化后，经质谱确认，冻干后备用；
（2）68Ga-DOTA-NGR或68Ga-NOTA-NGR的制备：用5ml注射器抽取0.05M HCl5mL对锗-镓发生器进行淋洗，淋洗流速1mL/min，同时收集流出液，取PH4.2，0.2M的乙酸-乙酸钠缓冲液150μL加入到含50μg步骤a制得的NOTA-NGR或DOTA-NGR肽标记瓶中，20℃轻轻振荡混匀15min，然后加入放射性活度为111～185MBq（10～20mCi），体积为100～300μL的68Ga淋洗液，轻轻振荡混匀后静置15mi，采用CRC-15R活度计测定其放射剂量(Mc)i，计算其标记率；
（3）c．18F-NOTA-NGR化合物的制备：将40μg前述标记前体NGR-NOTA用200μl乙醇溶解，加入6μl的2mM的AlCl3溶液和40μl的5%醋酸，充分混匀后加入100μl20mCi前述新鲜制得的18F-溶液，100℃反应10min。冷却，并加15ml水稀释后注入C18分离小柱，（Varian BOND ELUT C18，100mg1ml），5ml的磷酸盐缓冲液和8ml水冲洗柱子后用300μl乙醇洗脱标记产品，生理盐水稀释后无菌过滤即得所述PET示踪剂，合成时间约20min，采用CRC-15R活度计（CAPINTEC）测定其放射剂量(Mc)i，计算其标记率.
可进一步使用HPLC进行分析：色谱分析柱为C18柱（4.6×250mm），流动相A为水（0.1%三氟醋酸），流动相B为CH3CN（0.1%三氟醋酸），流速为1ml/min，0～5min，流动相B，10%，30min，流动相B，90%，检测紫外波长为220nm，柱温20℃；
实施例568Ga-NOTA-NGR在动物体内的生物分布，代谢以及摄取
以68Ga-NOTA-NGR（结构如图1所示）为例，进行动物实验，考察其生物分布，代谢以及靶器官的摄取情况。
取昆明种小白鼠40只，随机分为8组，每组5只。尾静脉注射68Ga-NOTA-NGR，剂量为3.7MBq，体积为0.2mL。分别于给药后5min、30min、1h、2h共4个时间点处死一组动物，取出血液、心、肝、脾、肺、肾、胃、小肠、胰腺、脑、肌肉、骨、甲状腺、性腺等14个主要器官，称重并用计数仪测定放射性计数，绘制各脏器的放射性分布－时间曲线；计算每克组织百分注射剂量率（%ID/g，每克组织或脏器放射性计数/注射入小鼠体内总放射性计数×100％）。以时间为横坐标，放射性计数为纵坐标绘制血液清除曲线，用DAS2.0软件拟合，分析在正常小鼠体内的药代动力学参数。
实验结果显示：肾脏对68Ga-NOTA-NGR的摄取量最高，清除较快，其次是骨骼、肝脏、脾脏，胃肠摄取较少，而脑基本不摄取。68Ga-NOTA-NGR在血液中清除迅速，DAS2.0软件拟合结果显示血液清除曲线符合二室模型特征，分布相半衰期（T1/2α）为21.18±5.95min，清除相半衰期（T1/2β）为69.32±0.10min，平均血浆清除率（CL）为0.008±0.002L/min/Kg，表观分布容积（Vd）为5.07±0.86L/Kg，由一室向二室的转移速率常数（K12）为0.031±0.010/min，由二室到一室的转移速率常数K21为0.016±0.002/min。
实施例668Ga-DOTA-NGR标记化合物作为显像剂检测肿瘤新生血管形成。
建立荷A549瘤裸鼠模型。取人肺腺癌细胞株A549，用含有质量分数15%小牛血清的RPMI-1640完全培养基，于37℃、体积分数5%CO2条件下培养，当细胞长到80%-90%融合时，胰酶消化并收集细胞。取4至5周龄的BALB/C裸鼠，将含有1×106个肿瘤细胞的细胞悬液0.2mL注射于小鼠近右侧前肢背部。待瘤体直径长至1cm左右，给药组尾静脉注射68Ga-DOTA-NGR3.7MBq，对照组静脉注射68Ga-DOTA3.7MBq后1.5h静态采集10min，勾画感兴趣区（ROI），计算肿瘤SUV及肿瘤与肺组织放射性计数比值（T/NT）。显像后，将裸鼠断颈处死，解剖取出肿瘤，行免疫组织化学检测。
实验结果显示：肿瘤部位可见明显放射性浓聚，阻断实验显示肿瘤部位放射性摄取明显降低，如图6所示（左图：Micro PET显像结果，右图：免疫组化结果示肿瘤血管有大量CD13表达），68Ga-DOTA-NGR能靶向至APN/CD13阳性肿瘤。免疫组织化学结果显示APN/CD13高表达于A549细胞膜及新生血管内膜细胞。以上结果提示68Ga-DOTA-NGR能较好的探测APN/CD13阳性肿瘤及新生血管。
Claims (9)
1.一种以CD13为分子靶点的放射性核素分子探针，含NGR基序的多肽与双功能螯合剂NOTA或DOTA以化学键相连，并耦合有正电子核素，其特征在于所述正电子核素为68Ga或18F。
2.如权利要求1所述的以CD13为分子靶点的放射性核素分子探针，其特征在于所述含NGR基序的多肽为枝化的PEG3-Glu（PEG3）-PEG3修饰的多肽。
3.如权利要求1所述的以CD13为分子靶点的放射性核素分子探针，其特征在于所述含NGR基序的多肽为线状或环状的单体或二聚体。
4.如权利要求1所述的以CD13为分子靶点的放射性核素分子探针，其特征在于所述含NGR基序的多肽选自SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.5之一所示的氨基酸序列。
5.如权利要求1-4之一项所述的以CD13为分子靶点的放射性核素分子探针的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a.将含NGR基序的多肽溶解在二甲基酰胺溶液中，三乙胺溶液调整pH值至9.0，p-SCN-Bn-NOTA或p-SCN-Bn-DOTA加入反应体系中，室温下反应2h，三氟醋酸加入后去除保护基团，反应结束后，NOTA-NGR或DOTA-NGR过柱分离和纯化后，经质谱确认，冻干后备用；
b．68Ga-DOTA-NGR或68Ga-NOTA-NGR的制备：用5ml注射器抽取0.05M HCl5mL对锗-镓发生器进行淋洗，淋洗流速1mL/min，同时收集流出液，取PH4.2，0.2M的乙酸-乙酸钠缓冲液150μL加入到含50μg步骤a制得的NOTA-NGR或DOTA-NGR肽标记瓶中，20℃轻轻振荡混匀15min，然后加入放射性活度为111～185MBq（10～20mCi），体积为100～300μL的68Ga淋洗液，轻轻振荡混匀后静置15mi，采用CRC-15R活度计测定其放射剂量(Mc)i，计算其标记率；
或者c．18F-NOTA-NGR的制备：将40μg步骤a制得的NOTA-NGR用200μl乙醇溶解，加入6μl的2mM的AlCl3溶液和40μl的5%醋酸，充分混匀后加入100μl20mCi前述新鲜制得的18F-溶液，100℃反应10min，冷却，并加15ml水稀释后注入C18分离小柱，5ml的磷酸盐缓冲液和8ml水冲洗柱子后用300μl乙醇洗脱，收集洗脱液，生理盐水稀释后无菌过滤即得，采用CRC-15R活度计测定其放射剂量(Mc)i，计算其标记率。
6.如权利要求5所述的以CD13为分子靶点的放射性核素分子探针的制备方法，其特征在于其特征在于所述含NGR基序的多肽为枝化的PEG3-Glu（PEG3）-PEG3修饰的多肽。
7.如权利要求5所述的以CD13为分子靶点的放射性核素分子探针的制备方法，其特征在于所述含NGR基序的多肽为线状或环状的单体或二聚体。
8.如权利要求5所述的以CD13为分子靶点的放射性核素分子探针的制备方法，其特征在于所述含NGR基序的多肽选自SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.5之一所示的氨基酸序列。
9.如权利要求1-4之一项所述的以CD13为分子靶点的放射性核素分子探针在制备检测恶性肿瘤新生血管形成显像剂中的应用。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |