CN103800923B - 一种肿瘤双靶点放射性分子探针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种RGD-BBN双靶点放射性分子探针及其制备方法，该探针包含RGD和BBN两个肿瘤结合模序，之间的连接剂PEG4分子（PEG？=？polyethylene？glycol）起到增加模序之间距离并调节体内药代动力学特性的作用。与单靶点分子探针相比，该双靶点探针能够增加肿瘤的摄取，达到更好的显像诊断效果。该探针通过双功能螯合剂HYNIC将放射性核素99mTc标记到RGD-nPEG4-BBN多肽分子上，在体内标记探针通过RGD和/或BBN的靶向作用浓聚到肿瘤部位，利用核医学的单光子断层显像技术，对integrin？αvβ3和/或GRPR阳性肿瘤进行显像诊断。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤诊断放射性药物，特别涉及用于 integrin αvβ3阳性和/或胃泌素释放肽受体（GRPR）阳性肿瘤显像诊断的RGD-BBN双靶点放射性分子探针及其制备方法。
背景技术
肿瘤生长过程中关键的环节是肿瘤血管生成，没有新血管生成的肿瘤在长到几个厘米大小之后便不能再继续生长。肿瘤血管生成被各种蛋白分子调控，其中最为关键的分子包括integrin αvβ3。Integrin αvβ3是一种细胞外基质受体，它是由α和β两个亚基组成的异源二聚体跨膜糖蛋白。Integrin αvβ3是整合素家族的重要成员，作为与新生血管相关的分子标志物之一，它高表达在新生血管内皮细胞表面和某些肿瘤细胞表面（成神经细胞瘤、骨肉瘤、成胶质细胞瘤、乳腺癌和前列腺癌等），而在已存在的血管和正常组织中不表达或表达很低。Integrin αvβ3在肿瘤生长和转移过程中的高度限制表达，使其成为一个非常有吸引力的靶点，用于肿瘤的诊断和治疗。胃泌素释放肽受体（GRPR）属于蛙皮素样肽（bombesin-like peptide, BLP)受体家族中的一员。GRPR在正常组织和肿瘤组织中的激活作用有重要的生长效应，且在恶性肿瘤中的表达比在正常的人体组织更为普遍。在小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、神经母细胞瘤中GRPR异常表达或过度表达。GRPR在多种人类肿瘤的发生、发展、侵润等方面发挥重要作用。
研究证实含有RGD（Arg-Gly-Asp，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列的配体与integrin αvβ3具有高亲和力和特异性。不同放射性核素标记的RGD序列配体，如RGD环肽二聚体和四聚体等已被用于肿瘤的显像和治疗研究。蛙皮素（bombesin, BBN）是一种含有14个氨基酸残基的生物活性多肽，具有广泛的生物学功能，大量研究证实，在各种肿瘤:结肠癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌等中均有BBN受体的异常高表达，其中以胃泌素释放肽受体为主，BBN与GRPR具有很高的亲和力。
发明内容
本发明的目的是提供一种RGD-BBN双靶点放射性分子探针及其制备方法，该探针包含RGD和BBN两个肿瘤结合模序，之间的连接剂PEG4分子（PEG = polyethylene glycol）起到增加模序之间距离并调节体内药代动力学特性的作用。与单靶点分子探针相比，该双靶点探针能够增加肿瘤的摄取，达到更好的显像诊断效果。该探针通过双功能螯合剂HYNIC将放射性核素99mTc标记到RGD-nPEG4-BBN多肽分子上，在体内标记探针通过RGD多肽和/或BBN的靶向作用浓聚到肿瘤部位，利用核医学的单光子断层显像技术，对integrin αvβ3和/或GRPR阳性肿瘤进行显像诊断。
本发明的目的是通过以下技术实现的：
一种RGD-BBN双靶点放射性分子探针，包括RGD多肽、BBN多肽和放射性核素99mTc，所述RGD多肽和BBN多肽之间用PGE4连接形成RGD-nPEG4-BBN多肽，所述RGD-nPEG4-BBN多肽和99mTc用HYNIC 连接，所述RGD-BBN双靶点放射性分子探针为99mTc-HYNIC-RGD-nPEG4-BBN，所述RGD-BBN双靶点放射性分子探针为无色透明液体针剂。
进一步的，连接所述RGD多肽和BBN多肽的连接剂为两个PGE4分子。
进一步的，所述RGD-BBN双靶点放射性分子探针为99mTc-HYNIC-RGD-2PEG4-BBN。
本发明的另一目的是通过以下技术方案实现的：
一种RGD-BBN双靶点放射性分子探针的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1）RGD-nPEG4-BBN的合成
采用固相合成方法，从Fmoc-Met-Rink amide MBHA resin 开始逐步合成BBN；以trityl（Trt）保护侧链histidine（His）和glutamine（Gln），采用Boc保护tryptophan（Trp），将Fmoc从Glu移除后获得产物[cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys)-mPEG4]-Glu-(mPEG4-Aca-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2)，表示为RGD-nPEG4-BBN，得到产品经分析型HPLC和ESI-MS质谱分析确认为预期产物RGD-nPEG4-BBN；
2）HYNIC-RGD-nPEG4-BBN的合成
将SBz-HYNIC 和步骤1）中获得的RGD-nPEG4-BBN溶于DMF中，用DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜；产品经Zorbax C18 半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，即得到所述HYNIC-RGD-nPEG4-BBN；
3）99mTc-HYNIC-RGD-nPEG4-BBN的制备
配制含三苯基膦三磺酸钠、三羟甲基甘氨酸、琥珀酸二钠、琥珀酸和HYNIC-RGD-nPEG4-BBN的混合液500 μL于10 mL西林瓶中，加入1.0-1.5 mL的浓度为10~50 mCi 的Na99mTcO4 溶液，100°C水浴加热西林瓶，反应20~25分钟，待反应结束后室温冷却10分钟，即制成所述的RGD-BBN双靶点放射性分子探针。
进一步的，所述步骤3）中所述含三苯基膦三磺酸钠、三羟甲基甘氨酸、琥珀酸二钠、琥珀酸和HYNIC-RGD-nPEG4-BBN的混合液中，各物质的含量为：
含三苯基膦三磺酸钠 5.0 mg
三羟甲基甘氨酸 6.5 mg
琥珀酸二钠 38.5 mg
琥珀酸 12.7 mg
HYNIC-RGD-nPEG4-BBN 20 μg。
进一步的，所述步骤1）中分析性HPLC方法为使用LabAlliance HPLC系统配备Zorbax C18 半制备柱（9.4 mm×250 mm, 100 pore size），梯度淋洗36分钟，流速2.5mL/min，其中流动相A为25 mM NH4OAc，B为乙腈，淋洗梯度设定为起始时90% A和10% B，5分钟时85% A和15% B，30分钟时65% A和35% B，32-36分钟时50% A和50% B。
进一步的，所述RGD-BBN双靶点放射性分子探针可用于制备integrin αvβ3和/或胃泌素释放肽受体（GRPR）阳性肿瘤显像诊断的放射性药物药物。
本发明所述的RGD-BBN双靶点放射性分子探针与现有技术相比的有益效果为：
1、本发明RGD-BBN双靶点多肽放射性探针药物，将RGD和BBN 多肽相连，以使其能同时与细胞表面以及肿瘤新生血管的integrin αvβ3和胃泌素释放肽受体相结合，这样会进一步增强结合亲和力以及肿瘤对药物的摄取，达到更好的肿瘤显像诊断效果；
2、本发明在RGD多肽和BBN多肽之间引入PEG4分子，以进一步改善药代动力学特性，特别是从非肿瘤组织的清除动力学；
3、本发明中使用HYNIC作为双功能螯合剂，同时使用tricine 和TPPTS作为协同配体从而使“99mTc-HYNIC核”具有更好的体内外稳定性。
以下结合附图及实施例对本发明作进一步说明。
附图说明
图1为RGD-2PEG4-BBN的合成步骤示意图；
图2为肿瘤RGD-BBN双靶点结合示意图；
图3 为RGD-2PEG4-BBN及其99mTc标记物结构示意图；
图4为99mTc-RGD-2PEG4-BBN在Lewis肺癌C57小鼠模型中的体内分布结果；
图5为注射99mTc-HYNIC-RGD-2PEG4-BBN后1 h Lewis肺癌C57小鼠模型的伽马显像图。
具体实施方式
本发明实施例中所采用的材料：Dicyclcohexylcarbodiimide（DDC，N，N'-二环己基碳二亚胺），N，hydroxysuccinimide（NHS,N-羟基琥珀酰亚胺），succinic acid（琥珀酸），disodium succinate hexahydrate （琥珀酸二钠），trisodium triphenylpheosphine-3,3',3''-trisulfonate （TPPTS，三苯基膦三磺酸钠），N,N-Dimethylform amide（DMF，N,N-二甲基甲酰胺），tricine（三羟甲基甘氨酸）均购自美国Sigma-Aldrich 公司。HYNIC-NHS（联肼尼克酰胺）购自美国Noca-biochem 公司。RGD多肽和BBN多肽单体购自美国Peptide International公司。Na99mTcO4洗脱液购自北京原子高科股份有限公司。
实施例1
一种RGD-BBN双靶点放射性分子探针，包括RGD多肽、BBN多肽和放射性核素99mTc，所述RGD多肽和BBN多肽之间用PGE4连接形成RGD-nPEG4-BBN多肽，所述RGD-nPEG4-BBN多肽和99mTc用HYNIC 连接，所述RGD-BBN双靶点放射性分子探针为99mTc-HYNIC-RGD-nPEG4-BBN，所述RGD-BBN双靶点放射性分子探针为无色透明液体针剂。
所述RGD-BBN双靶点放射性分子探针的制备方法，包括以下步骤：
1）RGD-nPEG4-BBN的合成
采用固相合成方法，从Fmoc-Met-Rink amide MBHA resin 开始逐步合成BBN；以trityl（Trt）保护侧链histidine（His）和glutamine（Gln），采用Boc保护tryptophan（Trp），将Fmoc从Glu移除后获得产物[cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys)-mPEG4]-Glu-(mPEG4-Aca-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2)，表示为RGD-nPEG4-BBN，得到产品经分析型HPLC和ESI-MS质谱分析确认为预期产物RGD-nPEG4-BBN；
2）HYNIC-RGD-nPEG4-BBN的合成
将SBz-HYNIC 和步骤1）中获得的RGD-nPEG4-BBN溶于DMF中，用DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜；产品经Zorbax C18 半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，即得到所述HYNIC-RGD-nPEG4-BBN；
3）99mTc-HYNIC-RGD-nPEG4-BBN的制备
配制含三苯基膦三磺酸钠、三羟甲基甘氨酸、琥珀酸二钠、琥珀酸和HYNIC-RGD-2PEG4-BBN的混合液500 μL于10 mL西林瓶中，加入1.0-1.5 mL的浓度为10~50 mCi 的Na99mTcO4 溶液，100°C水浴加热西林瓶，反应20~25分钟，待反应结束后室温冷却10分钟，即制成所述的RGD-BBN双靶点放射性分子探针。
进一步的，所述步骤3）中所述含三苯基膦三磺酸钠、三羟甲基甘氨酸、琥珀酸二钠、琥珀酸和HYNIC-RGD-nPEG4-BBN的混合液中，各物质的含量为：
含三苯基膦三磺酸钠 5.0 mg
三羟甲基甘氨酸 6.5 mg
琥珀酸二钠 38.5 mg
琥珀酸 12.7 mg
HYNIC-RGD-nPEG4-BBN 20 μg。
进一步的，所述步骤1）中分析性HPLC方法为使用LabAlliance HPLC系统配备Zorbax C18 半制备柱（9.4 mm×250 mm, 100 pore size），梯度淋洗36分钟，流速2.5mL/min，其中流动相A为25 mM NH4OAc，B为乙腈，淋洗梯度设定为起始时90% A和10% B，5分钟时85% A和15% B，30分钟时65% A和35% B，32-36分钟时50% A和50% B。
进一步的，所述RGD-BBN双靶点放射性分子探针可用于制备integrin αvβ3和/或胃泌素释放肽受体（GRPR）阳性肿瘤显像诊断的放射性药物。
实施例2
本实施例以99mTc-HYNIC-RGD-2PEG4-BBN多肽放射性分子探针及其制备方法为例。
RGD-BBN双靶点放射性分子探针中包括RGD多肽和BBN多肽以及放射性核素99mTc。所述RGD-BBN多肽和99mTc用HYNIC 连接，RGD和BBN之间用两个PGE4分子连接。所述RGD-BBN双靶点放射性分子探针为99mTc-HYNIC-RGD-2PEG4-BBN，为无色透明液体针剂。
99mTc-HYNIC-RGD-2PEG4-BBN制备方法如下：
1）RGD-2PEG4-BBN的合成：采用固相合成方法，从Fmoc-Met-Rink amide MBHA resin 开始逐步合成BBN。以trityl（Trt）保护侧链histidine（His）和glutamine（Gln），采用Boc保护tryptophan（Trp）。将Fmoc从Glu移除后获得产物[cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys)-PEG4]-Glu-(PEG4-Aca-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His-Leu-Met-NH2) (表示为RGD-2PEG4-BBN)。得到产品经分析型HPLC和ESI-MS质谱分析确认为预期产物RGD-2PEG4-BBN。参见图1。
2）HYNIC-RGD-2PEG4-BBN的合成：将SBz-HYNIC 和RGD-2PEG4-BBN溶于DMF中，用DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜；产品经Zorbax C18 半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干。
3）99mTc-HYNIC-RGD-2PEG4-BBN的制备：配制含三苯基膦三磺酸钠 (TPPTS) 5.0 mg，三羟甲基甘氨酸（tricine）6.5 mg，琥珀酸二钠38.5 mg，琥珀酸12.7 mg和20 μg 的HYNIC-RGD-2PEG4-BBN的混合液500 μL于10 mL西林瓶中，加入1.0-1.5 mL的浓度为10~50 mCi 的Na99mTcO4 溶液，100 °C水浴加热西林瓶反应20~25分钟，待反应结束后室温冷却10分钟，制成RGD-BBN双靶点放射性分子探针。
对依据本发明方法制备的RGD-2PEG4-BBN双靶点多肽放射性分子探针99mTc-HYNIC-RGD-2PEG4-BBN取样进行放射性HPLC分析（使用LabAlliance HPLC系统，配备放射性在线检测器和Zorbax C18分析柱（4.6 mm x 250 mm，300 pore size），梯度淋洗25分钟，流速1.0 mL/min，其中流动相A为25 mM NH4OAc（pH 5.0），B为乙腈。淋洗梯度设定为起始至2分钟时90% A和10% B，5分钟时85% A和15% B，20分钟时80% A和20% B，25分钟时90% A和10% B），99mTc-HYNIC-RGD-2PEG4-BBN的标记率>95%，经Sep-Pak C18柱纯化后放射化学纯度>98%。
图3为99mTc-HYNIC-RGD-2PEG4-BBN的化学结构示意图。
99mTc-HYNIC-RGD-2PEG4-BBN在荷Lewis肺癌C57小鼠生物分布：将荷Lewis肺癌C57小鼠随机分成分成4组，每组5只。经尾部静脉注射10 μCi/只，选取注射后1 h、2 h、4 h和8 h 四个时间点，准确计时，摘眼球取血，短颈处死，取主要脏器，称重并测量放射性CPM计数，经衰变校正后计算每克组织的百分注射剂量率（%ID/g）。在Lewis肺癌C57小鼠模型中，99mTc-HYNIC-RGD-2PEG4-BBN的肿瘤具有较高的摄取（如图4所示）。图5为荷Lewis肺癌C57小鼠注射99mTc-HYNIC-RGD-2PEG4-BBN的伽马显像图（箭头指示肿瘤部位）。注射后1 h肿瘤清晰可见（图5左），通过过量的未标记的RGD-2PEG4-BBN能够有效封闭99mTc-HYNIC-RGD-2PEG4-BBN的肿瘤摄取（图5右），证明了肿瘤显像的特异性（箭头指示肿瘤部位）。
Claims (4)
1.一种RGD-BBN双靶点放射性分子探针，包括RGD多肽、BBN多肽和放射性核素99mTc，其特征在于，所述RGD多肽和BBN多肽之间用两个PEG4连接形成RGD-2PEG4-BBN多肽，所述RGD- 2PEG4-BBN多肽和99mTc用HYNIC 连接，所述RGD-BBN双靶点放射性分子探针为99mTc-HYNIC-RGD-2PEG4-BBN，所述RGD-BBN双靶点放射性分子探针为无色透明液体针剂；
所述分子探针的制备方法包括以下步骤：
1）RGD-2PEG4-BBN的合成
采用固相合成方法，从Fmoc-Met-Rink amide MBHA resin 开始逐步合成BBN；以trityl（Trt）保护侧链histidine（His）和glutamine（Gln），采用Boc保护tryptophan（Trp），将Fmoc从Glu移除后获得产物[cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys)-mPEG4]-Glu-(mPEG4-Aca-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2)，表示为RGD-2PEG4-BBN，得到产品经分析型HPLC和ESI-MS质谱分析确认为预期产物RGD-2PEG4-BBN；
2）HYNIC-RGD-2PEG4-BBN的合成
将SBz-HYNIC 和步骤1）中获得的RGD-2PEG4-BBN溶于DMF中，用DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜；产品经Zorbax C18 半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，即得到所述HYNIC-RGD-2PEG4-BBN；
3）99mTc-HYNIC-RGD-2PEG4-BBN的制备
配制含三苯基膦三磺酸钠、三羟甲基甘氨酸、琥珀酸二钠、琥珀酸和HYNIC-RGD-2PEG4-BBN的混合液500 μL于10 mL西林瓶中，加入1.0-1.5 mL的浓度为10~50 mCi 的Na99mTcO4 溶液，100°C水浴加热西林瓶，反应20~25分钟，待反应结束后室温冷却10分钟，即制成所述的RGD-BBN双靶点放射性分子探针。
2.根据权利要求1所述的RGD-BBN双靶点放射性分子探针，其特征在于，所述步骤3）中所述含三苯基膦三磺酸钠、三羟甲基甘氨酸、琥珀酸二钠、琥珀酸和HYNIC-RGD-2PEG4-BBN的混合液中，各物质的含量为：
含三苯基膦三磺酸钠 5.0 mg
三羟甲基甘氨酸 6.5 mg
琥珀酸二钠 38.5 mg
琥珀酸 12.7 mg
HYNIC-RGD-2PEG4-BBN 20 μg。
3.根据权利要求1所述的RGD-BBN双靶点放射性分子探针，其特征在于，所述步骤1）中分析性HPLC方法为使用LabAlliance HPLC系统配备Zorbax C18 半制备柱，9.4 mm×250 mm, 100 pore size，梯度淋洗36分钟，流速2.5mL/min，其中流动相A为25 mM NH4OAc，B为乙腈，淋洗梯度设定为起始时90% A和10% B，5分钟时85% A和15% B，30分钟时65% A和35% B，32-36分钟时50% A和50% B。
4.一种如权利要求1所述的RGD-BBN双靶点放射性分子探针的应用，其特征在于，所述RGD-BBN双靶点放射性分子探针可用于制备integrin αvβ3和/或胃泌素释放肽受体GRPR阳性肿瘤显像诊断的放射性药物。
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