MX2011000193A - Unidad de dosificacion de apadenoson. - Google Patents

Unidad de dosificacion de apadenoson.

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MX2011000193A MX2011000193A MX2011000193A MX2011000193A MX 2011000193 A MX2011000193 A MX 2011000193A MX 2011000193 A MX2011000193 A MX 2011000193A MX 2011000193 A MX2011000193 A MX 2011000193A MX 2011000193 A MX2011000193 A MX 2011000193A
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William B Stilley
Shannon P Williams
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Univ Virginia Patent Found
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Abstract

La presente invención proporciona una dosificación unitaria de Apadenoson, un agente farmacológico contra el estrés y el uso del mismo como un agente farmacológico para la elaboración de imagen de la perfusión al miocardio.

Description

UNIDAD DE DOSIFICACIÓN DE APADENOSON Referencia Cruzada Con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama los beneficios de las solicitudes provisionales No. 61/078,169 presentada en julio 3 el 2008 y No. 61/155,937, presentada en febrero 27 del 2009, las cuales están expresamente incorporadas como referencia en su totalidad.
Campo de la Invención La presente invención se refiere a una unidad de dosificación de Apadenoson, un agente farmacológico para el estrés y el uso del mismo para la elaboración de imagen de perfusión al miocardio.
Antecedentes de la Invención El Apadenoson que se muestra más adelante, se describió primero como un agente farmacológico contra el estrés que puede ser usado en las técnica clínicas de elaboración de imagen de perfusión (por ejemplo, para diagnóstico y evaluación del grado de la enfermedad coronaria) en la patente norteamericana US 6,322,771. Este agente ya había sido tomado en los ensayos clínicos de la Fase I y II. En 2005 el Dr. Hendel y asociados reportaron a la American Heart Association sobre los resultados preliminares de los estudios de elaboración de imagen de sestamibi SPECT Tc99m de 127 pacientes que comparan la adenosina con el Apadenoson usando ya sea 1pg/kg ó 2 pg/kg de bolos intravenosos de Apadenoson. El reporte concluyó que el Apadenoson era seguro y bien tolerado y digno de la evaluación de la Fase III. En 2006, el Dr. Kern y asociados reportaron a la American Heart' Association los resultados de un estudio de la Fase II de Apadenoson, cuya meta era determinar una dosis apropiada para los ensayos clínicos de la Fase III. Se estudiaron las dosificaciones de 0.5, 1.0, 2.0 y 2.5 pg/kg de bolo intravenoso. Para algunos pacientes, la velocidad pico promedio para el flujo de sangre coronaria mostró aumentar con un aumento correspondiente en la dosificación de 0.5 a 2 pg/kg (ver figura 1). De acuerdo con estos datos, se consideró que el Apadenoson necesitaría ser administrado en una base en peso, no en una base de dosis unitaria.
Existen limitaciones inherentes y oportunidades para el error del operador cuando se administra parenteralmente un agente farmacéutico en una base en peso. Este tipo de dosificación requiere calcular la cantidad del agente que se va a administrar basada en el peso del paciente, administrando la cantidad calculada de una dosis más grande y descartar cualquier cantidad que haya quedado del agente. Por lo tanto, es deseable y benéfico, que un agente farmacéutico sea suministrado en una dosis unitaria.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona una unidad de dosificación de Apadenoson adecuada para la administración parenteral .
La presente invención también proporciona un método de diagnosis de la enfermedad del miocardio que utiliza una dosis unitaria de Apadenoson como un agente farmacológico contra el estrés.
Estos y otros aspectos de la presente invención se han realizado en vista del descubrimiento de que no se observa curva de respuesta a la dosis cuando son administrados 1 pg/kg ó 2 pg/kg de Apadenoson.
Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 muestra la velocidad del cable de flujo pico promedio de un estudio de ensayo clínico de la Fase II. En este estudio de la Fase II en 100 pacientes conducido por el Dr. Morton Kern, un investigador independiente en Uc Irvine, la adenosina fue administrada mediante inyección intracoronaria, y la velocidad de flujo de sangre de la coronaria fue monitoreada con un cable de flujo. A la izquierda, las tres inyecciones de adenosina aumentaron la velocidad del flujo de sangre consistente con la farmacología bien caracterizada de la adenosina. A la derecha, dosis crecientes de bolo de Apadenoson, en dosis que mostraron ser seguras, lograron un flujo pico equivalente a la adenosina.
La figura 2, muestra la velocidad del cable de flujo pico promedio de 33 pacientes del estudio descrito en la figura 1.
Descripción Detallada de la Invención El aumento anteriormente reportado en la velocidad de flujo de sangre de la coronaria (CBFV) correspondiente a un aumento en la dosis de Apadenoson de 0.5 a 2 pg/kg estaba basado en el aumento en la CBFV en un número limitado de pacientes (ver figura 1). Sin embargo, ahora se ha descubierto que si se considera la muestra completa de los pacientes, como se muestra en la figura 2, entonces en dosis de > 1 pg/kg y en particular entre 1 y 2.5 pg no se observa respuesta a la dosis. En vista de esto, el solicitante ha descubierto que en vez de la dosificación basada en el peso pronosticado por los resultados reportados en la figura 1, el Apadenoson puede realmente ser administrado por medio de una dosis unitaria.
Por lo tanto, en una modalidad, la presente invención proporciona una dosis unitaria novedosa de Apadenoson que comprende (a) Apadenoson y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la dosis unitaria es adecuada para la administración parenteral.
En otra modalidad, la dosis unitaria es adecuada para la administración intravenosa.
En otra modalidad, la cantidad de Apadenoson presente en la dosis unitaria es seleccionada de 76, 77, 78, 79 , 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174 y 175 pg. Los ejemplos adicionales del peso del Apadenoson presente incluyen (a) 100, 110, 120, 130, 140 y 150 pg; (b) 100 pg y (c) 150 pg.
En otra modalidad, la cantidad de Apadenoson presente en la dosis unitaria se encuentra en el rango seleccionado de 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124 y 125 pg. Los ejemplos adicionales del peso de Apadenoson presente incluyen (a) 115, 120 y 125 pg y (b) 120 pg.
En otra modalidad, el vehículo farmacéutico, comprende: una ciclodextrina. Los ejemplos de ciclodextrinas incluyen a-CD o derivados de la misma (por ejemplo, a-hidroxipropil-CD (HP-a-CD)), ß-CD o derivados de la misma (por ejemplo., ß-hidroxipropil-CD(HP- -CD), ß-ciclodextrina metilada, hidroxietil-ß-ciclodextrina y sulfobutiléter ß-CD y ?-CD o derivados de la misma (por ejemplo, y-hidroxipropil-CD (HP- ?-CD)).
Los ejemplos de la concentración de CD (por ejemplo hidroxipropil- -ciclodextrina) incluyen las que se encuentran dentro del rango seleccionado de (a) aproximadamente 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 % p/v; (b) de aproximadamente 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3 a 4% p/v, (c) aproximadamente 1% p/v y (d) aproximadamente 2% p/v de la formulación final.
En otra modalidad, el vehículo farmacéutico comprende: solución salina regulada. Un regulador útil, es un regulador de citrato (por ejemplo, citrato de sodio). El ácido cítrico puede ser útil para ajustar el pH de la dosis unitaria. Como ejemplo, el vehículo farmacéutico comprende: solución salina regulada, que comprende: solución salina, citrato de sodio y ácido cítrico. Se debería reconocer que el ácido cítrico puede no estar presente en la dosis unitaria final debido a la ionización.
En otra modalidad, el pH de la dosis unitaria es seleccionado de 4.8, 4.9 a 5.0. Otro ejemplo del pH de la dosis unitaria es de 4.8.
En otra modalidad, el volumen de la dosis unitaria es seleccionado de 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 y 5 mL. Otro ejemplo del volumen es de 2, 3, 4 a 5 mL.
En otra modalidad, la dosis unitaria, comprende: a) 100 pg de Apadenoson; b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual comprende: (b¡) 2% p/v de ??-ß-CD; (b¡¡) regulador de citrato de sodio en una cantidad para regular la dosis unitaria a un pH de 4.8; y (b¡¡¡) solución salina en una cantidad para formar una dosis unitaria de 1 a 5 mL.
En otra modalidad, la dosis unitaria comprende: a) 100 pg de Apadenoson; b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, que comprende: (b¡) 1% p/v de ??-ß-CD; (b¡¡) regulador de citrato de sodio en una cantidad para regular la dosis unitaria a un pH de 4.8; y (b¡¡¡) solución salina en una cantidad para formar una dosis unitaria de 1 a 5 mL.
En otra modalidad, la dosis unitaria comprende: a) 150 g de Apadenoson; b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, que comprende: (b¡) 2% p/v de ??-ß-CD; (b¡¡) regulador de citrato de sodio en una cantidad para regular la dosis unitaria a un pH de 4.8; y (b¡¡¡) solución salina en una cantidad para formar una dosis unitaria de 1 a 5 mL.
En otra modalidad, la dosis unitaria comprende: a) 150 µg de Apadenoson; b) un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende: (b¡) 2% p/v de ??-ß-CD; (b¡¡) regulador de citrato de sodio en una cantidad para regular la dosis unitaria a un pH de 4.8; y (b¡¡¡) solución salina en una cantidad para formar una, dosis unitaria de 1 a 5 mL.
La dosis unitaria de la presente invención puede ser llenada en cualquier contenedor útil para almacenamiento, transporte y uso. Un ejemplo de un contenedor útil es un cuerpo de una jeringa.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso de diagnóstico de anormalidades de perfusión del miocardio en un mamífero, que comprende: (a) administrar parenteralmente a un mamífero una dosis unitaria de Apadenoson; y (b) realizar una técnica en el mamífero para detectar la presencia de estenosis de la arteria coronaria, evaluar la severidad de la estenosis de la arteria coronaria o una combinación de la misma.
En otra modalidad, el paciente pesa por lo menos 40 kg.
En otra modalidad, la administración es una administración intra enosa.
En otra modalidad, la técnica es una técnica de elaboración de imagen seleccionada de: tomografía computarizada de emisión plana o de un solo fotón (SPECT), centellografía de cámara gama, tomografía de emisión de positrones (PET), elaboración de imagen de resonancia magnética nuclear (R N), elaboración de imagen de resonancia magnética (IRM), ecocardiograf ía de contraste de perfusión, angiografía de substracción digital (DSA) y tomografía computarizada de rayos-X ultra-rápidos (CINE CT).
En otra modalidad, la presente invención proporciona una jeringa previamente llenada que comprende; una jeringa y una unidad de dosificación de Apadenoson, la cual comprende (a) Apadenoson y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable en donde la dosis unitaria es adecuada para la administración parenteral. La jeringa puede ser cualquier jeringa conocida útil para la administración parenteral, por ejemplo, la jeringa puede comprender un cuerpo y un émbolo colocado movible dentro del cuerpo. El cuerpo puede ser cilindrico con un primer extremo abierto para recibir el émbolo, y un segundo extremo opuesto al primero estando modificado el segundo extremo con una apertura suficiente para que pase a través de ella la dosis unitaria. La jeringa puede comprender además: una aguja (por ejemplo, una aguja para inyección). La aguja puede ser conectada de manera desmontable o fijada permanentemente al cuerpo. También puede estar presente un protector de la aguja.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un uso novedoso de una dosis unitaria de Apadenoson para su uso en terapia médica.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un uso novedoso de una dosis unitaria de Apadenoson para la manufactura de un medicamento para usarse para diagnosticar anormalidades de perfusión del miocardio en un mamífero.
La dosis unitaria de Apadenoson de la presente invención puede ser administrada como un agente farmacológico contra el estrés y usada en conjunto con cualquiera de varios procedimientos de diagnóstico no invasivos para medir aspectos de la coronaria y/o perfusión ventricular. Los aspectos que pueden ser medidos incluyen estenosis de la arteria coronaria, disfunción del miocardio (por ejemplo, isquemia al miocardio, enfermedad de la arteria coronaria), disfunción contráctil del miocardio, la presencia de anormalidades en el movimiento de la pared regional, el significado de los vasos estenóticos de la arteria coronaria, enfermedad de la arteria coronaria, disfunción isquémica ventricular y capacidad vasodilatadora (capacidad de reserva) de las arterias coronarias en los humanos. En los métodos de diagnóstico generalmente se usan radiofarmacéuticos. El agente radiofarmacéutico puede comprender, por ejemplo, un radionúclido seleccionado del grupo consistente de talio-201, tecnetio-99m, nitrógeno-13, rubidio-82, yodo.123 y oxígeno-15.
Cualquier modalidad o característica de la presente invención caracterizada como preferida o no caracterizada como preferida puede ser combinada con cualquier otro aspecto o característica de la invención, ya sea que dicha otra característica sea caracterizada o no como preferida.
Definiciones Los ejemplos proporcionados en esta solicitud no son inclusivos a menos que se manifieste lo contrario. Ellos incluyen, pero no están limitados a los grupos mencionados.
Dosis unitaria significa la cantidad de un medicamento¦ administrada a un paciente en una sola dosis. Una dosis unitaria es generalmente independiente del peso del paciente o puede estar asociada con un rango de peso especificado (por ejemplo, = 40 kg).
Los artículos indefinidos "un" y "una" significan "por lo menos un" o "uno o más" cuando son utilizados en esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones, a menos que se indique específicamente lo contrario.
Los términos mamífero y paciente cubren mamíferos de sangre caliente que están generalmente bajo cuidado médico (por ejemplo, humanos y animales domesticados). Los ejemplos de los mamíferos incluyen (a) felinos, caninos, equinos y bovinos, y (b) humanos).
Parenteral incluye las rutas intravenosa, intramuscular y subcutánea.
Dosificación y formulación Las soluciones estériles inyectables son preparadas generalmente incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según sean requeridos, seguidos por esterilización de filtro (o alguna otra forma de esterilización). En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones estériles inyectables, los métodos de preparación incluyen técnicas de secado al vacío y secado por congelación, las cuales producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones estériles previamente filtradas.
Todas las patentes, solicitudes de patente y literatura mencionada en la descripción están incorporadas en su totalidad al presente documento. En el caso de cualquier inconsistencia, prevalecerá la presente descripción, incluyendo cualesquiera definiciones en la misma.
A la luz de las enseñanzas anteriores son posibles numerosas modificaciones y variaciones. Por lo tanto, deberá quedar entendido que la invención puede ser practicada dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, de una manera diferente a la descrita específicamente en este documento.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Una dosis unitaria de Apadenoson que comprende (a) Apadenoson y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque la dosis unitaria es adecuada para la administración parenteral.
2. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad presente de Apadenoson es seleccionada de 76 a 175 pg.
3. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque la cantidad presente de Apadenoson es seleccionada de 100 a 150 pg.
4. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizada porque la cantidad presente de Apadenoson es de 100 pg.
5. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizada porque la cantidad presente de Apadenoson es de 150 pg.
6. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo farmacéutico comprende ciclodextrina (CD)
7. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizada porque la ciclodextrina es ß-hidroxipropil-CD.
8. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizada porque la concentración de CD es seleccionada de 0.1% al 10% p/v de la formulación final.
9. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizada porque la concentración de CD es del 1 % p/v.
10. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizada porque la concentración de CD es de 2% p/v.
11. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo farmacéutico comprende solución salina regulada.
12. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 11, caracterizada porque el vehículo farmacéutico comprende solución salina regulada, que comprende solución salina y citrato de sodio.
13. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el pH de la dosis unitaria es seleccionado de 4.6 a 5.0.
14. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizada porque el pH es de 4.8.
15. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el volumen de la dosis unitaria es seleccionado de 1 a 5 mL.
16. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 1, la cual comprende: (a) 100 pg de Apadenoson; (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, que comprende: (b¡) 2% p/v de ??-ß-CD; (b¡i ) regulador de citrato de sodio en una cantidad para regular la dosis unitaria a un pH de 4.8, y (b¡¡¡) solución salina en una cantidad para formar una dosis unitaria de 1 a 5 ml_.
17. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 1, la cual comprende: (a) 100 pg de Apadenoson; (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual comprende: (b¡) 1% p/v de ??-ß-CD; (b¡¡) regulador de citrato de sodio en una cantidad para regular la dosis unitaria a un pH de 4.8. (b¡¡¡) solución salina en una cantidad para formar una dosis unitaria de 1 a 5 mL.
18. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 1, la cual comprende: (a) 150 pg de Apadenoson; (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual comprende: (b¡) 2% p/v .de ??-ß-CD; (b¡¡) regulador de citrato de sodio en una cantidad para regular la dosis unitaria a un pH de 4.8. (b¡¡¡) solución salina en una cantidad para formar una dosis unitaria de 1 a 5 ml_.
19. La dosis unitaria, tal y como se describe en la reivindicación 1, la cual comprende: (a) 150 pg de Apadenoson; (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual comprende: (b¡) 2% p/v de ??-ß-CD; (b¡¡) regulador de citrato de sodio en una cantidad para regular la dosis unitaria a un pH de 4.8. (b¡¡¡) solución salina en una cantidad para formar una dosis unitaria de 1 a 5 mL.
20. Un método de diagnóstico de anormalidades de perfusión del miocardio en un mamífero, el cual comprende: (a) la administración parenteral al mamífero de una dosis unitaria de Apadenoson; y (b) realizar una técnica en el mamífero para detectar la presencia de estenosis de la arteria coronaria, evaluar la severidad de la estenosis de la arteria coronaria o una combinación de la misma.
21. El método, tal y como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el paciente pesa por lo menos 40 kg.
MX2011000193A 2008-07-03 2009-07-02 Unidad de dosificacion de apadenoson. MX2011000193A (es)

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