ES2641855T3 - Un método de uso de adenosina y dipiridamol para prueba de esfuerzo farmacológica con composiciones específicas, formas de dosificación unitarias y kits - Google Patents

Abstract

Una dosis fija de dipiridamol de 9 mg a 14 mg y una dosis fija de adenosina de 1 mg a 4 mg, para su uso en un método de realización de diagnóstico cardiaco, permitiendo las dosis fijas tanto de dipiridamol como de adenosina administrar el dipiridamol y la adenosina al paciente independientemente del peso del paciente, siendo el dipiridamol y la adenosina inyectados simultáneamente por vía parenteral en forma de un bolo lento durante un período de 20 segundos a 45 segundos.

Description

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DESCRIPCION

Un metodo de uso de adenosina y dipiridamol para prueba de esfuerzo farmacologica, con composiciones especfficas, formas de dosificacion unitarias y kits

La presente invencion se refiere a una dosis fija de dipiridamol de 9 mg a 14 mg y a una dosis fija de adenosina de 1 mg a 4 mg para su uso en un metodo de realizacion de diagnostico cardiaco segun lo definido en las reivindicaciones y a una composicion en forma seca o fluida que comprende dichas dosis fijas en forma de dosificacion unitaria, segun lo definido en las reivindicaciones.

Antecedentes

Se han descrito diversas composiciones y metodos para la evaluacion funcional de la perfusion miocardica, pero no son optimas.

Sumario

En el presente documento, se describen metodos, dosis, composiciones, concentraciones, formas de dosificacion unitarias (FDU) y kits que permiten el uso de adenosina y dipiridamol en combinacion para satisfacer los elementos definidos en los siguientes parrafos.

De acuerdo con la invencion, el uso en el metodo de realizacion del diagnostico cardiaco comprende administrar a un paciente que lo necesita una dosis fija de dipiridamol y una dosis fija de adenosina, siendo las dosis fijas de dipiridamol y de adenosina independientes del peso del paciente, e inyectandose tanto el dipiridamol como la adenosina por via parenteral en forma de un bolo lento segun lo definido en las reivindicaciones.

En una realizacion, el metodo descrito anteriormente se usa para realizar mediciones hemodinamicas o cardioelectricas en condiciones de esfuerzo usando tecnicas de ecocardiograffa Doppler transtoracica o ecograffa Doppler transesofagica y/o electrocardiograffa.

En una realizacion ilustrativa, el metodo descrito anteriormente comprende administrar a un paciente que lo necesita una dosis fija de dipiridamol y una dosis fija de adenosina segun lo definido en las reivindicaciones, y tambien administrar a dicho paciente un agente de formacion de imagenes en forma de un radionuclido, un radiofarmaco o un agente de contraste usando tecnicas nucleares, tales como rastreo SPECT o PET, tecnicas de ultrasonidos de dos y tres dimensiones, tales como ecograffa, ecocardiograffa de contraste miocardico en tiempo real (MCE), resonancia magnetica nuclear (RMN) o tecnicas de formacion de imagenes de CT.

En un metodo ilustrativo de reduccion de la radiacion y del tiempo total de estudio en un paciente sometido a diagnostico cardiaco usando una tecnica nuclear, tal como la tomograffa computarizada de emision de un solo foton (SPECT), en especial, las nuevas tecnologfas de SPECT realizadas con camaras gamma ultrarrapidas como las descritas mas adelante, se administran dosis fijas de dipiridamol y adenosina en forma de bolo durante un perfodo total de aproximadamente 30 segundos y, a continuacion, se administra el agente de formacion de imagenes durante un perfodo de menos de aproximadamente 10 segundos y se realiza la formacion de imagenes del paciente durante aproximadamente 4 minutos a aproximadamente 5 minutos despues de la administracion del agente de formacion de imagenes.

En un metodo ilustrativo de reduccion de la exposicion a la radiacion y del tiempo total de estudio en un paciente sometido a diagnostico cardiaco usando una tecnica nuclear tal como la tomograffa computarizada de emision de un solo foton (SPECT), el dipiridamol y la adenosina se administran en forma de un bolo durante un perfodo total de aproximadamente 30 segundos y, a continuacion, se administra el agente de formacion de imagenes durante un perfodo de menos de aproximadamente 10 segundos, se realiza la formacion de imagenes del paciente durante aproximadamente 3 minutos despues de la administracion del agente de formacion de imagenes; se realiza una segunda administracion en bolo de dipiridamol y adenosina a una dosis reducida de aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 4 minutos despues de la administracion inicial, y se realiza la formacion de imagenes del paciente durante aproximadamente 2 minutos despues de la segunda administracion de dipiridamol y adenosina.

En un metodo ilustrativo de reduccion de la exposicion a la radiacion y de la duracion del protocolo de esfuerzo- reposo o reposo-esfuerzo completo en un paciente sometido a un diagnostico cardiaco usando una tecnica nuclear tal como la tomograffa computarizada de emision de un solo foton (SPECT), en especial, las nuevas tecnologfas de SPECT realizadas con camaras gamma ultrarrapidas como se describe a continuacion, el metodo comprende administrar por via parenteral a un paciente que lo necesita una dosis fija de dipiridamol y una dosis fija de adenosina inyectadas como un bolo lento, y administrar a dicho paciente una sola cantidad reducida, pero eficaz, de un radiofarmaco denominado teborroxima de acido boronico-Tecnetio 99 (BATO-Tc99m) o un derivado del mismo, que actua como un agente de formacion de imagenes miocardicas radiomarcado, en el que la cantidad del agente de formacion de imagenes produce la reduccion de la exposicion a la radiacion para el paciente.

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En un metodo ilustrativo de reduccion de la exposicion a la radiacion y del tiempo total de estudio en un paciente sometido a diagnostico cardiaco usando una tecnica nuclear tal como la tomograffa computarizada de emision de un solo foton (SPECT)), en especial, las nuevas tecnologfas de SPECT realizadas con camaras gamma ultrarrapidas como se describe a continuacion, comprende administrar a un paciente que lo necesita una sola cantidad de BATO permitiendo la administracion de no mas de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 milicurios (mCi) de Tc99m, mientras el paciente esta en condiciones de reposo, adquiriendo imagenes del paciente durante un penodo de aproximadamente 2,5 minutos a aproximadamente 4 minutos despues de la administracion del agente de formacion de imagenes, administrando dipiridamol y adenosina como un bolo lento (fase de esfuerzo) despues de aproximadamente 2,5 minutos a aproximadamente 4 minutos y adquiriendo imagenes del paciente durante un penodo adicional de hasta aproximadamente 2 a aproximadamente 4 minutos, prefe rente me nte de aproximadamente 2,5 minutos a aproximadamente 3,5 minutos, despues de la administracion del dipiridamol y de la adenosina.

En una realizacion, la invencion se refiere a una composicion, en forma seca o fluida, que comprende adenosina y dipiridamol en una forma de dosificacion unitaria segun lo definido en las reivindicaciones, siendo la forma de dosificacion unitaria adecuada para la administracion en bolo para efectuar la vasodilatacion coronaria para el diagnostico cardiaco en un paciente que lo necesita, donde las dosis del dipiridamol y de la adenosina son fijas y pueden administrarse independientemente del peso del paciente. Cuando se administra a un paciente sometido a un diagnostico cardiaco usando una tecnica nuclear, la composicion permite una reduccion en la cantidad del radiofarmaco administrado al paciente.

En un metodo ilustrativo de fabricacion de una composicion seca o fluida en una forma de dosificacion unitaria, el metodo comprende combinar una dosis fija de adenosina y una dosis fija de dipiridamol en forma seca o fluida, en la forma de dosificacion unitaria, de manera que la forma de dosificacion unitaria sea adecuada para la administracion en bolo para efectuar la vasodilatacion coronaria para el diagnostico cardiaco en un paciente que lo necesita, y en el que las dosis fijas de adenosina y dipiridamol permiten administrar la adenosina y el dipiridamol independientemente del peso del paciente, y cuando se administran a un paciente sometido a diagnostico cardiaco usando una tecnica nuclear, permiten una reduccion de la cantidad de agente radiofarmaceutico administrado al paciente.

Una composicion ilustrativa, en forma seca o fluida, comprende dos formas de dosificacion unitaria, comprendiendo una primera forma de dosificacion unitaria una dosis fija de adenosina y comprendiendo una segunda forma de dosificacion unitaria una dosis fija de dipiridamol, siendo cada una de dichas formas de dosificacion unitarias adecuada para la administracion en bolo para efectuar la vasodilatacion coronaria para el diagnostico cardiaco en un paciente que lo necesita, y en la que las dosis fijas de adenosina y de dipiridamol permiten que la adenosina y el dipiridamol se administren independientemente del peso del paciente, y cuando se administran a un paciente que se somete a un diagnostico cardiaco usando una tecnica nuclear, permiten una reduccion en la cantidad del radiofarmaco administrado al paciente.

En un metodo ilustrativo de fabricacion de una composicion seca o fluida, el metodo comprende combinar una primera forma de dosificacion unitaria que comprende una dosis fija de adenosina y una segunda forma de dosificacion unitaria que comprende una dosis fija de dipiridamol, siendo cada una de las formas de dosificacion unitarias adecuada para la administracion en bolo para efectuar la vasodilatacion coronaria para el diagnostico cardiaco en un paciente que lo necesita, y en la que las dosis fijas de adenosina y de dipiridamol permiten que la adenosina y el dipiridamol se administren independientemente del peso del paciente, y cuando se administran a un paciente que se somete a un diagnostico cardiaco usando una tecnica nuclear, permiten una reduccion en la cantidad del radiofarmaco administrado al paciente.

Un kit ilustrativo comprende al menos una forma de dosificacion unitaria de dipiridamol y al menos una forma de dosificacion unitaria de adenosina, en la que cada una de las formas de dosificacion unitaria es adecuada para la administracion en bolo para efectuar la vasodilatacion coronaria para el diagnostico cardiaco en un paciente que lo necesite, y en el que una dosis fija de adenosina y la dosis fija de dipiridamol permiten que la adenosina y el dipiridamol se administren independientemente del peso del paciente y, cuando se administran a un paciente sometido a diagnostico cardiaco, permiten una reduccion en la cantidad de agente de formacion de imagenes administrada al paciente, comprendiendo ademas el kit al menos uno de un conector, un diluyente, un conjunto de extensiones y una via venosa.

Un kit ilustrativo tambien puede comprender todas las unidades y los elementos descritos en el kit anterior ademas de una forma de dosificacion unitaria de BATO, o un derivado de BATO, que permita la administracion de aproximadamente 5 mCi a aproximadamente 15 mCi de Tc99m. La forma de dosificacion unitaria de BATO, o un derivado de BATO, y las unidades de adenosina o de dipiridamol o de ambos tambien pueden envasarse conjuntamente.

Breve descripcion de las tablas

La Tabla 1 describe, en el mismo paciente que sirve como ejemplo, el efecto de diferentes proporciones de dosis de la combinacion en las velocidades sangumeas media y maxima (en relacion con el flujo sangumeo) medidas en

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condiciones basales en reposo y de esfuerzo (en la arteria coronaria descendente izquierda), asf como en la tolerancia: las mediciones se realizaron antes de la infusion de adenosina a 140 pg/kg/min, durante una infusion de 2 minutos de adenosina convencional, antes de la inyeccion del bolo de combinacion (despues de un intervalo de 5 minutos al inicio) y despues de la inyeccion de la combinacion administrada como un bolo IV de 30 segundos.

La Tabla 2 describe las velocidades sangufneas medias (en relacion con el flujo sangufneo) en la arteria coronaria descendente izquierda en diferentes series de 3 pacientes, cada uno ensayado en la misma proporcion de dosis de 4 mg de adenosina: 12 mg de dipiridamol en condiciones basales en reposo y de esfuerzo. Las mediciones se realizaron antes de la infusion de adenosina a 140 pg/kg/min, durante la infusion de adenosina convencional durante aproximadamente 2 minutos, antes de la inyeccion del bolo de combinacion (despues de un intervalo de 5 minutos al inicio) y despues de la inyeccion de la combinacion administrada como un bolo iV de 30 segundos.

La Tabla 3 describe los efectos de las proporciones de dosis de 2,4 mg de adenosina: 12 mg de dipiridamol y 2 mg de adenosina: 12 mg de dipiridamol frente a adenosina convencional en una serie de 12 pacientes.

Breve descripcion de los dibujos

La Fig. 1 ilustra las etapas incluidas en el protocolo de estudio 1, donde la administracion del agente de esfuerzo es seguida inmediatamente por el agente de formacion de imagenes, y la formacion de imagenes continua durante un perfodo de aproximadamente 5 minutos permite obtener informacion tanto en condiciones de esfuerzo como de reposo.

La Fig. 2 ilustra las etapas incluidas en el protocolo de estudio 2, donde se administran dos dosis del agente de esfuerzo.

La Fig. 3 ilustra las etapas incluidas en el protocolo de estudio 3, donde se inyecta una sola inyeccion de un complejo de BATO o un derivado de BATO con un radioisotopo en condiciones de reposo, seguida despues de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 3 minutos de la inyeccion del agente de esfuerzo, lo que permite obtener informacion tanto en condiciones de reposo como de esfuerzo.

La Fig. 4 ilustra los cambios en la conductancia coronaria con el tiempo despues de la administracion de regadenoson, binodenoson, CGS-21680 (producto similar al apadenoson) y adenosina.

Descripcion detallada

5.1 Vision de conjunto: en el presente documento, se describen metodos de uso, dosis, proporciones de dosis, formas de dosificacion unitarias, kits y composiciones.

La evaluacion funcional de la perfusion miocardica, tambien denominada "evaluacion de la reserva coronaria", puede conducir a la deteccion de defectos isquemicos miocardicos o insuficiencias coronarias del flujo sangufneo, y es importante para guiar las decisiones terapeuticas en el cuidado de pacientes con enfermedad de las arterias coronarias. La isquemia es una afeccion en la que el flujo sangufneo (y, por tanto, el oxfgeno) esta restringido a una parte del organismo, produciendo a menudo dano o disfuncion del tejido. La isquemia miocardica, tambien denominada isquemia cardiaca, ocurre cuando el flujo sangufneo al musculo cardiaco disminuye por una obstruccion parcial o total de una arteria que lleva sangre al corazon. Esto reduce la capacidad del corazon para bombear de manera eficaz. La disminucion del flujo sangufneo reduce el suministro de oxfgeno al corazon. Un bloqueo subito y grave de una arteria coronaria puede conducir a un ataque al corazon (infarto de miocardio). La isquemia miocardica tambien puede causar ritmos cardiacos graves anormales. Mientras que la isquemia esta bien correlacionada con el pronostico y con los riesgos de progresion de la enfermedad, el numero de estenosis crfticas (el estrechamiento anormal de un vaso sangufneo) y el grado de estrechamiento, detectado mediante angiograffa coronaria, no parece correlacionarse con los sfntomas del paciente, el movimiento de las paredes musculares del corazon, el funcionamiento del corazon, el flujo sangufneo a traves de las arterias coronarias, el pronostico del paciente o los resultados de la cirugfa de derivacion coronaria. Por consiguiente, se realizan mas pruebas y pruebas mas funcionales durante los examenes cardiacos(1,2).

La mayorfa de las pruebas actuales para explorar el estado de isquemia miocardica son metodologfas de imagenes de perfusion nuclear no invasivas usando tomograffa computarizada de emision de un solo foton (SPECT), proyectando una imagen tridimensional, con el talio y el tecnecio como los isotopos mas usados en la actualidad. Se ha desarrollado una clase de compuestos conocidos como BATO (aductos de acido boronico de tecnecio) para su uso en la formacion de imagenes de miocardio. La teboroxima de acido boronico, tambien conocida como "BATO", habfa sido aprobada por la FDA, pero no ha llegado al mercado y ya no esta disponible para uso clfnico debido a que los actuales detectores de camaras gamma no son lo suficientemente sensibles para detectar su senal. Sin embargo, la llegada de nuevas camaras gamma ultrarrapidas permite mejorar la capacidad de deteccion. El desarrollo de nuevos semiconductores para la deteccion de fotones gamma y, en particular, el uso de cinc de telururo de cadmio (CZT), es un avance importante. Ha dado lugar a la aparicion de multiples detectores de rayos gamma estacionarios hechos de modulos CZT y a la creacion de camaras que reducen el tiempo de adquisicion de

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imageries de SPECT-MP. Se espera que otros sistemas de camaras ultrarrapidas esten disponibles en el mercado (por ejemplo, el sistema de fotodiodo de avalancha, que usa un dispositivo semiconductor de silicio). La tomograffa por emision de positrones (exploracion de PET) con el uso de rubidio 82 fue aprobada recientemente por la FDA para esta indicacion, y esta ganando reconocimiento por proporcionar mejores imagenes, mientras que requiere menor exposicion a la radiacion. La formacion de imagenes por resonancia magnetica nuclear (MRI) es otra tecnica que se puede usar para explorar la perfusion miocardica. Entre las tecnicas de ultrasonidos, la ecograffa Doppler transeosofagica semiinvasiva es util para estudiar el movimiento de las paredes ventriculares, y la ecocardiograffa Doppler transtoracica no invasiva es una tecnica facil y no invasiva para medir la reserva del flujo coronario. La reserva del flujo coronario es el aumento maximo del flujo sangufneo a traves de las arterias coronarias por encima del volumen normal de reposo. La reserva coronaria es la diferencia entre el suministro, o flujo de sangre, en un estado normal, autorregulado, y el suministro disponible con la vasodilatacion maxima. La expresion "disfuncion de la reserva coronaria" se refiere a una serie de afecciones en las que la reserva coronaria disminuye en relacion con los valores normales. Otra tecnologfa, la ecograffa de contraste miocardica (MCE) usa agentes detectables por ultrasonidos para estudiar la perfusion miocardica y la funcion cardiaca en tiempo real con una sola prueba. Sin embargo, otra tecnologfa de formacion de imagenes, la tomograffa computarizada de rayos X (CT), se ha usado en el estudio de la perfusion miocardica posiblemente junto con angiograffas coronarias. Los escaneres de CT de alta velocidad, tales como los escaneres de CT ultrarrapida, son capaces de tomar multiples imagenes del corazon en el tiempo de un solo latido. Recientemente, esta tecnologfa se ha mejorado aun mas usando la formacion de imagenes de doble energfa que conduce al desarrollo de escaneres de CT de ultra alta velocidad.

Estas pruebas funcionales normalmente requieren “someter a esfuerzo” el corazon del paciente, ya sea a traves del ejercicio controlado o por medios farmacologicos o incluso ambos. Con tecnologfas tales como la exploracion de PET, MRI o la exploracion de CT, los agentes farmacologicos son la opcion mas conveniente para inducir el esfuerzo. Con la tecnica de SPECT, ambas opciones son posibles, pero existen numerosas razones para elegir la prueba de esfuerzo farmacologica, en lugar de las pruebas de esfuerzo inducidas por el ejercicio. Aproximadamente el treinta por ciento de los pacientes no pueden practicar ejercicio adecuadamente (debido, por ejemplo, a la enfermedad arterial periferica, bloqueo del haz izquierdo, aneurisma aortico, obesidad o al uso de un marcapasos) o necesitan estudios especiales de imagen para responder a cuestiones especfficas, incluyendo si procede la aplicacion de una endoprotesis vascular en aquellas personas con angina de pecho estable, para determinar la reserva ventricular, para evaluar la capacidad de respuesta en la evaluacion de los pacientes para la cirugfa valvular, la prueba de la eficacia de un programa terapeutico para aliviar la insuficiencia isquemica, la estimacion del riesgo de acontecimientos coronarios y la mortalidad cardiaca. Sin embargo, el uso del ejercicio en combinacion con un agente de esfuerzo es cada vez mas comunmente, en particular durante los estudios de SPECT.

La adenosina y el dipiridamol son dos vasodilatadores coronarios usados para las pruebas de esfuerzo farmacologicas(3’4). Ambos compuestos producen una dilatacion coronaria casi maxima mediante la actividad de la adenosina. Mediante la dilatacion de los vasos normales en mayor medida que los vasos enfermos, estos compuestos establecen una derivacion o "robo miocardico" que produce diferentes grados de aumento del flujo en las arterias sanas frente a las enfermas en pacientes con enfermedad coronaria, optimizando la formacion de imagenes de las zonas del musculo cardiaco en necesidad de suministro de oxfgeno. La adenosina actua directamente estimulando los receptores P1 purinergicos de la adenosina en la pared arterial. Estos receptores se subdividen en receptores A1, A2a, A2b y A3. Se cree que el dipiridamol actua indirectamente bloqueando la recaptacion de la adenosina a nivel celular, dando lugar a un aumento de la concentracion endogena en plasma de la adenosina. El dipiridamol produce hiperemia coronaria casi maxima similar (flujo sangufneo) a la producida por la adenosina exogena, pero actua con menor rapidez.

Los derivados de fosfato de la adenosina(5,6) y, mas concretamente, el trifosfato de adenosina (ATP), tienen efectos vasodilatadores equivalentes a la adenosina y pueden usarse para el mismo fin. Sin embargo, debido a que el ATP ejerce su efecto principalmente a traves de la adenosina y estimula los receptores purfnicos tanto P1 como P2, el ATP tiene mas riesgos de producir efectos adversos que la adenosina sola, que actua exclusivamente sobre los receptores P1. Por lo tanto, esta ultima es la molecula preferida y el compuesto mas comunmente usado.

En la practica actual, para asegurar una vasodilatacion coronaria casi maxima y para proporcionar un tiempo suficiente para las mediciones hemodinamicas o la adquisicion de imagenes cardiacas, la adenosina se debe infundir al menos durante 2 minutos (estudio transtoracico de EcoDoppler) a 6 minutos (estudio de SPECT tfpico) a la dosis de 140 pg/kg/min, mientras que el dipiridamol debe infundirse durante 4 minutos a la misma dosis. Por lo tanto, la dosis total recomendada es de 0,84 mg/kg para la adenosina y de 0,56 mg/kg para el dipiridamol. Sin embargo, en el caso del dipiridamol, la dosis total puede aumentarse hasta 0,80 mg/kg durante 4 minutos e incluso hasta 0,95 mg/kg durante 6 minutos si su efecto no se considera suficiente(4). El peso medio de los varones negros y blancos entre las edades de 35 y 65 anos es de aproximadamente 80 kg, mientras que el peso medio de las mujeres blancas entre las edades de 35 y 70 anos es de aproximadamente 65 a 70 kg, y el peso medio de las mujeres negras entre las edades de 35 y 70 anos es de aproximadamente 75 a 80 kg. (
http://www.halls.md/chart/height- weight.htm). Una persona con una masa corporal media de aproximadamente 70 kg recibirfa, por lo tanto, una dosis total recomendada de aproximadamente 58 mg de adenosina o aproximadamente 39 mg de dipiridamol.

La adenosina es mas facil de usar que el dipiridamol debido a su efecto inmediato, mientras que el efecto inducido

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por el dipiridamol se retrasa. Por ejemplo, cuando se usa adenosina con gammagraffa con talio o tecnecio, se inyecta el agente de formacion de imagenes durante la infusion, aproximadamente 2 o aproximadamente 3 minutos despues de iniciarse la infusion, pero no al final de la infusion, porque se alcanza rapidamente la vasodilatacion casi maxima (tras 60 segundos como media). Sin embargo, cuando el agente es el dipiridamol, el agente de formacion de imagenes se inyecta aproximadamente de 2 a 4 minutos despues de finalizarse la infusion (normalmente en aproximadamente 7 minutos) cuando se alcanzan los efectos farmacologicos maximos.

Por el lado de la tolerancia, la adenosina es responsable de mas efectos secundarios, pero debido a su semivida muy corta (menos de 10 segundos); el cese de estos efectos secundarios se obtiene facilmente mediante el cese inmediato de la infusion. En contraste, el dipiridamol tiene una semivida mas larga con un maximo de actividad que dura hasta 20-30 minutos, lo que hace que las reacciones adversas duren mas, y su que tratamiento sea mas diffcil, esto incluye un tiempo de control extra y el uso frecuente de aminofilina intravenosa(7). Por todas estas razones, comunmente, se prefiere la adenosina al dipiridamol, al menos en Norteamerica(8).

Aunque se infunden durante solo unos cuantos minutos, los compuestos que estimulan los receptores de adenosina se acompanan de numerosos efectos secundarios incomodos que son dependientes de la dosis. Las reacciones adversas de la adenosina de las que se informa con mayor frecuencia son enrojecimiento (44 %), dolor toracico o malestar en el pecho (40 %), disnea (28 %), dolor de cabeza (18 %), molestias en la garganta o en el cuello o en la mandfbula (15 %) y malestar gastrointestinal (13 %). Otros efectos secundarios tienen una incidencia inferior al 10 %.

Los efectos adversos implican principalmente a los receptores de adenosina A2a y A1 y solo implican marginalmente a los receptores A2b y A3. Por ejemplo, el enrojecimiento, la disnea (estimulacion del cuerpo carotideo) y la hipoesfuerzo son atribuibles a los receptores A2a, mientras que las molestias o el dolor del pecho-mandfbula-cuello, la bradicardia y los bloques auriculoventriculares estan relacionados con la estimulacion de los receptores A1. La broncoconstriccion es atribuible a los receptores A2b, pero su incidencia es muy baja (7/10.000)(13).

Debido a que se entiende que el dipiridamol actua aumentando la adenosina endogena, el uso de adenosina y dipiridamol a dosis intravenosa completa esta contraindicado. De forma similar, en general, se evita la ingesta oral de dipiridamol antes de una prueba de esfuerzo farmacologica con adenosina.

La solicitud de patente de EE.UU. n.° 11/772.684 (actualmente, patente de EE.UU. n.° 7.811.549) y la familia de patentes relacionadas con PCT/EP 2007/005923 (actualmente documento WO-A-2008003479) describen la infusion secuencial y concurrente durante al menos un minuto y durante un maximo de 6 minutos de adenosina con dipiridamol, en la que ambos compuestos se usan a dosis inferiores a las aplicadas normalmente, para el diagnostico de defectos isquemicos miocardicos reversibles. Esta combinacion demostro que podia mantener una vasodilatacion coronaria optima con una infusion IV continua mientras se reducfan los efectos secundarios. La dosis recomendada de adenosina que se ensena en dicha familia de patentes es de 70 pg/kg/min (50 % de la dosis convencional) y la dosis recomendada de dipiridamol es de 10 pg/kg/min (5 % de la dosis convencional), administrandose los compuestos simultaneamente por via intravenosa durante 2 a 4 minutos con una bomba de jeringa electrica. Otro modo de administracion puede ser la administracion en bolo de dipiridamol a 40 pg/kg seguida inmediatamente de la infusion de adenosina a 70 pg/kg/min durante el mismo perfodo de tiempo (2 a 4 minutos) con una bomba electrica. La duracion de la accion, es decir, la hiperemia coronaria casi maxima, desde la administracion de esta combinacion de adenosina y dipiridamol es muy similar a la de la dosis convencional de adenosina con identico tiempo hasta el maximo y tiempo para volver a la lfnea basal. Mas en general, la familia de patentes desvela un metodo de induccion de una vasodilatacion coronaria para uso en diagnostico cardiaco, comprendiendo el metodo administrar por via parenteral dipiridamol a dicho paciente; y simultanea o secuencialmente despues administrar por via parenteral adenosina a dicho paciente, de modo que el dipiridamol se administra por via intravenosa a una dosis total de 23-40 pg/kg y la adenosina se administra por via intravenosa a una proporcion de dosis de aproximadamente 35 pg/kg/min a aproximadamente 100 pg/kg/min.

En un esfuerzo por reducir los efectos secundarios a dosis de agonistas maximamente eficaces, se desarrollaron, o se estan desarrollando, agentes adenosinergicos que son selectivos para el subtipo de receptor A2a. Veanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n.° 6.531.457; 6.448.235; 6.322.771; y 5.877.180. Los compuestos especfficos aprobados recientemente por la FDA o aun en desarrollo incluyen regadenoson, binodenoson y apadenoson(14-19). Sin embargo, a pesar de la mayor selectividad del receptor, estos agentes adenosinergicos presentan efectos secundarios prolongados y a veces desagradables relacionados con su actividad sobre el receptor A2a y/o efectos secundarios indebidos relacionados con su selectividad incompleta o con la estimulacion simpatica. La reduccion general de los efectos secundarios sigue siendo modesta, y a veces, como es el caso del regadenoson, muestra un aumento en la frecuencia y en la gravedad de algunos acontecimientos adversos El tratamiento con regadenoson, por ejemplo, produce un aumento de la disnea, dolor de cabeza y trastornos gastrointestinales en comparacion con el tratamiento con el farmaco de referencia Adenoscan® (adenosina). Estos compuestos tambien tienen una duracion de la accion mas larga que la adenosina (por ejemplo, 10 ± 6 minutos para el binodenoson) debido a una afinidad mas limitada por el receptor A2a. Por consiguiente, los efectos secundarios relacionados con A2a, por ejemplo, enrojecimiento, dolor de cabeza y disnea, son mas duraderos. Por lo tanto, aunque mas especfficos que la adenosina, estos agentes pueden ser mas propensos a desencadenar efectos secundarios prolongados que

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requieran la administracion de antfdotos farmacologicos, que la propia adenosina, cuyos efectos secundarios se disipan rapidamente una vez que se detiene la administracion. Ademas, estos productos (por ejemplo, el regadenoson) pueden inducir estimulacion simpatica directa, en particular, un aumento de la frecuencia cardiaca que es superior a la observada con la adenosina. Por lo tanto, el riesgo potencial de arritmia ventricular en pacientes coronarios graves no debe subestimarse y podrfa plantear problemas de seguridad en el futuro.

Sin embargo, una ventaja real de los agonistas A2 es su conveniencia de uso: pueden administrarse como un bolo intravenoso y a una dosis fija. Esto simplifica la tecnica de administracion y reduce el riesgo de error en la dosis.

Lo mas importante es el hecho de que ninguno de los agentes de esfuerzo citados anteriormente (adenosina sola, dipiridamol solo, la combinacion de adenosina y dipiridamol, y los agonistas A2) afecta al nivel de exposicion a la radiacion recibido por los pacientes durante los estudios de formacion de imagenes de perfusion miocardica (MPI). Actualmente, la duracion total de un estudio de MPI-SPECT que incluye protocolos de esfuerzo y reposo, por regla general, varfa de aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas, y da lugar a una exposicion de la radiacion al paciente de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 milisieverts (mSv) y, a veces, mas. Esto se considera una dosis alta en comparacion con la exposicion de 8 mSv para un escaner, la exposicion natural de 2 mSv/ano por persona y la dosis total acumulada de 100-150 mSv/ano, que se considera un nivel al que las personas estan en riesgo de desarrollar cancer. Debido a sus perfiles cineticos, los radiofarmacos comunmente usados en la practica clfnica, el talio-201 (Tl-201), Tc99m-sestamibi y Tc99m-tetrofosmin tienen las desventajas de requerir protocolos que requieren tiempo y de exponer a los pacientes a altos niveles de radiacion. En este sentido, el agente de formacion de imagenes radiomarcado ideal es el Tc99m-BATO y otros productos de la adicion de acido boronico del tecnecio. Esto se debe a que sus perfiles cineticos en el nivel cardiaco son extremadamente rapidos (menos de aproximadamente 4 minutos en total) permitiendo, en teorfa, protocolos de estudio muy cortos y una baja exposicion a la radiacion. Desafortunadamente, los agentes de esfuerzo existentes, ya sea por su modo de administracion o por su efecto de larga duracion, no encajan bien con los sistemas cineticos y de camara ultrarrapida del Tc99m-BATO. Por lo tanto, un estudio completo de MPI de esfuerzo/reposo con las camaras gamma actuales y agentes de esfuerzo comercializados requiere, como mfnimo, dos inyecciones de isotopos con un intervalo de varias horas entre las mismas. Por lo tanto, es necesario reducir la duracion de los protocolos para los estudios y la exposicion a la radiacion. Muchos pafses, aparte de Estados Unidos, en especial los europeos, consideran la exposicion a la radiacion como una cuestion importante y un factor limitante clave para el uso extensivo de la gammagraffa de perfusion miocardica en la practica clfnica. En Estados Unidos, se han aceptado niveles mas altos de exposicion a la radiacion, pero esto esta cambiando.

Por lo tanto, todavfa existe una necesidad continua en la tecnica de un agente de esfuerzo que ofrezca las ventajas tanto de la adenosina como de los agonistas A2 sin sus inconvenientes. Dicho agente tendrfa las siguientes caracterfsticas: conveniencia de uso (sin ajuste de la dosis, sin necesidad de bomba electrica), inicio rapido de la accion, dilatacion coronaria maxima mantenida durante al menos aproximadamente 30 a aproximadamente 60 segundos, pero no mas de aproximadamente 90 segundos para una optima relacion de eficacia/seguridad (duracion corta de la accion), retorno rapido a la lfnea basal (<60 segundos), reduccion de efectos secundarios y adaptacion a nuevas tecnicas que permitan protocolos de estudio cortos y una baja exposicion a la radiacion. Las siguientes realizaciones ilustrativas proporcionan dicho agente.

Las composiciones reivindicadas permiten la inyeccion en bolo parenteral de adenosina y dipiridamol, a dosis fijas que no se basan en el peso del paciente. Una inyeccion en bolo implica la administracion de una dosis en bolo del compuesto en la que se inyecta todo el farmaco manualmente en una sola descarga en la vena o arteria durante un perfodo de unos segundos (un bolo rapido) hasta un maximo de aproximadamente un minuto. La expresion "bolo lento" como se usa en el presente documento se refiere a la administracion de una dosis en bolo en la que el compuesto se administra manualmente durante un perfodo de al menos aproximadamente 20 segundos hasta un minuto o menos. De acuerdo con la invencion, la administracion del bolo se produce durante un perfodo de 20 segundos a 45 segundos. Una dosis en bolo difiere de una infusion IV en que en una dosis en bolo la administracion se produce durante un corto perfodo de tiempo, en general, en menos de aproximadamente un minuto, mientras que una infusion IV tiene lugar durante un perfodo de tiempo mas largo, en general, de varios minutos a varias horas usando una jeringa electrica o la tecnica de goteo. La forma farmaceutica en bolo tiene una concentracion mucho mayor de los compuestos que en la infusion IV, en la que los compuestos se diluyen con un vehfculo, tal como una solucion acuosa de cloruro de potasio.

El termino "aproximadamente" significa en torno a o en la region de. Los valores abarcados por el numero estan relacionados con los dfgitos significativos en el numero. Cuando se usa en el contexto de la cantidad de un compuesto, tal como "aproximadamente 3 mg", el peso del compuesto podrfa variar de 2,5 mg a 3,5 mg, mientras que cuando se usa en "aproximadamente 3,0 mg", el peso del compuesto podrfa variar de 2,95 mg a 3,05 mg. Cuando se usa en el contexto de la concentracion de un compuesto, tal como "aproximadamente 6 mg/ml", la concentracion del compuesto puede variar de 5,5 mg/ml a 6,5 mg/ml. Cuando se usa en el contexto de la cantidad de tiempo, tal como "aproximadamente 45 segundos", el tiempo podrfa variar de 42,5 segundos y 47,5 segundos. Cuando el perfodo de tiempo es inferior a 10 segundos, el intervalo es de ± 2 segundos.

El uso de los terminos "de" y "entre" en la descripcion de valores de intervalos incluye los lfmites superior e inferior.

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Las expresiones “camaras gamma ultrarrapidas” o “tecnicas de SPECT ultrarrapidas (MPI)” o “camaras de SPECT ultrarrapidas”, como se usan en el presente documento, significan el uso de camaras gamma que tienen un tiempo de adquisicion de imagenes mas rapido en comparacion con las tecnicas de SPECT convencionales.

La expresion "derivados de BATO" significa, entre otros, los siguientes compuestos:

un compuesto de boro de formula B-R1, en la que R1 es hidroxi, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, carboxialquilo, carboxialquenilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, arilo, arilalquilo o (R2R3N)-alquilo, y R2 y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo o arilalquilo, o R2 y R3, cuando se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que contiene nitrogeno de 5 o 6 miembros.

En un aspecto de la divulgacion, la administracion en bolo parenteral se realiza en un modo secuencial en el que primero se administra el dipiridamol como una inyeccion de bolo parenteral administrada durante un perfodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 segundos, seguida inmediatamente por una dosis fija de adenosina administrada como una inyeccion de bolo parenteral lento durante un perfodo de aproximadamente 20 segundos a aproximadamente 45 segundos, preferentemente aproximadamente 30 segundos. La eficacia de este modo de administracion no es tan fiable como el modo concurrente, probablemente porque el efecto optimo del dipiridamol (inhibicion de la captura de adenosina) en las celulas circulantes requiere que el farmaco actue sobre aquellas celulas que esten directamente en contacto con la adenosina durante la inyeccion en bolo y no en las celulas que preceden a la penetracion de la adenosina en el vaso. En otras palabras, un contacto simultaneo de las dos sustancias activas con las celulas circulantes parece ser un factor importante para una eficacia optima.

Con la administracion secuencial o concurrente, la duracion total de la inyeccion en bolo no debe ser inferior a aproximadamente 20 segundos o superior a aproximadamente 45 segundos. La duracion preferida de la inyeccion es de aproximadamente 30 segundos.

La inyeccion parenteral del agente de formacion de imagenes puede realizarse antes o despues de la administracion de la adenosina y del dipiridamol, dependiendo del protocolo de estudio que se vaya a realizar, como se describe en diversas realizaciones del presente documento. La inyeccion del propio agente de formacion de imagenes se recomienda, en general, como un bolo de aproximadamente 10 segundos.

Este modo de administracion, usando un bolo y una dosis fija de dipiridamol y una dosis fija de adenosina, en el que las dosis de dipiridamol y de adenosina son independientes del peso del paciente, no se ha descrito antes para determinar la reserva coronaria ni en estudios de MPI usando bien adenosina o dipiridamol como agentes de esfuerzo, ya que se requieren varios minutos de infusion para cada uno de estos productos cuando se usan solos.

Sorprendentemente, se ha descubierto que es posible administrar simultaneamente, usando un bolo a un paciente que lo necesite, una dosis fija de adenosina y dipiridamol, de modo que las dosis de dipiridamol y de adenosina pueden administrarse independientemente del peso del paciente para la evaluacion de la reserva coronaria y en las evaluaciones de formacion de imagenes de perfusion miocardica (MPI). A diferencia del modo habitual, que requiere una infusion continua durante varios minutos para mantener la eficacia y el ajuste de la dosis al peso del paciente, se ha descubierto que: i) la eficacia (hiperemia coronaria maxima) con el modo de bolo depende principalmente de un umbral de dosis (aproximadamente 2 mg de adenosina con una dosis minima de 9 mg de dipiridamol) en lugar de una dosis ajustada al peso del paciente, ya que no se observa ninguna respuesta a la dosis mas alla de dicho umbral; e ii) con relaciones de dosis especfficas mas alla de dicho umbral, e independientemente del peso del paciente, el efecto optimo puede prolongarse aumentando las dosis de dipiridamol, durante un tiempo suficiente para permitir mediciones o evaluaciones de imagenes sin comprometer la capacidad de la adenosina para volver rapidamente a la lfnea basal. La dosis fija de adenosina puede ser de 1 mg a 4 mg, preferentemente de 2 mg a 3 mg, mas preferentemente de 2,0 mg a 2,5 mg, lo mas preferentemente de 2,1 mg a 2,4 mg, y la dosis fija de dipiridamol es de 9 mg a 14 mg, preferentemente de 12 mg a 14 mg, mas preferentemente de 12 mg a 12,6 mg. La eficacia optima - la duracion de accion/tolerancia de seguridad es de 2 mg a 2,4 mg de adenosina combinada con 12 mg a 12,6 mg de dipiridamol. Debe observarse que estas dosis, en especial, para la adenosina, son sumamente bajas en comparacion con la dosis total de adenosina administrada con el farmaco de referencia Adenocan® (de 50 a 90 mg de adenosina/paciente dependiendo del peso). Como resultado de ello, y como se muestra en los ejemplos, en relaciones de dosis especfficas y siguiendo los protocolos apropiados descritos en el presente documento, esta combinacion proporciona una eficacia equivalente a la del farmaco de referencia Adenoscan®) durante un corto pero suficiente tiempo para realizar mediciones o adquirir imagenes con una mayor reduccion de riesgos indebidos (por ejemplo, exposicion a la radiacion) que las descritas en la solicitud de patente de EE.UU. n.° 11/772.684. Esto tambien se traduce en una mayor seguridad, una mayor comodidad de uso y una reduccion en el riesgo de errores de dosificacion.

Las dosis que contienen entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 7 mg de adenosina con entre aproximadamente 9 mg y aproximadamente 14 mg de dipiridamol pueden ser eficaces, pero no parecen ser bien toleradas. Dichas dosis se podrfan emplear si se usaran junto con la sedacion, que puede no ser conveniente. Las dosis de adenosina superiores a aproximadamente 7 mg con aproximadamente 9 mg a aproximadamente 14 mg de

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dipiridamol tienen una alta incidencia de bloques auriculoventriculares de segundo grado y, por lo tanto, no se recomiendan.

Los metodos descritos en la presente memoria descriptiva se pueden usar para detectar una reserva coronaria reducida, la presencia de cualquier defecto de perfusion miocardica reversible o disfuncion miocardica usando tecnicas de formacion de imagenes con radionuclidos (por ejemplo, SPECT, exploracion de PET) o usando tecnicas de ultrasonidos (TTDE, ecocardiograffa, MCE en tiempo real) o tecnicas de formacion de imagenes de MRI y CT.

Los metodos descritos en el presente documento permiten la reduccion drastica de la duracion de los protocolos de esfuerzo/reposo de SPECT-MPI de unas varias horas a unos cuantos minutos, y la reduccion de aproximadamente 10 veces en la exposicion de los pacientes a la radiacion, siempre que: i) se usen camaras de SPECT ultrarrapidas; e ii) el agente de esfuerzo sea la combinacion de adenosina y dipiridamol descrita en el presente documento acoplada a radionuclidos o productos radiofarmaceuticos que puedan ser rapidamente capturados por el miocardio y eliminados por lavado del mismo, tales como Tc99m-BATO y otros productos de la adicion de acido boronico de tecnecio. Ademas, permite el uso de un software capaz de cuantificar el aclaramiento de Tc99m-BATO del corazon cuando se usa con la combinacion en bolo de adenosina/dipiridamol. Esto hace posible cuantificar casi de inmediato la gravedad de los defectos de la perfusion miocardica (si los hay). Esta informacion no puede obtenerse tan rapidamente y mediante un metodo cuantitativo usando metodos de los que se dispone en la actualidad.

En estas condiciones, basta con una sola inyeccion de BATO-Tc99m, o un complejo de un derivado de BATO con Tc99m, para lograr un protocolo de estudio completo de esfuerzo/reposo o reposo/esfuerzo con una dosis de radiactividad de al menos aproximadamente 5 mCi (pero no inferior a aproximadamente 5 mCi para preservar la sensibilidad de la imagen), hasta aproximadamente 15 mCi, pero no superior a esta dosis para mantener una baja exposicion a la radiacion. En la actualidad, el resto de metodos existentes, usando camaras ultrarrapidas o convencionales, requieren al menos dos inyecciones de radiotrazador para lograr un protocolo de estudio completo de esfuerzo/reposo o reposo/esfuerzo con dosis mucho mayores inyectadas en reposo que en condiciones de esfuerzo. Las dosis inferiores a aproximadamente 5 mCi no son aplicables al metodo de uso descrito en el presente documento (que es aplicable con una sola inyeccion de radiotrazador).

Una comprension hipotetica, pero "a posteriori" plausible, del comportamiento de la adenosina en el torrente sangufneo ayuda a explicar por que dosis fijas de adenosina y dipiridamol administradas en forma de bolo pueden administrarse independientemente del peso del paciente.

Cuando se administra adenosina por infusion durante varios minutos (6 minutos recomendados a la dosis de 140 pg/kg/min), se hace circular por todo el cuerpo, pasando a la masa magra, asf como a la masa grasa. En este tipo de administracion, el peso corporal (BW) (masa magra + masa grasa) del paciente tiene un fuerte impacto en la relacion dosis/acontecimientos adversos, y el ajuste de la dosis al peso del paciente esta justificado y se requiere. Sin embargo, cuando la adenosina se administra en forma de bolo, se elimina rapidamente del torrente sangufneo y la mayor parte del efecto se limita al primer paso a traves del pulmon y el corazon, que se produce durante un maximo de aproximadamente 90 segundos en los usos evaluados hasta la fecha. No hay un segundo paso a traves del pulmon y del corazon. Cuando se administra como un bolo, la adenosina se encuentra en un circuito restringido a las venas del brazo, el pulmon, el corazon y los segmentos proximales de las arterias principales cerca del corazon. En este caso, el peso corporal es un mal indicador de la relacion dosis/acontecimientos adversos cuando el volumen de globulos rojos (entre el sitio de inyeccion y las arterias coronarias) se convierte en el factor determinante. Dado que la adenosina es capturada principalmente por los globulos rojos y secundariamente por las celulas endoteliales (en especial, por aquellas que revisten los capilares pulmonares), el volumen de globulos rojos (RCV) y el area superficial capilar casualmente funcional (FCSA) del pulmon son los factores naturales que modulan el nivel circulante de adenosina y las mejores variables para predecir los efectos secundarios de una dosis fija de adenosina administrada como un bolo en individuos. De estos dos, el FCSA se puede ignorar, ya que es diffcil de evaluar y desempena un papel menor. El RCV no esta bien relacionado con el peso corporal. Tiene una relacion lineal con el area superficial del cuerpo (BSA) en las mujeres y una ligera relacion curvilfnea en los varones (Hurley, “Red cell and plasma volumes”, J Nucl Med 1974, 16, 46-52) y hay varias ecuaciones que relacionan el RCV con el BSA. [Dos de estas ecuaciones son: 1.100 x BSA (varones), 840 x 1,85 (mujeres) y 1.550 x BSA-890 (varones) and 1.167 x BSA-479 (mujeres) - “International Committee for standardization in haematology”, J Nucl Med, 1980, 21, 793-800]. Estas ecuaciones muestran que el BSA es un reflejo del RCV. Sin embargo, el circuito descrito anteriormente es limitado, representando una pequena parte de BSA total tanto que es casi imposible detectar diferencias entre el efecto de la dosis y acontecimiento adverso en la dosis, usando, por ejemplo, BSA, cuando la adenosina se administra como un bolo. Solo un umbral es detectable, independientemente del peso de los pacientes, y el BSA sin discriminacion adicional por encima de este umbral usando estos criterios.

Los estudios realizados hasta la fecha han encontrado que las dosis de adenosina de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3 mg con dosis de dipiridamol de 9 mg parecen corresponder al umbral de eficacia de la dosis. Las dosis de dipiridamol de aproximadamente 12 a aproximadamente 12,6 mg garantizan una duracion del efecto de esfuerzo optimo de al menos aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 60 segundos como media (sin incluir la hiperemia coronaria no optima de la fase de descanso) que es suficiente para realizar mediciones y adquirir imagenes en condiciones de esfuerzo.

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Dado que los efectos secundarios de la adenosina son dependientes de la dosis, que el dipiridamol usado solo como un bolo de 12 mg o 14 mg no tiene ningun efecto coronario ni ningun efecto secundario como los mencionados en los ejemplos, que las dosis de adenosina de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mg son dosis extremadamente bajas en comparacion con las de Adenoscan, las composiciones para su uso en los metodos de la presente invencion reducen los efectos secundarios perjudiciales observados en la practica actual cuando la adenosina se administra como un solo agente a su dosis actualmente recomendada (por ejemplo, en la prueba de esfuerzo farmacologica). Ademas, los metodos ilustrativos, cuando se aplican con el radiotrazador apropiado y una camara gamma ultrarrapida, reducen aun mas la incidencia de exposicion a la radiacion y la tasa de posibles acontecimientos adversos graves relacionados con el uso de la combinacion de adenosina y dipiridamol administrada en forma de una infusion parenteral durante mas de aproximadamente un minuto. La presente invencion simplifica el modo de administracion de la adenosina. El trifosfato de adenosina puede sustituir a la adenosina, aproximadamente a la misma dosis.

Los agentes descritos en el presente documento pueden administrarse por via intravenosa o intraarterial a un ser humano.

Las formas de dosificacion unitaria convenientes son viales o jeringas precargadas que contienen de 1 mg a 4 mg de adenosina mezclada con de 9 mg a 14 mg de dipiridamol. Las formas de dosificacion unitarias convenientes son viales o jeringas precargadas que contienen de 2 mg a 2,4 mg de adenosina mezclada con de 12 mg a 12,6 mg de dipiridamol. Las cantidades de adenosina y de dipiridamol pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 0,1 mg dentro de los intervalos descritos anteriormente. Las composiciones farmaceuticas pueden estar secas requiriendo la adicion de solucion salina para disolverlas antes de la inyeccion. Pueden estar en forma lfquida que comprenda vehfculos y excipientes adecuados para la administracion intravenosa o intraarterial, como se conoce bien en la tecnica. Entre dichos excipientes, se encuentran aquellos usados en composiciones de adenosina actualmente aprobadas, tales como solucion salina y manitol, o los aprobados actualmente con dipiridamol, tales como acido tartarico, acido clorhfdrico y polietilenglicol (macrogol 60). El acido clorhfdrico u otros donantes de protones e hidroxido sodico pueden anadirse si es necesario para el ajuste del pH o usarse en lugar del acido tartarico.

Las formas de dosificacion unitaria que contienen los dos productos mezclados entre si en forma lfquida tienen un pH acido de aproximadamente 2 a aproximadamente 4.

Sin embargo, en este caso, la forma de dosificacion unitaria que contiene los dos productos no requiere la introduccion de solucion salina antes de la inyeccion, aunque esto esta permitido. En general, basta con la mezcla de la solucion de adenosina-dipiridamol con aproximadamente 2 mililitros a aproximadamente 3 o 4 mililitros de lfquido (incluyendo sangre) presente en la via venosa y/o en el conector, antes de la inyeccion para tamponar la solucion. Ademas, segun la experiencia de los presentes inventores, la inyeccion lenta de 30 segundos de los dos productos a un pH de aproximadamente 3, directamente en la vena a traves de un cateter, es tamponada inmediatamente por la sangre, y nunca induce ningun efecto secundario local ni ningun dolor a los pacientes.

En algunas realizaciones, la adenosina y el dipiridamol se proporcionan en formas de dosificacion unitarias (FDU) separadas, y se mezclan antes de la administracion al paciente. Estas FDU pueden ser viales y/o jeringas precargadas con sistemas de conexion que permiten la introduccion esteril de productos de una FDU a la otra.

En otras realizaciones, la adenosina y el dipiridamol se encuentran en formas de dosificacion unitarias separadas y se inyectan secuencialmente al paciente en menos de aproximadamente 45 segundos (es decir, el tiempo total para ambas inyecciones) como se ha descrito mejor anteriormente.

La concentracion de adenosina es de 0,5 mg/ml a 4 mg/ml. Preferentemente, la concentracion de adenosina es de 0,5 mg/ml a 1,2 mg/ml. La concentracion de dipiridamol es de 3 mg/ml a 7 mg/ml, mas preferentemente de 3 mg/ml, 3,1 mg/ml, 4 mg/ml, 4,1 mg/ml o 4,2 mg/ml. Las concentraciones de adenosina mas preferidas son de 0,6 mg/ml y 0,8 mg/ml. Las concentraciones de dipiridamol mas preferidas son de 3 mg/ml, 3,1 mg/ml y 4 mg/ml. Las concentraciones de adenosina y dipiridamol pueden estar en cantidades en incrementos de aproximadamente 0,1 mg/ml dentro de los intervalos descritos anteriormente.

Los kits comprenden al menos una forma de dosificacion unitaria de adenosina y al menos una forma de dosificacion unitaria de dipiridamol o una forma de dosificacion unitaria que contiene ambos productos (vial, jeringa precargada) y, posiblemente, tambien una forma de dosificacion unitaria separada de solucion salina que actua como diluyente. Los conectores adaptados y el conjunto de extensiones/vfas venosas se incluyen de forma util en los kits.

En algunas realizaciones, los kits tambien contienen una monodosis separada de BATO, o un derivado de BATO, para la administracion de una dosis minima de aproximadamente 5 milicurios y una dosis maxima de aproximadamente 15 milicurios de Tc-99m.

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5.2 Metodos

Los metodos descritos anteriormente se pueden usar para detectar la presencia de un defecto de perfusion miocardica reversible y/o evaluar la gravedad de la disfuncion miocardica durante la electrocardiograffa, ecograffa, EcoDoppler y/o formacion de imagenes de perfusion miocardica realizadas mediante cualquiera de varias tecnicas incluyendo el uso de un agente radionuclido, independientemente del isotopo utilizado, tal como tomograffa computerizada por emision de un solo foton (SPECT), tomograffa por emision de positrones (PET), pero tambien la formacion de imagenes por resonancia magnetica nuclear (RMN), tambien denominada MRI, ecocardiograffa de contraste de perfusion en tiempo real, angiograffa por sustraccion digital (DSA) y exploracion por CT, en particular, tomograffa computarizada de rayos X ultrarrapida.

Los metodos descritos anteriormente pueden usarse con la angiograffa de radionuclidos (estudios de primer paso y de equilibrio que utilizan, por ejemplo, globulos rojos marcados con tecnecio 99m), con cualquier isotopo util para el estudio de la perfusion miocardica, tal como talio-201, tecnecio sestamibi, tecnecio tetrofosmina, tecnecio BATO o un derivado del mismo, rubidio 82, nitrogeno 13, etc., asf como con cualquier agente de contraste usado para el mismo fin, en particular, agentes de contraste basados en microburbujas (tales como microesferas de polfmero de perflubutano, perfluorocarbono, hexafluoruro de azufre F6, y similares).

i. Por lo general, una secuencia de SPECT-MPI ultrarrapida con Tc99m-BATO, o un derivado de BATO, y el agente de esfuerzo, tal como la combinacion en bolo de adenosina-dipiridamol (ADBC) descrita en la presente solicitud, requiere que el paciente permanezca bajo la camara durante todo el procedimiento. A continuacion, se proporcionan realizaciones ilustrativas de tres protocolos de estudio completos (esfuerzo/reposo) diferentes. Cada uno de estos protocolos se puede realizar en aproximadamente 6 a aproximadamente 7 minutos e incluir una sola inyeccion de dosis baja de radiofarmaco para la evaluacion de imagenes tanto de esfuerzo como de reposo. Estos protocolos no son factibles con el uso de otros factores de esfuerzo y agentes de formacion de imagenes. En el desarrollo de estos protocolos, se consideraron los siguientes factores: la duracion de la accion de un agente de esfuerzo tiene un impacto directo en la sensibilidad de los estudios de MPI para detectar regiones isquemicas miocardicas (defectos reversibles) y en el trasfondo hepatico (su propension a causar interferencia con las imagenes del corazon).

ii. La vasodilatacion coronaria sostenida acelera el lavado del agente de formacion de imagenes del miocardio. Esto reduce considerablemente la sensibilidad a MPI, ya que la duracion del contraste entre el miocardio normal y el isquemico se acorta (un "efecto de esfuerzo" de larga duracion reduce el contraste entre regiones sanas y no sanas en comparacion con un efecto de esfuerzo de corta duracion). Teniendo la duracion de la accion mas corta, por lo tanto, el menor efecto de lavado del agente de formacion de imagenes, la ADBC se correlaciona con la sensibilidad miocardica mas alta y, por lo tanto, se presume que la ADBC es lo mejor para la realizacion de diagnosticos.

iii. Tambien se supone que reduce la captura de Tc99m-BATO, o un derivado de BATO, por el hfgado despues de aproximadamente 6 min, lo que resulta en una interferencia hepatica reducida (en oposicion con un factor de esfuerzo con un efecto prolongado de vasodilatacion, que aumentarfa la absorcion de BATO por el hfgado).

iv. Dado que la captura de BATO por el hfgado se reduce con la ADBC, no se espera ninguna interferencia grave con el hfgado antes de aproximadamente 7 a aproximadamente 8 minutos con este factor de esfuerzo. Esto permite secuencias de esfuerzo-adquisicion de imagenes continuas de aproximadamente 4 minutos a aproximadamente 5 minutos sin el riesgo de interferencia y, por lo tanto, no requiere el uso de Tc99m-BATO a altas dosis (de aproximadamente 5 mCi a aproximadamente 15 mCi, pero no mas).

v. Las dosis bajas de BATO-tecnecio (tales como de 6 mCi, correspondientes a la exposicion a una radiacion de

1,5 mSv) requieren tiempos de adquisicion de imagenes mas prolongados (de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 minutos) en comparacion con una dosis de Tc99m-BATO de aproximadamente 9 mCi (correspondiente a la exposicion a una radiacion de 3 mSv) o de aproximadamente 12 mCi (aproximadamente 4 mSv) con tiempos de adquisicion de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 minutos.

Protocolo de estudio 1 (estudio continuo de esfuerzo/reposo)

A continuacion, se enumeran las etapas de este protocolo. El tiempo total del procedimiento para las tres fases en el protocolo 1 es de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 minutos.

1. La inyeccion de ADBC (agente de esfuerzo) normalmente en aproximadamente 30 segundos;

2. La inyeccion de Tc99m-BATO, o de un derivado de BATO, inmediatamente despues en menos de aproximadamente 10 segundos;

3. La adquisicion continua de imagenes del esfuerzo que comienzan de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 segundos despues de la inyeccion de Tc99m-BATO durante de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 minutos. El analisis de software de la eliminacion miocardica de Tc99m-BATO y de los cambios de contraste de imagenes se realiza al mismo tiempo, proporcionando la misma informacion que un protocolo completo de esfuerzo-reposo. En la figura 1 se muestra una representacion grafica de la secuencia temporal de los pasos de este protocolo.

En la Fig. 1, se muestra una representacion grafica de la secuencia temporal de las etapas de este protocolo.

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Protocolo de estudio 2 (estudio continuo de esfuerzo/reposo)

A continuacion, se enumeran las etapas de este protocolo. El tiempo total del procedimiento para las cuatro fases en el protocolo 2 es de aproximadamente 6 a aproximadamente 7 minutos.

1. La inyeccion de ADBC (agente de esfuerzo) en aproximadamente 30 segundos;

2. La inyeccion de Tc99m-BATO, o de un derivado de BATO, inmediatamente despues en menos de aproximadamente 10 segundos;

3. La adquisicion continua de imagenes del esfuerzo que comienzan de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 segundos despues de la inyeccion de Tc99m-BATO durante aproximadamente 3 minutos;

4. la segunda inyeccion desde aproximadamente el minuto 3 hasta aproximadamente el minuto 4 (mostrada aproximadamente en el minuto 4) del ADBC a una dosis mas baja seguida de aproximadamente dos minutos de adquisicion de "imagenes de redistribucion" (fase de redistribucion con flujo sangufneo coronario que regresa a la lfnea basal = misma informacion que en las imagenes de reposo).

En la Fig. 2, se muestra una representacion grafica de la secuencia temporal de las etapas de este protocolo. Este protocolo permite una modificacion del protocolo 1 que, si es necesario, puede implementarse modificando el protocolo 1 durante la ejecucion del protocolo 1.

Protocolo de estudio 3 (estudio continuo de reposo/esfuerzo)

A continuacion, se enumeran las etapas de este protocolo. El tiempo total del procedimiento para las cuatro fases en el protocolo 3 es de aproximadamente 7 minutos.

1. La inyeccion de Tc99m-BATO, o un derivado de BATO, en condiciones de reposo;

2. La adquisicion continua de imagenes en reposo que comienzan de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 segundos despues de la inyeccion de Tc99m-BATO durante de aproximadamente 2 a aproximadamente 3,5-4 minutos;

3. inyeccion de ADBC de aproximadamente 2,5 minutos a aproximadamente 4 minutos (mostrada a aproximadamente 3 minutos) sin ninguna inyeccion adicional de Tc99m-BATO y adquisicion continua de imagenes de esfuerzo durante de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 minutos;

4. en este protocolo, las regiones isquemicas aparecen en positivo en lugar de en negativo (defecto), en comparacion con los protocolos habituales.

En la Fig. 3, se muestra una representacion grafica de la secuencia temporal de las etapas de este protocolo. Este modo de estudio, que es totalmente nuevo, es optimo con la ADBC debido a su cinetica ultrarrapida que mejora los contrastes entre zonas sanas y no sanas despues de la captacion de Tc99m-BATO por el miocardio. Nuevamente, el uso de otros agentes de esfuerzo para este protocolo de reposo/esfuerzo darfa lugar a tiempos de estudio mas largos y a una menor sensibilidad de formacion de imagenes.

Lo ideal es realizar estos protocolos de esfuerzo/reposo muy cortos con un factor de esfuerzo que este bien adaptado a la cinetica de Tc99m-BATO, o un derivado de BATO. Aproximadamente 6 minutos despues de la inyeccion de Tc99m-BATO, el hfgado captura el Tc99m-BATO a una concentracion muy alta. La interferencia hepatica en general pone en peligro la adquisicion de imagenes limpias de reposo miocardico. Esto produce la

necesidad de realizar un estudio de fase de reposo separado que requiere una inyeccion radiofarmaceutica

adicional. Por lo tanto, la cantidad de tiempo disponible para la adquisicion de imagenes en condiciones de reposo despues de la fase de esfuerzo debe ser muy corta, estimada entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7 minutos despues de la administracion de Tc99m-BATO. Entre todos los factores de esfuerzo existentes, la ADBC es el unico producto que puede encajar perfectamente con la cinetica de Tc99m-BATO, ya que la hiperemia maxima coronaria con la ADBC ocurre despues de 30 segundos (despues de la inyeccion), permanece durante aproximadamente 40 a 60 segundos y regresa a la lfnea basal en aproximadamente un minuto o menos.

Tambien cabe mencionar que los disenos de protocolo descritos anteriormente no se pueden lograr con otros

factores de esfuerzo, ya sea con los que se comercializan en la actualidad o los que estan en desarrollo, a

excepcion de ADBC. En la Fig. 4, se muestra el curso temporal de los cambios en la conductancia coronaria causados por los factores de esfuerzo regadenoson, binodenoson, CGS-21680, apadenoson y adenosina. Estos protocolos no pueden proporcionar el mismo beneficio en terminos de reduccion de la duracion del estudio de exposicion a la radiacion y de la sensibilidad de la imagen, con Persantine® (dipiridamol) debido a su efecto vasodilatador prolongado y al retorno prolongado a la lfnea basal.

La misma observacion se aplica a Lexiscan® (regadenoson), ya que este producto induce hiperemia coronaria despues de 30 segundos. La hiperemia se mantiene durante 2 a 3 minutos y es seguida por un retorno lento a la lfnea basal, como se muestra en la Fig. 4, lo que significa que un efecto vasodilatador sostenido persiste hasta

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aproximadamente 7 a aproximadamente 10 minutos despues de la inyeccion. Esto requiere esperar un mfnimo de aproximadamente 12 a aproximadamente 15 minutos antes de la adquisicion de imagenes en reposo, y requiere una segunda inyeccion de isotopos. Esto es demasiado largo de un perfodo de espera, con el riesgo de interferencia hepatica (la excrecion de Tc99m-BATO es enterohepatica, con la absorcion hepatica maxima aproximadamente 6 minutos despues de la inyeccion, y hay retencion persistente de la actividad del agente de formacion de imagenes en el hfgado en comparacion con el tecnecio) y, lo que es mas importante, el lavado acelerado del agente de formacion de imagenes miocardicas que puede resultar en la reduccion de los recuentos miocardicos y la degradacion de la sensibilidad de la imagen. La eliminacion de Tc99m-BATO del miocardio esta relacionada con el CBF, y la eliminacion mas corta es la mejor. Esto sugiere que un rapido retorno a la lfnea basal (como ocurre con el uso de la ADBC) es un importante factor de sensibilidad de la imagen, mientras que un retorno prolongado a la lfnea basal (Lexiscan®) conduce a una disminucion de la sensibilidad. La sensibilidad es el factor determinante del diagnostico. Existe una relacion inversa entre la afinidad y la duracion de accion de los agonistas A2A. Fuente: Gao Z et al., J Pharmacol Exp Ther 2001; 298:209-218.

Otros agonistas A2a en desarrollo, como binodenoson y apadenoson, no pueden usarse, porque la duracion de su accion (incluyendo su retorno a la lfnea basal) es demasiado prolongada.

Adenoscan® (adenosina) (el producto de referencia) no puede usarse sin la modificacion de su metodo de uso recomendado (infusion de 6 minutos). Adenoscan® tambien tendrfa la desventaja de requerir el uso de una jeringa electrica y un ajuste de la dosis al peso del paciente.

Esto demuestra que la ADBC es el agente de esfuerzo ideal para Tc99m-BATO, que el uso de Tc99m-BATO con la ADBC es el "la combinacion de agente de formacion de imagenes radiomarcado-agente farmacologico" ideal para las camaras ultrarrapidas de MPI-SPECT, y la combinacion de estos tres componentes se puede usar conjuntamente para proporcionar metodos que puedan mejorar los procesos de formacion de imagenes y reducir la exposicion a la radiacion reduciendo la cantidad de agente de formacion de imagenes que se necesita usar.

5.4 Concentraciones y formas de dosificacion unitarias

En una seleccion de realizaciones de las composiciones proporcionadas en el presente documento, la concentracion de adenosina es de 0,5 mg/ml a 4 mg/ml, p refe rente me nte de 0,5 mg/ml a 1,2 mg/ml. Las concentraciones de adenosina pueden estar en incrementos de aproximadamente 0,1 mg/ml dentro de este intervalo.

En ciertas realizaciones, la concentracion de dipiridamol es de 3 mg/ml a 7 mg/ml, preferentemente de entre 3 mg/ml y 4,2 mg/ml. Las concentraciones de dipiridamol pueden estar en incrementos de aproximadamente 0,1 mg/ml dentro de este intervalo.

En diversas realizaciones de composiciones que comprenden adenosina en combinacion con dipiridamol, la composicion tiene un pH de aproximadamente 4,0, aproximadamente 3,9, aproximadamente 3,8, aproximadamente 3,7, aproximadamente 3,6, aproximadamente 3,5, aproximadamente 3,4, aproximadamente 3,3, aproximadamente 3,2, aproximadamente 3,1 o aproximadamente 3,0. En ciertas realizaciones, el pH esta entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 3,0. El termino "aproximadamente" significa en torno a o en la region de. Cuando se usa en el contexto del pH de la solucion, tal como "aproximadamente 3,1" el pH de la solucion podrfa variar de 3,05 a 3,15.

En algunas realizaciones, la forma de dosificacion unitaria contiene de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 10 ml de la composicion farmaceutica formulada como un fluido esteril, normalmente una solucion esteril, no pirogenica, adecuada para la administracion parenteral. En algunas realizaciones, la forma de dosificacion unitaria contiene aproximadamente 2 ml, aproximadamente 3 ml, aproximadamente 4 ml, aproximadamente 5 ml, aproximadamente 6 ml o aproximadamente 7 ml. La FDU preferida contiene las sustancias activas en aproximadamente 3 ml o aproximadamente 4 ml de solucion.

En otras realizaciones, las formas de dosificacion unitarias de adenosina y dipiridamol estan separadas, conteniendo cada una de ellas, independientemente entre sf, aproximadamente 1 ml, aproximadamente 2 ml, aproximadamente 3 ml, aproximadamente 4 ml, aproximadamente 5 ml, aproximadamente 6 ml o aproximadamente 7 ml.

En una realizacion, las formas de dosificacion unitarias de adenosina y dipiridamol estan separadas, conteniendo una dosis unitaria de 1 mg a 4 mg de adenosina, preferentemente de 2 mg a 3 mg, mas preferentemente de 2,0 mg a 2,5 mg, lo mas preferentemente de 2,1 mg a 2,4 mg, y conteniendo otra dosis unitaria de 9 mg a 14 mg de dipiridamol, preferentemente de 12 mg a 14 mg, mas preferentemente de 12 mg a aproximadamente 12,6 mg. En otra realizacion, las formas de dosificacion unitarias de adenosina y dipiridamol estan separadas, conteniendo una dosis unitaria de 1 mg a 4 mg de adenosina y conteniendo otra dosis unitaria de 9 mg a 14 mg de dipiridamol.

5.5 Kits de agentes de esfuerzo

Tambien se proporcionan kits. En los kits ilustrativos, los dos agentes pueden estar envasados juntos. Por ejemplo, en realizaciones, el envase puede contener utilmente al menos una forma de dosificacion unitaria de dipiridamol

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envasada junto con al menos una forma de dosificacion unitaria de adenosina, de un fosfato de adenosina, como se ha descrito anteriormente.

En estas realizaciones, la al menos una forma de dosificacion unitaria de adenosina y las al menos una forma de dosificacion unitaria de dipiridamol se mezclan antes de la administracion al paciente o se inyectan secuencialmente. La dosis unitaria de dipiridamol puede estar envasada en un vial o en una jeringa precargada con o sin un orificio de inyeccion, y la dosis unitaria de adenosina envasada de manera similar como un vial o una jeringa precargada con o sin un orificio de inyeccion, tal como un septo, siendo el objetivo final permitir la introduccion esteril de dipiridamol en la dosis de adenosina o al contrario.

En algunas realizaciones del kit, el kit comprende una forma de dosificacion unitaria de la composicion de adenosina:dipiridamol y, posiblemente, tambien una forma de dosificacion unitaria con solucion salina.

Los conectores adaptados, el diluyente (por ejemplo, la solucion salina) y el conjunto de extensiones/vfas venosas se incluyen de manera util en los kits.

5.6 Composiciones

En algunas realizaciones, la composicion es seca y adecuada para su reconstitucion antes de la inyeccion mediante la adicion de un fluido esteril (por ejemplo, solucion salina) en el que tanto el dipiridamol como la adenosina se disuelven facilmente. La composicion comprende adenosina y dipiridamol en cantidades adecuadas para permitir la reconstitucion en el recipiente que contiene las dosis de adenosina y dipiridamol descritas anteriormente.

Las composiciones farmaceuticas tambien pueden estar presentes en formas de dosificacion unitarias separadas, donde la cantidad de adenosina es de 1 mg a 4 mg, de 2 mg a 3 mg, mas preferentemente de 2,0 mg a 2,5 mg, lo mas preferentemente de 2,1 mg a 2,4 mg y la cantidad de dipiridamol es de 9 mg a 14 mg, preferentemente de 12 mg a 14 mg, mas preferentemente de 12 mg a 12,6 mg. Estas formas de dosificacion separadas pueden mezclarse entre si para formar una sola composicion antes de la inyeccion.

5.7 Radiofarmacos (agentes de formacion de imagenes) y kits de BATO

El tecnecio solo y el talio solo son isotopos que tambien se denominan radionuclidos. Esto se refiere a su capacidad para ser usados como marcadores radiactivos. Cuando los isotopos se combinan con un vehfculo que se dirige a un organo especffico (sestamibi, tetrofosmina, BATO), se aplica el termino radiofarmaco. El termino radiofarmaco o agente de formacion de imagenes se usa en el presente documento independientemente de esta distincion.

Los radiofarmacos mas comunmente usados en la practica clfnica son el talio-201 (Tl-201), Tc99m-sestamibi y Tc99m-tetrofosmin. Tras la inyeccion, se distribuyen principalmente a traves del miocardio en proporcion al flujo sangufneo coronario (estos agentes de formacion de imagenes tienen una extraccion miocardica de primer paso superior al 65 %). Tambien son capturados por otros tejidos, pero solo en una segunda etapa. Para facilitar el procedimiento, la inyeccion inicial del agente de formacion de imagenes se suele acoplar a la adquisicion de imagenes en condiciones de esfuerzo. A continuacion, se sigue la adquisicion de imagenes en reposo. Sin embargo, esto requiere que el agente de formacion de imagenes, despues de su captacion inicial, se redistribuya homogeneamente en todo el miocardio, lo que no siempre ocurre. Cuando no es el caso, se necesita una sesion retardada en condiciones de reposo, con una segunda inyeccion de radiofarmaco.

El talio tiene una semivida larga (73 horas) y debe administrarse a dosis muy bajas para limitar la exposicion a la radiacion en el tiempo. Esto reduce la calidad de la imagen. Sin embargo, se redistribuye bien en el miocardio permitiendo la adquisicion de imagenes en reposo (despues de las adquiridas en condiciones de esfuerzo), pero no antes de 4 a 24 horas despues de la inyeccion inicial, ya que la redistribucion de Tl-201 es un fenomeno muy lento. Incluso entonces, a menudo se administra de nuevo una pequena dosis de talio.

Tc99m-sestamibi y Tc99m-tetrosformina tienen un perfil muy similar. Pueden administrarse a dosis mayores que el talio y producir una mejor calidad de la imagen. Sin embargo, su desventaja es la falta de redistribucion, que requiere una segunda inyeccion de radiofarmaco en condiciones de reposo. Esta segunda inyeccion se puede hacer con talio o, por ejemplo, con Tc99m, pero en este ultimo caso a mayores dosis.

Estos radiofarmacos tienen las desventajas de requerir protocolos que requieren tiempo y exponer a los pacientes a altos niveles de radiacion.

Tc99m-BATO (teboroxima del acido boronico) se acerca al agente ideal de formacion de imagenes de perfusion miocardica y es posiblemente el mejor de todos los radiofarmacos. Su fraccion de extraccion (captura por el miocardio) es mayor que la de Tl-201 o Tc99m. Esto coincide con su excelente correlacion con el flujo sangufneo coronario. La captacion miocardica de Tc99m-BATO ocurre despues de tan solo un minuto. El agente de formacion de imagenes se redistribuye no mas de un minuto despues de su captura por los miocitos y se elimina del miocardio despues de 3 minutos. Esta rapida absorcion y lavado, que incluye una fase de redistribucion, permite, en teorfa,

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protocolos de esfuerzo/reposo sumamente cortos.

En un aspecto de la presente divulgacion, se proporciona una forma de dosificacion unitaria que comprende una cantidad de teboroxima de acido boronico (BATO) o un derivado que permite la administracion de aproximadamente 5 milicurios a aproximadamente 15 milicurios de Tc-99m.

En otro aspecto, se proporciona una forma de dosificacion unitaria que comprende una cantidad de teboroxima de acido boronico o un derivado que permite la administracion de aproximadamente 5 milicurios a aproximadamente 10 milicurios de Tc-99m.

En otro aspecto, se proporciona una forma de dosificacion unitaria que comprende una cantidad de teboroxima de acido boronico o un derivado que permite la administracion de aproximadamente 6 milicurios a aproximadamente 12 milicurios de Tc-99m.

En otro aspecto, se proporciona una forma de dosificacion unitaria que comprende una cantidad de teboroxima de acido boronico o un derivado que permite la administracion de aproximadamente 10 milicurios a aproximadamente 15 milicurios de Tc-99m.

En un aspecto especffico, la forma de dosificacion unitaria de BATO o de un derivado BATO se envasa junto con el agente de esfuerzo o los dos productos estan en el mismo kit.

La administracion de adenosina a 140 pg/kg/min durante un pertedo de 6 minutes es el producto de referencia usado en la formacion de imagenes cardiacas para inducir una vasodilatacion coronaria casi maxima. Sin embargo, el uso del producto se acompana de numerosos efectos secundarios incomodos. Ademas de los efectos secundarios presentes, su modo de uso requiere ajustar la dosis a los pesos de los pacientes. El metodo de uso tambien requiere el uso de una bomba de infusion electrica, que no es conveniente. Los nuevos agonistas A2 son mas convenientes de usar (dosis de bolo fija), pero siguen siendo afectados por la persistencia de muchos efectos secundarios y una larga duracion de la accion. El producto combinado descrito en la presente solicitud es tan eficaz como el producto de referencia (adenosina), sorprendentemente tan conveniente de usar como los agonistas A2, pero ademas tiene un mejor perfil de tolerancia de seguridad debido a su baja dosis y a una corta duracion de la accion, algo fundamental con respecto a la seguridad. Esto permite protocolos de esfuerzo/reposo de SPECT-MPI muy cortos y una reduccion de la exposicion a la radiacion a aproximadamente 1,5-4 mSv/estudio usando camaras gamma ultrarrapidas.

Ejemplos

Como se ha expuesto en estos ejemplos, se evaluaron los efectos de la administracion de adenosina y dipiridamol por via intravenosa en forma de un bolo y un factor de esfuerzo farmacologico combinado frente a la adenosina convencional usando ecocardiograma Doppler transtoracica (TTDE) y mediciones de la velocidad de flujo como reflejo de las mediciones del flujo sangufneo. El valor del flujo sangufneo coronario absoluto (CBF) puede ser sustituido con el valor de la velocidad del CBF (velocidades maxima y media). Esto es posible porque hay poco cambio en el diametro de las arterias coronarias epicardicas despues de la administracion de la adenosina, siendo el efecto del farmaco (vasodilatacion y robo coronario) predominante en la microcirculacion intramural del miocardio. Dado que el flujo sangufneo = velocidad de flujo x seccion transversal, si la seccion transversal es constante, las variaciones de velocidad reflejan las variaciones del flujo sangufneo.

TTDE es un enfoque no invasivo realizado en las mismas condiciones que para la gammagraffa de talio o tecnecio (inyeccion intravenosa) y otra forma de estudiar la reserva de flujo coronario (CFR). Por lo tanto, proporciona datos mas realistas que los obtenidos a traves de los escenarios de laboratorio invasivos de cateterismo. La utilidad de TTDE para evaluar la CFR ha sido publicada en varios estudios clfnicos incluyendo mas de 1.000 pacientes, y ha sido validada como reproducible y comparable con el Doppler intracoronario y la tomograffa por emision de positrones (ref 24-27).

El protocolo fue disenado de la siguiente manera:

Mediciones de la velocidad de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD) (PV y MV) en reposo. Adenosina convencional a 140 pg/kg/min de infusion durante 2 minutes.

Mediciones de la velocidad de LAD durante y despues de 2 minutes de la infusion de adenosina a 140 pg/kg/min. Estabilizacion a la lfnea basal durante 5 minutos.

Medicion de la velocidad de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD) en reposo.

Inyeccion en bolo (30 segundos) de adenosina: dipiridamol a diversas dosis.

Medicion de la velocidad de LAD despues de la inyeccion en bolo de adenosina:dipiridamol.

Despues de cada inyeccion de producto, mediciones del tiempo hasta el maximo (TTP), duracion del efecto optimo (DOE), tiempo de retorno a la lfnea basal (RBL).

• Calculo de la reserva coronaria (CR).

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• Evaluacion de la tolerancia usando escalas especfficas para los sfntomas, EKG continua, monitorizacion de la presion arterial.

En un estudio de determinacion de la dosis en curso, se evaluaron 18 pacientes inicialmente con proporciones de dosis de adenosina:dipiridamol con dosis mas altas o equivalentes de adenosina que de dipiridamol tales como, por ejemplo, de 7 mg a 9 mg de adenosina combinada con 6 mg a 9 mg de dipiridamol. Los resultados mostraron que la eficacia y, en algunos casos, la duracion del efecto optimo se pudo alcanzar a cambio de un aumento de los acontecimientos adversos con la aparicion de problemas de seguridad inaceptables (3 pacientes/18 pacientes con bloqueo auriculoventricular de segundo grado).

Se evaluaron los efectos de varias dosis y proporciones de la adenosina con respecto al dipiridamol administradas a pacientes usando varias proporciones de dosis invertidas administradas como un bolo de aproximadamente 30 segundos en 25 pacientes distintos. Diferentes dosis que varfan de 1 mg a 5 mg de adenosina combinada con 12 y 14 mg de dipiridamol de forma repetida. Se muestran cuatro tablas como ejemplos para ilustrar dicho enfoque.

Diferentes combinaciones de adenosina:dipiridamol frente a la adenosina convencional a 140 ug/kg (igual que Adenoscan®) administradas como una infusion de 2 minutos en el mismo paciente

La Tabla 1 muestra 5 estudios consecutivos realizados en el mismo paciente coronario (peso corporal = 70 kg, Altura = 175 cm, IMC = 23) cada uno en un intervalo de una semana comparando diferentes proporciones de dosis de bolo de adenosina-dipiridamol frente a la adenosina convencional (Conv.). No hubo diferencia significativa entre todas las dosis ensayadas y la Conv. en terminos de eficacia - La eficacia obtenida con la adenosina a 1 mg es ligeramente inferior a la de la Conv. con un DOE limitado a 40 segundos. Se obtuvieron los mejores resultados de eficacia, de duracion del efecto optimo y de reserva coronaria con las dosis de 2 y 2,4 mg de adenosina, que tambien indujeron las velocidades maximas mas altas. Las dosis de 3 mg, 4 mg y 5 mg de adenosina no mejoraron (ns) el rendimiento de la combinacion frente a la Conv., pero aumentaron claramente los efectos secundarios (escala de 0 a 10 en gravedad). Cabe senalar que los efectos secundarios con la combinacion no duraron mas de 10 segundos, siendo muy inferiores a los inducidos por la Conv. No se observo ningun problema de seguridad.

Efectos de la combinacion de adenosina a 4 mg:dipiridamol a 12 mg

Tabla 1: Serie de combinaciones diferentes en el mismo paciente

Tabla 1

Adenosina (140 ug/kg/min) Ade:dipi 1 mg:12 mg Ade:dipi 2 mg:12 mg Ade:dipi 3 mg:12 mg Ade:dipi 4 mg:12 mg Ade:dipi 5 mg:12 mg

PV

23-98 24-87

24-105 24-105

24-105 26-110

37-108 31-99

26-96 32-103

MV

19-78 18-68

18-80 17-78

18-82 20-91

26-75 22-72

19-74 25-78

CR

4,11 3,78

(basado

4,44 4,59

en MV)

4,56 4,55

2,88 3,27

3,80 3,12

TTP

40-50 30 30 30 30 30

DOE

60-90 40 70 80 75 70

RBL

40-50 25 25 30 35 30

Disnea 2+ a Disnea 2+ Disnea 3+

Toler.

3+ Enrojeci- Disnea + Enrojeci- Molestias en Disnea 4+ Disnea 6+

miento + miento + el pecho +

PV= Velocidad maxima (cm/s)-MV=Velocidad media (cm/s)

los primeros datos son en reposo, los segundos

datos son en condiciones de esfuerzo - CR

= Proporcion de reserva coronaria

TTP = Tiempo hasta el maximo (segundos)-DOE = Duracion del efecto optimo (segundos)-RBL= Retorno a

la lfnea basal (segundos) -

Toler. = Tolerancia.

La Tabla 2 muestra la misma proporcion de dosis de 4 mg de adenosina y 12 mg de dipiridamol usada en tres pacientes coronarios diferentes. La proporcion de dosis de 4:12 es eficaz en todos ellos, y la DOE es suficiente. No hubo diferencias estadfsticas entre la combinacion y la Conv. en terminos de eficacia. Los unicos acontecimientos adversos fueron disnea y enrojecimiento. Sin embargo, los efectos secundarios no disminuyeron con la combinacion en comparacion con la Conv. No se observo ningun problema de seguridad.

Tabla 2. Adenosina a 4 me

:dipiridamol a 12 mg

Adenosina Paciente 1 conv. Ade:dipi 140 pg/kg/min 4 mg:12 mg Paciente 2 Ade:dipi 4 mg:12 mg Paciente 3 Ade:dipi 4 mg:12 mg

MV

23-50 20-57 14-33 26-75 11-32 22-79

CR (basada en MV)

2,12 2,85 2,36 2,88 2,91 3,12

TIP

30 35 30

DOE

55 80 70

RBL

20 25 30

Tolerancia

Disnea : 5+ Disnea : 3+ Disnea : 3+ Disnea : 3+ Disnea : 3+ Disnea : 5+

Las Tablas 3 y 4 muestran una serie de pacientes coronarios que recibieron 2 mg de adenosina:12 mg de 5 dipiridamol (n = 7) o 2,4 mg de adenosina:12 mg de dipiridamol (n = 10). La eficacia fue similar a la de la Conv. con la combinacion de 2 mg de adenosina o incluso mejor, mientras que la tolerancia fue mejor y el numero de efectos secundarios menor. La dosis de 2,4 mg de adenosina proporciono resultados similares a los de la dosis de 2 mg de adenosina tanto en terminos de eficacia como en terminos de tolerancia. El peso corporal no se correlaciono con los resultados. No se registro ningun problema de seguridad.

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Efectos de 2 mg y 2,4 mg de adenosina con 12 mg de dipiridamol.

Tabla 3

Proporcion de dosis

Adenosina a 2 mg:dipiridamol a 12 mg

Paciente n.°

1 2 3 4 5 6 7 Valor medio

Sexo

M M F F M M M

PC (kg)

70 98 65 69 80 64 57

IMC

23 30 25 23,5 23,4 29,5 24,4

TTP

30 30 20 60 40 50 30 37

DOE

80 30 50 65 35 45 40 49

RTBL

30 20 30 30 25 35 15 27

Eficacia frente a Conv.

= > > < > > < ns

Gravedad de los

= < < < = < < <

efectos secundarios

Tabla 4

Proporcion de dosis

Adenosina a 2,4 mg : dipiridamol a 12 mg

Paciente n.°

8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Valor medio

Sexo PC (kg) IMC

M 73 26 M 84 28 M 90 29 M 72 23,5 M 74 23,4 M 70 26,3 M 89 29,4 F 84 32,6 M 80 27,7 F 74 27

TTP

30 35 35 50 45 45 35 30 40 40 38,5

DOE

50 90 45 35 40 40 45 55 45 50 49,5

RTBL

30 40 60 15 15 20 25 25 30 30 29

Eficacia frente a Conv.

Eficacia frente a Conv, = = = > = = > = = ns

Gravedad de los efectos secundarios

> > < < > ns

Velocidad media (cm/s): los primeros datos son en reposo, los segundos datos son en condiciones de esfuerzo - CR = Proporcion de reserva coronaria -TTP = Tiempo hasta el maximo (segundos)- DOE = Duracion del efecto optimo (segundos)- RTBL= Retorno a la linea basal (segundos)- PC = Peso Corporal (kilogramos) IMC = Indice de Masa Corporal -[ sobrepeso = 25-29,9; obesidad > 30; peso normal = 18,5-24,9]

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Ademas, una serie de 3 pacientes con 2,1 mg de adenosina combinada con 12,6 mg de dipiridamol y una serie de 3 pacientes con 2,4 mg de adenosina combinada con 12,4 mg de dipiridamol mostraron resultados muy similares a los descritos anteriormente.

Resumen - Tambien se observaron los siguientes resultados:

- Las dosis tan bajas como de 1 mg de adenosina (n = 3 pacientes) combinadas con al menos 12 mg de dipiridamol pueden proporcionar tanta eficacia como la adenosina convencional durante aproximadamente 30 a aproximadamente 40 segundos en algunos, pero no en todos, los pacientes (2 de cada 3), independientemente del peso del paciente. Esta dosis esta justo por debajo y muy cerca del umbral de eficacia.

- Las proporciones de dosis de 2 mg de adenosina/12 mg de dipiridamol y superiores (por ejemplo, 2,4 mg o 3 mg de adenosina:12 mg de dipiridamol) muestran resultados uniformes que son similares a los de la adenosina convencional en terminos de eficacia, igualmente eficientes y comparables para la duracion del efecto optimo (siempre > 30 segundos) independientemente del peso del paciente (Tablas 1, 3 y 4).

- Las proporciones de dosis de 3 mg o 4 mg o 5 mg de adrenalina/12 mg de dipiridamol (n = 3 pacientes/combinacion) no mejoran aun mas la eficacia y no son tan bien toleradas como las proporciones de dosis de 2 mg a 2,4 mg de adenosina/12 mg de dipiridamol. La tolerancia es dependiente de la dosis (Tabla 2).

- Mientras que la tolerancia de los pacientes a la proporcion de dosis de 2,4 mg de adenosina/12 mg de dipiridamol y superior es comparable a la de la Conv. administrada en infusion de 2 minutos, los efectos secundarios de las combinaciones tienen una duracion al menos dos o tres veces menor (no duran mas de 10 segundos) que los asociados con la administracion de Conv.

- Las dosis de 2,4 mg (n = 10 pacientes), 3 mg (n = 3 pacientes) y 4 mg (n = 3 pacientes) de adenosina sola administrada como un bolo de 30 segundos, son menos eficaces que la Conv. Estas dosis de adenosina sola inducen no mas del 50 al 60 % del efecto optimo inducido por la Conv. y estos efectos duran solo de 10 a 15 segundos.

- El dipiridamol, cuando se inyecta en forma de bolo solo (n = 5 pacientes) a la dosis de 12 mg, no induce ningun efecto o sfntoma coronario significativo.

- El dipiridamol sirve principalmente para modular la duracion del efecto adenosinergico optimo, independientemente de la dosis de adenosina, siempre que el dipiridamol se administre a la dosis minima de 9 mg y no superior a 14 mg. A continuacion, se muestra el efecto de la dosis de dipiridamol en la duracion media del efecto optimo. 14 mg garantizan un efecto de 60 a 100 segundos de duracion, pero tienen la desventaja de prolongar tambien los efectos secundarios cuando se producen.

Dosis de Dipiridamol (mg)

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Duracion media del efecto optimo (s) 30-40 40-50 40-90 60-100**

**Mientras que la dosis de 14 mg de dipiridamol garantiza unos efectos optimos medios durante aproximadamente 60 a aproximadamente 100 segundos, esta dosis tiene la desventaja de prolongar los efectos secundarios cuando se producen._________________________________________________________________________________

En el siguiente parrafo, se resumen las proporciones de dosis utiles. Ejemplo: 2 mg de adenosina/12 mg de dipiridamol - 2,1 mg de adenosina/12 mg de dipiridamol; 2,4 mg de adenosina/12 mg de dipiridamol, etc. Las proporciones de dosis preferidas son las correspondientes a las FDU de 3 y 4 ml.

La siguiente tabla resume todas las formas de dosificacion unitarias utiles y posibles.

Forma de dosificacion unitaria

Concentracion de adenosina (mg/ml) Concentracion de dipiridamol (mg/ml)

2 ml

1 o 1,1 o 1,2 6 o 6,1 o 6,2 o 6,3

3 ml

0,7 o 0,8 4 o 4,1 o 4,2

4 ml

0,5 o 0,6 3 o 3,1

Independientemente de la dosis inyectada, la linea basal se alcanza en aproximadamente 30 segundos como media una vez finalizado el efecto optimo. A los 90 segundos de la inyeccion, no se observa mas efecto de ningun tipo.

Hay que entender que mas alla del umbral de eficacia, correspondiente al numero minimo de receptores de adenosina reclutados para inducir hiperemia coronaria, la eficacia no se mejora por el reclutamiento de receptores adicionales. Sin embargo, los acontecimientos adversos se aumentan. Esta es la razon por la que los efectos secundarios son significativamente mas altos a la dosis de 3 mg y 4 mg de adenosina/12 mg de dipiridamol y superiores en comparacion con dosis inferiores, mientras que la eficacia permanece invariable a estas dosis en comparacion con las proporciones de dosis inferiores (tales como 2 mg de adenosina/12 mg de dipiridamol y 2,4 mg de adenosina/12 mg de dipiridamol).

Se ha observado el mismo perfil de tolerancia con el regadenoson, que tambien se administra como un bolo

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independientemente del peso del paciente: 300 pg es el umbral de eficacia en muchos, pero no en todos, los pacientes, 400 pg es eficaz en todos los pacientes, 500 pg proporciona la misma eficacia que 400 pg, pero la tolerancia es peor. 400 pg es la dosis comercializada.

Referencias

1. Bateman T. M., Prvulovich E - “Assessment of prognosis in chronic coronary artery disease”. Heart 2004; 90; v10.

2. Katritsis D. G. Y Jionnidis J. P. A. - “Percutaneous coronary intervention versus conservative therapy in Nonacute coronary artery disease”. Circulation 2005, 111, 2906-12.

3. “Adenoscan prescribing information” (Fujisawa).

4. “Injectable Persantin prescribing information” (Boehringer Ingelheim).

5. Komukai K., Hashimoto K., Shibata T., Iwano K., Muto M., Mogi J., Imai K., Horie T., Mochizuki S., “Effect of continuous ATP injection on human hemodynamics”. Circ J. octubre de 2002; 66(10):926-9.

6. Ferreira J., Gil V. M., Ventosa A., Calqueiro J., Seabra-Gomes R. “Effectiveness and safety of coronary vasodilation with adenosine triphosphate with thallium-201 for the diagnosis of coronary disease”. Rev Port Cardiol. Marzo de 1995; 14(3):215-24, 188.

7. Johnston D. L., Daley J. R., Hodge D. O., Hopfenspirger M. R., Gibbons R. J. “Hemodynamic responses and adverse effects associated with adenosine and dipyridamole pharmacologic stress testing: a comparison in 2000 patients”. Mayo Clin Proc 1995; 70:331-336.

8. Taillefer R., Amyot R., Turpin S., Lambert R., Pilon C., Jarry M. “Comparison between dipyridamole and adenosine as pharmacologic coronary vasodilators in detection of coronary artery disease with thallium 201 imaging”. J Nucl Cardiol. Mayo-Junio de 1996; 3(3):204-11.

9. Lagerqvist Bo., Christer Sylven, Elvar Theodorsen, Lennart Kaijser, Gunnar Helmius y Anders Waldenstrom - “Adenosine induced chest pain - a comparison between intracoronary bolus injection and steady state infusion”. Cardiovascular Res, 1992; 26:810-814.

10. Crea F., Pupita G., Galassi A. R., el-Tamimi H., Kaski J. C., Davies G., Maseri A. - “Role of adenosine in pathogenesis of anginal pain”. Circulation. Enero de 1990; 81(1):164-72.

11. Uematsu T., Kozawa O., Matsuno H., Niwa M., Yoshikoshi H., Oh-uchi M., Kohno K., Nagashima S., Kanamaru M. - “Pharmacokinetics and tolerability of intravenous infusion of adenosine (SUNY4001) in healthy volunteers”. Br. J. Clin. Pharmacol. Agosto de 2000; 50(2): 177-81.

12. Ross A. M., Gibbons R. J., Stone G. W., Kloner R. A., Alexander R. W. “A randomized, double blinded, placebo-controlled, multicenter trial of adenosine as an adjunct to reperfusion in the treatment of acute myocardial infarction (Amistad- II)” - J Am Coll Cardiol, 2005, 45, 1775-80.

13. Cerqueira M. D., Verani M. S., Schwaiger M., Heo J., Iskandrian A. S. “Safety profile of adenosine stress perfusion imaging: results from the Adenoscan Multicenter Trial Registry”. J Am Coll Cardiol. Febrero de 1994; 23(2):384-9.

14. Cerqueira M. D., “The future of pharmacologic stress: selective A2A adenosine receptor agonists”. Am J Cardiol. 22 de Julio de 2004; 94(2A):33D-40D; Descripcion 40D-42D.

15. Iskandrian A. E., Bateman T. M., Belardinelli L., Blackburn B., Cerqueira M. D., Hendel R. C., Lieu H., Mahmarian J. J., Olmsted A., Underwood S. R., Vitola J., Wang W.; ADVANCE MPI Investigators. “Adenosine versus regadenoson comparative evaluation in myocardial perfusion imaging: results of the ADVANCE phase 3 multicenter international trial”. J Nucl Cardiol. Sep-Oct de 2007; 14(5):645-58.

16. Udelson J. E., Heller G. V., Wackers F. J., Chai A., Hinchman D., Coleman P. S., Dilsizian V., DiCarli M., Hachamovitch R., Johnson J. R., Barrett R. J., Gibbons R. J., - “Randomized, Controlled Dose-Ranging Study of the selective A2A receptor agonist Binodenoson for pharmacological stress as an adjunct to myocardial perfusion imaging”. Circulation 2004; 109:457-64.

17. “Bristol-Myers Squibb Medical Imaging and Adenosine Therapeutics” - Comunicado de prensa, 24 de marzo de 2004.

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18. University of Virginia- “Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists”. Patente de EE.UU. n.° 6.322.771 y publicacion de solicitud de patente de EE.U.U. n.° 2010/0003193 A1.

19. Glover D. K., Ruiz M., Takehana K., Petruzella F. D., Riou L. M., Rigger J. M., Macdonald T. L., Watson D. D., Linden J., Beller G. A. “Pharmacological stress myocardial perfusion imaging with the potent and selective A(2A) adenosine receptor agonists ATL193 and ATL146e administered by either intravenous infusion or bolus injection”. Circulation. 4 de septiembre de 2001; 104( 10): 1181-7.

20. Masaaki Takeuchi et al. - “Direct demonstration by Transthoracic Doppler Echocardiography of adenosineinduced coronary steel in the collateral-dependent vessel”. Am J Cardiol 2005; 95: 1363-66.

21. Di Mario C., MD, PhD; Jeffrey W. Moses, MD; Todd J. Anderson, MD, MRCP; Raoul Bonan, MD; Toshiya Muramatsu, MD; Abnash Chander Jain, MD; Jose Suarez de Lezo, MD; Seung Yun Cho, MD; Morton Kern, MD; Ian T. Meredith, MBBS, PhD; David Cohen, MD, MSc; Issam Moussa, MD; Antonio Colombo, MD; en nombre del grupo de estudio DESTINI (Doppler Endpoint STenting INternational Investigation) - “Randomized comparison of elective stent implantation and coronary balloon angioplasty guided by online quantitative angiography and intracoronary Doppler”. DESTINI Study group. Circulation 2000, 103:2938-44.

22. Serruys, Patrick W., MD, PhD; Carlo di Mario, MD, PhD; Jan Piek, MD, PhD; Erwin Schroeder, MD; Christian Vrints, MD; Peter Probst, MD, PhD; Bernard de Bruyne, MD; Claude Hanet, MD; Eckart Fleck, MD; Michael Haude, MD; Edoardo Verna, MD; Vasilis Voudris, mD; Herbert Geschwind, MD; Hakan Emanuelsson, MD; V. Muhlberger, MD; Giambattista Danzi, MD; Hans O. Peels, MD; Andrew J. Ford, Jr; Eric Boersma, MSc; ; para el grupo de studio 1 DEBATE - “Prognostic value of intracoronary flow velocity and diameter stenosis in assessing the stenosis and the short and long-term outcomes of coronary balloon angioplasty”. The DEBATE Study. Circulation 1997, 96:3369-77.

23. Serruys, Patrick W., MD; Bernard de Bruyne, MD; Stephane Carlier, MD; Jose Eduardo Sousa, MD; Jan Piek, MD; Toshiya Muramatsu, MD; Chris Vrints, MD; Peter Probst, MD; Ricardo Seabra-Gomes, MD; Ian Simpson, MD; Vasilis Voudris, MD; Olivier Gurne, MD; Nico Pijls, MD; Jorge Belardi, MD; Gerrit-Anne van Es, PhD; Eric Boersma, PhD; Marie-Angele Morel, MS; Ben van Hout, PhD; en nombre del grupo de estudio II Doppler Endpoints Balloon Angioplasty Trial Europe (DEBATE) - “Randomized comparison of primary stenting and provisional balloon angioplasty guided by flow velocity measurement”. Doppler Endpoints Balloon Angioplasty Trial Europe (DEBATE II) Study group. Circulation 2000, 102:2930-37.

24. Pizzuto F., MD, Paolo Voci, MD, PhD, Enrica Mariano, MD, Paolo Emilio Puddu, MD, FESC, FACC, Gennaro Sardella, MD y Antonio Nigri, MD - “Assessment of flow velocity Reserve by transthoracic doppler echocardiography and venous adenosine infusion before and after left anterior descending coronary artery stenting”. J Am Coll Cardiol; 38,(1), 2001, 155-161.

25. Takeshi Hozumi, Kiyoshi Yoshida, Takashi Akasaka, Yoshio Asami, Yumiko Ogata, Tsutomu Takagi, Shuichiro Kaji, Takahiro Kawamoto, Yoshiaki Ueda y Shigefumi Morioka, “Noninvasive assessment of coronary flow velocity and coronary flow velocity reserve in the left anterior descending coronary artery by Doppler echocardiography: Comparison with invasive technique”. J. Am. Coll. Cardiol. 1 de noviembre de 1998; 32(5): 1251-1259.

26. Saraste M., Koskenvuo J. W., Knuuti J., Toikka J. O., Laine H., Niemi P., Sakuma H., Hartiala J. J. - “Coronary flow reserve: measurement with transthoracic Doppler echocardiography is reproducible and comparable with positron emission tomography”. Clin Physiol 2001,21:114-22.

27. Daimon M., MD, Hiroyuki Watanabe, MD, Hiroyuki Yamagishi, MD, Takashi Muro, MD, Kaname Akioka, MD, Kumiko Hirata, MD, Kazuhide Takeuchi, MD y Junichi Yoshikawa, MD, “FACC Physiologic assessment of coronary artery stenosis by coronary flow reserve measurements with transthoracic Doppler echocardiography: comparison with exercise thallium-201 single photon emission computed tomography”. J Am Coll Cardiol 2001, 37:1310-15.

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   REIVINDICACIONES

   1. Una dosis fija de dipiridamol de 9 mg a 14 mg y una dosis fija de adenosina de 1 mg a 4 mg, para su uso en un metodo de realizacion de diagnostico cardiaco, permitiendo las dosis fijas tanto de dipiridamol como de adenosina administrar el dipiridamol y la adenosina al paciente independientemente del peso del paciente, siendo el dipiridamol y la adenosina inyectados simultaneamente por via parenteral en forma de un bolo lento durante un perfodo de 20 segundos a 45 segundos.
2. 2. Las dosis fijas para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en las que la dosis fija de adenosina es de 2 mg a

   3 mg y la dosis fija de dipiridamol es de 12 mg a 14 mg.
3. 3. Las dosis fijas para el uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en las que la dosis fija de adenosina es de 2,0 mg a 2,4 mg y la dosis fija de dipiridamol es de 12 mg a 12,6 mg.
4. 4. Las dosis fijas para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que el diagnostico cardiaco se usa para realizar mediciones hemodinamicas o cardioelectricas en condiciones de esfuerzo usando tecnicas de ecocardiograffa Doppler transtoracica o de ecograffa Doppler transesofagica y/o de electrocardiograffa.
5. 5. Las dosis fijas para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en las que se administra una cantidad eficaz de agente de formacion de imagenes a dicho paciente.
6. 6. Las dosis fijas para el uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en las que el agente de formacion de imagenes es un radionuclido, un radiofarmaco o un agente de contraste, y el diagnostico cardiaco usa una tecnica seleccionada del grupo que consiste en SPECT, PET, Doppler, ecograffa, EcoDoppler, resonancia magnetica nuclear y tecnica de exploracion por CT.
7. 7. Las dosis fijas para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en las que el dipiridamol y la adenosina se administran durante un perfodo de 30 segundos.
8. 8. Las dosis fijas para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en las que la administracion parenteral se selecciona del grupo que consiste en administracion intraarterial y administracion intravenosa.
9. 9. Las dosis fijas para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en las que el dipiridamol y la adenosina se administran por via intravenosa.
10. 10. Una composicion en forma seca o fluida, composicion que comprende una dosis fija de adenosina de 1 mg a

    4 mg y una dosis fija de dipiridamol de 9 mg a 14 mg en una forma de dosificacion unitaria, siendo la forma de dosificacion unitaria adecuada para la administracion en bolo para efectuar la vasodilatacion coronaria para el diagnostico cardiaco en un paciente que lo necesita, en la que las dosis fijas del dipiridamol y de la adenosina permiten la administracion del dipiridamol y de la adenosina independientemente del peso del paciente.
11. 11. La composicion de la reivindicacion 10, en la que la dosis fija de adenosina es de 2 mg a 3 mg y la dosis fija de dipiridamol es de 12 mg a 14 mg.
12. 12. La composicion de la reivindicacion 11, en la que la dosis fija de adenosina es de 2,0 mg a 2,4 mg y la dosis fija de dipiridamol es de 12 mg a 12,6 mg.
13. 13. La composicion de la reivindicacion 11, en la que: (a) la adenosina esta presente a una concentracion de 0,5 mg/ml a 4 mg/ml; y (b) el dipiridamol esta presente a una concentracion de 3 mg/ml a 7 mg/ml.
14. 14. La composicion de la reivindicacion 13, en la que: (a) la adenosina esta presente a una concentracion de

    0,5 mg/ml a 1,2 mg/ml; y (b) el dipiridamol esta presente a una concentracion de 3 mg/ml a 4,5 mg/ml.
15. 15. La composicion de la reivindicacion 14, en la que: (a) la adenosina esta presente a una concentracion de

    0,6 mg/ml a 0,8 mg/m; y (b) el dipiridamol esta presente a una concentracion de 3 mg/ml a 4,5 mg/ml.