JP6163698B2 - マクロファージマンノース受容体を認識する新規多糖金属錯体化合物、及び、その医薬組成物 - Google Patents
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Description
ただし、RはC1〜C5の直鎖又は分岐していてもよいアルキル基、Mは金属、n、α、β、γ、及びδは整数を表し、
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400−600、α=356−534、β=44−66、
γ=40−61である。
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400−600、α=356−534、β=44−66、
γ=40−61である。
n、α、及びβは整数を表し、
n=α+βであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66である。
n=α+βであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66である。
n、α、β、γ、及びδは整数を表し、
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。
n、α、β、γ、及びδは整数を表し、
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。
材料及び方法
化合物1の合成
アリルマンナンの調製は、まず市販のマンナン(Sigma Aldrich社製、マンノース重合度500〜550(分子量分布 81000〜89000、平均分子量85000))100mgを水500μLに溶解し、2.5M水酸化ナトリウム250μL及び水素化ホウ素ナトリウムを2mgあるいは4mg加えた。続いて、反応液を50℃に加温し、臭化アリル(和光純薬社製、純度97.0%)30.5μL(A−1)、122μL(B−1)あるいは245μL(C−1)を加え温度50℃で3時間反応させた。反応pHは2.5M水酸化ナトリウム水溶液を適宜滴下することによりpH11.0を維持した。反応後、2.5M酢酸水溶液を加えて中和した後、水1mLを加えて希釈し、フィルター(ポア径;0.45μm)でろ過後、ろ液を限外濾過用遠心チューブAmicon(登録商標)Ultra 30K Membraneに付し、2,500×g、30分間の遠心分離を繰り返すことにより精製した。精製溶媒として10倍交換容量の水を用いた。その後、精製サンプルを凍結乾燥によって得た。
図1は、多糖金属錯体化合物の合成スキームの概略を表す。精製サンプルとして、無色個体の下記式9で表されるアリルマンナン(以下、化合物1と記載)61.0mg(A−1)、66.7mg(B−1)及び74.7mg(C−1)を得た。図2は、得られた化合物1のNMRスペクトルを示す。
材料及び方法
化合物2の合成
下記式10で表されるアリルマンナンとシステインの結合体MSC(以下、化合物2と記載)の調製は、まず、前記アリルマンナン(化合物1;A−1、B−1、C−1)50mgを水に溶解し、システイン35.8mgあるいは71.6mg及びペルオキソ二硫酸アンモニウム3mgあるいは6mgを加え、窒素雰囲気下50℃で4時間撹拌した。続いて反応溶液を室温に戻し、pHを4.0に調整した後、さらに24時間撹拌した。次いで、0.02M酢酸緩衝液(pH4.0)1mLを加え、フィルターろ過(ポア径;0.45μm)後、ろ液を限外濾過用遠心チューブAmicon(登録商標)Ultra 30K Membraneに付し、2,500×g、30分間の遠心分離を繰り返すことにより精製した。精製溶媒は0.02M酢酸緩衝液(pH4.0)、0.1M炭酸緩衝液(pH9.0)、次いで水をそれぞれ5倍交換容量ずつ用いた。その後、精製サンプルを凍結乾燥によって得た。
精製サンプルとして、無色個体の下記式10で表されるアリルマンナン(以下、化合物2と記載)30.8mg(A−2)、28.1mg(B−2)及び43.1mg(C−2)を得た。図3は、得られた化合物2のNMRスペクトルを示す。
材料及び方法
[99mTc(CO)3(OH2)3]+の製造方法
ボラノ炭酸ナトリウム(0.3mg)、四ホウ酸ナトリウム十水和物 (0.19mg)、酒石酸ナトリウム(0.48mg)、炭酸ナトリウム(5.7mg) を含む凍結乾燥キットを作製した。ジェネレータより溶出した99mTcO4 -の生理食塩水溶液(0.1mL)を加え100℃、30分間反応した。冷却後、1N塩酸水を用いてpHを7付近に調整した。
前記で調製した化合物2(A−2、B−2及びC−2)を水に溶解し、[99mTc(CO)3(OH2)3]+を等量加え、混和した。その後、任意の温度、時間でインキュベートして下記式11で表される99mTc−MSC(化合物3)を得た。本錯体合成における生成物の確認は逆相クロマトグラフィーにより行った。試料の分離はShodex C18M 4D(4.6mm I.D. x 150mm)カラムを用いて、流速1.0mL/分で行った。溶媒は0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)/H2O(A相)と0.1% TFA/メタノール(B相)を用いて、0分から30分までA相95%、B相5%からA相0%、B相100%まで変化させる直線グラジエント法により流速1.0mL/分で送液した。
99mTc−MSCをヒスチジン最終濃度が870μM、システイン最終濃度が490μMとなるようにPBSで20倍に希釈し、得られた溶液を37℃で1、3、6時間インキュベーションした。それぞれの時間に存在する未変化体の割合をTLCにより求めた。
ヒスチジン及びシステインは[99mTc(CO)3(OH2)3]+と安定な錯体を形成する。そこで、血漿中濃度のヒスチジン及びシステイン存在下での99mTc標識MSCの安定性を検討した。すなわち、99mTc−MSCを血漿中濃度の10倍量のヒスチジン(870μM)又はシステイン(490μM)を含むPBSで20倍に希釈し、得られた溶液を37℃で1、3、6時間インキュベーションした。その後、未変化体の割合をTLCを用いて算出した。
99mTc−MSCは6時間後までヒスチジン存在下では97.8%、システイン存在下では95.5%以上が安定な化学形で存在することが明らかとなった。
材料及び方法
SPECT/CTイメージングのため1x10-7MのMSCを含む99mTc−MSC溶液(50μCi/20μL)を調製した。6週齢ddY系雄性マウスの左後脚足裏よりサンプル20μLを皮下投与し、30秒間マッサージした。撮像の30分前から動物用イソフルランによる吸入麻酔を行なった。SPECT/CT装置により、撮像の15分前から、5穴多孔ピンホールコリメータを用いて、360度収集/60フレーム/1フレーム30秒の条件で30分間撮像した。撮像は、99mTc−MSC溶液投与1、3時間後に行った。
結果を図4に示す。投与後1時間で、投与部位に残存する99mTc−MSC溶液でマスキングされることなく、センチネルリンパ節に投与量の14.9%との高い集積効率を認めた。
材料及び方法
1x10-7MのMSCを含む99mTc−MSC溶液(0.8−6.4μCi/20μL)を、それぞれ一群4−7匹で、6週齢ddY系雄性マウス (日本SLC株式会社、静岡)の左後脚の足蹠(footpad)に20μL皮下投与し、30秒間マッサージした。投与1、3、6、24時間後に、前記マウスは麻酔され、断頭により屠殺し、採血した。各臓器(肝、脾、腎、膵、心、肺、胃、腸、投与部位、センチネルリンパ節(SLN)である膝窩リンパ節、第2リンパ節(2nd LN)である鼠頸リンパ節、及び第3リンパ節(3rd LN)である腸骨リンパ節を摘出し、重量及び放射活性を測定した。リンパ節を可視的に同定するため、採血の10から15分前、2%パテントブルー水溶液20μLを同じ部位に投与し、30秒間マッサージを行った。
結果を図5に示す。投与後1、3、及び6時間のいずれにおいても、投与部位を除いて、センチネルリンパ節に最も高い比率で放射活性が集積し、その他第2リンパ節、第3リンパ節及び肝臓にわずかに放射活性を認めた。
多糖にデキストランを、配位子にピラゾールジアミンを使用したマンノーシルデキストラン誘導体のテクネチウム−99m錯体を投与した場合の生体内分布の評価結果が報告されている。本報告では、投与後1時間と3時間の平均値は、各々、センチネルリンパ節:6.71%、5.98%、第2リンパ節:2.59%、1.41%、投与部位:83.85%、79.50%であった(Morais M, et al., Mol. Pharmaceutics, 8, 609, 2011)。また、このデキストラン誘導体でリンカーにシステインを使用したマンノーシル誘導体では、投与後1時間のセンチネルリンパ節への集積効率は、約8%と報告されている(Permettis I, et al、 Mol. Pharmaceutics 9, 1681-1692, 2012)。今回の実験で得られた結果より、本願発明のマンノースを母核とする多糖金属錯体化合物は、投与後、デキストラン誘導体と比較し、著明に高い割合でのセンチネルリンパ節への集積が示された。さらに、本結果により第2リンパ節への漏出が少なく、また、より長期間センチネルリンパ節に滞留し、より長期間の検出時間を確保できることが示された。
Claims (10)
- マンノースを主成分とする多糖化合物にアルキル基をスペーサー基として結合し、さらに、該スペーサー基にL−システイニル基を配位子として結合し、該配位子は放射性金属に配位し、下記式1で表されることを特徴とする、多糖金属錯体化合物、その溶媒和物又は塩。
n、α、β、γ、及びδは整数を表し、
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。 - 前記スペーサー基はn−プロピル基であり、下記式2で表されることを特徴とする、請求項1に記載の多糖金属錯体化合物、その溶媒和物又は塩。
ただし、Mは金属、n、α、β、γ、及びδは整数を表し、
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。 - 前記多糖化合物はマンナンであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の多糖金属錯体化合物、その溶媒和物又は塩。
- 前記金属は、99mTc、186Re、188Re、51Cr、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、47Sc、90Y、88Y、86Y、97Ru、103Ru、105Rh、109Pd、111In、117mSn、141Ce、140La、149Pm、153Sm、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、198Au、199Au、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、及び225Acからなる群から選択される1種類又は2種類以上の
放射性金属であることを特徴とする、請求項1ないし3に記載の多糖金属錯体化合物、その溶媒和物又は塩。 - 請求項1ないし4のいずれか1項に記載の多糖金属錯体化合物、その溶媒和物、又は塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、マンノース受容体を有する細胞が集簇及び/又は存在する臓器、組織及び/又は病変を検出するために使用されることを特徴とする、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記マンノース受容体を有する細胞が集簇及び/又は存在する臓器、組織及び/又は病変は、センチネルリンパ節、肝臓、脾臓、血管内腔の不安定プラークからなる群から選択される1種類又は2種類以上であることを特徴とする、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、センチネルリンパ節検出剤であることを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
- マンノースを主成分とする多糖化合物にアルキル基をスペーサー基として結合し、さらに、該スペーサー基にL−システイニル基を配位子として結合し、下記式3で表されることを特徴とする、金属の担体化合物、その溶媒和物又は塩。
ただし、RはC1〜C5の直鎖又は分岐していてもよいアルキル基を表し、
n、α、及びβは整数を表し、
n=α+βであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66である。 - 前記スペーサー基が、n−プロピル基であり、下記式4で表されることを特徴とする、
請求項9に記載の担体化合物、その溶媒和物又は塩。
ただし、n、α、及びβは整数を表し、
n=α+βであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66である。
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