NO329591B1 - Jerndekstranforbindelse for bruk som en komponent i en terapeutisk blanding for profylaske eller behandling av jernmangel, en fremgangsmate for fremstilling av jerndekstranforbindelsen og anvendelse av forbindelsen for fremstilling av en parental administrerbar terapeutisk blanding. - Google Patents

Abstract

Det er beskrevet en Jerndekstranforbindelse for parental behandling av jemmangel- anemi innbefattende hydrogenen dekstran med en vektmidlere molekylmasse (Mw) mellom 700 og 1,400 Dalton, fortrinnsvis tilnærmet 1,000 Daltom, en antallsmidlere molekylmasse (Mn) på 400 til 1,400 Dalton og hvor 90 masse-% av dekstranet har en molekylmasse mindre enn 2,700 Dalton og Mw til den 10 masse-% fraksjonen av dekstranet med de høyeste molekylmassene er under 3,200 Dalton, hvilket hydrogenerte dekstran har blitt utsatt for rensing ved membranprosesser med en avskjæringsverdi mellom 340 og 800 Dalton, i stabil assosiasjon med jem(lll)oksyhydroksyd. Forbindelsen er fremstilt ved bruk av membranprosesser for å fjerne dekstraner med høyere molekylmasser enn tilnærmet 2,700 Dalton og membranprosesser for å fjerne sakkarider med molekylmasser under tilnærmet 340 Dalton fra det hydrogenerte dekstranet før utfelling av jern(lll)hydroksyd i nærvær av dekstranet etterfulgt av varmebehandling og rensing.

Description

Jerndekstranforbindelse for bruk som en komponent i en terapeutisk blanding for profylakse eller behandling av jernmangel, fremgangsmåte for fremstilling av jerndekstranforbindelsen og anvendelse av forbindelsen for fremstilling av en parentalt administrerbar terapeutisk blanding.

Jernmangel-anemi har blitt beskrevet som en av de mest vanlige - kanskje den vanligste - patologiske tilstanden hos mennesker sett i et globalt perspektiv. Også ved moderne griseoppdrett og an oppdrett av andre husdyr, er jernmangel-anemi et problem dersom det ikke tas passende profylaktiske foranstaltninger.

Selv om jernmangel-anemi ofte kan forhindres eller leges ved oral administrasjon av jernholdige preparater, er det i mange tilfeller foretrukket å benytte parentalt administrerbare jernpreparater for å unngå variasjoner av biotilgjengeligheten til orale administreringer og for å sikre effektiv administrering.

Jernholdige preparater for parental bruk, det vil si subkutan, intramuskulær eller intravenøs administrering, har derfor i mange år vært tilgjengelig for veterinær- eller humanmedisinske utøvere.

Selv om forskjellige jernholdige substanser har vært brukt eller foreslått som komponenter i parentalt injiserbare preparater mot jernmangel-anemi, er de mest vanlige preparatene som er akseptert i dag, slike som inneholder et kombinert produkt av jern (III) oksyhydroksyd (eller jern (III) hydroksid) i forbindelse med dekstran. Dekstran er et polymert karbohydrat fremstilt av mikroorganismen Leuconostoc mesenteroides.

Et jernholdig preparat for parental injeksjon bør helt klart tilfredsstille flere krav innbefattende lett tilgjengelighet av jern for hemoglobinsyntese, fravær av lokale eller generelle bivirkninger og lagringsstabilitet som gir en tilfredsstillende lagringstid ved romtemperatur.

Jerndekstranpreparater for behandlingen av anemi har vært markedsført i flere tiår, og det har blitt foreslått mange variasjoner med hensyn til fremstillingsprosessen og valg av utgangsmaterialer i den hensikt å forbedre stabiliteten til slike preparater og redusere graden av bivirkninger som oppstår ved administrering av disse.

Som eksempler på patenter som berører disse problemene kan følgende nevnes: US 2,885,393 (1959) beskriver en grunnprosess for fremstilling av et jerndekstrankompleks hvor den midlere molekylmassen til dekstranet er 30,000 til 80,000 Dalton eller lavere. Hensiktsmessigheten til disse kompleksene for human terapi fremgår ikke fra denne patentbeskrivelsen.

US Re. 24,642 (1959) inneholder en detaljert forklaring av kravene til en jernløsning ment for intramuskulær injeksjon. Patentet vedrører et i det vesentlige ikke-ionisk kompleks av jern (III) hydroksyd med et dekstran med en midlere iboende viskositet ved 25 °C på ca. 0.025 til ca. 0.25, så vel som en fremgangsmåte for fremstilling av et slik kompleks ved å føre et dekstran som beskrevet i kontakt med jern (III) hydroksyd dannet in situ ved reaksjon mellom et jern (III) salt og en alkalibase. Det er ikke gitt noen informasjon vedrørende den ønskede molekylmassen til dekstranet og det er heller ikke foreslått noen kjemisk modifikasjon av dekstranet, bortsett fra en delvis depolymerisasjon.

US 3,093,545 (1963). Dette patentet beskriver noen detaljer så som temperaturer og pH-verdier ved en forbedret fremgangsmåte for å fremstille et produkt som tilsynelatende er meget lik det som ble fremstilt i det sistnevnte patentet over.

GB 1,200,902 (1970) beskriver at i motsetning til fremstilling av jern (III) hydroksyd in situ, er det fordelaktig å fordanne jern (III) hydroksydet under kontrollerte betingelser siden slik jern (III) hydroksyd lett vil danne komplekser med dekstraner. Det hevdes at ikke bare delvis depolymerisert dekstran med en vektmidlere molekylmasse i området på for eksempel 500 - 50, 000 Dalton, fortrinnsvis i området 1,000 - 10, 000 Dalton, men også modifiserte former eller derivater av dekstran så som hydrogenerte dekstraner eller oksyderte dekstraner eller alkalibehandlede dekstraner kommer i betraktning som teoretiske muligheter. De eneste dekstranene som er spesielt nevnt er imidlertid oksyderte dekstraner med en midlere molekylmasse på henholdsvis 3,000 og 5,000 Dalton. Jern (III) hydroksydet fremstilles før kontakt med dekstranet. Dette betyr at det resulterende produktet består av jern (III) hydroksyd på hvilket dekstranet danner et belegg i motsetning til mer homogene produkter dannet ved felling av jern (III) hydroksydet in situ, som betyr i nærvær av dekstranet.

DK 117,730 (1970) vedrører en fremgangsmåte hvor hydrogenert dekstran med en molekylmasse på mellom 2,000 og 10,000 Dalton blir omsatt med jern (III) hydroksyd i et vandig medium. Den midlere molekylmassen til dekstranet som brukes i utførelseseksemplene er ikke antydet. Den iboende viskositeten er imidlertid angitt som tilnærmet 0,05, noe som vil tilsvare en midlere molekylmasse på tilnærmet 5,000 Dalton.

DK 122, 398 (1972) beskriver også bruk av hydrogenert dekstran for fremstilling av kompleksforbindelser med jern (III) hydroksyd og det er forklart at det kan oppnås en vesentlig lavere toksisitet enn når det brukes ikke-hydrogenert dekstran. Hensikten med patentet er en fremgangsmåte hvor fuktig jern (III) hydroksyd blir blandet med tørt hydrogenert dekstran, og etter eventuell tilsetning av sitronsyre eller sitrat, blir blandingen oppvarmet og renset.

US 3,697,502 (1972) beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av et jern-dekstran preparat hvor sitronsyre er tilsatt dekstranet og det skjer en samtidig tilsetning av alkalimetallhydroksyd-løsning og jern(lll)klorid-løsning. Den midlere molekylmassen til dekstranet er mellom 3,000 og 20,000 Dalton. Dekstranet som brukes i utførelseseksemplene har en molekylmasse på henholdsvis 7,000 og 10,000 Dalton.

DK 129,353 (1974) er rettet mot en analogifremgangsmåte for fremstilling av et jern(lll)hydroksyd-dekstran derivat med en midlere molekylmasse til dekstranet på høyst 50,000 Dalton, og endegruppene til polymerkjedene derav har blitt modifisert den reduserende anhydroglukose-endeenheten til en tilsvarende karboksylsyregruppe. Selv om den angitte molekylmassen til dekstranet er meget bred, det vil si fra 500 til 50,000 Dalton, fortrinnsvis fra 1,000 til 10,000 Dalton, har det eneste eksemplifiserte dekstranet en midlere molekylmasse på 5,000 Dalton.

DK 129,942 (1974) har likheter med det sistnevnte DK-patentet over og berører fremstilling av jern(lll)hydroksyd-komplekser med dekstran-heptonsyre eller dekstrin-heptonsyre. Heptonsyrene blir fremstilt ved å hydrolysere de tilsvarende cyanhydridene.

US 4,827,945 (1989) og 5,102,652 (1992) vedrører begge superparamagnetiske metalloksyder så som jernoksyder belagt med eller forbundet med polymere materialer så som dekstran. Polymeren føres i kontakt med en blanding av metalloksyder i to forskjellige oksydasjonstrinn for å danne et superparamagnetisk kombinert produkt som derefter oksyderes for å omdanne alt metalloksydet til de høyeste oksydasjonstrinnene. Produktet er spesielt anvendelig som kontrastmiddel ved magnetisk resonans billedbehandling ved medisinsk diagnose. Det er imidlertid også nevnt at de kan anvendes for behandling av jernmangel-anemi. Molekylmassen til polymerene, innbefattende karbohydrater så som dekstran, er fortrinnsvis fra 5,000 til 250,000 Dalton.

GB patent 1,076,219 beskriver produksjon av et jern preparat, hvor jern(lll)hydroksyd er bundet til et kompleksdannende middel bestående av sorbitol, glukonsyre og et oligosakkarid i visse proporsjoner, hvor sorbitol er den dominerende komponenten. I et av eksemplene i patentets beskrivelse blir et hydrogenert dekstran med en midlere molekylmasse på ca. 1000 Dalton brukt som oligosakkarid. Fra prosessen som er beskrevet for fremstilling av dette dekstranet, kan det utledes at dets innhold av komponenter med meget lav molekylmasse må være høyt. Enda viktigere i forbindelse med foreliggende oppfinnelse er det imidlertid, kfr. Forklaringen under, at det ved tidspunktet for kompleksdannelse er tilstede en stor mengde av den hydrogenerte monomeren av dekstran, det vil si sorbitol.

På tross av flere forsøk på å forbedre jerndekstran-preparatene for behandling av anemi, slik det avspeiles i ovennevnte patenter, vil preparatene som er fremstilt i henhold til teknikkens stand, fremdeles være beheftet med noen ulemper.

Dette er et resultat av det faktum at hos visse pasienter, kan preparatene medføre forsinket hypersensitivitet, eller alvorlige anafylaktiske bivirkninger, som f.eks. resulterer i dyspnea, hypotensjon, sjokk og død. Det kan også observeres andre toksiske reaksjoner.

I tillegg er flere av de kjente preparatene ikke i stand til å oppfylle nåværende krav til stabilitet. Manglende stabilitet kan manifestere seg som gelatinering av væsken eller utfelling av jernhydroksyd eller oksyhydroksyd.

Basert på undersøkelser, forsøk og praktiske forsøk har vi nå funnet ut at de ovennevnte ulempene er forbundet med nærværet av utilstrekkelig hydrolyserte dekstraner med relativt høy molekylmasse, selv i små mengder, i dekstranet som brukes som utgangsmateriale, så vel som nærværet av sakkarider med lav molekylmasse i dette.

Det er generelt anerkjent at dekstraner med høy molekylmasse medfører en større risiko for anafylaktiske reaksjoner enn dekstraner med lavere molekylmasse gjør. Nåværende praksis medfører derfor å redusere risikoen for anafylaktiske reaksjoner ved infusjon av kliniske dekstraner ved en forbehandling av pasienten ved injeksjon av dekstran med lav molekylmasse så som et dekstran med en vektmidlere molekylmasse Mw på tilnærmet 1,000 Dalton.

Fremstillingen av dekstran innebærer vanligvis sur hydrolyse av dekstraner med høyere molekylmasse etterfulgt av isolerings- og renseoperasjoner innbefattende utfelling av dekstranet, f.eks. fra en vandig løsning ved tilsetning av f.eks. en alkohol.

Ved en slik utfelling vil ikke bare de ønskede fraksjonene av dekstranet felles ut, men også ethvert dekstran med høyere molekylmasse vil felles ut, av hvilken årsak den gjenvunnede dekstranfraksjonen ofte inneholder dekstraner med høy molekylmasse som ikke har blitt spaltet i den forutgående sure hydrolysen.

Siden også meget lave konsentrasjoner av dekstraner med høy molekylmasse er i stand til å medføre uforutsigbare og ofte forholdsvis alvorlige anafylaktiske reaksjoner, er det et trekk ved foreliggende oppfinnelse av nærværet av slike dekstraner må unngås ved å erstatte eller supplere de konvensjonelle utfellingsprosessene med membranprosesser som er i stand til meget effektivt å fjerne nærværet av dekstraner med høy molekylmasse før den ønskede dekstranfraksjonen føres i kontakt med jernforbindelsene.

Vi har imidlertid erfart at fjerningen av dekstraner med høyere molekylmasse fra den ønskede dekstranfraksjonen med en vektmidlere molekylmasse på f.eks. 1,000 Dalton, ikke sikrer at det resulterende jerndekstranet vil være ikke-toksisk og stabilt. Det har også blitt funnet at nærværet av karbohydrater med lav molekylmasse så som monosakkarider som er resultatet av hydrolyseprosessen, også medfører vanskeligheter.

Nærværet av monosakkarider har hittil blitt ansett å være av kun mindre betydning. Når dekstranet inneholdende slike sakkarider omsettes med jern, ved utfelling av jern(lll)hydroksyd i en løsning derav, vil imidlertid det ikke bare bli dannet jern-dekstran assosiasjonsforbindelser, men også sakkaridene kombinerer med jernet og danner kompleks- eller assosiasjonsforbindelser.

Disse sakkaridbaserte jernforbindelsene er imidlertid langt mindre stabile enn dekstran-jernforbindelsene, og i vandige løsninger vil de kunne gi opphav til en viss konsentrasjon av frie jern(lll)ioner og sakkarider med lav molekylmasse, så som glukose.

Det er vel kjent at frie jern(lll)ioner utviser en toksisk virkning når de er tilstede i preparater for parental administrering. I tillegg har det vist seg at ikke bare jern(lll)ionene men også sakkarider med lav molekylmasse vil medføre ustabilitet til en vandig jerndekstranløsning, på grunn av utfelling og/eller geldannende reaksjoner som eventuelt resulterer i en fullstendig størkning av løsningen i løpet av dager eller måneder. I tillegg synes nærværet av sakkarider med lav molekylmasse å øke den parentale toksisiteten til en jerndekstranløsning, tilsynelatende fordi sakkaridene vil forstyrre bindingene mellom jernforbindelsene og dekstranet og derved danne frie eller kun svakt bundede jern(lll)ioner.

Selv om bindingene mellom sakkaridene med lav molekylmasse og jernforbindelsene, som det følger av ovenstående, er forholdsvis svake, er de tilstrekkelige til forhindre en effektiv fjerning av sakkaridene og de frie jernforbindelsene ved dialyseprosessen, til hvilken det vanlig å utsette jerndekstranløsningen for som en etterbehandling.

Derfor er det et ytterligere viktig trekk ved oppfinnelsen at dekstranfraksjonen må renses ved membranprosesser som fjerner sakkarider med lav molekylmasse før den anvendes i reaksjonen hvor det jernholdige komplekset eller assosiasjonsforbindelsene dannes.

Foreliggende oppfinnelse vedrører derved jendekstranforbindelser med en ekstremt lav frekvens av uønskede bivirkninger og er tilfredsstillende stabile, også under sterilisering og lagring som vandige løsninger; hvilken jerndekstranforbindelse kan brukes som en komponent i en terapeutisk blanding for profylakse eller behandling av jernmangel hos dyr eller mennesker ved parental administrering, hvilken jerndekstranforbindelse er kjennetegnet ved at den innbefatter hydrogenert dekstran med en vektmidlere molekylmasse (Mw) mellom 700 og 1,400 Dalton, fortrinnsvis tilnærmet 1,000 Dalton, en antallsmidlere molekylmasse (Mn) på 400 til 1,400 Dalton og hvor 90 masse-% av dekstranet har molekylmasser lavere enn 2,700 Dalton og vektmidlere molekylmasse til den 10 masse-% fraksjonen av dekstranet med de høyeste molekylmassene er under 3,200 Dalton, hvilket hydrogenerte dekstran har blitt utsatt for rensing ved membranprosesser med en avskjæringsverdi på mellom 340 og 800 Dalton, i stabil assosiasjon med jern(lll)oksyhydroksyd.

I forbindelse med foreliggende oppfinnelse betyr "vektmidlere molekylmasse" og "antallsmidlere molekylmasse" henholdsvis midlere molekylmasse ved det tidspunkt hvor dannelsen av kompleksene skjer, basert på alle dekstranmolekylene fra monomeren og oppover.

Det er antatt at årsaken til hvorfor dekstraner med den ovenfor definerte molekylmassefordelingen ikke er funnet kommersiell anvendelse ved fremstillingen av jerndekstranforbindelser, er at det ikke har blitt tatt tilstrekkelig hensyn til nærværet av sakkarider med lav molekylmasse, av hvilken årsak man har opplevd toksisitet og dårligere stabilitet, og at det ikke har blitt lagt tilstrekkelig vekt på det faktum at dekstranene med vektmidlere molekylmasse rundt 1,000 Dalton bedre tolereres av den humane og animalske organismen enn dekstraner med høyere molekylmasse som vanligvis ble brukt i jernpreparater.

Når den brukes for parental administrering, er den angjeldende forbindelsen oppløst eller dispergert i en vandig væske, og den kan være markedsført som sådan, fortrinnsvis med et jerninnhold på 5-20 % w/v. På den andre siden er forbindelsen tilstrekkelig stabil til å kunne tørkes uten å bli ødelagt i en konvensjonell tørkeprosess, av hvilken årsak forbindelsen også kan markedsføres som en sol eller delbestanddel i et tørt pulver. Jerninnholdet derav vil typisk være 15-45 % w/w.

Hos dekstraner med relativt lav molekylmasse, så som de som kommer i betraktning i henhold til foreliggende oppfinnelse, vil påvirkningen av endegruppene (partielt hydrogenerte aldehydgrupper) på polymerkjedene være betydelig mer uttalt enn i dekstraner med høyere molekylmasse, siden, på massebasis, antallet funksjonelle endegrupper er høyere. Disse funksjonelle endegruppene har en tendens til å øke ustabiliteten ved reaksjoner som involverer Fe<3+> og sakkarider med lav molekylmasse. Derfor er fraværet av Fe<3+ >og sakkarider med lav molekylmasse ende viktigere enn når dekstraner med høyere molekylmasse behandles.

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en jerndekstranforbindelse som beskrevet over, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at den består av følgende trinn: Molekylmassen til dekstran reduseres ved hydrolyse, og dekstranet blir hydrogenert for å omdanne funksjonelle aldehyd-endegrupper til alkoholgrupper; det hydrogenerte dekstranet som en vandig løsning blandes med minst et vannløselig jern(lll)salt; base tilsettes til den resulterende løsningen for å danne jernhydroksyd; og den resulterende blandingen oppvarmes for å omdanne jern(lll)hydroksydet til jern(lll)oksyhydroksyd som en assosiert forbindelse med dekstranet, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at etter hydrolysen men før blanding med det vannløselige jern(ll)saltet, blir dekstranet renset ved en eller flere membranprosesser som anvender et membran med en avskjæringsverdi passende for å holde tilbake dekstran med molekylmasse over 2,700 Dalton, eventuelt etterfulgt av ytterligere hydrolyse, og etterfulgt av en eller flere membranprosesser som anvender membraner med en avskjæring på mellom 340 og 800 Dalton.

En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten innbefatter følgende: fremstille en vandig løsning innbefattende den rensede, hydrogenerte dekstranet og minst et vannløselig jern(lll)salt;

justere pH til den vandige løsningen til en verdi over 10 ved tilsetting av en base;

oppvarme blandingen til en temperatur over 100 °C inntil en sort eller mørk brun kolloidal løsning som kan filtreres gjennom et 0.45 um filter; og

videre rensing og stabilisering ved hjelp av filtrering, oppvarming og membranprosesser og tilsetting av en eller flere stabilisatorer, og eventuelt tørke løsningen for å erholde den ønskede jerndekstranforbindelsen som et stabilt pulver. Injeksjonsløsninger kan fremstilles ved å løse dette pulveret opp i vann igjen, justering av pH, sterilisering ved filtrering og fylling i ampuller eller

flasker. Sterilisering kan også utføres ved autoklavering av ampullene eller flaskene.

Alternativt utelates tørkeoperasjonen og injeksjonsvæsken fremstilles fra den rensede løsningen uten mellomliggende tørking derav.

I henhold til en ytterligere foretrukket utførelsesform utføres hydrogeneringen av dekstranet ved hjelp av natrium-borhydrid i vandig løsning.

Stabiliseringen skjer passende ved tilsetting av et salt av en organisk hydroksysyre, fortrinnsvis et sitrat.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en forbindelse bestående av eller inneholdende et hydrogenert dekstran med en vektmidlere molekylmasse på 700 - 1,400 Dalton, fortrinnsvis tilnærmet 1,000 Dalton, en antallsmidlere molekylmasse (Mn) på 400 til 1,400 Dalton og hvor 90 masse-% av dekstranet har molekylmasser på mindre enn 2,700 Dalton og den vektmidlere molekylmassen (Mw) til 10 masse-% fraksjonen av dekstranet med de høyeste molekylmassene er under 3,200 Dalton, i stabil assosiasjon med jern(lll)oksyhydroksyd, hvilket hydrogenerte dekstran har blitt utsatt for rensing ved membranprosesser med en avskjæringsverdi på mellom 340 og 800 Dalton, for fremstilling av en parentalt administrerbar terapeutisk blanding for profylakse eller behandling av jernmangel-anemi hos animalske eller humane individer.

Oppfinnelsen vil bli ytterligere illustrert ved hjelp av de følgende ikke-begrensende eksempler.

EKSEMPEL 1.

(i) Hydrolyse og hydrogenering av dekstran.

2,522 kg hydrolysert dekstran oppsamlet som permeat fra et membran med en avskjæringsverdi < 5, 000 Dalton, blir hydrolysert ved pH 1.5 ved en temperatur på 98 °C.

Hydrolysen måles kromatografisk ved hjelp av

gelpermeeringskromatografi (GPC), og avsluttes ved avkjøling når molekylmassen til materialet som hydrolyseres er anslått å ha nådd den ønskede verdi, det vil si en vektmidlere molekylmasse på 700-1,400 Dalton.

Ved hydrolysen blir det fremstilt dekstran med lav molekylmasse, men det blir også dannet glukose. Etter avkjøling og nøytralisering blir mengden av glukose og oligomerer med meget lav molekylmasse redusert ved membranprosesser med en avskjæringsverdi på 340-800 Dalton. Etter denne prosessen, blir innholdet av dekstran bestemt ved optisk rotasjon (ao<20> - 200) til å være 1,976 kg, og mengden av reduserende sukker blir bestemt ved bruk av Sommogyis reagens til å være 36.8 %.

Den reduserende evnen reduseres ved behandling med natriumborhydrid. Til 1.976 kg dekstran ble det tilsatt 57 kg natriumborhydrid ved basisk pH.

Etter behandlingen med natriumborhydrid, ble den reduserende evnen bestemt til å være 1.5 %.

Deretter ble løsningen nøytralisert til pH< 7.0, og deretter deionisert. De midlere molekylmassene og molekylvektsfordelingen ble bestemt kromatografisk.

Kromatografien avslørte også at betingelsene over, nemlig at 90 masse-% av dekstranet har molekylmasser mindre enn 2,700 Dalton og at vektmidlere molekylmasse (Mw) til 10 masse-% fraksjonen av dekstranet med de høyeste molekylmassene er under 3,200 Dalton, er oppfylt.

Mw ble funnet å være 1,217 og Mn 845 Dalton. Den endelige mengden av dekstran etter deionisering er 1,320 kg - bestemt ved optisk rotasjon.

(ii) Syntese av jerndekstran.

120 kg dekstran, fremstilt som over, er som en 18 % løsning

blandet med 150 FeCI3, 6H20.

Til den rørte blandingen ble det tilsatt 93 kg Na2C03 som en mettet løsning, og deretter ble pH økt til 10.5 ved bruk av 24 liter konsentrert vandig NaOH (27% w/v).

Den erholdte blandingen ble oppvarmet til over 100 °C inntil den ble en sort, mørk brun kolloidal løsning som kan filtreres gjennom et 0.45 um filter, og deretter avkjølt. Etter kjøling ble løsningen nøytralisert ved bruk av 12 konsentrert saltsyre for å erholde en pH på 5.80 og ble renset ved bruk av membranprosesser inntil kloridinnholdet i løsningen var mindre enn 0.68 % beregnet på basis av en løsning inneholdende 5% w/v jern.

Dersom kloridinnholdet i løsningen er mindre enn ønskelig for å erholde en isoton løsning, blir natriumklorid tilsatt og pH blir endelig justert til 5.6 og løsningen filtreres gjennom en 0.45 um (eller alternativt et 0.2 um) membranfilter.

Løsningen ble sprøytetørket og jerndekstranpulveret er klart

for markedsføring eller ytterligere behandling.

Som et alternativ til sprøytetørking kan løsningen brukes for direkte fremstilling av injeksjonsvæsker med et jerninnhold til f.eks. 5% som beskrevet over.

Ved bruk av jerndekstranpulveret for fremstilling av injeksjons- eller infusjonsvæsker, blir pulveret løst opp igjen i et vandig medium, pH kontrolleres og om nødvendig justeres, og løsningen fylles i ampuller eller flasker etter sterilisering ved hjelp av filtrering. Alternativt kan steriliseringen skje ved autoklavering etter fylling av ampullene eller flaskene.

EKSEMPEL 2.

(i) Hydrolyse og hydrogenering av dekstran.

Den delen av syntese utføres som beskrevet under (1) i eksempel 1 over, bortsett fra det faktum at det brukes 54 kg natriumborhydrid og den reduserende evnen reduseres derved til 3.0%.

(ii) Syntese av jerndekstran.

120 kg av det ovennevnte dekstranet som en 18% løsning blir blandet med 300 kg FeCI3, 6H20.

Den rørte blandingen tilsettes 180 kg. Na2C03 som en mettet vandig løsning, og deretter blir pH til blandingen økt til pH 11.5 ved bruk av 38 liter konsentrert vandig NaOH (27% w/v).

Den erholdte blandingen ble oppvarmet til over 100 °C inntil den blir en sort, mørk brun kolloidal løsning som kan filtreres gjennom et 0.45 um filter, hvoretter den avkjøles. Den avkjølte løsningen blir nøytralisert ved å bruke 25 liter konsentrert saltsyre, til pH 5.60, og blir deretter renset ved bruk av membranprosesser inntil kloridinnholdet er mindre enn 1.1 % beregnet på basis av en løsning inneholdende 10% w/v jern.

Deretter blir det tilsatt en hydroksysyre i form av 6 kg sitronsyre og pH blir justert til en pH over 8.9 ved bruk av NaOH, og løsningen stabiliseres ved å heve temperaturen til over 100 °C i 60 minutter.

Deretter blir pH justert ved hjelp av konsentrert saltsyre til pH 5.6.

Dersom kloridinnholdet er lavere en ønskelig, blir dette justert ved å tilsette NaCI.

Deretter blir løsningen filtrert gjennom et 0.45 um (eller 0.2 um)

membranfilter.

Løsningen blir sprøytetørket og jerndekstranpulveret er derved

ferdig.

Dette pulveret er egnet for fremstilling av et flytende jerndekstranpreparat inneholdende tilnærmet 10% w/v jern.

EKSEMPEL 3.

(i) Hydrolyse og hydrogenering av dekstran.

Denne delen av syntese utføres som i eksempel 2 over.

(ii) Syntese av jerndekstran.

80 kg av dekstranet over som en vandig 10% løsning blandes med 400 kg FeCI3, 6H20.

Til den rørte blandingen tilsettes 232 kg Na2C03 som en mettet vandig løsning og deretter blir pH til blandingen hevet til 11.5 ved bruk av 60 liter konsentrert vandig NaOH (27% w/v).

Ovennevnte blanding oppvarmes til over 100 °C inntil den blir en sort, mørk brun kolloidal løsning og som kan filtreres gjennom et 0.45 um filter, hvoretter den avkjøles. Den kalde løsningen nøytraliseres ved bruk av 15 liter konsentrert saltsyre til pH 5.6 og renses ved bruk av membranprosesser inntil kloridinnholdet er mindre enn 1.8% beregnet på basis av en løsning inneholdende 20 w/v jern.

Deretter blir det tilsatt hydroksysyre, bestående av 8 kg sitronsyre og pH justeres med NaOH til en verdi over 8.0, hvoretter løsningen stabiliseres ved å øke temperaturen til over 100 °C i 60 minutter.

Deretter justere pH med konsentrert saltsyre til 5.6.1 tilfellet kloridinnholdet til løsningen er mindre enn ønsket, justeres kloridinnholdet ved tilsetning av NaCI. Løsningen filtreres gjennom et 0.45 um (eller 0.2 um) membranfilter.

Løsningen sprøytetørkes og jerndekstranpulveret er ferdig. Dette pulveret er egnet for fremstilling av et flytende preparat inneholdende 20% w/v jern.

I alle de tre eksemplene er utbyttet av jerndekstran over 95%, beregnet på basis av jernet som er brukt i prosessen.

Claims (12)

1. Jerndekstranforbindelse for bruk som en komponent i en terapeutisk blanding for profylakse eller behandling av jernmangel hos animalske eller humane individer ved parental administrasjon, karakterisert ved at den innbefatter hydrogenert dekstran med en vektmidlere molekylmasse (Mw) mellom 700 og 1,400 Dalton, fortrinnsvis tilnærmet 1,000 Dalton, en antallsmidlere molekylmasse (Mn) på 400 til 1,400 Dalton og hvor 90 masse-% av dekstranet har molekylmasser lavere enn 2,700 Dalton og Mw til 10 masse-% fraksjonen av dekstranet med den høyeste molekylmassen er under 3,200 Dalton, hvilket hydrogenerte dekstran har blitt utsatt for rensing ved membranprosesser med en avskjæringsverdi mellom 340 og 800 Dalton, i stabil assosiasjon med jern(lll)oksyhydroksyd.

2. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at den er eneste eller delvis bestanddel i et tørt pulver.

3. Forbindelse i henhold til krav 2, karakterisert ved at pulveret hvorav forbindelsen er den eneste eller delvis bestanddel har et jerninnhold på 15-45% w/v.

4. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at den er oppløst eller dispergert i en vandig væske.

5. Forbindelse i henhold til krav 4, karakterisert ved at den er oppløst eller dispergert i den vandige løsningen i en slik mengde at jerninnholdet i den resulterende løsningen eller dispersjonen er 5-20% w/v.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en jerndekstranforbindelse i henhold til krav 1, hvor molekylmassen til dekstranet reduseres ved hydrolyse og dekstranet hydrogeneres for å omdanne funksjonelle aldehyd endegrupper til alkoholgrupper; blande det hydrogenerte dekstranet som en vandig løsning med minst et vannløselig jern(lll)salt; tilsette base til den resulterende løsningen for å danne jern(lll)hydroksyd, og oppvarme den resulterende blandingen for å omdanne jern(lll)hydroksydet til jern(lll)oksyhydroksyd som en assosiasjonsforbindelse med dekstranet, karakterisert ved etter hydrolysen med før blandingen med det vannløselige jern(lll)saltet, å rense dekstranet ved en eller flere membranprosesser med en avskjæringsverdi passende for å holde tilbake dekstran med molekylmasse over 2,700 Dalton, eventuelt etterfulgt av ytterligere hydrolyse og etterfulgt av en eller flere membranprosesser med en avskjæringsverdi mellom 340 og 800 Dalton.

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved følgende trinn: fremstille en vandig løsning inneholdende det resulterende hydrogenerte dekstranet og minst et vannløselig jern(lll)salt; justere pH til den vandige løsningen til en verdi over 10 ved tilsetting av en base; oppvarme blandingen til en temperatur over 100 °C inntil den blir en sort, mørk brun kolloidal løsning og er filtrerbar gjennom et 0.45 um filter; og rense og stabilisere løsningen ved bruk av filtrering, oppvarming og membranprosesser og tilsetting av en eller flere stabilisatorer, og eventuelt, tørke løsningen for å erholde den ønskede jerndekstranforbindelsen som et tørt pulver.

8. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved at hydrogeneringen av dekstranet utføres ved hjelp av natriumborhydrid i vandig løsning.

9. Fremgangsmåte i henhold til krav 7, karakterisert ved at stabiliseringen innbefatter tilsetting av minst et salt av en organisk hydroksysyre, fortrinnsvis valgt fra sitrater.

10. Anvendelse av en forbindelse inneholdende et hydrogenert dekstran med en vektmidlere molekylmasse (Mw) mellom 700 og 1,400 Dalton, fortrinnsvis tilnærmet 1,000 Dalton, en antallsmidlere molekylmasse (Mn) på 400 til 1,400 Dalton og hvor 90 masse-% dekstranet med molekylmasser mindre enn 2,700 Dalton og Mw til den 10 masse-% fraksjonen av dekstranet med de høyeste molekylmasser er under 3,200 Dalton, hvilket hydrogenerte dekstran har blitt utsatt for rensing ved membranprosesser med en avskjæringsverdi mellom 340 og 800 Dalton, i stabil assosiasjon med jern(lll)oksyhydroksyd for fremstilling av en parentalt administrerbar terapeutisk blanding for profylakse eller behandling av jernmangel-anemi hos animalske eller humane individer.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en injeksjonsvæske inneholdende en forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved å oppløse forbindelse som et tørt pulver i et vandig medium, justere pH om nødvendig, eventuelt tilsette stabilisator, og sterilisere væsken ved filtrering før fylling i ampuller eller flasker eller ved autoklavbehandling etterfylling i slike ampuller eller flasker.

12. Fremgangsmåte for fremstilling av en injeksjonsvæske inneholdende en forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at en væske som er resultatet av fremgangsmåten i henhold til krav 6 renses, justeres med hensyn til jerninnhold og pH-verdi, stabiliseres og steriliseres ved filtrering før den fylles i ampuller eller flasker eller ved autoklavbehandling etterfylling i ampuller eller flasker.