ES2180279T5 - Compuesto hierro-dextrano para utilizacion como componente en composicion terapeutica para profilaxis o tratamiento de deficiencia de hierro, procedimiento para su produccion y su utilizacion para prepararacion composicion terapeutica que se puede administrar por via parenteral. - Google Patents
Compuesto hierro-dextrano para utilizacion como componente en composicion terapeutica para profilaxis o tratamiento de deficiencia de hierro, procedimiento para su produccion y su utilizacion para prepararacion composicion terapeutica que se puede administrar por via parenteral. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de hierro-dextrano para su utilización en la preparación de una composición terapéutica para la profilaxis o el tratamiento de la deficiencia de hierro en sujetos animales o humanos mediante una administración parenteral, que comprende dextrano hidrogenado que presenta un peso molecular medio ponderado (Mw) comprendido entre 700 y 1.400 Daltons, preferentemente aproximadamente 1.000 Daltons, un peso molecular medio numérico (Mn) de 400 a 1.400 Daltons y en el que el 90 % en peso del dextrano presenta pesos moleculares inferiores a 2.700 Daltons y el Mw del 10 % en peso de la fracción del dextrano que presenta los pesos moleculares más altos es inferior a 3.200 Daltons, habiendo sido sometido dicho dextrano hidrogenado a una purificación mediante procedimientos con membranas que presentan un valor de corte comprendido entre 340 y 800 Daltons, en asociación estable con<br /><br />oxihidróxido férrico.
Description
Compuesto de hierro-dextrano
para su utilización como componente en una composición terapéutica
para la profilaxis o el tratamiento de la deficiencia de hierro,
procedimiento para la producción de dicho compuesto de
hierro-dextrano y utilización de dicho compuesto
para la preparación de una composición terapéutica que se puede
administrar por vía parenteral.
La anemia ferropénica ha sido descrita como una
de las afecciones patológicas más comunes -posiblemente la más
común- entre los seres humanos cuando se examina en una base global.
Asimismo, en la cría moderna en granjas de cerdos y otros animales
domésticos, la anemia ferropénica plantea un problema a menos que se
tomen medidas profilácticas adecuadas.
Aunque la anemia ferropénica se puede prevenir o
curar con frecuencia mediante la administración oral de
preparaciones que contienen hierro, se prefiere en muchos casos
utilizar preparaciones de hierro que se pueden administrar por vía
parenteral para evitar variaciones de la biodisponibilidad de las
administraciones orales y para asegurar una administración
eficaz.
De este modo, las preparaciones que contienen
hierro para una utilización parenteral, que significa una
administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, han estado
durante muchos años a disposición del facultativo veterinario o
médico.
Aunque se han utilizado o sugerido diversas
sustancias que contienen hierro como componentes en preparaciones
inyectables por vía parenteral contra la anemia ferropénica, la
mayoría de las preparaciones normales aceptadas hoy en día son
tales, que comprenden un producto combinado de oxihidróxido férrico
(o hidróxido férrico) en asociación con dextrano. El dextrano es un
carbohidrato polimérico producido por los microorganismos
Leuconostoc mesenteroides.
Una preparación que contiene hierro para una
inyección parenteral deberá satisfacer evidentemente varios
requisitos que incluyen una disponibilidad rápida del hierro para
la síntesis de hemoglobina, la ausencia de efectos secundarios
locales o generales y la estabilidad en almacenamiento que haga
posible una vida útil satisfactoria a temperatura ambiente.
Se han comercializado durante décadas
preparaciones de hierro-dextrano para el tratamiento
de la anemia, y se han sugerido muchas variaciones en el
procedimiento de preparación y en la selección de los materiales de
partida con el fin de mejorar la estabilidad de dichas preparaciones
y para reducir la magnitud de los efectos secundarios que se
presentan en su administración.
Como ejemplos de patentes que tratan de dichos
problemas, se pueden citar las siguientes:
La patente US 2.885.393 (1959) describe un
procedimiento básico para la producción de un complejo de
hierro-dextrano en el que el peso molecular medio
del dextrano es de 30.000 a 80.000 Daltons o inferior. No aparece la
idoneidad de dichos complejos para una terapia en seres humanos en
la memoria de dicha patente.
La patente US Re. 24.642 (1959) comprende una
exposición detallada de los requisitos para una solución de hierro
destinada a una inyección intramuscular, que se incorpora en la
presente memoria como referencia. La patente trata de un complejo
sustancialmente no iónico de hidróxido férrico con un dextrano que
presenta una viscosidad intrínseca media a una temperatura de 25ºC
de aproximadamente 0,025 a aproximadamente 0,25, así como de un
procedimiento para la preparación de dicho complejo poniendo en
contacto un dextrano como el que se describe con hidróxido férrico
formado in situ mediante reacción entre una sal férrica y una
base alcalina. No se proporciona ninguna información en cuanto al
peso molecular deseado del dextrano, y no se sugiere ninguna
modificación química del dextrano, aparte de una despolimerización
parcial.
La patente US 3.093.545 (1963). Dicha patente da
a conocer algunos detalles tales como las temperaturas y los
valores de pH en un procedimiento mejorado para la preparación de un
producto aparentemente muy similar al preparado en la última
patente anteriormente mencionada.
El documento GB 1.200.902 (1970) enseña que a
diferencia de preparar el hidróxido férrico in situ, resulta
ventajoso formar previamente el hidróxido férrico en condiciones
controladas, ya que dicho hidróxido férrico formará rápidamente
complejos con dextranos. Se describe que no sólo el dextrano
parcialmente despolimerizado que presenta un peso molecular medio
ponderado en el intervalo de por ejemplo 500 a 50.000 Daltons,
preferentemente en el intervalo de 1.000 a 10.000 Daltons, sino
también formas modificadas o derivadas del dextrano, tales como
dextranos hidrogenados o dextranos oxidados o dextranos tratados con
álcalis se consideran como posibilidades teóricas. Sin embargo, los
únicos dextranos específicamente mencionados son dextranos oxidados
que presentan un peso molecular medio de 3.000 y 5.000 Daltons,
respectivamente. El hidróxido férrico se prepara antes de la puesta
en contacto con el dextrano. Esto significa que el producto
resultante consiste en oxihidróxido férrico sobre el cual el
dextrano forma un revestimiento a diferencia de los productos más
homogéneos formados al precipitar el hidróxido férrico in
situ, que significa en presencia del dextrano.
El documento DK 117.730 (1970) trata de un
procedimiento en el que dextrano hidrogenado que presenta un peso
molecular comprendido entre 2.000 y 10.000 Daltons se hace
reaccionar con hidróxido férrico en un medio acuoso. No se indica
el peso molecular medio del dextrano utilizado en los ejemplos de
las formas de realización. Sin embargo, se describe que la
viscosidad intrínseca es de aproximadamente 0,05, lo cual podría
corresponder a un peso molecular medio de aproximadamente 5.000
Daltons.
El documento DK 122.398 (1972) da a conocer
asimismo la utilización de dextrano hidrogenado para la preparación
de compuestos complejos con hidróxido férrico, y se expone que se
obtiene una toxicidad sustancialmente inferior que cuando se
utiliza dextrano no hidrogenado. El objeto de la patente consiste en
un procedimiento en el que se mezcla hidróxido férrico húmedo con
dextrano hidrogenado seco, y después de una adición opcional de
ácido cítrico o citrato la mezcla se calienta y se purifica.
La patente US 3.697.502 (1972) da a conocer un
procedimiento para la producción de una preparación de
hierro-dextrano en el que se añade ácido cítrico al
dextrano y se realiza una adición simultánea de una solución
alcalina de hidróxido metálico. El peso molecular medio del
dextrano está comprendido entre 3.000 y 20.000 Daltons. El dextrano
utilizado en los ejemplos de las formas de realización presenta un
peso molecular de 7.000 y 10.000 Daltons, respectivamente.
El documento DK 129.353 (1974) se refiere a un
procedimiento análogo para la producción de hidróxido
férrico-derivado de dextrano con un peso molecular
medio del dextrano de a lo sumo 50.000 Daltons, y los grupos
terminales de las cadenas de polímero del mismo han sido
modificados para convertir la unidad terminal de anhidroglucosa
reductora en un correspondiente grupo ácido carboxílico. Aunque los
límites indicados para el peso molecular del dextrano son muy
amplios, a saber de 500 a 50.000 Daltons, preferentemente de 1.000 a
10.000 Daltons, el único dextrano ejemplificado presenta un peso
molecular medio de 5.000 Daltons.
El documento DK 129.942 (1974) presenta una
similitud con la última patente DK anteriormente mencionada y trata
de la preparación de complejos de hidróxido férrico con ácido
dextrano-hepton o ácido
dextrina-hepton. Los ácidos hepton se preparan
hidrolizando los correspondientes cianhídridos.
Las patentes US nº 4.827.945 (1989) y US nº
5.102.652 (1992) tratan ambos de óxidos metálicos
superparamagnéticos, tales como óxidos de hierro revestidos o
asociados con materiales poliméricos, tales como dextrano. El
polímero se pone en contacto con una mezcla de los óxidos metálicos
en dos etapas de oxidación diferentes para producir un producto
combinado superparamagnético que se oxida posteriormente para
transformar todo el óxido metálico en la más alta de dichas etapas
de oxidación. El producto es especialmente útil como agente de
contraste en la formación de imágenes por resonancia magnética en
diagnósticos médicos. Sin embargo, se menciona asimismo que éstos
se pueden utilizar para el tratamiento de la anemia ferropénica. El
peso molecular de los polímeros, incluyendo carbohidratos tales
como el dextrano, es preferentemente de 5.000 a 250.000 Daltons.
La patente GB nº 1.076.219 describe la
producción de una preparación de hierro, en la que el hidróxido
férrico se une a un agente formador de complejos que consiste en
sorbitol, ácido glucónico y un oligosacárido en una cierta
proporción, en la que el sorbitol es el componente predominante. En
uno de los ejemplos en la memoria de la patente, se utiliza como
oligosacárido un dextrano hidrogenado con un peso molecular medio de
aproximadamente 1.000 Daltons. A partir del procedimiento descrito
para la producción de dicho dextrano se puede deducir que su
contenido de componentes de peso molecular muy bajo debe ser
elevado. Incluso más importante en relación con la presente
invención, es, sin embargo, véase la siguiente exposición, que en el
momento de la formación del complejo está presente una gran
cantidad de monómero hidrogenado de dextrano, es decir,
sorbitol.
A pesar de los varios intentos para mejorar las
preparaciones de hierro-dextrano para el tratamiento
de la anemia, tal como se refleja en las patentes anteriormente
mencionadas, la preparaciones preparadas según el estado de la
técnica presentan todavía algunos inconvenientes.
Esto es el resultado que se deriva del hecho de
que en algunos pacientes las preparaciones pueden ocasionar una
hipersensibilidad retardada, o efectos secundarios anafilácticos
graves, que dan como resultado por ejemplo, disnea, hipotensión,
choque y muerte. Se podrían observar asimismo otras reacciones
tóxicas.
Además, varias de las preparaciones de la
técnica anterior no son capaces de satisfacer los requisitos
actuales en cuanto a estabilidad. La falta de estabilidad puede
manifestarse en forma de una gelatinización del líquido o una
precipitación del hidróxido u oxihidróxido de hierro.
Sobre la base de investigaciones, ensayos y
experiencias prácticas, los solicitantes han constatado ahora que
los inconvenientes anteriormente mencionados están asociados con la
presencia de dextrano de alto peso molecular relativamente
insuficientemente hidrolizado, aunque en pequeñas cantidades, en el
dextrano utilizado como material de partida, así como con la
presencia en el mismo de sacáridos de bajo peso molecular.
Es generalmente reconocido que los dextranos de
alto peso molecular implican un mayor riesgo de reacciones
anafilácticas que los dextranos de bajo peso molecular. En realidad,
constituye una práctica actual reducir el riesgo de reacciones
anafilácticas cuando se infunden dextranos clínicos mediante un
pretratamiento del paciente mediante la inyección de dextrano de
bajo peso molecular, tal como un dextrano que presenta un peso
molecular medio ponderado Mw de aproximadamente 1.000 Daltons.
La preparación de dextrano consiste normalmente
en una hidrólisis ácida de dextranos de superior peso molecular
seguida de operaciones de aislamiento y purificación que incluyen la
precipitación del dextrano, p.ej, a partir de una solución acuosa
mediante la adición p.ej. de un alcohol.
Mediante dicha precipitación, precipita no
solamente las fracciones deseadas del dextrano, sino que también
precipitará cualquier dextrano de peso molecular superior, por cuyo
motivo la fracción de dextrano recuperada contiene con frecuencia
dextranos de alto peso molecular que no se han escindido en la
hidrólisis ácida precedente.
Puesto que incluso concentraciones muy pequeñas
de dextranos de alto peso molecular con capaces de causar
reacciones anafilácticas impredecibles y con frecuencia bastante
graves, constituye una característica de la presente invención que
se debe evitar la presencia de dichos dextranos, sustituyendo o
complementando los procedimientos de precipitación convencionales
por procedimientos con membranas capaces de eliminar muy eficazmente
la presencia de dextranos de alto peso molecular antes de que la
fracción de dextrano deseada se ponga en contacto con los
compuestos de hierro.
Sin embargo, los solicitantes han experimentado
que la eliminación de dextranos de peso molecular superior a partir
de la fracción de dextrano deseada que presenta un peso molecular
medio ponderado de p.ej. 1.000 Daltons, no asegura que el compuesto
de hierro-dextrano resultante sea no tóxica y
estable. Se ha revelado asimismo que la presencia de carbohidratos
de bajo peso molecular, tales como monosacáridos que resultan del
procedimiento de hidrólisis crean dificultades.
La presencia de dichos sacáridos se ha
considerado hasta la fecha que es únicamente de la menor
importancia. Sin embargo, cuando el dextrano que contiene dichos
sacáridos se hace reaccionar con hierro, precipitando hidróxido
férrico en una solución del mismo, no solamente se forman compuestos
de asociación de dextrano-hierro, sino que también
los sacáridos se combinan con el hierro para formar compuestos
complejos o de asociación.
Sin embargo, dichos compuestos de hierro basados
en sacáridos son mucho menos estables que los compuestos de
dextrano-hierro, y en solución acuosa dan lugar a
cierta concentración de iones férricos libres y de sacáridos de
bajo peso molecular, tales como glucosa.
Como es bien conocido, los iones férricos libres
ejercen una acción tóxica cuando están presentes en preparaciones
para una administración parenteral. Además, resulta que no solamente
los iones férricos, sino también los sacáridos de bajo peso
molecular causan la inestabilidad de una solución acuosa de
hierro-dextrano, debido a reacciones de
precipitación y/o de formación de geles que dan como resultado
posiblemente una completa solidificación de la solución durante el
transcurso de días o meses. Además, la presencia de sacáridos de
bajo peso molecular parece que aumenta la toxicidad parenteral de
una solución de hierro-dextrano, debido
aparentemente a que los sacáridos interfieren en la unión de los
compuestos de hierro con el dextrano, con lo cual se forman iones
férricos libre o unidos sólo débilmente.
Aunque la unión entre los sacáridos de bajo peso
molecular y los compuestos de hierro, tal como se deduce de lo
anterior, es bastante débil, esto es suficiente para impedir una
eliminación eficaz de los sacáridos y los compuestos de hierro
libres mediante el procedimiento de diálisis al cual se acostumbra a
someter la solución de hierro-dextrano como
postratamiento.
Por tanto, constituye una característica
importante adicional de la invención que la fracción de dextrano
debe purificarse mediante procedimientos con membranas para eliminar
los sacáridos de bajo peso molecular antes de que ésta se utilice
en la reacción en la que se forman los compuestos complejos o de
asociación que contienen hierro.
La presente invención trata por tanto de
compuestos de hierro-dextrano que presentan una
frecuencia sumamente baja de efectos secundarios no deseados y que
son satisfactoriamente estables, también durante la esterilización
y el almacenamiento en forma de soluciones acuosas, el cual
compuesto de hierro-dextrano se puede utilizar como
componente en una composición terapéutica para la profilaxis o el
tratamiento de la deficiencia de hierro en sujetos animales o
humanos mediante una administración parenteral, caracterizándose el
compuesto de hierro-dextrano porque está
constituido por dextrano hidrogenado que presenta un peso molecular
medio ponderado (Mw) comprendido entre 700 y 1.400 Daltons,
preferentemente aproximadamente 1.000 Daltons; un peso molecular
medio numérico (Mn) de 400 a 1.400 Daltons y en el que el 90% en
peso del dextrano presenta pesos moleculares inferiores a 2.700
Daltons y el Mw del 10% en peso de la fracción del dextrano que
presenta los pesos moleculares más altos es inferior a 3.200
Daltons, habiendo sido sometido dicho dextrano hidrogenado a una
purificación mediante procedimientos con membranas que presentan un
valor de corte comprendido entre 340 y 800 Daltons, en asociación
estable con oxihidróxido férrico, y opcionalmente un hidroxiácido
orgánico.
En relación con la presente invención, las
expresiones el "peso molecular medio ponderado" y el "peso
molecular medio numérico" significan el peso molecular medio
respectivo en el momento que tiene lugar la formación de los
complejos, basado en todas la moléculas de dextrano del monómero y
superiores.
Se cree que el motivo por el cual los dextranos
con la distribución de pesos moleculares anteriormente definida no
han encontrado una aplicabilidad comercial en la preparación de
compuestos de hierro-dextrano se debe a que no se
ha prestado una atención suficiente a la presencia de sacáridos de
bajo peso molecular, por cuyo motivo se han experimentado toxicidad
y una estabilidad inferior, y a que no se ha prestado una atención
suficiente al hecho de que los dextranos de peso molecular medio
ponderado de aproximadamente 1.000 Daltons son mejor tolerados por
el organismo humano o animal que los dextranos de peso molecular
superior convencionalmente utilizados en las preparaciones de
hierro.
Cuando se utiliza para una administración
parenteral, el compuesto en cuestión se disuelve o se dispersa en
un líquido acuoso, y puede ser comercializado como tal, presentando
preferentemente un contenido de hierro del 5 al 20% en
peso/volumen. Por otra parte, el compuesto es suficientemente
estable para ser secado sin deterioro en un procedimiento de secado
convencional, tal como un secado por aspersión, por cuyo motivo el
compuesto se puede comercializar asimismo como constituyente único o
parcial de un polvo seco. El contenido de hiero del mismo será
típicamente del 15 al 45% en peso/peso.
En dextranos de peso molecular relativamente
bajo, tales como los que se tienen en consideración según la
presente invención, la influencia de los grupos terminales (grupos
aldehído parcialmente hidrogenados) en las cadenas de polímero es
sustancialmente más pronunciada que en dextranos de peso molecular
superior, ya que, sobre una base en peso, el número de grupos
funcionales terminales es superior. Dichos grupos funcionales
terminales tienden a aumentar la inestabilidad mediante reacciones
que implican iones Fe^{3+} y sacáridos de bajo peso molecular.
Por tanto, la ausencia de iones Fe^{3+} y de sacáridos de bajo
peso molecular es incluso más importante que cuando se trata de
dextranos de peso molecular superior.
La invención comprende asimismo un procedimiento
para la producción de un compuesto de
hierro-dextrano como el que se ha descrito
anteriormente, el cual procedimiento se caracteriza por las
siguientes etapas.
El peso molecular del dextrano se reduce
mediante hidrólisis, y el dextrano se hidrogena para convertir los
grupos funcionales aldehído terminales en grupos alcohol; el
dextrano hidrogenado en forma de una solución acuosa se combina con
por lo menos una sal férrica soluble en agua; se añade una base a la
solución resultante para formar hidróxido férrico, y la mezcla
resultante se calienta para transformar el hidróxido férrico en
oxihidróxido férrico en forma de un compuesto de asociación con el
dextrano, el cual procedimiento se caracteriza porque, después de
la hidrólisis, pero antes de combinarse con la sal férrica soluble
en agua, el dextrano se purifica mediante uno o más procedimientos
con membranas utilizando una membrana que presenta un valor de
corte adecuado para retener el dextrano de un peso molecular
superior a 2.700 Daltons, seguido opcionalmente de una hidrólisis
adicional, y seguido de uno o más procedimientos con membranas
utilizando membranas con un valor de corte comprendido entre 340 y
800 Daltons.
Una forma de realización preferida del
procedimiento comprende lo siguiente:
- preparación de una solución acuosa que comprende el dextrano hidrogenado purificado y por lo menos una sal férrica soluble en agua;
- ajuste del pH de dicha solución acuosa a un valor superior a 10 mediante la adicción de una base;
- calentamiento de la mezcla a una temperatura superior a 100ºC hasta que se transforma en una solución coloidal de un color negro o marrón oscuro que se puede filtrar a través de un filtro de 0,45 \mum; y
- purificación y estabilización adicionales utilizando una filtración, un calentamiento y procedimientos con membranas además de uno o más estabilizadores, y opcionalmente un secado de la solución para obtener el compuesto de hierro-dextrano deseado en forma de un polvo estable. Se pueden producir líquidos para inyección volviendo a disolver dicho polvo, ajustando el pH, esterilizando por filtración e introduciéndolos en ampollas o viales. La esterilización se puede realizar asimismo sometiendo las ampollas o viales llenos a un tratamiento en autoclave.
Alternativamente, se omite la operación de
secado, y se produce un líquido para inyección a partir de la
solución purificada sin un secado intermedio de la misma.
En una forma de realización adicional preferida,
la hidrogenación del dextrano se realiza por medio de borohidruro
de sodio en solución acuosa.
La estabilización tiene lugar adecuadamente
mediante la adición de una sal de un hidroxiácido orgánico,
preferentemente un citrato.
La invención comprende asimismo la utilización
según la reivindicación 10.
La invención se ilustra adicionalmente por medio
de los siguientes ejemplos no limitativos.
\newpage
Ejemplo
1
Una cantidad de 2.522 kg de dextrano hidrolizado
recogido en forma de un material permeado procedente de una
membrana que presenta un valor de corte < 5.000 Daltons se
hidroliza a pH 1,5 a una temperatura de 95ºC.
La hidrólisis se controla por cromatografía
utilizando una cromatografía de penetrabilidad en gel (GPC), y se
termina por enfriamiento cuando el peso molecular del material que
se está hidrolizando se calcula que ha alcanzado el valor deseado,
es decir un peso molecular medio ponderado de 700 a 1.400
Daltons.
Mediante la hidrólisis se produce un dextrano de
bajo peso molecular, pero también se forma glucosa. Después de un
enfriamiento y una neutralización se reduce la cantidad de glucosa y
de oligómeros de peso molecular muy bajo mediante procedimientos
con membranas que presentan un valor de corte de 340 a 800 Daltons.
Después de dicho procedimiento, se determina por rotación óptica
(\alphaD^{20} = 200) que el contenido de dextrano es de 1.976
kg y se determina mediante la utilización de reactivo de Somogyi que
la cantidad de azúcar reductor es del 36,8%.
La capacidad reductora se disminuye mediante
tratamiento con borohidruro de sodio. Para los 1.976 kg de dextrano
se añaden 57 kg de borohidruro de sodio a un pH básico.
Después del tratamiento con borohidruro de
sodio, se determina que la capacidad reductora es del 1,5%.
A continuación, la solución se neutraliza a pH
< 7,0, y posteriormente se desioniza. Los pesos moleculares
medios y la distribución de pesos moleculares se determinan por
cromatografía.
La cromatografía revela asimismo que se cumplen
las condiciones anteriormente mencionadas, a saber que el 90% en
peso del dextrano presenta pesos moleculares inferiores a 2.700
Daltons y que el peso molecular medio ponderado (Mw) del 10% en
peso de la fracción de dextrano que presenta los pesos moleculares
más altos es inferior a 3.200 Daltons.
Se encuentra que el Mw es de 1.217 y que el Mn
es de 845 Daltons. La cantidad final de dextrano después de la
desionización es de 1.320 kg determinada por rotación óptica.
Una cantidad de 120 kg de dextrano, producido
como anteriormente, se mezcla en forma de una solución al 18% con
150 kg de FeCl_{3}, 6H_{2}O.
A la mezcla sometida a agitación, se le añaden
93 kg de Na_{2}CO_{3} en forma de una solución acuosa saturada
y, a continuación, se eleva el pH a un valor de 10,5 utilizando 24
litros de NaOH acuoso concentrado (27% peso/volumen).
La mezcla así obtenida se calienta a una
temperatura superior a 100ºC hasta que se transforma en una solución
coloidal de color negro o marrón oscuro que se puede filtrar a
través de un filtro de 0,45 \mum y posteriormente se enfría.
Después de enfriarse, la solución se neutraliza utilizando 12 litros
de ácido clorhídrico concentrado para obtener un pH de 5,80 y se
purifica utilizando procedimientos con membranas hasta que el
contenido de cloruro en la solución es inferior al 0,68% calculado
sobre la base de una solución que contiene el 5% en peso/volumen de
hierro.
Si el contenido de cloruro de la solución es
inferior al deseado para obtener una solución isotónica, se añade
cloruro de sodio y se ajusta finalmente el pH a un valor de 5,6 y la
solución se filtra a través de un filtro de membrana de 0,45 \mum
(o alternativamente de 0,2 \mum).
La solución se seca por aspersión y el polvo de
hierro-dextrano está listo para su comercialización
o para un tratamiento adicional.
Como alternativa al secado por aspersión, la
solución se puede utilizar para la producción directa de líquidos
para inyección que presentan un contenido de hierro p.ej del 5%,
como se ha descrito anteriormente.
Cuando se utiliza el polvo de
hierro-dextrano para la producción de líquidos para
inyección o infusión, el polvo se vuelve a disolver en un medio
acuoso, se comprueba el pH y, si es necesario, se ajusta, y la
solución se introduce en ampollas o viales después de ser
esterilizada por filtración. Alternativamente, la esterilización
puede tener lugar sometiendo la solución a un tratamiento en
autoclave después de introducirla en ampollas o viales.
Ejemplo
2
Esta etapa de la síntesis se realiza como se
describe en la etapa (i) del Ejemplo 21 anterior, aparte del hecho
de que se utilizan 54 kg de borohidruro de sodio y de que la
capacidad reductora se disminuye con ello al 3,0%.
Una cantidad de 120 kg del dextrano
anteriormente mencionado en forma de una solución al 18% se mezcla
con 300 kg de FeCl_{3} \cdot 6H_{2}O.
A la mezcla sometida a agitación se le añaden
180 kg de Na_{2}CO_{3} en forma de una solución acuosa saturada,
y a continuación se eleva el pH de la mezcla a pH 11,5 utilizando
38 litros de NaOH acuoso concentrado (27% en peso/volumen).
La mezcla así obtenida se calienta a una
temperatura superior a 100ºC hasta que se transforma en una solución
coloidal de color negro o marrón oscuro y se puede filtrar a través
de un filtro de 0,45 \mum, después de lo cual se enfría. La
solución enfriada se neutraliza, utilizando 25 litros de ácido
clorhídrico concentrado, a pH 5,60 y se purifica utilizando
procedimientos con membranas hasta que el contenido de cloruro es
inferior al 1,1% calculado sobre la base de una solución que
contiene el 10% en peso/volumen de hierro.
A continuación se añade un hidroxiácido en forma
de 6 kg de ácido cítrico, y el pH se ajusta a un pH superior a 8,0
utilizando NaOH, y la solución se estabiliza elevando la temperatura
por encima de 100ºC durante 60 minutos.
Posteriormente, se ajusta el pH por medio de
ácido clorhídrico concentrado a pH 5,6. En el caso de que el
contenido de cloruro de la solución sea inferior al deseado, éste se
ajusta añadiendo NaCl.
A continuación, la solución se filtra a través
de un filtro de membrana de 0,45 \mum (o de 0,2 \mum).
La solución se seca por aspersión y se acaba de
este modo el polvo de hierro-dextrano.
Dicho polvo es adecuado para producir una
preparación líquida de hierro-dextrano que contiene
aproximadamente el 10% en peso/volumen de hierro.
Ejemplo
3
Esta etapa de la síntesis se realiza como en el
Ejemplo 2 anterior.
Una cantidad de 80 kg del dextrano anteriormente
mencionado en forma de una solución acusa al 10% se mezcla con 400
kg de FeCl_{3}, 6H_{2}O.
A la mezcla sometida a agitación se le añaden
232 kg de Na_{2}CO_{3} en forma de una solución acuosa saturada
y a continuación se eleva el pH de la mezcla a un valor de 11,5
utilizando 60 litros de NaOH acuoso concentrado (27% en
peso/volumen).
La mezcla anteriormente mencionada se calienta a
una temperatura superior a 100ºC hasta que se transforma en una
solución coloidal de color negro o marrón oscuro y se puede filtrar
a través de un filtro de 0,45 \mum, después de lo cual se enfría.
La solución fría se neutraliza utilizando 15 litros de ácido
clorhídrico concentrado a pH 5,60 y se purifica utilizando
procedimientos con membranas hasta que el contenido de cloruro es
inferior al 1,8% calculado sobre la base de una solución que
contiene el 20% en peso/volumen de hierro.
A continuación, se añade un hidroxiácido,
constituido por 8 kg de ácido cítrico, y el pH se ajusta con NaOH a
un valor superior a 8,0, después de lo cual la solución se
estabiliza elevando la temperatura por encima de 100ºC durante 60
minutos.
A continuación, se ajusta el pH con ácido
clorhídrico concentrado a un valor de 5,6. En el caso de que el
contenido de cloruro de la solución sea inferior al deseado, el
contenido de cloruro se ajusta añadiendo NaCl. La solución se
filtra a través de un filtro de membrana de 0,45 \mum (o de 0,2
\mum).
La solución se seca por aspersión y se acaba el
polvo de hierro-dextrano. Dicho polvo es adecuado
para producir una preparación líquida que contiene el 20% en
peso/volumen de hierro.
En todos los ejemplos, el rendimiento del polvo
de hierro-dextrano es superior al 95%, calculado
sobre la base del hierro utilizado en el procedimiento.
Claims (12)
-
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1. Compuesto de hierro-dextrano para su utilización en la preparación de una composición terapéutica para la profilaxis o el tratamiento de la deficiencia de hierro en sujetos animales o humanos mediante una administración parenteral, constituido por dextrano hidrogenado que presenta un peso molecular medio ponderado (Mw) comprendido entre 700 y 1.400 Daltons, preferentemente aproximadamente 1.000 Daltons, un peso molecular medio numérico (Mn) de 400 a 1.400 Daltons y en el que el 90% en peso del dextrano presenta pesos moleculares inferiores a 2.700 Daltons y el Mw del 10% en peso de la fracción del dextrano que presenta los pesos moleculares más altos es inferior a 3.200 Daltons, habiendo sido sometido dicho dextrano hidrogenado a una purificación mediante procedimientos con membranas que presentan un valor de corte comprendido entre 340 y 800 Daltons, en asociación estable con oxihidróxido férrico, y opcionalmente un hidroxiácido orgánico. - 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es un constituyente único o parcial de un polvo seco.
- 3. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque el polvo cuyo compuesto es un constituyente único o parcial presenta un contenido de hierro del 15 al 45% en peso/peso.
- 4. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque está disuelto o dispersado en un líquido acuoso.
- 5. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque está disuelto o dispersado en el líquido acuoso en tal cantidad, que el contenido de hierro en la solución o dispersión es del 5 al 20% en peso/volumen.
- 6. Procedimiento para la producción de un compuesto de hierro-dextrano según la reivindicación 1, en el que el peso molecular del dextrano se reduce mediante hidrólisis y el dextrano se hidrogena para convertir los grupos funcionales aldehído terminales en grupos alcohol; el dextrano hidrogenado en forma de una solución acuosa se combina con por lo menos una sal férrica soluble en agua; se añade una base a la solución resultante para formar hidróxido férrico, y la mezcla resultante se calienta para transformar el hidróxido férrico en oxihidróxido férrico en forma de un compuesto de asociación con el dextrano, caracterizado porque después de la hidrólisis pero antes de ser combinado con la sal férrica soluble en agua, el dextrano se purifica mediante uno o más procedimientos con membranas que presentan un valor de corte adecuado para retener el dextrano de un peso molecular superior a 2.700 Daltons, seguido opcionalmente de una hidrólisis adicional y seguido de uno o más procedimientos con membranas que presentan un valor de corte comprendido entre 340 y 800 Daltons.
- 7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado por las siguientes etapas
- preparación de una solución acuosa que comprende el dextrano hidrogenado resultante y por lo menos una sal férrica soluble en agua;
- ajuste del pH de dicha solución acuosa a un valor superior a 10 mediante la adición de una base;
- calentamiento de la mezcla a una temperatura superior a 100ºC hasta que se transforma en una solución coloidal de uno color negro o marrón oscuro y se puede filtrar a través de un filtro de 0,45 \mum; y
- purificación y estabilización de la solución utilizando una filtración, un calentamiento y procedimientos con membranas y la adición de uno o mas estabilizadores y, opcionalmente, un secado de la solución para obtener el compuesto de hierro-dextrano deseado en forma de un polvo estable.
- 8. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la hidrogenación de los dextranos se realiza por medio de borohidruro de sodio en solución acuosa.
- 9. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la estabilización comprende la adición de por lo menos una sal de un hidroxiácido orgánico, seleccionado preferentemente de entre citratos.
- 10. Utilización de un compuesto de hierro-dextrano según la reivindicación 1, para la preparación de una composición terapéutica que se puede administrar por vía parenteral para la profilaxis o el tratamiento de la anemia ferropénica en sujetos animales o humanos.
- 11. Procedimiento para la producción de un líquido para inyección que contiene un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se disuelve el compuesto en forma de un polvo seco en un medio acuoso, se ajusta el pH, si es necesario, se añade opcionalmente un estabilizador, y se esteriliza el líquido mediante filtración antes de introducirlo en ampollas o viales o mediante tratamiento en autoclave después de introducirlo en dichas ampollas o viales.
- 12. Procedimiento para la producción de un líquido para inyección que contiene un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque un líquido que contiene dicho compuesto se purifica, se ajusta en cuanto al contenido de hierro y al valor del pH, se estabiliza y se esteriliza mediante filtración antes de ser introducido en ampollas o viales o mediante tratamiento en autoclave después de ser introducido en ampollas o viales.
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| CN101585887B (zh) * | 2008-05-22 | 2011-12-14 | 中国科学院过程工程研究所 | 应用纳滤技术对右旋糖酐铁络合物水溶液进行脱盐和浓缩的方法 |
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| CN101967205B (zh) * | 2010-10-12 | 2013-04-17 | 滨州学院 | 一种β-葡聚糖铁复合物及其制备方法 |
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| GB1183940A (en) | 1966-10-22 | 1970-03-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Ferric Hydroxide Complexes |
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| CH507993A (de) | 1967-07-13 | 1971-05-31 | Kutnowskie Zakl Farma | Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)-komplexverbindungen mit hydriertem Dextran |
| DK129353B (da) | 1968-04-29 | 1974-09-30 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af et ferrihydroxid-dextranderivatkompleks eller en opløsning deraf. |
| US3697502A (en) | 1969-11-03 | 1972-10-10 | Christensen Henry M | Method of making iron dextran-preparations |
| GB1562913A (en) * | 1976-06-16 | 1980-03-19 | Fisons Ltd | Fractionating fluid mixtures of dextrans |
| DE3422249A1 (de) * | 1984-06-15 | 1985-12-19 | Pfeifer & Langen, 5000 Köln | Wasserloesliches eisendextran und verfahren zu seiner herstellung |
| US5102652A (en) | 1986-07-03 | 1992-04-07 | Advanced Magnetics Inc. | Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions |
| US4827945A (en) | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
| IT1263831B (it) * | 1993-01-29 | 1996-09-04 | Paolo Chiesi | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina |
| RU2093577C1 (ru) * | 1993-11-04 | 1997-10-20 | Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов | Способ получения декстрана |
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