PL195582B1 - Kompleks asocjacyjny oksywodorotlenku żelaza(III)i uwodornionego dekstranu, sposób wytwarzania tego kompleksu, zastosowanie tego kompleksu i sposób wytwarzania płynu do iniekcji zawierającego ten kompleks - Google Patents
Kompleks asocjacyjny oksywodorotlenku żelaza(III)i uwodornionego dekstranu, sposób wytwarzania tego kompleksu, zastosowanie tego kompleksu i sposób wytwarzania płynu do iniekcji zawierającego ten kompleksInfo
- Publication number
- PL195582B1 PL195582B1 PL99343164A PL34316499A PL195582B1 PL 195582 B1 PL195582 B1 PL 195582B1 PL 99343164 A PL99343164 A PL 99343164A PL 34316499 A PL34316499 A PL 34316499A PL 195582 B1 PL195582 B1 PL 195582B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dextran
- iron
- daltons
- molecular weight
- iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- -1 iron-dextran compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 24
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 title claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 26
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 93
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 23
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 53
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 26
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 abstract description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 4
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 2
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 abstract 1
- 229910021519 iron(III) oxide-hydroxide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940029416 iron-dextran complex Drugs 0.000 description 10
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000192130 Leuconostoc mesenteroides Species 0.000 description 1
- QCVDPMAJXJFCHU-UHFFFAOYSA-N [Fe+2].OOO Chemical compound [Fe+2].OOO QCVDPMAJXJFCHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
1. Kompleks asocjacyjny oksywodorotlenku zelaza(III) i uwodornionego dekstranu o wagowo sredniej masie czasteczko- wej (Mw) 700 - 1400 daltonów, korzystnie okolo 1000 daltonów, liczbowo sredniej masie czasteczkowej (Mn) 400 - 1400 dalto- nów, przy czym 90% wagowych dekstranu ma mase czasteczkowa ponizej 2700 daltonów, a Mw 10% wagowych frakcji dek- stranu o najwyzszej masie czasteczkowej wynosi ponizej 3200 daltonów, a ten uwodorniony dekstran zostal poddany oczysz- czaniu z zastosowaniem procesów membranowych przy wartosci odciecia 340 - 800 daltonów, do stosowania jako skladnik srodka leczniczego do profilaktyki lub leczenia niedoboru zelaza u zwierzat lub ludzi droga podawania pozajelitowego. 6. Sposób wytwarzania kompleksu asocjacyjnego oksywodorotlenku zelaza(III) i uwodornionego dekstranu, okreslonego w zastrz. 1, zgodnie z którym wytwarza sie kompleks asocjacyjny przez zmniejszenie masy czasteczkowej droga hydrolizy i przeprowadzenie aldehydowych koncowych grup funkcyjnych w dekstranie w grupy alkoholowe droga uwodornienia dekstra- nu; laczy sie uwodorniony dekstran w postaci roztworu wodnego z co najmniej jedna rozpuszczalna w wodzie sola zelaza(III); do powstalego roztworu dodaje sie zasade z wytworzeniem wodorotlenku zelaza(III) i otrzymana mieszanine ogrzewa sie prze- prowadzajac wodorotlenek zelaza(III) w oksywodorotlenek zelaza(III) w postaci zwiazku asocjacyjnego z dekstranem, zna- mienny tym, ze po hydrolizie lecz przed polaczeniem z rozpuszczalna w wodzie sola zelaza(III) dekstran oczyszcza sie z zastosowaniem jednego lub wiekszej liczby procesów membranowych przy wartosci odciecia odpowiedniej dla zatrzymywania dekstranu o masie czasteczkowej powyzej 2700 daltonów, a nastepnie ewentualnie prowadzi sie dalsza hydrolize, po czym prowadzi sie jeden lub wieksza liczbe procesów membranowych przy wartosci odciecia 340 - 800 daltonów. 10. Zastosowanie kompleksu asocjacyjnego oksywodorotlenku zelaza(III) i uwodornionego dekstranu o wagowo sredniej masie czasteczkowej (Mw) 700 - 1400 daltonów, korzystnie okolo 1000 daltonów, liczbowo sredniej masie czasteczkowej (Mn) 400 - 1400 daltonów, przy czym 90% wagowych dekstranu ma mase czasteczkowa ponizej 2700 daltonów, a Mw 10% wagowych frakcji dekstranu o najwyzszej masie czasteczkowej wynosi ponizej 3200 daltonów, a ten uwodorniony dekstran zostal poddany oczyszczaniu z zastosowaniem procesów membranowych przy wartosci odciecia 340 - 800 daltonów, do wytwarzania srodka leczniczego podawanego pozajelitowo w profilaktyce lub leczeniu niedokrwistosci z niedoboru zelaza u zwierzat lub ludzi. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompleks asocjacyjny oksywodorotlenku żelaza(III) i uwodornionego dekstranu, sposób wytwarzania tego kompleksu, zastosowanie tego kompleksu i sposób wytwarzania płynu do iniekcji zawierającego ten kompleks.
Niedokrwistość z niedoboru żelaza, rozpatrywana w skali światowej, jest uznawana za jeden z najczęstszych -być może najczęstszy -stan patologiczny u ludzi. Niedokrwistość z niedoboru żelaza bywa również problemem w nowoczesnej hodowli świń i innych zwierząt domowych, przy braku odpowiednich działań profilaktycznych.
Jakkolwiek niedokrwistości z niedoboru żelaza można często zapobiegać lub ją leczyć podając doustnie preparaty zawierające żelazo, to w wielu przypadkach dla uniknięcia wahań w dostępności biologicznej preparatów podawanych doustnie i dla zapewnienia skutecznego podawania korzystne jest stosowanie preparatów żelaza do podawania pozajelitowego.
Zatem zawierające żelazo preparaty do stosowania pozajelitowego, czyli do podawania podskórnego, domięśniowego lub dożylnego, od wielu lat są do dyspozycji lekarzy i weterynarzy.
Jakkolwiek jako składniki preparatów do iniekcji pozajelitowej przeciw niedokrwistości z niedoboru żelaza stosowano lub sugerowano różne substancje zawierające żelazo, to najpowszechniejszymi preparatami akceptowanymi obecnie są te, które zawierają złożony produkt w postaci oksywodorotlenku żelaza(lII) (lub wodorotlenku żelaza(III)) zasocjowanego z dekstranem. Dekstran jest polimerycznym węglowodanem wytwarzanym przez drobnoustroje Leuconostoc mesenteroides.
Zawierający żelazo preparat do iniekcji pozajelitowej powinien oczywiście spełniać szereg wymagań, w tym powinien zapewniać łatwą dostępność żelaza do syntezy hemoglobiny, nie powodować miejscowych bądź ogólnoustrojowych skutków ubocznych i być wystarczająco trwały przy przechowywaniu w temperaturze otoczenia.
Preparaty żelazo-dekstran do leczenia niedokrwistości istnieją na rynku od dziesięcioleci i w celu zwiększenia trwałości takich preparatów i zmniejszenia występowania skutków ubocznych związanych z ich podawaniem proponowano wiele zmian w sposobie wytwarzania preparatów i doborze substancji wyjściowych.
Rozwiązania dotyczące tych problemów przedstawiono w przykładowych opisach patentowych omówionych poniżej.
W US 2885393 (1959) opisano podstawowy sposób wytwarzania kompleksu żelazo-dekstran, w którym średnia masa cząsteczkowa dekstranu wynosi 30000 - 80000 daltonów lub mniej. W owym opisie patentowym nie wspomniano o przydatności tych kompleksów do leczenia ludzi.
W US Re. 24642 (1959) podano szczegółowe objaśnienie wymagań dotyczących roztworu żelaza przeznaczonego do iniekcji domięśniowej. Ten opis patentowy dotyczy zasadniczo niejonowego kompleksu wodorotlenku żelaza(III) z dekstranem o średniej lepkości granicznej około 0,025 - 0,25 w temperaturze 25°C, a także sposobu wytwarzania takiego kompleksu przez kontaktowanie opisanego dekstranu z wodorotlenkiem żelaza(III) wytworzonym in situ w reakcji soli żelaza(III) z zasadą, związkiem metalu alkalicznego. Nie podano żadnych informacji odnośnie pożądanej masy cząsteczkowej dekstranu, ani modyfikacji chemicznej dekstranu, poza częściową depolimeryzacją.
W US 3093545 (1963) ujawniono pewne szczegóły, takie jak temperatura i wartość pH w ulepszonym sposobie wytwarzania produktu bardzo podobnego do wytworzonego sposobem według wyżej wspomnianego US Re. 24642.
W GB 1200902 (1970) ujawniono, że zamiast wytwarzania wodorotlenku żelaza(III) in situ, korzystnie jest wstępnie wytworzyć wodorotlenek żelaza(III) w kontrolowanych warunkach, gdyż taki wodorotlenek żelaza(III) łatwo tworzy kompleksy z dekstranami. Stwierdzono, że jako teoretyczną możliwość można brać pod uwagę nie tylko częściowo zdepolimeryzowany dekstran o średniej masie cząsteczkowej np. 500 - 50000 daltonów, korzystnie 1000 - 10000 daltonów, lecz również modyfikowane postacie lub pochodne dekstranu, takie jak dekstrany uwodornione, dekstrany utlenione lub dekstrany poddane obróbce alkalicznej. Jednakże szczegółowo omówiono jedynie utlenione dekstrany o średniej masie cząsteczkowej odpowiednio 3000 i 5000 daltonów. Wodorotlenek żelaza(III) wytwarza się przed kontaktowaniem z dekstranem. Oznacza to, że powstały produkt stanowi oksywodorotlenek żelaza(III), na którym dekstran tworzy powłokę, w odróżnieniu od bardziej jednorodnych produktów otrzymywanych przez strącanie wodorotlenku żelaza(III) in situ, czyli w obecności dekstranu.
DK 117730 (1970) dotyczy sposobu, w którym uwodorniony dekstran o masie cząsteczkowej
2000 - 10000 daltonów poddaje się reakcji z wodorotlenkiem żelaza(III) w środowisku wodnym. Nie
PL 195 582 B1 podano średniej masy cząsteczkowej dekstranu stosowanego w przykładach. Jednakże podana wartość lepkości granicznej wynosi około 0,05, co mogłoby odpowiadać średniej masie cząsteczkowej około 5000 daltonów.
W DK 122398 (1972) również ujawniono zastosowanie uwodornionego dekstranu do wytwarzania związków kompleksowych z wodorotlenkiem żelaza(III) i podano, że produkt otrzymany z użyciem nieuwodornionego dekstranu jest znacznie mniej toksyczny. Przedmiotem owego opisu patentowego jest sposób, w którym wilgotny wodorotlenek żelaza(III) miesza się z suchym uwodornionym dekstranem i po ewentualnym dodaniu kwasu cytrynowego lub cytrynianu mieszaninę ogrzewa się i poddaje oczyszczaniu.
W US 3697502 (1972) ujawniono sposób wytwarzania preparatu żelazo-dekstran, w którym do dekstranu dodaje się kwas cytrynowy i równocześnie dodaje się roztwór wodorotlenku metalu alkalicznego i roztwór chlorku żelaza(III). Średnia masa cząsteczkowa użytego dekstranu wynosiła 3000 - 20000 daltonów. W przykładach stosowano dekstran o masie cząsteczkowej odpowiednio 7000 i 10000 daltonów.
DK 129353 (1974) dotyczy analogicznego sposobu wytwarzania pochodnej wodorotlenek żelaza(III)-dekstran, przy czym średnia masa cząsteczkowa dekstranu wynosi co najwyżej 50000 daltonów, a grupy końcowe łańcuchów tego polimeru zostały zmodyfikowane przez przeprowadzenie końcowych, redukujących ugrupowań anhydroglukozy w odpowiednie grupy karboksylowe. Jakkolwiek podany zakres masy cząsteczkowej dekstranu jest bardzo szeroki i wynosi 500 - 5000 daltonów, korzystnie 1000 - 10000 daltonów, to jedyny podany jako przykład dekstran miał średnią masę cząsteczkową 5000 daltonów.
DK 129942 (1974) jest podobny do wyżej wspomnianego DK 129353 i dotyczy wytwarzania kompleksów wodorotlenku żelaza(III) z kwasem dekstranoheptonowym lub kwasem dekstrynoheptonowym. Kwasy heptonowe wytwarza się przez hydrolizę odpowiednich cyjanohydryn.
US 4827945 (1989) i US 5: 102652 (1992) dotyczą nadparamagnetycznych tlenków metali, takich jak tlenki żelaza, pokrytych lub związanych z substancjami polimerycznymi, takimi jak dekstran. Polimer ten kontaktuje się z mieszaniną tlenków metalu w dwóch różnych stopniach utlenienia, z wytworzeniem złożonego produktu nadparamagnetycznego, który następnie utlenia się w celu przeprowadzenia wszystkich tlenków metalu w najwyższy stopień utlenienia. Ten produkt jest szczególnie użyteczny jako środek kontrastowy w diagnostyce medycznej techniką obrazowania metodą magnetycznego rezonansu jądrowego. Jednakże również wspomniano, że można go stosować w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza. Masa cząsteczkowa tych polimerów, w tym w takich węglowodanów jak dekstran, korzystnie wynosi 5000 - 250000 daltonów.
W GB 1076219 opisano sposób wytwarzania preparatu żelaza, w którym wodorotlenek żelaza(III) wiąże się ze środkiem kompleksotwórczym składającym się z sorbitolu, kwasu glukonowego i oligosacharydu w odpowiedniej proporcji, przy czym głównym składnikiem jest sorbitol. W jednym z przykładów jako oligosacharyd zastosowano uwodorniony dekstran o średniej masie cząsteczkowej około 1000 daltonów. Z opisanego sposobu wytwarzania dekstranu można wnioskować, że zawartość składników o bardzo małej masie cząsteczkowej musi być duża. Jednak-że istotne jest to, że podczas powstawania kompleksu obecna jest duża ilość uwodornionego monomeru dekstranu, to jest sorbitolu. Stwierdzono, że sorbitol i oligosacharyd w postaci poliglukozy korzystnie wpływają na tworzenie jednorodnych kompleksów, co zmniejsza toksyczność i zwiększa przyswajalność preparatów żelaza.
W RU 2093577 opisano sposób wytwarzania dekstranu drogą hydrolizy kwasowej, a następnie oczyszczania chromatograficznego. Otrzymano dekstran o średniej masie cząsteczkowej około 1000 daltonów.
Pomimo szeregu prób ulepszenia preparatów żelazo-dekstran do leczenia niedokrwistości, przedstawionych w powyższych opisach patentowych, preparaty wytworzone zgodnie z dotychczasowym stanem wiedzy nadal mają pewne wady.
U niektórych pacjentów preparaty te mogą powodować opóźnioną nadwrażliwość lub ciężkie anafilaktyczne skutki uboczne, np. duszność, niedociśnienie, wstrząs i śmierć. Mogą wystąpić również inne reakcje toksyczne.
Poza tym niektóre dotychczas stosowane preparaty nie spełniają obecnych wymagań odnośnie trwałości. Nietrwałość może przejawiać się w przechodzeniu cieczy w żel albo wytrącaniu się wodorotlenku lub oksywodorotlenku żelaza.
W oparciu o badania, testy i doświadczenia praktyczne obecnie stwierdzono, że omówione powyżej wady są związane z obecnością, aczkolwiek w niewielkich ilościach, niewystarczająco zhydrolizowanego
PL 195 582 B1 dekstranu o stosunkowo dużej masie cząsteczkowej, stosowanego jako substancja wyjściowa, jak również z obecnością w nim sacharydów o małej masie cząsteczkowej.
Na ogół uważa się, że większe ryzyko reakcji anafilaktycznych wiąże się raczej z dekstranami o dużej masie cząsteczkowej niż z dekstranami o małej masie cząsteczkowej. W rzeczywistości obecna praktyka zmniejszania ryzyka reakcji anafilaktycznych podczas klinicznego podawania dekstranów polega na wstępnym przygotowaniu pacjenta przez iniekcję dekstranu o małej masie cząsteczkowej, takiego jak dekstran o wagowo średniej masie cząsteczkowej Mw około 1000 daltonów.
Wytwarzanie dekstranu zazwyczaj polega na kwasowej hydrolizie dekstranów o wyższej masie cząsteczkowej, a następnie wyodrębnianiu i oczyszczaniu, w tym strącaniu dekstranu, np. z roztworu wodnego przez dodanie np. alkoholu.
Przy takim strącaniu wytrącają się nie tylko pożądane frakcje dekstranu, lecz również jakikolwiek dekstran o wyższej masie cząsteczkowej, dlatego też wyodrębniona frakcja dekstranu często zawiera dekstrany o wysokiej masie cząsteczkowej, które nie uległy rozszczepieniu w poprzedzającej hydrolizie kwasowej.
Ponieważ nawet bardzo małe stężenie dekstranów o wysokiej masie cząsteczkowej może spowodować nieprzewidywalne, a częstokroć ciężkie reakcje anafilaktyczne, w przypadku niniejszego wynalazku konieczne jest uniknięcie obecności takich dekstranów przez zastąpienie lub uzupełnienie znanych sposobów wytrącania procesami membranowymi umożliwiającymi bardzo skuteczne usuwanie dekstranów o wysokiej masie cząsteczkowej przed kontaktowaniem pożądanej frakcji dekstranu ze związkami żelaza.
Jednakże stwierdzono, że usunięcie dekstranów o wyższej masie cząsteczkowej z pożądanych frakcji dekstranu o wagowo średniej masie cząsteczkowej np. 1000 daltonów nie zapewnia, że powstały kompleks żelazo-dekstran będzie nietoksyczny i trwały. Ujawniono również, że trudności stwarza obecność węglowodanów o małej masie cząsteczkowej, takich jak monosacharydy powstałe w reakcji hydrolizy.
Dotychczas uważano, że obecność takich sacharydów nie ma większego znaczenia. Jednakże gdy zawierający takie sacharydy dekstran poddaje się reakcji z żelazem, to w wyniku strącania wodorotlenku żelaza(III) w jego roztworze powstają nie tylko związki asocjacyjne żelazo-dekstran, lecz również te sacharydy łączą się z żelazem tworząc związki kompleksowe lub asocjacyjne.
Jednakże te związki żelaza na bazie sacharydów są znacznie mniej trwałe niż związki dekstranżelazo, a w roztworach wodnych powodują wzrost stężenia wolnych jonów żelaza(III) i sacharydów o niskiej masie cząsteczkowej, takich jak glukoza.
Jak wiadomo, obecne w preparatach do podawania pozajelitowego wolne jony żelaza(III) wywierają działanie toksyczne. Ponadto okazało się, że nie tylko jony żelaza(III), lecz również sacharydy o niskiej masie cząsteczkowej powodują nietrwałość wodnych roztworów żelazo-dekstran, ze względu na strącanie i/lub powstawanie żelu, co może prowadzić do całkowitego zestalenia się roztworu w ciągu kilku dni lub miesięcy. Poza tym wydaje się, że obecność sacharydów o niskiej masie cząsteczkowej zwiększa toksyczność pozajelitową roztworu żelazo-dekstran, najwyraźniej dlatego, że te sacharydy przeszkadzają w wiązaniu się związków żelaza z dekstranem, tworząc wolne lub jedynie słabo związane jony żelaza(III).
Jakkolwiek wiązanie pomiędzy sacharydami o niskiej masie cząsteczkowej a związkami żelaza jest raczej słabe, jednak wystarczająco przeszkadza ono w skutecznym usuwaniu sacharydów i związków wolnego żelaza w procesie dializy, któremu zazwyczaj poddaje się roztwory żelazo-dekstran w końcowym etapie obróbki.
Tak więc w przypadku niniejszego wynalazku istotne jest to, że frakcję dekstranu trzeba oczyścić z zastosowaniem procesów membranowych dla usunięcia sacharydów o niskiej masie cząsteczkowej, przed użyciem tej frakcji w reakcji, w której powstają zawierające żelazo kompleksy lub związki asocjacyjne.
Wynalazek dotyczy kompleksu asocjacyjnego oksywodorotlenku żelaza(III) i uwodornionego dekstranu o wagowo średniej masie cząsteczkowej (Mw) 700 -1400 daltonów, korzystnie około 1000 daltonów, liczbowo średniej masie cząsteczkowej (Mn) 400 -1400 daltonów, przy czym 90% wagowych dekstranu ma masę cząsteczkową poniżej 2700 daltonów, a Mw 10% wagowych frakcji dekstranu o najwyższej masie cząsteczkowej wynosi poniżej 3200 daltonów, a ten uwodorniony dekstran został poddany oczyszczaniu z zastosowaniem procesów membranowych przy wartości odcięcia 340 - 800 daltonów, do stosowania jako składnik środka leczniczego do profilaktyki lub leczenia niedoboru żelaza u zwierząt lub ludzi drogą podawania pozajelitowego.
PL 195 582 B1
Korzystnie kompleks asocjacyjny stanowi jedyny składnik lub jeden ze składników suchego proszku.
Korzystnie w tym proszku zawartość żelaza wynosi 15-45% wagowych.
Korzystnie kompleks asocjacyjny jest rozpuszczony lub zdyspergowany w cieczy wodnej, a w szczególności jest on rozpuszczony lub zdyspergowany w cieczy wodnej w takiej ilości, że zawartość żelaza w otrzymanym roztworze lub dyspersji wynosi 5-20% wagowo/objętościowych.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania kompleksu asocjacyjnego oksywodorotlenku żelaza(III) i uwodornionego dekstranu określonego powyżej, zgodnie z którym wytwarza się kompleks asocjacyjny przez zmniejszenie masy cząsteczkowej drogą hydrolizy i przeprowadzenie aldehydowych końcowych grup funkcyjnych w dekstranie w grupy alkoholowe drogą uwodornienia dekstranu; łączy się uwodorniony dekstran w postaci roztworu wodnego z co najmniej jedną rozpuszczalną w wodzie solą żelaza(III); do powstałego roztworu dodaje się zasadę z wytworzeniem wodorotlenku żelaza(III) i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się przeprowadzając wodorotlenek żelaza(III) w oksywodorotlenek żelaza(III) w postaci związku asocjacyjnego z dekstranem, który to sposób charakteryzuje się tym, że po hydrolizie lecz przed połączeniem z rozpuszczalną w wodzie solą żelaza(III) dekstran oczyszcza się z zastosowaniem jednego lub większej liczby procesów membranowych przy wartości odcięcia odpowiedniej dla zatrzymywania dekstranu o masie cząsteczkowej powyżej 2700 daltonów, a następnie ewentualnie prowadzi się dalszą hydrolizę, po czym prowadzi się jeden lub większą liczbę procesów membranowych przy wartości odcięcia 340 -800 daltonów.
Korzystnie w kolejnych etapach tego sposobu:
wytwarza się wodny roztwór zawierający otrzymany uwodorniony dekstran i co najmniej jedną rozpuszczalną w wodzie sól żelaza(III);
doprowadza się odczyn tego wodnego roztworu do wartości pH powyżej 10 przez dodanie zasady;
ogrzewa się tę mieszaninę do temperatury powyżej 100°C aż do otrzymania czarnego lub ciemnobrązowego koloidalnego roztworu, przesączalnego przez filtr 0,45 μm; oraz oczyszcza się i stabilizuje roztwór przez filtrację, ogrzewanie i procesy membranowe oraz dodanie jednego lub większej liczby stabilizatorów i ewentualnie suszenie roztworu z wytworzeniem żądanego związku żelazo-dekstran w postaci trwałego proszku.
Korzystnie uwodornianie dekstranów prowadzi się z użyciem borowodorku soduw roztworze wodnym.
Korzystnie roztwór stabilizuje się przez dodanie co najmniej jednej soli hydroksykwasu organicznego,korzystniewybranejspośródcytrynianów.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania kompleksu asocjacyjnego oksywodorotlenku żelaza(lIl) i uwodornionego dekstranu o wagowo średniej masie cząsteczkowej (Mw) 700 - 1400 daltonów, korzystnie około 1000 daltonów, liczbowo średniej masie cząsteczkowej (Mn) 400 -1400 daltonów, przy czym 90% wagowych dekstranu ma masę cząsteczkową poniżej 2700 daltonów, a Mw 10% wagowych frakcji dekstranu o najwyższej masie cząsteczkowej wynosi poniżej 3200 daltonów, a ten uwodorniony dekstran został poddany oczyszczaniu z zastosowaniem procesów membranowych przy wartości odcięcia 340 -800 daltonów, do wytwarzania środka leczniczego podawanego pozajelitowo w profilaktyce lub leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza uzwierzątlubludzi.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania płynu do iniekcji zawierającego związek żelazodekstran, charakteryzującego się tym, że kompleks asocjacyjny określony powyżej w postaci suchego proszku rozpuszcza się w ośrodku wodnym, w razie potrzeby nastawia się pH, ewentualnie dodaje się stabilizator i sterylizuje się płyn przez filtrację przed napełnieniem ampułek lub fiolek albo przez obróbkę w autoklawie po napełnieniu ampułek lub fiolek.
Wynalazekdotyczyrównieżsposobuwytwarzaniapłynudoiniekcji zawierającego związek żelazo-dekstran, charakteryzującego się tym, że płyn otrzymany sposobem określonym powyżej oczyszcza się, nastawia zawartość żelaza i wartość pH, stabilizuje i sterylizuje przez filtrację przed napełnieniem ampułek lub fiolek albo przez obróbkę w autoklawie po napełnieniu ampułek lub fiolek.
Tak więc płyny do iniekcji można wytwarzać przez rozpuszczenie proszku, którego składnikiem jest związek żelazo-dekstran, nastawienie wartości pH, sterylizację drogą filtracji i napełnianie ampułek lub fiolek, które można sterylizować przez autoklawowanie.
Alternatywnie operację suszenia pomija się, a płyn do iniekcji wytwarza się z oczyszczonego roztworu bez pośredniego suszenia go.
PL 195 582 B1
Określenia „wagowo średnia masa cząsteczkowa” i „liczbowo średnia masa cząsteczkowa” oznaczają odpowiednią średnią masę cząsteczkową w momencie powstawania kompleksów, liczoną dla wszystkich cząsteczek dekstranu o wzrastającej masie cząsteczkowej, poczynając od monomeru.
Uważa się, że powodem dla którego dekstrany o wyżej określonym rozkładzie masy cząsteczkowej nie znalazły zastosowania przemysłowego do wytwarzania związków żelazo-dekstran jest brak dostatecznej uwagi zwróconej na obecność sacharydów o niskiej masie cząsteczkowej jako przyczyn toksyczności i gorszej trwałości oraz nie zwrócenie dostatecznej uwagi na fakt, że dekstrany o wagowo średniej masie cząsteczkowej około 1000 daltonów są lepiej tolerowane przez organizmy ludzi i zwierząt niż dekstrany o wyższej masie cząsteczkowej tradycyjnie stosowane w preparatach żelaza.
Przy zastosowaniu do podawania pozajelitowego omawiany związek rozpuszcza się lub dysperguje w cieczy wodnej i może być sprzedawany w takiej postaci, przy czym korzystnie zawartość żelaza wynosi 5-20% wag./obj. Ponadto związek ten jest wystarczająco trwały, aby można go było suszyć bez rozkładu w znanym procesie suszenia, takim jak suszenie rozpryskowe, dzięki czemu związek ten można również sprzedawać jako jedyny składnik lub jeden ze składników suchego proszku. Zawartość żelaza w takim proszku zazwyczaj wynosi 15-45% wag.
W dekstranach o stosunkowo niskiej masie cząsteczkowej, takich jak te stosowane zgodnie z wynalazkiem, wpływ grup końcowych (częściowo uwodornionych grup aldehydowych) na łańcuchy polimerów jest znacząco wyraźniejszy niż w dekstranach o wyższej masie cząsteczkowej, gdyż w odniesieniu do masy liczba końcowych grup funkcyjnych jest większa. Te końcowe grupy funkcyjne pogarszają trwałość wskutek reakcji Fe3+ z sacharydami o niskiej masie cząsteczkowej. Tak więc brak Fe3+ i sacharydów o niskiej masie cząsteczkowej jest nawet bardziej istotny niż w przypadku zastosowania dekstranów o wyższej masie cząsteczkowej.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1 (i) Hydroliza i uwodornianie dekstranu
2,522 kg zhydrolizowanego dekstranu, zebranego jako przesącz z membrany odcinającej frakcję < 5000 daltonów, zhydrolizowano przy pH 1,5 w temperaturze 95°C.
Hydrolizę kontrolowano chromatograficznie metodą chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC) i przerwano ją przez ochłodzenie mieszaniny reakcyjnej gdy stwierdzono, że masa cząsteczkowa hydrolizowanej substancji osiągnęła pożądaną wartość, to jest wagowo średnią masę cząsteczkową 700 - 1400 daltonów.
W wyniku hydrolizy otrzymano dekstran o niskiej masie cząsteczkowej, lecz powstała również glukoza. Po ochłodzeniu i zobojętnieniu zmniejszono zawartość glukozy i oligomerów o bardzo niskiej masie cząsteczkowej z zastosowaniem procesów membranowych przy wartości odcięcia 340 - 800 daltonów. Po zakończeniu tego procesu zawartość dekstranu określono na podstawie skręcalności 20 optycznej (aD ~200) jako 1,976 kg, a zawartość cukrów redukujących oznaczona z użyciem odczynnika Somogyi'ego wyniosła 36,8%.
Zdolność redukującą zmniejszono przez podziałanie borowodorkiem sodu. Do 1,976 kg dekstranu dodano 57 kg borowodorku sodu przy odczynie zasadowym.
Po podziałaniu borowodorkiem sodu zdolność redukująca wyniosła 1,5%.
Następnie roztwór zobojętniono do pH < 7,0 i poddano dejonizacji. Średnią masę cząsteczkową i rozkład masy cząsteczkowej określono chromatograficznie.
Również na podstawie chromatografii stwierdzono, że powyższe warunki są spełnione, to znaczy 90% wag. dekstranu ma masę cząsteczkową poniżej 2700 daltonów, a wagowo średnia masa cząsteczkowa (Mw) 10% wag. frakcji dekstranu o najwyższej masie cząsteczkowej wynosi poniżej 3200 daltonów.
Stwierdzono, że Mw wynosi 1217, a Mn 845 daltonów. Końcowa ilość dekstranu po dejonizacji, określona na podstawie skręcalności optycznej wynosi 1320 kg.
(ii) Synteza kompleksu żelazo-dekstran
120 kg wytworzonego w powyższy sposób dekstranu w postaci 18% roztworu zmieszano ze 150 kg FeCk6H;O.
Do tej mieszaniny w trakcie mieszania dodano 93 kg Na2CO3 w postaci nasyconego roztworu wodnego, a następnie odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 10,5 z użyciem 24 litrów stężonego wodnego roztworu NaOH (27% wag./obj.).
Tak otrzymaną mieszaninę ogrzewano powyżej 100°C aż do uzyskania czarnego lub ciemnobrązowego roztworu koloidalnego, który przesączono przez filtr 0,45 μm, a następnie ochłodzono. Po
PL 195 582 B1 ochłodzeniu roztwór zobojętniono z użyciem 12 litrów stężonego kwasu solnego do uzyskania pH 5,80 i oczyszczono z zastosowaniem procesów membranowych do uzyskania zawartości chlorków w roztworze poniżej 0,68%, w przeliczeniu na roztwór zawierający 5% wag./obj. żelaza.
Gdy zawartość chlorków w roztworze jest mniejsza od pożądanej dla otrzymania roztworu izotonicznego, to dodaje się chlorku sodu, a następnie odczyn doprowadza się do pH 5,6 i roztwór przesącza przez filtr membranowy 0,45 μm (lub alternatywnie 0,2 μm).
Roztwór poddaje się suszeniu rozpryskowemu i kompleks żelazo-dekstran w postaci proszku jest gotowy do sprzedaży lub dalszego przetwarzania.
Alternatywnie nie prowadzi się suszenia rozpryskowego, ale roztwór stosuje się do bezpośredniego wytwarzania płynów do iniekcji o zawartości żelaza np. 5%, w sposób opisany powyżej.
W przypadku użycia kompleksu żelazo-dekstran w postaci proszku do wytwarzania płynów do iniekcji lub infuzji, proszek rozpuszcza się w ośrodku wodnym, sprawdza i w razie potrzeby nastawia pH, a następnie roztworem napełnia się ampułki lub fiolki, po ich sterylizacji przez filtrację. Alternatywnie sterylizację można prowadzić przez autoklawowanie po napełnieniu ampułek i fiolek.
P r zyk ł a d 2 (i) Hydrolizai uwodornianie dekstranu
Ten etap syntezy przeprowadzono w sposób opisany powyżej w punkcie (i) w przykładzie 1, z tymże użyto 54 kg borowodorku sodu, a zatem zdolność redukującą zmniejszonodo3,0%.
(ii) Synteza kompleksu żelazo-dekstran
120 kg powyżej wspomnianego dekstranu w postaci 18% roztworu zmieszano z 300 kg FeCk6H-O.
Do tej mieszaniny w trakcie mieszania dodano 180 kg Na2CO3 w postaci nasyconego roztworu wodnego, a następnie odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 11,5 z użyciem 38 litrów stężonego wodnego roztworu NaOH (27% wag./obj.).
Tak otrzymaną mieszaninę ogrzewano powyżej 100°C aż do uzyskania czarnego lub ciemnobrązowego roztworu koloidalnego, który przesączono przez filtr 0,45 μm, a następnie ochłodzono. Po ochłodzeniu roztwór zobojętniono z użyciem 25 litrów stężonego kwasu solnego do uzyskania pH 5,60 i oczyszczono z zastosowaniem procesów membranowych do uzyskania zawartości chlorków w roztworze poniżej 1,1%, w przeliczeniu na roztwór zawierający 10% wag./obj. żelaza.
Następnie dodano hydroksykwasu w postaci 6 kg kwasu cytrynowego, odczyn mieszaniny doprowadzono do pH powyżej 8,0 z użyciem NaOH i poddano stabilizacji przez podwyższenie temperatury powyżej 100°C w ciągu 60 minut.
Następnie odczyn doprowadzono do pH 5,6 z użyciem stężonego kwasu solnego. W przypadku gdy zawartość chlorków w roztworze jest niższa od pożądanej, reguluje się ją przez dodanie NaCl.
Roztwór przesączono przez filtr membranowy 0,45 μm (lub 0,2 μm).
Roztwór poddano suszeniu rozpryskowemu i otrzymano kompleks żelazo-dekstran w postaci proszku.
Proszek ten jest odpowiedni do wytwarzania ciekłych preparatów żelazo-dekstran zawierających około 10% wag./obj. żelaza.
P r zyk ł a d 3 (i) Hydroliza i uwodornianiedekstranu
Ten etap syntezy przeprowadzono w sposób opisany powyżej w przykładzie 2.
(ii) Syntezakompleksużelazo-dekstran kg dekstranu otrzymanego w sposób opisany powyżej w postaci 10% roztworu zmieszano z 400 kg FeCk6H-O.
Do tej mieszaniny dodano w trakcie mieszania 232 kg Na2CO3 w postaci nasyconego roztworu wodnego, a następnie odczyn tej mieszaniny doprowadzono do pH 11,5 z użyciem 60 litrów stężonego wodnego roztworu NaOH (27% wag./obj.).
Powyżej otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze ponad 100°C aż do uzyskania czarnego lub ciemnobrązowego roztworu koloidalnego, który przesączono przez filtr 0,45 μm, a następnie ochłodzono. Po ochłodzeniu roztwór zobojętniono z użyciem 15 litrów stężonego kwasu solnego do uzyskania pH 5,60 i oczyszczono z zastosowaniem procesów membranowych do uzyskania zawartości chlorków w roztworze poniżej 1,8%, w przeliczeniu na roztwór zawierający 20% wag./obj. żelaza.
PL 195 582 B1
Następnie dodano hydroksykwasu w postaci 8 kg kwasu cytrynowego, odczyn doprowadzono do pH powyżej 8,0 z użyciem NaOH i roztwór poddano stabilizacji przez podwyższenie temperatury powyżej 100°C w ciągu 60 minut.
Następnie doprowadzono odczyn do pH 5,6 z użyciem stężonego kwasu solnego. W przypadku gdy zawartość chlorków w roztworze jest niższa od pożądanej, reguluje się ją przez dodanie NaCl.
Następnie roztwór przesączono przez filtr membranowy 0,45 μm (lub 0,2 μm).
Na koniec roztwór poddano suszeniu rozpryskowemu i otrzymano kompleks żelazo-dekstran w postaci proszku. Proszek jest odpowiedni do wytwarzania ciekłych preparatów żelazo-dekstran zawierających20%wag./obj.żelaza.
We wszystkich trzech przykładach otrzymano kompleks żelazo-dekstran w postaci proszku z wydajnością powyżej 95%, w przeliczeniu na żelazo użyte w procesie.
Claims (12)
1. Kompleks asocjacyjny oksywodorotlenku żelaza(III) i uwodornionego dekstranu o wagowo średniej masie cząsteczkowej (Mw) 700 - 1400 daltonów, korzystnie około 1000 daltonów, liczbowo średniej masie cząsteczkowej (Mn) 400 - 1400 daltonów, przy czym 90% wagowych dekstranu ma masę cząsteczkową poniżej 2700 daltonów, a Mw 10% wagowych frakcji dekstranu o najwyższej masie cząsteczkowej wynosi poniżej 3200 daltonów, a ten uwodorniony dekstran został poddany oczyszczaniu z zastosowaniem procesów membranowych przy wartości odcięcia 340 - 800 daltonów, do stosowania jako składnik środka leczniczego do profilaktyki lub leczenia niedoboru żelaza u zwierząt lub ludzi drogą podawania pozajelitowego.
2. Kompleks asocjacyjny według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi on jedyny składnik lub jeden ze składników suchego proszku.
3. Kompleks asocjacyjny według zastrz. 2, znamienny tym, że w tym proszku zawartość żelaza wynosi 15-45% wagowych.
4. Kompleks asocjacyjny według zastrz. 1, znamienny tym, że jest on rozpuszczony lub zdyspergowany w cieczy wodnej.
5. Kompleks asocjacyjny według zastrz. 4, znamienny tym, że jest on rozpuszczony lub zdyspergowany w cieczy wodnej w takiej ilości, że zawartość żelaza w otrzymanym roztworze lub dyspersji wynosi 5-20% wagowo/objętościowych.
6. Sposób wytwarzania kompleksu asocjacyjnego oksywodorotlenku żelaza(III) i uwodornionego dekstranu, określonego w zastrz. 1, zgodnie z którym wytwarza się kompleks asocjacyjny przez zmniejszenie masy cząsteczkowej drogą hydrolizy i przeprowadzenie aldehydowych końcowych grup funkcyjnych w dekstranie w grupy alkoholowe drogą uwodornienia dekstranu; łączy się uwodorniony dekstran w postaci roztworu wodnego z co najmniej jedną rozpuszczalną w wodzie solążelaza(III); do powstałego roztworu dodaje się zasadę z wytworzeniem wodorotlenku żelaza(III) i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się przeprowadzając wodorotlenek żelaza(III) w oksywodorotlenek żelaza(III) w postaci związku asocjacyjnego z dekstranem, znamienny tym, że po hydrolizie lecz przed połączeniem z rozpuszczalną w wodzie solą żelaza(III) dekstran oczyszcza się z zastosowaniem jednego lub większej liczby procesów membranowych przy wartości odcięcia odpowiedniej dla zatrzymywania dekstranu o masie cząsteczkowej powyżej 2700 daltonów, a następnie ewentualnie prowadzi się dalszą hydrolizę, po czym prowadzi się jeden lub większą liczbę procesów membranowych przy wartości odcięcia340-800daltonów.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w kolejnych etapach:
wytwarza się wodny roztwór zawierający otrzymany uwodorniony dekstran i co najmniej jedną rozpuszczalną w wodzie sól żelaza(III);
doprowadza się odczyn tego wodnego roztworu do wartości pH powyżej 10 przez dodanie zasady; ogrzewa się tę mieszaninę do temperatury powyżej 100°C aż do otrzymania czarnego lub ciemnobrązowego koloidalnego roztworu, przesączalnego przez filtr 0,45 μm; oraz oczyszcza się i stabilizuje roztwór przez filtrację, ogrzewanie i procesy membranowe oraz dodanie jednego lub większej liczby stabilizatorów i ewentualnie suszenie roztworu z wytworzeniem żądanego związku żelazo-dekstran w postaci trwałego proszku.
8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym,żeuwodornianiedekstranówprowadzisięzużyciem borowodorku sodu w roztworze wodnym.
PL 195 582 B1
9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że roztwór stabilizuje się przez dodanie co najmniej jednej soli hydroksykwasu organicznego, korzystnie wybranej spośród cytrynianów.
10. Zastosowanie kompleksu asocjacyjnego oksywodorotlenku żelaza(III) i uwodornionego dekstranu o wagowo średniej masie cząsteczkowej (Mw) 700 - 1400 daltonów, korzystnie około 1000 daltonów, liczbowo średniej masie cząsteczkowej (Mn) 400 - 1400 daltonów, przy czym 90% wagowych dekstranu ma masę cząsteczkową poniżej 2700 daltonów, a Mw 10% wagowych frakcji dekstranu o najwyższej masie cząsteczkowej wynosi poniżej 3200 daltonów, a ten uwodorniony dekstran został poddany oczyszczaniu z zastosowaniem procesów membranowych przy wartości odcięcia 340 - 800 daltonów, do wytwarzania środka leczniczego podawanego pozajelitowo w profilaktyce lub leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza u zwierząt lub ludzi.
11. Sposób wytwarzania płynu do iniekcji zawierającego związek żelazo-dekstran, znamienny tym, że kompleks asocjacyjny określony w zastrz. 1 w postaci suchego proszku rozpuszcza się w ośrodku wodnym, w razie potrzeby nastawia się pH, ewentualnie dodaje się stabilizator i sterylizuje się płyn przez filtrację przed napełnieniem ampułek lub fiolek albo przez obróbkę w autoklawie po napełnieniu ampułek lub fiolek.
12. Sposób wytwarzania płynu do iniekcji zawierającego związek żelazo-dekstran, znamienny tym, że płyn otrzymany sposobem określonym w zastrz. 6 oczyszcza się, nastawia zawartość żelaza i wartość pH, stabilizuje i sterylizuje przez filtrację przed napełnieniem ampułek lub fiolek albo przez obróbkę w autoklawie po napełnieniu ampułek lub fiolek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199800420A DK172860B1 (da) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | Jerndextranforbindelse til anvendelse som komponent i et terapeutisk middel til forebyggelse af eller behandling af jernman |
| PCT/DK1999/000160 WO1999048533A1 (en) | 1998-03-25 | 1999-03-24 | An iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency, a process for producing said iron-dextran compound and use of said compound for the preparation of a parenterally administrable therapeutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL343164A1 PL343164A1 (en) | 2001-07-30 |
| PL195582B1 true PL195582B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=8093321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99343164A PL195582B1 (pl) | 1998-03-25 | 1999-03-24 | Kompleks asocjacyjny oksywodorotlenku żelaza(III)i uwodornionego dekstranu, sposób wytwarzania tego kompleksu, zastosowanie tego kompleksu i sposób wytwarzania płynu do iniekcji zawierającego ten kompleks |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6291440B1 (pl) |
| EP (1) | EP1066056B2 (pl) |
| JP (1) | JP4558198B2 (pl) |
| KR (1) | KR100612071B1 (pl) |
| CN (1) | CN1147322C (pl) |
| AR (1) | AR015738A1 (pl) |
| AT (1) | ATE220560T1 (pl) |
| AU (1) | AU740432B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI9908914B8 (pl) |
| CA (1) | CA2322633C (pl) |
| CZ (1) | CZ300823B6 (pl) |
| DE (1) | DE69902154T3 (pl) |
| DK (2) | DK172860B1 (pl) |
| EA (1) | EA003427B1 (pl) |
| ES (1) | ES2180279T5 (pl) |
| HK (1) | HK1033426A1 (pl) |
| HU (1) | HU228483B1 (pl) |
| ID (1) | ID26778A (pl) |
| NO (1) | NO329591B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ505983A (pl) |
| PL (1) | PL195582B1 (pl) |
| PT (1) | PT1066056E (pl) |
| SI (1) | SI1066056T2 (pl) |
| SK (1) | SK284499B6 (pl) |
| TR (1) | TR200002733T2 (pl) |
| UA (1) | UA70939C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999048533A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200004016B (pl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK173138B1 (da) | 1998-11-20 | 2000-02-07 | Pharmacosmos Holding As | Fremgangsmåde til fremstilling af en jerndextranforbindelse, jerndextranforbindelse fremstillet efter fremgangsmåden, farma |
| US7871597B2 (en) | 1999-04-09 | 2011-01-18 | Amag Pharmaceuticals, Inc. | Polyol and polyether iron oxide complexes as pharmacological and/or MRI contrast agents |
| DE60043188D1 (de) * | 1999-04-09 | 2009-12-03 | Amag Pharmaceuticals Inc | Hitzebeständige umhüllte kolloidale eisenoxide |
| KR20020003344A (ko) * | 2001-12-17 | 2002-01-12 | 유형선 | 철분 보급제 경구 투여 제제 조성물 |
| BR0308773A (pt) * | 2002-04-09 | 2005-02-09 | Pharmacosmos Holding As | Compostos de dextrina de ferro para tratamento de anemia por deficiência de ferro |
| DE10249552A1 (de) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US20060116349A1 (en) * | 2003-03-14 | 2006-06-01 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for administration of iron for the treatment of restless leg syndrome |
| DE102004031181A1 (de) * | 2004-06-28 | 2006-01-19 | Vifor (International) Ag | Phosphatadsorbens |
| ITMO20050056A1 (it) * | 2005-03-15 | 2006-09-16 | Biofer Spa | Processo per la preparazione di complessi del ferro trivalente con zuccheri mono-, di- e polisaccaridi. |
| EP1757299A1 (de) | 2005-08-25 | 2007-02-28 | Vifor (International) Ag | Eisen(III)-Komplexverbindungen zur Behandlung von Eisenmangel-Zuständen bei Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung |
| EP2626074A1 (en) | 2006-01-06 | 2013-08-14 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for administration of iron |
| EP1947120A1 (de) * | 2007-01-19 | 2008-07-23 | Vifor (International) Ag | Eisen-Kohlenhydrat-Komplex-Verbindungen |
| EP1997833A1 (de) * | 2007-05-29 | 2008-12-03 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydratderivat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| CN101585887B (zh) * | 2008-05-22 | 2011-12-14 | 中国科学院过程工程研究所 | 应用纳滤技术对右旋糖酐铁络合物水溶液进行脱盐和浓缩的方法 |
| EP3156075B1 (en) | 2009-03-25 | 2020-10-14 | Pharmacosmos Holding A/S | An oligosaccharide and a process for preparation thereof |
| CN101967205B (zh) * | 2010-10-12 | 2013-04-17 | 滨州学院 | 一种β-葡聚糖铁复合物及其制备方法 |
| EP2537866A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-26 | Serumwerk Bernburg AG | Hydroxyethyl starch derivatives, method for manufacturing the same and therapeutical uses thereof |
| PL398814A1 (pl) | 2012-04-16 | 2013-10-28 | Uniwersytet Jagiellonski | Zastosowanie pochodnych dekstranu do przeciwdzialania lub leczenia niedokrwistosci |
| US10172882B2 (en) | 2014-06-22 | 2019-01-08 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof |
| HUE045092T2 (hu) * | 2014-10-27 | 2019-12-30 | Pharmacosmos Holding As | Vérszegénység kezelése vagy megelõzése vemhes nem-humán emlõsökben és utódaikban |
| JP7426927B2 (ja) | 2017-09-11 | 2024-02-02 | ファーマコスモス ホールディング エー／エス | 治療的使用のための鉄錯体化合 |
| CN109646454A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-19 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 异麦芽糖酐铁1000的制备方法 |
| CN110183548B (zh) * | 2019-06-28 | 2021-05-18 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 一种低分子葡聚糖铁的制备方法及其应用 |
| BR112024002150A2 (pt) | 2021-08-03 | 2024-04-30 | Pharmacosmos Holding As | Compostos de complexo de ferro para uso subcutâneo na terapia de deficiência de ferro em animais de companhia |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE24642E (en) | 1959-04-28 | Therapeutic preparations of iron | ||
| DK117730A (pl) | ||||
| US2885393A (en) | 1956-02-24 | 1959-05-05 | R K Laros Company | Dextran-iron complex and process for making same |
| US3093545A (en) | 1960-08-29 | 1963-06-11 | Armour Pharma | Therapeutic iron-dextran preparations |
| US3234209A (en) * | 1963-09-13 | 1966-02-08 | Chemicals Inc | Process for making iron hydrogenated dextran |
| DE1293144B (de) * | 1964-11-04 | 1969-04-24 | Hausmann Ag Labor | Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid |
| GB1183940A (en) | 1966-10-22 | 1970-03-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Ferric Hydroxide Complexes |
| GB1200902A (en) | 1967-05-13 | 1970-08-05 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Iron-dextran complexes |
| CH507993A (de) | 1967-07-13 | 1971-05-31 | Kutnowskie Zakl Farma | Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)-komplexverbindungen mit hydriertem Dextran |
| DK129353B (da) | 1968-04-29 | 1974-09-30 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af et ferrihydroxid-dextranderivatkompleks eller en opløsning deraf. |
| US3697502A (en) | 1969-11-03 | 1972-10-10 | Christensen Henry M | Method of making iron dextran-preparations |
| GB1562913A (en) * | 1976-06-16 | 1980-03-19 | Fisons Ltd | Fractionating fluid mixtures of dextrans |
| DE3422249A1 (de) * | 1984-06-15 | 1985-12-19 | Pfeifer & Langen, 5000 Köln | Wasserloesliches eisendextran und verfahren zu seiner herstellung |
| US4827945A (en) | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
| US5102652A (en) * | 1986-07-03 | 1992-04-07 | Advanced Magnetics Inc. | Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions |
| IT1263831B (it) * | 1993-01-29 | 1996-09-04 | Paolo Chiesi | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina |
| RU2093577C1 (ru) * | 1993-11-04 | 1997-10-20 | Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов | Способ получения декстрана |
| GB9402029D0 (en) * | 1994-02-03 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| US5624668A (en) * | 1995-09-29 | 1997-04-29 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Iron dextran formulations |
-
1998
- 1998-03-25 DK DK199800420A patent/DK172860B1/da not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-24 AT AT99908785T patent/ATE220560T1/de active
- 1999-03-24 DK DK99908785T patent/DK1066056T4/da active
- 1999-03-24 CZ CZ20003535A patent/CZ300823B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 HU HU0101189A patent/HU228483B1/hu unknown
- 1999-03-24 BR BRPI9908914 patent/BRPI9908914B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 AR ARP990101309A patent/AR015738A1/es active IP Right Grant
- 1999-03-24 KR KR1020007010563A patent/KR100612071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 EP EP99908785A patent/EP1066056B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 SK SK1409-2000A patent/SK284499B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 UA UA2000095459A patent/UA70939C2/uk unknown
- 1999-03-24 PL PL99343164A patent/PL195582B1/pl unknown
- 1999-03-24 SI SI9930103T patent/SI1066056T2/sl unknown
- 1999-03-24 JP JP2000537579A patent/JP4558198B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 CA CA002322633A patent/CA2322633C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 TR TR2000/02733T patent/TR200002733T2/xx unknown
- 1999-03-24 EA EA200000981A patent/EA003427B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 ES ES99908785T patent/ES2180279T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 DE DE69902154T patent/DE69902154T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 CN CNB998042498A patent/CN1147322C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 PT PT99908785T patent/PT1066056E/pt unknown
- 1999-03-24 NZ NZ505983A patent/NZ505983A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 AU AU28273/99A patent/AU740432B2/en not_active Ceased
- 1999-03-24 ID IDW20001881A patent/ID26778A/id unknown
- 1999-03-24 US US09/509,454 patent/US6291440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 WO PCT/DK1999/000160 patent/WO1999048533A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-08-07 ZA ZA200004016A patent/ZA200004016B/xx unknown
- 2000-08-18 NO NO20004151A patent/NO329591B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-13 HK HK01104034A patent/HK1033426A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195582B1 (pl) | Kompleks asocjacyjny oksywodorotlenku żelaza(III)i uwodornionego dekstranu, sposób wytwarzania tego kompleksu, zastosowanie tego kompleksu i sposób wytwarzania płynu do iniekcji zawierającego ten kompleks | |
| JP5426010B2 (ja) | 安定な鉄オリゴ糖化合物 | |
| EP1123103B1 (en) | A process for producing an iron-dextran compound | |
| AU2003226923B2 (en) | iron dextrin compounds for the treatment of iron deficiency anaemia | |
| MXPA00007959A (en) | An iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency, a process for producing said iron-dextran compound and use of said compoundfor the preparation of a parenterally administrabl | |
| CZ20004325A3 (cs) | Způsob výroby sloučeniny železa a dextranu | |
| MXPA00012377A (en) | A process for producing an iron-dextran compound |