HU228483B1 - An iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency, a process for producing said iron-dextran compound and use of said compound for the preparation of a parenterally administrable therapeutical composition - Google Patents

An iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency, a process for producing said iron-dextran compound and use of said compound for the preparation of a parenterally administrable therapeutical composition Download PDF

Info

Publication number
HU228483B1
HU228483B1 HU0101189A HUP0101189A HU228483B1 HU 228483 B1 HU228483 B1 HU 228483B1 HU 0101189 A HU0101189 A HU 0101189A HU P0101189 A HUP0101189 A HU P0101189A HU 228483 B1 HU228483 B1 HU 228483B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dextran
iron
compound
solution
molecular weight
Prior art date
Application number
HU0101189A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Berg Andreasen
Lars Christensen
Original Assignee
Pharmacosmos Holding As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8093321&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228483(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacosmos Holding As filed Critical Pharmacosmos Holding As
Publication of HUP0101189A2 publication Critical patent/HUP0101189A2/hu
Publication of HUP0101189A3 publication Critical patent/HUP0101189A3/hu
Publication of HU228483B1 publication Critical patent/HU228483B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Vas-dextrán vegyület felhasználása vashiány megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény alkotórészeként, eljárás a nevezett vas-dextrán vegyület előállítására, és a nevezett vegyület felhasználása parenterálisan beadható gyógyszerkészítmény előállítására
Az emberek között globális méretekben a vashiányos vérszegénység (anaemiaj az. egyik legáltalánosabb - lehet, hogy a legáltalánosabb - kóros átlapol. Megfelelő megelőző intézkedések hiányában a vashiányos vérszegénység a gazdaságokban tenyésztett sertéseknél és más háziállatoknál is problémát jelent.
Noha a vashiányos vérszegénység gyakran megelőzhető vagy gyógyítható vastartalmú készítmények szájon keresztüli beadásával, sok esetben előnyösebb parenterálisan beadható vaskészítményt alkalmazni, hogy elkerüljük a biológiai hozzáférhetőség orális bevitelnél jelentkező változékonyságát, és biztosítsak a hatásos bevitelt.
Ezért az ember- és állatgyógyászatnak sok éve megoldandó feladata olyan vastartalmú készítményeket kifejleszteni, melyek parenterálisan, azaz szubkután, íntramuszkulárisan vagy intravénásán beadhatók.
Noha különféle vastartalmú anyagokat alkalmaznak vagy ajánlanak a vashiányos vérszegénység elleni parenterálisan injektálható készítmények komponense gyanánt, a ma elfogadott legáltalánosabb készítmények azok, melyek vas(ill)-oxi-hldroxid (vagy vas(iH)-hidroxÍd) dextránnal képzett asszociációs termékét tartalmazzák. A dextrán a Leuconostoc mesenteroides által termelt szénhidrát polimer.
A parenterális injekcióra alkalmas vastartalmú készítménynek nyilvánvalóan több igényt kell kielégítsen, beleértve a vas könnyű hozzáférhetőségét a hemoglobin szintézis számára, a helyi vagy általános mellékhatások elmaradását és olyan stabilitást, mely szoba hőmérsékleten biztosítja a megfelelő tárolási időt.
A vérszegénység kezelésére szolgáló vas/dextrán készítmények évtizedek őta kereskedelmi forgalomban vannak, és az előállítási eljárások, valamint a kiválasztott kiindulási anyag nagyszámé változata azon törekvésekből adódik, hogy javítsák ezen készítmények stabilitását és csökkentsék az alkalmazásokkor jelentkező mellékhatásokat.
Az alábbiakban példaként szabadalmakat sorolunk fel, melyek ezekkel a problémákkal foglalkoznak: az US 2 885 393 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1959) az alapeljárását írja le a vas/dextrán komplex előállításának, mely komplexben a dextrán átlagos molekulatömege 38 800-80 008 Dalion vagy ennél alacsonyabb. A találmány leírásából nem derül ki, hogy ezek a komplexek humán terápiában alkaimazhaték-e.
Az US Re. 24642 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban részletes kifejtést találunk az intramuszkuláns injekcióként alkalmazandó, vasat tartalmazó oldattal szembeni követelményeket illetően. Az említett dokumentumot referenciaként itt beépítettük. A szabadalom a vas(íll)~bídröxidnak dextránnal képzett, lényegében nem-ionos komplexévei foglalkozik, melynek az átlagos valódi viszkozitása 25CC hőmérsékleten 8,025-8,25. A szabadalom leírja a komplex elkészítésének módját, ami abból áll, hogy a dextrán! a leírt módon összehozzák egy vas(t1i)~só és egy aikaiikus bázis reagáltatásával in situ képzett vas(IH)-hidroxiddal. A dsxtrin kívánt molekulatömegére nincs megadva adat, és nincs utalás a dextrán módosítására sem, attól eltekintve, hogy részleges depolimehzíácíoját ajánlják.
Az US 093 545 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1963) az említett szabadalomban leírthoz látszólag nagyon hasonló termék javított előállítási eljárásánál részletezi a hőmérsékleti és kémhatás! viszonyokat.
A GB 1 200 S02 számó brit szabadalom (1970) kitanítást ad arra v
hogy szemben az In situ előállított vasOlQ-hlroxiddal, előnyös a vasílllj-h lenófzött körülmények között előre elkészíteni, minthogy az ilyen vas(lll)-hk könnyen képez komplexet a dextránokkak A szabadalom megállapítja, hogy elméleti lehetőségként nemcsak az 500-50 000, előnyösen 1000 - 10 000 Dalion átlagos motekulaiomegü, részlegesen depoiimerízált dextrán veendő figyelembe., hanem a tíextrán módosított alakjai és származékai is, például a hidrogénezett:, oxidált vagy alkáli lúggal kezelt dextrán, konkrétan azonban csak 3000, illetve 5000 Dalion átlagos molekulatömegű, oxidált dextránokat említik. A vas(ll!)-hldroxídot azelőtt elkészítik, mielőtt érintkezésbe hoznák a dextránnal Ez azt jelent, hogy a keletkezett termék olyan vas(lll)-oxí-hidroxidot tartalmaz, melyen a dextrán egy bevonatot képez, szemben azzal a homogénebb termékekkel, melyeket úgy készítenek el, hogy a vas(lll)-hldroxldot a dextrán jelenlétében in situ kicsapással állítják elő.
A DK 117 730 számú dán szabadalom (1970) egy eljárással foglalkozik, melyben a 2000 - 10 000 Dalion molekulatömegö: hidrogénezett dextránt vizes közegben vas(lll)~hidroxlddal reagáltaiják. A megvalósított példákban az alkalmazott dextrán átlagos molekulatömegét nem adják meg, viszont a valódi viszkozitást 0,05 körüli értéknek állapítják meg, ami körülbelül 5000 Dalion átlagos molekulatömegnek felelhet
A DK 122 398 számú dán szabadalom (1972) ugyancsak hidrogénezett dextránt használ a vas0h}~bidroxíddal képzett komplex előállításához, és ezt azzal indokolják, hogy jóval alacsonyabb toxícitást tapasztalnak, mintha nem hidrogénezett dextránt használnának, A találmány tárgya egy olyan eljárás, melyben nedves vas(lll)φφ ·.·*
-hidroxidot kevernek össze száraz, hidrogénezett dextránnaí, majd citrornsav vagy eítrát tetszés szerinti hozzáadása után a keveréket melegítik és tisztítják,
Az US 3 89? 502 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1972) a vas/dextrán készítmény előállítási eljárását tárgyalja, melyben citromsavat adnak a dextránhoz és egyidejűleg aikáiífém-hidroxid-otóatot és vas(lll^klorid-oídatot is adnak hozzá. A dextrán átlagos molekulatömege 3000 és 20 000 Dalion között van. A megvalósított példákban használt dextrán molekulatömege 7000, illetve 10 ÖOÖ Dalion.
A DK 129 353 számú dán szabadalom (1974) egy vas(ill)-hldroxld/dextrán származék előállításának analóg eljárására irányul, ahol a dextrán átlagos molekulatömege legfeljebb 50 000 Dalion, és polimer láncának végálló csoportjai módosítottak, amennyiben a terminális redukáló anhidrogíükőz egység megfelelő karboxílsavas csoporttá alakított. Noha a dextrán megadott molekulatömegének tartománya nagyon széles, 500 - 50 000 Dalion, előnyösen 100 -10 ÖOÖ Dalion, a példákban csak 5000 Daiton molekulatömegű extrán szerepe.
A DK 129 942 számú dán szabadalom (1974) hasonló az utóbb említett dán szabadalomhoz, és a vas(IU)-hldroxidnak dextrán-heptonsawal vagy dextrin-beptonsawaí képzett komplexének ipari előállításával foglalkozik. A heptonsavakat a megfelelő eíánhidhdek hidrolízisével állítják elő..
Az US 4 827 945 (1989) és az 5 102 852 (1992) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak olyan szuperparamágneses fémoxidokkal, például vasoxidokkal foglalkozik, melyek polimerekkel, például dextránnaí borítottak vagy kapcsoltak. A polimert két különböző oxidációs állapotú fémoxid keverékével hozzák össze, egy szuperparamágneses egyesített terméket állítva elő, amit ezután oxidálnak, valamenynyi fémoxidot a legmagasabb említett oxidációs állapotra hozva. A termék különösen alkalmas az orvosi diagnosztikában való alkalmazásra, mint mágneses rezonanciát leképző kontrasztanyag. Azt is megemlítik azonban, hogy ezek a termékek felhasznál•W ' * * at ·#~ 4 hatók a vashiányos vérszegénység kezelésére is. A polimerek, beleértve a szénhidrátokat, például a dextránt is, molekulatömege előnyösen 5000 ~ 25 000 Dalion.
A GB 1 176 219 számú brit szabadalom egy vaskészítmény előállítását írja le, ahol a vas(íH}-hídroxid egy meghatározott arányban szóiéitól, glükonsavat és öligoszaehahdol tartalmazó komplexképző ágenshez kötött, melyben a szorbit a domináló komponens. A szabadalom példáinak egyikében oiígoszacharidként körülbelül 1000 Dalion átlagos molekuiatömegű, hidrogénezett dextránt használnak. A dextrán eloal alacsony molekul csőfalban még eljárásból arra lehet következtetni, hogy az nagy mennyiségű atömegü komponenst kell tartalmazzon. A jelen találmánnyá azonban, hogy a komplexképzés Idején a dextrán hí , azaz a szóróknak nagy mennyisége van jelen (vö.. az aí értelmezéssel).
Amint a fenti szabadalmakból kitűnik, számos próbálkozás történt a vérszegénység kezelésére szolgáló vas/dextrán készítmények javítására, ennek ellenére az eddigi készítmények még rendelkeznek bizonyos hátrányos tulajdonságokkal.
Ez az oka annak, hogy a készítmények egyes betegeknél elhúzódó túlérzékenységet vagy súlyos anafliaktikus mellékhatásokat eredményeztek, ami például nehézlégzésben (dyspnoea), alacsony vérnyomásban nyilvánult meg, sokkot és halált okozott, de más toxikus reakciókat is megfigyeltek.
Emellett az eddigi készítmények némelyike nem volt képes a stabilitás jelenleg igényeit kívánalmainak eleget fenni. Á stabilitásuk elvesztése a folyadék elkocsonyásodásában, a vas-hldroxid vagy -oxi-hldroxíd kiválásában nyilvánult meg.
A kutatások, vizsgálatok és a gyakorlati kísértetek alapján felismertük, hogy a fent említett hátrányos tulajdonságok a kiindulási anyagban még ha kis mennyiségben is jelenlévő, nem eléggé eibidroüzáit, viszonylag nagy molekuiatömegű dextránnal, valamint az alacsony molekuiatömegű szachahöokkal kapcsolatosak.
Általában felismertük, hogy a nagy molekulatömegö dextránok az anafilaktikus reakciót nagyobb mértékben váltják ki, mint a kis molekülatömegűek. Következésképpen, az anafilaktikus reakciók veszélyének csökkentése érdekében a jelen klinikai gyakorta! az, hogy a beteget előkezeljük alacsony, körülbelül 1Ü0Ö Dalion átlagos moíekulafömegű dextrán Injektálásával.
A dextrán ipari előállítása rendszerint a nagy molekulatömegű dexíránok savas hidrolízisét foglalja magába, amit a kinyerés és a tisztítás követ. Ez a dextrán kicsapásával történik, például oly módon, hogy a vizes oldatához alkoholt adnak.
Ennél a lecsapásnál nemcsak a kívánt dextránfrakcíők válnak ki, hanem bármilyen magasabb molekulatömege dextrán ís, ebből adódóan az így kapott dextránfrakclő gyakran tartalmaz a savas hidrolíziskor nem bidroíizáfódoft, nagy molekulatömege tíexlránt Is,
Minthogy a nagy molekulatömegű dextránok még nagyon kis koncentrációban is képesek előre meg nem jósolható és gyakran nagyon súlyos anafilaktikus reakciókat okozni, a jelen találmány jellemző tulajdonsága, hogy el kívánja kerülni az ilyen dextránok jelenlétét oly módon, hogy a hagyományos lecsapás! eljárásokat membránt alkalmazó eljárásokkal helyettesíti vagy egészíti ki, melyek a kívánt dextránfrakeíónak a vasvegyületekkel való összehozása előtt nagyon hatékonyan eltávolítják a nagy molekulatömegö dextránokat
Úgy tapasztaltuk azonban, hogy a nagy molekulatömegű dextránoknak az 1ÖÖÖ Dalion átlagos molekulatömegú kívánt dextrá nfrakcíöból történő eltávolítása még nem biztosítja a kapott vas/dextrán termék nem toxikus voltát és stablltásái. Azt Is kimutattuk, hogy a hidrolízis során keletkező alacsony molekulatömegű szénhidrátok, például a monoszachandok is okoznak nehézségeket.
Ezeknek a szachandoknak a jelenlétet eddig csak kis jelentőségűnek tartották. Amikor azonban az ilyen szachaddokat tartalmazó dextrán! a vassal reagáltatják, lecsapva a vasílllj-hidroxidot az oldatból, nemcsak a dextrán-vas asszociációs vegyülő« * * * * 4 ♦
X * W « 4 Λ « • » ** κ *y ♦ ♦« * * * * * χ / 4 « 4* * 4 «
X « « » < * « 4« * lek keletkeznek, hanem a szacharidoknak a vassal képzett komplexei vagy asszociációs vegyüíetei ís.
Ezek a szachahd bázisú vasvegyöletek azonban sokkal kevésbé stabilak, mint a dextrán-vas vegyületek, és vizes oldatban megnövelik a szabad vas{lll)-ionok és az alacsony moiekuíatömegü szaeharidok, például a glükóz koncentrációját
Amint az jól ismert, a parenterálís bevitelre szánt készítményekben a szabad vas(lll)~ionok jelenléte toxikus reakciót vált ki. Emellett kiderült, hogy nemcsak a vas(Hi)~íonok, hanem a kis moiekuíatömegü szaeharidok is a vas-dextrán készítmény vizes oldatának Instabilitását okozzák, minthogy a kicsapási és/vagy gélképző reakciók eredményeként az oldat napok vagy hónapok alatt teljesen megszilárdulhat. Továbbá, a kis molekulatömegű szaeharidok jelenléte ügy tűnik növeli a parenterálisan beadott vas-dextrán-oidat toxieitását, nyilvánvalóan azért, mert a szaeharidok ínterferáínak a vasvegyüíeteknek a dexíránhoz történő kötődésével, és ezáltal szabad vagy csak gyengén kötött vasi Ili j-íonok jelennek meg.
Noha - amint az a fentiekből következik - a kis molekulatömegü szaeharidok és a vasvegyöletek közötti kötés meglehetősen gyenge, ahhoz elegendő, hogy megakadályozza a szaeharidok és a szabad vasvegyöletek dialízissel történő hatékony eltávolítását, ami a vas-dextrán oldatnak egy szokásos utókezelése.
Ezért a jelen találmány még fontosabb jellemzője, hogy a dextránfrakciőt membrános eljárással tisztítjuk, eitávolitva a kis molekulatömegü szacharídokat, még mielőtt a vasat tartalmazó komplexeket vagy asszociációs vegyületeket képező reakciókat lejátszatnánk.
A jelen találmány ezek szerint olyan vas-dexlrán vegyületekkel foglalkozik, melyek rendkívül alacsony gyakorisággal okoznak nemkívánt mellékhatásokat és vizes oldatként kellően stabilak úgy a sterilizáció, mint a tárolás alatt. A találmány szerinti vas-dextrán vegyület felhasználható ember és állatok vashiányának megelőzésére és kezelésére szolgáló, parenterálisan bevihető gyógyszerkészítmény alkotórészeként. A találmány szerinti vas-dextrán vegyüleielet az jellemzi, hogy olyan moiekulatömegű hidrogénezett dextránt tartalmaz, melynek tömegátlaga (Mw) 700 - 1400 Dalion, előnyösen iOöö Dalion körüli, számátlaga (Mn) 400 - 1000 Dalion, a dextrán tömegének 90 %-ában a molekulatömeg 2700 Dalion alatti, a legmagasabb moiekulatömegű lö tomeg% dextránfrakcio tömegátiaga (Mw) 3200 Dalion alatti érték, és a nevezett hidrogénezett dextrános alkalmazó eljárással - melynek leválasztás! értéke 340 és 800 Dalion közötti - stabil asszociációt biztosítva a vas( Hl )-oxi-hldroxlddaL
A találmányban a „molekulatömeg tömegátlaga és a „molekulatömeg számátlaga” kifejezéseket arra az időre vonatkoztatva értjük, amikor a komplexképződés megtörténik, valamint monomerre és attól felfelé valamennyi dextránmolekuiára vonatkozAnnak okát, hogy a fent meghatározott moiekulatömegű dextrántartomány a vas-dextrán vegyületek ipari eljárásában eddig így nem szerepelt, annak tudhatjuk be, hogy nem fordítottak kellő figyelmet az alacsony moiekulatömegű szachandok jelenlétére, ami a ioxioiiást és a rosszabb stabilitást okozta, továbbá nem fordítottak kellő figyelmet arra a tényre, hogy az 1800 Dalion körüli tömegátlagú molekulatömeggel rendelkező dextránt az emberi és állati szervezet jobban elfogadja, mint a vaskészítményekhez szokásosan használt nagyobb moiekulatömegű dextránokat.
Parenterális bevitelnél a szóban forgó vegyűletet vizes közegben oldjuk vagy diszpergáljuk, és ezt az előnyösen 5-20 % (tomeg/térfogat) vasat tartalmazó készítményt hozzuk forgalomba. Másrészt a vegyület elég stabil ahhoz, hogy a szokásos szárító eljárásokkal, például porlasztva szárítással, károsodás nélkül szárítsuk, és a száraz port önmagában vagy egy készítmény alkotórészeként hozzuk forgalomba. Ennek vastartalma általában 15-45 % (tömeg/törneg).
A viszonylag alacsony moiekulatömegű dextránoknál, mint amilyenek a jelen találmány szerint is tekintetbe jönnek, a polimerláncon lévő végálló csoportok (részben hidrogénezett aldehidcsoportok) hatása hangsűlyozottahb, mint a nagyobb molekulaV ♦ ** »♦ tömegű dexiránoknál, minthogy a tömegre vonatkoztatott terminális funkciós csoportok száma nagyobb. Ezek a terminális funkciós csoportok az Fe3* ionok és az alacsony molekulatömegö szacharidok közti reakció révén az instabilitás növekedésének irányába hatnak. Ezért az Fe3* ionok és az alacsony molekulatömegö szacharidok távolléte még fontosabb, mint amikor magasabb molekulatömegö dextránokról van szó.
A találmány a vas-dextrán vegyület előállítási eljárásával is foglalkozik, amint fentebb leírtuk, mely eljárás az alábbi lépésekből áll:
A dextrán molekulatömegét hidrolízissel csökkentjük, és a dexlrán végálló aldehidcsoportját hidrogénezve atkoholcsoporttá alakítjuk; a hidrogénezett dextrán vizes oldatát legalább egy, vízben oldódó vas(HI) sóval egyesítjük; a kapott oldathoz bázist adunk, hogy vas(lll)-hidro.xidot képezzünk, a keverék melegítésével a vas(HI)-hidroxidot vas(HI)-oxi-hldroxlddá alakítjuk, ami asszociációs vegyületet képez a tíextránnai. Az eljárást az jellemzi, hogy a hidrolízis után, de még a vlzoldékony vassóval való összehozás előtt, a dextránt egy vagy több membrános eljárással tisztítjuk, melyhez olyan membránt használunk, mely kizárja a 27ŐÖ Dalion feletti molekulatömegű dextránt. Ezután további hidrolízist végezhetünk, majd egy vagy több membrános eljárással eltávolítjuk a 340-800 Dalion molekulatömegű dextránt.
Az eljárás előnyős kivitelezési módja a kővetkező;
- elkészítjük a tisztított hidrogénezett dextrán és legalább egy vlzoldékony vas(lll) só vizes oldatát;
- a nevezett vizes oldat kémhatását bázis hozzáadásával pH = 10 feletti értékre állítjuk he;
- a keveréket 10CTC felett hőmérsékleten melegítjük, amíg fekete vagy sötétbarna színű kolliodáíis oldattá nem válik, ami 0,45 pm-es szűrőn szűrhető:
- további tisztítást és stabilizálást végzünk szűrést, melegítést és membrános eljárásokat alkalmazva, valamint egy vagy több stabilizálod adva a készítményhez, és adott * ♦
HS Μ ♦ ·»-*♦' » « Φ ’ ν » »'* * *** « esetben az oldatot szárítjuk, hogy a kívánt vas-dextrán vegyületet stabil porként kapjuk meg. Az Injekciós folyadékhoz úgy jutunk, hogy ezt a port újra oldatba visszük, beállítjuk az oldat pH értékét, szűréssel steriiizáljuk és ampullákba vagy fiolákba töltjük.
Ettől eltérően a szárítási eljárást el is hagyhatjuk és az injekciós folyadékot közvetlenül készítjük a tisztított oldatból.
Egy további előnyös megvalósítási módnál a dextrán hidrogénezését nátrium-bór-hidriddel végezzük vizes oldatban,.
Egy stabíizálást egy szerves hidroxisav sójának, előnyösen egy cifráinak a hozzáadásával végezzük.
A találmány továbbá magába foglalja a hidrogénezett dextrán és a vas(lll}-oxi~ -hidroxld stabil asszociációs vegyütetének az ember és állat vashiányos vérszegénységének megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására történő felhasználását, ahol a dextrán molekulatömegének tömegátlaga 70Ö-14Ö0, előnyösen körülbelül 1000 Dalton, számátlaga (Mn) 4ÖÖ-140Ö Dalton, továbbá ahol a dextrán tömegének 90 %~ánál a molekulatömeg 2700 Daltonnái kevesebb, a legmagasabb molekulatömegű lö főmeg% dextránfrakció tömegátlaga (Mw) 3200 Dalfon alatti érték, és a nevezett hidrogénezett dextránt egy membrános tisztítási eljárásnak vetettük alá, ami a 340-800 Dalion molekulatömegű frakciót eltávolítja.
Az. elmondottak szemléltetésére az. alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, Igy a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa (aj A dextrán őfdroázfs és rt/drogénezáse
2522 kg dextránt, ami az 5ÖÖÖ Dalton feletti mötekulatömegü dextránt kizáró membránon átengedett szűrietbőí nyertünk, pH ~ 1,5 kémhatású közegben 95<:C hőmérsékleten bidroiizáiunk.
♦ χ. X V χ ♦ ♦ >· ♦ ♦ < « «* «
A hidrolízis gélpermeáciős kromatografáiással (GPC) követjük nyomon, és amikor a hídrolizált anyag molekulatömege eléri a kívánt értéket, azaz a 700 - 1400 Dalion
A hidrolízissel alacsony moiekulatőmegű dextránt készítünk, de glükóz Is keletkezik. Lehűtés és semlegesítés után a glükóz és a nagyon alacsony moiekulatőmegű oligomerek mennyiségét 340 és 800 közötti íeválasztási értékkel rendelkező Dalion membrános eljárással csökkentjük. Az optikai forgatóképességgel (a2% - 200) megállapított membránmennyiség ekkor 1976 kg, a redukáló cukor Somogyi reagenssel megállapított mennyiséget 36,8 %.
A retíukálóképességet nátnum-bör-hidrides kezeléssel csökkentjük. Az 1976 kg dextránhoz bázíkus körülmények között 57 kg nátnum-bór-hidridet adunk.
A nátrium-hor-hidrides kezelés után a redukáléképesség 1,5 %-nak adódik. Ezután az oldatot pH < 7,0 értékre semlegesítjük, majd ionmentesítjük. Az átlagos molekulatömeget és a molekulatömegek eloszlását kromatográíiával határozzuk
A kromatográfiás vizsgálatok is azt mutatják, hogy a fenti állapotok - azaz hogy a dextrán 90 %~ánál (tömeg) a molekulatömeg 2700 Dalion alatti, és a legmagasabb moiekulatőmegű 10 %-nál (tömeg) a molekulatömegek tömegátlaga (Mw) 3206 Dalion alatt van - teljesültek.
Az Mw értéke 1217 Daltonnak, az Mn értéke 845 Daltonnak adódott. Az ionmentesítés után az optikai forgatőképesség alapján meghatározott dexlránmennylség: 1320 kg.
A vas-deWáo készítmény eíőálktésa
120 kg, fentiek szerint kapod dextránbői 18 %-os oldatot készítünk, és az oldathoz hozzáadunk 150 kg vas(Hi)-klond-6 víz séf (Fe€l3,6H2O).
kevertetett oldathoz 93 kg nátrium-karbonát (Na2CO3j telítek vizes oldatát adjuk hozzá, majd a pH értéket 24 Iker tömény, vizes nátrium-hldroxid-oídat (27 %, fömeg/térfogat) hozzáadásával 10,5 értékre álh'tjuk be.
Az így kapott keveréket 1GCTC feletti hőmérsékleten melegítjük, amíg az egy fekete, sötétbarna kolloídális oldattá nem változik, és lehűlés után egy 0,45 pm-es szűrőn szűrhető. Lehűtés után az oldat kémhatását 12 liter tömény sósavval pH ~ 5,80 értékre állítjuk be, és membrános eljárással addig tisztítjuk, amíg az oldat kfohdtartalma 0,68 %-nál kevesebb nem lesz, 5 % (tőmeg/térfogat) vasat tartalmazó oldat alapján számolva.
Ha az oldat klohdtartalma az Izofőniás oldat eléréséhez szükségesnél kevesebb, náthum-kíohdol adunk hozzá, és a kémhatást pH ~ 5,6 végértékre állítjuk be, majd az oldatot 0,45 pm-es (vagy alternatív esetben 0,2 um-es) membránszűron szűrjük.
Az oldatot porlasztva szárítjuk, ezzel a vas-dextrán por a íorgalombahozatalra vagy további eljárásokra kész.
Az oldatot felhasználhatjuk például 5 % vasat tartalmazó injekciós folyadék közvetlen előállítására is, amint fentebb leírtuk.
Amikor a injekciós vagy infúziós folyadék elkészitéséhez a vas-dextránt port használunk, a port vizes közegben feloldjuk, ellenőrizzük, és ha kell, beállítjuk a pH értéket, és a szűréssel sterilizált oldatot ampullákba vagy fiolákba töltjük. Ettől eltérő módon a sterilizálást végezhetjük autoklávozással is, miután az oldatot ampullákba vagy üvegcsékbe töltöttük.
2. példa (áj A dextrán hfdroMz/se és Afdrogénezése
Az eljárásnak ezt a részét úgy hajtjuk végre, mint ahogyan azt az 1. példa (a) pontjában fent leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 54 kg nátrium-bór-bidndet használunk, ezáltal a redukáló képesség 3,0 %-os lesz.
fb) A vas-dextrán készdmény e/őáWfása
120 kg fentiek szerint előállított dextránböi 18 %-os oldatot Részltünk, és hozzáadunk 300 kg FeCls . 8H2O sőt.
A kevertetek oldathoz hozzáadunk 180 kg nátrium-karbonátot telített, vizes oldat alakjában, majd a reakoiékeverék kémhatását 38 liter tömény, vizes nátrium-hidroxid-oldattaí (27 %, tömeg/térfogat) pH -11,5 értékre állítjuk be.
A kapott keveréket 1ÖCTC feletti hőmérsékleten melegítjük, amíg az fekete, sötétbarna kolloidális oldattá nem válik, és lehűtés után egy 0,45 pm~es szűrön szűrhető.. A lehűtött oldat kémhatását 25 liter tömény sósavval pH - 5,80 értékre állítjuk be, és membrános eljárással tisztítjuk, amíg a klondkoncenlráeíő 1,1 %-nál kevesebb nem lesz, 10 % (tömeg/téríogat) vasat tartalmazó oldat alapján számolva.
Ezután 8 kg citromsav alakjában hldroxisavat adunk az oldathoz és a kémhatását nátfium-hidöxiddaí pH = 3,0 feletti értékre állítjuk be, majd az oldatot stabilizáljuk, a hőmérsékletét 80 percen át 1ÖÍFC felett tartva.
Ezt követően az oldat kémhatását tömény sósavval pH ~ 5,8 értékre állítjuk be. Abban az esetben, ha az oldat kloridtartalma a kívántnál alacsonyabb, náínum-klohd hozzáadásával beállítjuk.
Az oldatot 0,45 pm-es (vagy 0,2 pm-es) membráoszürőn szűrjük.
Az oldatot porlasztva szárítjuk, és ezzel a vas-dextrán port elkészítettük.
Ez a por alkalmas a körülbelül 10 % (tömeg/téríogat) vasat tartalmazó folyékony vas-dextrán készítmény elkészítésére.
3. példa (a) A dexfrár? b/dro//z/se
Az eljárásnak ezt a lépését: a 2. példában fent leírtak szerint hajtjuk végre, fö) A vas-dextrán kész/önény e/őá/dfása *
Φ ♦.*
Φ «> β » ΦΦ φ. y kg fentiek szerint nyert ciextránból os vizes ok:
es
FeC-b . 8H2O sőt keverünk hozzá.
A kevertetek oldathoz 232 kg nátrium-karbonátot adunk telített vizes oldat alakjában, majd a keverék kémhatását 60 liter tömény, vizes nátrium-bidroxid-oldattaí (27 %, tömeg/térfogat) pH ·- 11,5 értékre állítjuk be.
A fent említett keveréket 100*0 feletti hőmérsékleten melegítjük, amíg fekete, sötétbarna kolloidális oldattá nem válik és lehűtés után egy 0,45 pm-os szűrőn szűrhető. A hideg oldat kémhatását 15 liter tömény sósavval pH ~ 5,60 értékre állítjuk be, és membrános eljárással tisztítjuk, amíg a kioridtartalom 1,8 %-nál alacsonyabb lesz, 20 % (tömeg/térfogat) vasat tartalmazó oldat alapján számolva.
Ezután a hidroxi-savként 6 kg citromsavat adunk az oldathoz, a kémhatását nátríum-hídroxiddai pH = 8,0 feletti értékre állítjuk he, majd az oldatot 80 percen át 1Ö0°C feletti hőmérsékleten tartva, stabilizáljuk.
Ezután az oldat kémhatását tömény sósavval pH - 5,6 értékre állítjuk be. Abban az esetben, ha az oldat klörídtartaíma a kívántnál alacsonyabb, a klortdtartaímat nátrium-klorid hozzáadásával beállítjuk. Az oldatot 0,45 pm-es (vagy 0,2 pm-es) membránszűrőn átszűrjük.
Az oldatot porlasztva szárítjuk, és ezzel a vas-dextrán por kész. A por alkalmas 20 % (tömeg/térfogat) vasat tartalmazó folyékony preparátum elkészítéséhez.
Mindhárom példában a vas-dextrán por hozama az eljárásban használt vashoz viszonyítva 95 % feletti.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Ember és állat vashiányának megelőzésére vagy kezelésére szolgáló, parenterálísan bevihető gyógyszerkészítményben komponensként alkalmazott vas-dextrán vegyület, azzal j e 11 e m e z v e, hogy olyan molekulatömegü hidrogénezett dextráni tartalmaz, melynek tömegátlaga (Mw) 700 -1400 Dalion, előnyösen 1000 Dalfon körüli, számátlaga (Mn) 400 -1000 Dalion, a dextrán tömegének 90 %-ában a molekulatömeg 2700 Dalion alatti, a legmagasabb molekulatömegű 10 iömeg% dextránfrakcíó tőmegátlaga (Mw) 3200 Dalfon alatti érték, és a nevezett hidrogénezett dextrán membrán-eljárással - melynek leválasztást éréke 340 és 800 Dalion közötti tisztított, stabil asszociációt biztosítva a vas(líl)-oxi~hídroxiddal.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy száraz porkészitménynek egyedüli vagy részbeni alkotórésze.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a por, melynek a vegyület egyedüli vagy részbeni alkotórésze, 15-45 % (tömeg) vasat tartalmaz.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy vizes közegben oldott vagy diszpergált állapotban van jelen.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy vizes közegben olyan mennyiségben oldjuk vagy dlszpergáijuk, hogy az Igy nyert oldat vagy diszperzió vastartalma 5-20 % (tömeg/térfogat) legyen.
  6. 6. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott vas-dextrán vegyület előállítására, mely során a dextrán molekulatömegét hidrolízissel csökkentjük és a dextránt hidrogénezzük, a funkcionális végálló aldehidosoportját alkoholosoportokká alakítva: a hidrogénezett dextrán vizes oldatát legalább egy vizoidékony vas(Hi) sóval egyesítjük; a kapott oldathoz bázist adva, vas(lll)-hldroxidot képzőnk, és az így nyert keveréket melegítve, a vas(IH)-hidroxidot dextránnal képzett asszociációs vegyü létként vas(lli)-oxl-hidroxiddá alakítjuk, az eljárást azzal jellemezve, hogy a hidrolízis után, de még a vizoídékony vas(lh) sóval történő egyesítés előtt a dextránt egy vagy több membrános eljárásnak vetjük alá, mellyel eltávolítjuk a 2700 Dalfonnál nagyobb molekulatömegű dextránt, esetleg Ismételten hidrolizálunk, majd egy vagy főbb membrános eljárással eltávolítjuk a 340 - 800 Dalion moiekuiatömegű frakciót.
  7. 7. A 8. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépésekből áll; elkészítjük a tisztított hidrogénezett dextrán és legalább egy vizoídékony vas(HI) só vizes oldatát;
    - a nevezett vizes oldat kémhatását bázis hozzáadásával pH -10 feletti értékre állítjuk be;
    ~ a keveréket 100*C felett hőmérsékleten melegítjük, amíg fekete vagy sötétbarna színű kolliodálís oldattá nem·, válik, ami 0,45 pm-es szűrőn szűrhető;
    - további tisztítást és stabilizálást végzünk szűrést, melegítést és membrános eljárásokat alkalmazva, valamint egy vagy több stabillzátort adva a készítményhez, és adott esetben az oldatot szárítjuk, hogy a kívánt vas-dextrán vegyűletet stabil porként kapjuk meg.
  8. 8. A 8. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dextrán hídrogénezését nátnum-bór-híönddel végezzük vizes oldatban.
  9. 9. A 7. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a stabilizálás legalább egy szerves hidroxí-savas sónak, előnyösen egy cifráinak a hozzáadásával történik.
  10. 10. A vasf'Ulj-oxi-hidroxiddai stabil asszociációban lévő dextránból álló vegyület felhasználása ember és állat vashiányos vérszegénységének megelőzésére vagy kezelésére szolgáló, parénterálisan beadható gyógyszerkészítmény előállításához, ahol a vegyület olyan moiekuiatömegű hidrogénezett dextránt tartalmaz, melynek tömegátlaga (Mw) 700 -1400 Dalion, előnyösen 1000 Dalion körüli, számátlaga (Mn) 400 1000 Dalion, a dextrán tömegének 90 %-ában a molekulatömeg 2700 Oalton alatti, a
HU0101189A 1998-03-25 1999-03-24 An iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency, a process for producing said iron-dextran compound and use of said compound for the preparation of a parenterally administrable therapeutical composition HU228483B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK199800420A DK172860B1 (da) 1998-03-25 1998-03-25 Jerndextranforbindelse til anvendelse som komponent i et terapeutisk middel til forebyggelse af eller behandling af jernman
PCT/DK1999/000160 WO1999048533A1 (en) 1998-03-25 1999-03-24 An iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency, a process for producing said iron-dextran compound and use of said compound for the preparation of a parenterally administrable therapeutical composition

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0101189A2 HUP0101189A2 (hu) 2001-08-28
HUP0101189A3 HUP0101189A3 (en) 2003-12-29
HU228483B1 true HU228483B1 (en) 2013-03-28

Family

ID=8093321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0101189A HU228483B1 (en) 1998-03-25 1999-03-24 An iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency, a process for producing said iron-dextran compound and use of said compound for the preparation of a parenterally administrable therapeutical composition

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6291440B1 (hu)
EP (1) EP1066056B2 (hu)
JP (1) JP4558198B2 (hu)
KR (1) KR100612071B1 (hu)
CN (1) CN1147322C (hu)
AR (1) AR015738A1 (hu)
AT (1) ATE220560T1 (hu)
AU (1) AU740432B2 (hu)
BR (1) BRPI9908914B8 (hu)
CA (1) CA2322633C (hu)
CZ (1) CZ300823B6 (hu)
DE (1) DE69902154T3 (hu)
DK (2) DK172860B1 (hu)
EA (1) EA003427B1 (hu)
ES (1) ES2180279T5 (hu)
HK (1) HK1033426A1 (hu)
HU (1) HU228483B1 (hu)
ID (1) ID26778A (hu)
NO (1) NO329591B1 (hu)
NZ (1) NZ505983A (hu)
PL (1) PL195582B1 (hu)
PT (1) PT1066056E (hu)
SI (1) SI1066056T2 (hu)
SK (1) SK284499B6 (hu)
TR (1) TR200002733T2 (hu)
UA (1) UA70939C2 (hu)
WO (1) WO1999048533A1 (hu)
ZA (1) ZA200004016B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK173138B1 (da) 1998-11-20 2000-02-07 Pharmacosmos Holding As Fremgangsmåde til fremstilling af en jerndextranforbindelse, jerndextranforbindelse fremstillet efter fremgangsmåden, farma
US7871597B2 (en) 1999-04-09 2011-01-18 Amag Pharmaceuticals, Inc. Polyol and polyether iron oxide complexes as pharmacological and/or MRI contrast agents
DE60043188D1 (de) * 1999-04-09 2009-12-03 Amag Pharmaceuticals Inc Hitzebeständige umhüllte kolloidale eisenoxide
KR20020003344A (ko) * 2001-12-17 2002-01-12 유형선 철분 보급제 경구 투여 제제 조성물
BR0308773A (pt) * 2002-04-09 2005-02-09 Pharmacosmos Holding As Compostos de dextrina de ferro para tratamento de anemia por deficiência de ferro
DE10249552A1 (de) 2002-10-23 2004-05-13 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US20060116349A1 (en) * 2003-03-14 2006-06-01 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for administration of iron for the treatment of restless leg syndrome
DE102004031181A1 (de) * 2004-06-28 2006-01-19 Vifor (International) Ag Phosphatadsorbens
ITMO20050056A1 (it) * 2005-03-15 2006-09-16 Biofer Spa Processo per la preparazione di complessi del ferro trivalente con zuccheri mono-, di- e polisaccaridi.
EP1757299A1 (de) 2005-08-25 2007-02-28 Vifor (International) Ag Eisen(III)-Komplexverbindungen zur Behandlung von Eisenmangel-Zuständen bei Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung
EP2626074A1 (en) 2006-01-06 2013-08-14 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for administration of iron
EP1947120A1 (de) * 2007-01-19 2008-07-23 Vifor (International) Ag Eisen-Kohlenhydrat-Komplex-Verbindungen
EP1997833A1 (de) * 2007-05-29 2008-12-03 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydratderivat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CN101585887B (zh) * 2008-05-22 2011-12-14 中国科学院过程工程研究所 应用纳滤技术对右旋糖酐铁络合物水溶液进行脱盐和浓缩的方法
EP3156075B1 (en) 2009-03-25 2020-10-14 Pharmacosmos Holding A/S An oligosaccharide and a process for preparation thereof
CN101967205B (zh) * 2010-10-12 2013-04-17 滨州学院 一种β-葡聚糖铁复合物及其制备方法
EP2537866A1 (en) 2011-06-21 2012-12-26 Serumwerk Bernburg AG Hydroxyethyl starch derivatives, method for manufacturing the same and therapeutical uses thereof
PL398814A1 (pl) 2012-04-16 2013-10-28 Uniwersytet Jagiellonski Zastosowanie pochodnych dekstranu do przeciwdzialania lub leczenia niedokrwistosci
US10172882B2 (en) 2014-06-22 2019-01-08 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof
HUE045092T2 (hu) * 2014-10-27 2019-12-30 Pharmacosmos Holding As Vérszegénység kezelése vagy megelõzése vemhes nem-humán emlõsökben és utódaikban
JP7426927B2 (ja) 2017-09-11 2024-02-02 ファーマコスモス ホールディング エー／エス 治療的使用のための鉄錯体化合
CN109646454A (zh) * 2018-12-29 2019-04-19 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 异麦芽糖酐铁1000的制备方法
CN110183548B (zh) * 2019-06-28 2021-05-18 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种低分子葡聚糖铁的制备方法及其应用
BR112024002150A2 (pt) 2021-08-03 2024-04-30 Pharmacosmos Holding As Compostos de complexo de ferro para uso subcutâneo na terapia de deficiência de ferro em animais de companhia

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE24642E (en) 1959-04-28 Therapeutic preparations of iron
DK117730A (hu)
US2885393A (en) 1956-02-24 1959-05-05 R K Laros Company Dextran-iron complex and process for making same
US3093545A (en) 1960-08-29 1963-06-11 Armour Pharma Therapeutic iron-dextran preparations
US3234209A (en) * 1963-09-13 1966-02-08 Chemicals Inc Process for making iron hydrogenated dextran
DE1293144B (de) * 1964-11-04 1969-04-24 Hausmann Ag Labor Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid
GB1183940A (en) 1966-10-22 1970-03-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Ferric Hydroxide Complexes
GB1200902A (en) 1967-05-13 1970-08-05 Fisons Pharmaceuticals Ltd Iron-dextran complexes
CH507993A (de) 1967-07-13 1971-05-31 Kutnowskie Zakl Farma Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)-komplexverbindungen mit hydriertem Dextran
DK129353B (da) 1968-04-29 1974-09-30 Fisons Pharmaceuticals Ltd Analogifremgangsmåde til fremstilling af et ferrihydroxid-dextranderivatkompleks eller en opløsning deraf.
US3697502A (en) 1969-11-03 1972-10-10 Christensen Henry M Method of making iron dextran-preparations
GB1562913A (en) * 1976-06-16 1980-03-19 Fisons Ltd Fractionating fluid mixtures of dextrans
DE3422249A1 (de) * 1984-06-15 1985-12-19 Pfeifer & Langen, 5000 Köln Wasserloesliches eisendextran und verfahren zu seiner herstellung
US4827945A (en) 1986-07-03 1989-05-09 Advanced Magnetics, Incorporated Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications
US5102652A (en) * 1986-07-03 1992-04-07 Advanced Magnetics Inc. Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions
IT1263831B (it) * 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina
RU2093577C1 (ru) * 1993-11-04 1997-10-20 Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов Способ получения декстрана
GB9402029D0 (en) * 1994-02-03 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
US5624668A (en) * 1995-09-29 1997-04-29 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Iron dextran formulations

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI9908914B1 (pt) 2012-06-12
NO20004151D0 (no) 2000-08-18
NO329591B1 (no) 2010-11-15
DE69902154D1 (de) 2002-08-22
BRPI9908914A (pt) 2000-11-21
US6291440B1 (en) 2001-09-18
SI1066056T2 (sl) 2009-04-30
ATE220560T1 (de) 2002-08-15
EA003427B1 (ru) 2003-04-24
DK1066056T4 (da) 2009-04-14
CA2322633A1 (en) 1999-09-30
UA70939C2 (uk) 2004-11-15
ES2180279T5 (es) 2009-05-05
EA200000981A1 (ru) 2001-02-26
EP1066056A1 (en) 2001-01-10
SI1066056T1 (en) 2002-12-31
NO20004151L (no) 2000-08-18
PL343164A1 (en) 2001-07-30
ES2180279T3 (es) 2003-02-01
DK172860B1 (da) 1999-08-16
SK14092000A3 (sk) 2001-04-09
CN1147322C (zh) 2004-04-28
DK1066056T3 (da) 2002-10-14
AU2827399A (en) 1999-10-18
KR100612071B1 (ko) 2006-08-11
EP1066056B2 (en) 2008-12-10
HK1033426A1 (en) 2001-08-31
CA2322633C (en) 2009-01-27
AR015738A1 (es) 2001-05-16
ID26778A (id) 2001-02-08
ZA200004016B (en) 2001-07-25
JP4558198B2 (ja) 2010-10-06
CN1293577A (zh) 2001-05-02
HUP0101189A2 (hu) 2001-08-28
SK284499B6 (sk) 2005-05-05
PT1066056E (pt) 2002-12-31
DK42099A (da) 1999-08-16
DE69902154T2 (de) 2003-03-06
NZ505983A (en) 2002-11-26
WO1999048533A1 (en) 1999-09-30
KR20010034641A (ko) 2001-04-25
CZ300823B6 (cs) 2009-08-19
JP2002507582A (ja) 2002-03-12
HUP0101189A3 (en) 2003-12-29
TR200002733T2 (tr) 2000-12-21
AU740432B2 (en) 2001-11-01
DE69902154T3 (de) 2009-07-09
EP1066056B1 (en) 2002-07-17
CZ20003535A3 (cs) 2001-04-11
PL195582B1 (pl) 2007-10-31
BRPI9908914B8 (pt) 2021-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228483B1 (en) An iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency, a process for producing said iron-dextran compound and use of said compound for the preparation of a parenterally administrable therapeutical composition
KR101580348B1 (ko) 안정한 철 올리고당 화합물
JP5289413B2 (ja) 水溶性鉄−炭水化物複合体、その製法、及びそれを含有する薬剤
UA57140C2 (uk) Сполука залізо-декстран, спосіб її одержання, фармацевтична композиція, спосіб її одержання
TWI388330B (zh) 鐵-碳水化合物之錯化合物
US3076798A (en) Process for preparing a ferric hydroxide polymaltose complex
KR840001798B1 (ko) 서방출성 조성물의 제조방법
US3234209A (en) Process for making iron hydrogenated dextran
AU2015320003C1 (en) Iron (III) hydroxide complexes with activated glucose syrups and process for preparing same
US3151107A (en) Water-soluble iron complexes of carboxymethyl dextran
MXPA00007959A (en) An iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency, a process for producing said iron-dextran compound and use of said compoundfor the preparation of a parenterally administrabl
CZ20004325A3 (cs) Způsob výroby sloučeniny železa a dextranu
JPH0129481B2 (hu)
HU176073B (hu) Eljárás nagy vastartalmú vasdextrán előállítására
MXPA00012377A (en) A process for producing an iron-dextran compound