KR20140117678A

KR20140117678A - 철을 투여하기 위한 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20140117678A
Application number: KR1020147024469A
Authority: KR
Inventors: 메리 제인 헬레넥; 마릭 엘. 토카르스; 리차드 피. 로렌스
Original assignee: 루이트폴드 파머수티컬스, 인코퍼레이티드
Priority date: 2006-01-06
Filing date: 2007-01-08
Publication date: 2014-10-07
Also published as: CY1118780T1; CA2635894C; AU2007205167A1; US11478502B2; US7754702B2; KR20180077337A; US11406656B2; US20150297630A1; US11433091B2; US20180235997A1; WO2007081744A3; AU2007205167B2; US20230008240A1; US11364260B2; EP2626074A1; KR20170028449A; KR101905340B1; US8431549B2; HK1125044A1; EP1973549B1

Abstract

본 발명은 일반적으로 철 관련 증상을 철 탄수화물 복합체로 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 철 탄수화물 복합체를 통해서 철 원소 약 0.6 g 이상의 단일 단위 투여량으로 철 관련 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 높은 단일 단위 투여량의 철을 신속히 정맥내로 투여하기 위해서 거의 중성인 pH를 갖고 생리학적 몰삼투압농도를 가지며 안정하고 비면역원성 탄수화물 성분을 함유하는 철 탄수화물 복합체를 사용한다.

Description

철을 투여하기 위한 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS FOR ADMINISTRATION OF IRON}

본 발명은 일반적으로 철 탄수화물 복합체를 사용한 철 관련 증상의 치료에 관한 것이다.

비경구 철 요법은 다양한 질병과 증상, 예를 들면 심각한 철 결핍증, 철 결핍성 빈혈, 장관내 철 흡수 문제, 장관내 철분 과민증, 경구 철분 제제의 규칙적인 흡수가 보장되지 않는 경우, 경구 요법에 반응이 없는 철 결핍증(예: 투석 환자), 및 저장철(iron stores)이 거의 또는 전혀 형성되지 않으나 차후 치료 요법을 위해서는 중요한 상황(예컨대 에리스로포이에틴(erythropoietin)과의 병행 요법)에 있어서 효과적인 것으로 알려져 있다. 이에 관해서는 문헌 [Geisser et al., Arzneimittelforschung(1992) 42(12), 1439-1452]를 참조할 수 있다. 여러 가지 시판되는 비경구 철 제제들이 있다. 그러나, 현재 이용할 수 있는 비경구 철 약물들은 저장철을 채우는데는 효과적이지만, 그 사용과 관련하여 건강상의 위험 및 투여 한계가 있다.

현재 미국에서 사용이 승인된 시판되는 비경구 철 제제로는 철 덱스트란(예: 인페드(InFed), 덱스페럼(Dexferrum)), 수크로오스내의 나트륨 철(ferric) 글루코네이트 복합체(펠시트(Ferrlecit)) 및 철 수크로오스(베노페르(Venofer))를 들 수 있다. 철 덱스트란의 경우에 심각하고 생명을 위협하는 반응이 가장 빈번하게 일어나지만, 이러한 반응은 다른 비경구 철 제품의 경우에도 일어나는 것으로 알려져 있다. 또한, 관절통, 등부위 통증, 저혈압, 열, 근육통, 가려움증, 현기증 및 구토와 같은 생명을 위협하지 않는 반응들도 일어난다. 이러한 반응들은 비록 생명을 위협하지는 않지만, 더 이상의 투여, 즉, 철의 충분한 공급을 하지 못하게 만드는 경우가 많다.

철 덱스트란은 미국에서 시판된 최초의 비경구 철 제품으로서, 아나필락시스(anaphylactoid)형 반응들(즉, 호흡곤란, 천식성 기침, 흉부 통증, 저혈압, 두드러기, 혈관신경성 부종)의 발생 빈도와 관련이 있다. 이에 관해서는 전반적으로 문헌 [Am J Kidney Dis (2003) 41 (5 Suppl), 18-26] 및 [Landry et al. (2005) Am J Nephrol 25, 400-410, 407]을 참조할 수 있다. 이와 같은 아나필락시스 반응들의 높은 발생 빈도는 덱스트란 부분에 대한 항체의 형성에 기인하는 것으로 생각된다. 다른 비경구 철 제품(예: 철 수크로오스 및 철 글루코네이트)는 덱스트란 부분을 함유하지 않으며, 이러한 제품들을 사용할 경우 아나필락시스의 발생 빈도는 현저히 더 낮다. 이에 관해서는 문헌 [Fishbane, Am J Kidney Dis(2003) 41(5Suppl), 18-26] 및 [Geisser et al., Arzneimittelforschung (1992) 42(12), 1439-52]를 참조할 수 있다. 그러나, 철 글루코네이트 및 철 수크로오스와 같은 제품의 물리적 특성은 투여량 및 투여 속도의 제한을 야기한다. 이와 같은 부정적인 영향을 주는 특징들로서는, 높은 pH, 높은 몰삼투압농도, 낮은 투여량 한계(예: 1주에 1회 최대 500 mg의 철, 체중 1 kg당 철 7 mg을 넘지 않음), 및 긴 투여 지속 기간(예: 주사제일 때 5분 이상에 걸쳐서 100 mg의 철 투여; 적하 주입액일 때 3.5 시간 이상에 걸쳐서 500 mg의 철 투여)을 들 수 있다. 더욱이, 주사 가능한 고분자량 물질들은 상응하는 저분자량 물질들에 비해서 알레르기 반응을 더 많이 유발한다. 이에 관해서는 문헌 [Geisser et al. (1992) Arzneimittelforschung 42: 1439-1452]를 참조할 수 있다.

페루목시톨(ferumoxytol)은 보다 새로운 비경구 철 제제이지만, 그 효능 및 투여에 관해서는 제한된 정보만을 입수할 수 있을 뿐이다. 이에 관해서는 문헌 [Landry et al. (2005) Am J Nephrol 25, 400-410, 408]와 [Spinowitz et al. (2005) Kidney Intl 68, 1801-1807] 및 미국 특허 제 6,599,498호를 참조할 수 있다.

다양한 약동학적 연구 결과 철 200 mg을 초과하는 철 복합체의 용량은 일반적으로 부적합한 것으로 제안되어, 통상의 치료 방법 모델은 수 일에 걸쳐서 낮은 용량을 반복 투여하도록 처방하고 있다. 이에 관해서는 문헌 [Geisser et al. (1992) Arzneimittelforschung 42: 1439-1452]를 참조할 수 있다. 예를 들면, 현행 치료 방법 모델하에서 철의 충분한 공급을 달성하기 위해서는, 1 g의 총 용량에는 일반적으로 장기간에 걸쳐 5 내지 10회의 투여 회수가 필요하다. 이러한 전달 방식은 튜브 및 주입액과 같은 비품에 대한 상당한 비용, 비경제적인 병간호 기간, 여러 차례의 투여 및 환자의 불편함을 유발한다.

본 발명의 한 측면에 따르면, 철 제제를 사용해서 철 관련 질병, 장애 또는 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 그러므로, 간단히 말해서, 본 발명은 비교적 높은 단일 단위 투여량으로 비경구 투여될 수 있어서 치료 기간에 걸쳐서 보다 작은 회수로 철의 총 용량을 전달하기 위한 안전하고 효율적인 수단을 제공하는 철 탄수화물 복합체에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 철 결핍증 또는 철 대사 장애를 특징으로 하는 질병, 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 단일 단위 투여량의 철 탄수화물 복합체를 통해서 0.6 g 이상의 철 원소를 투여함으로써, 상기 질병, 장애 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.

다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 빈혈을 치료한다. 일부의 실시양태에서, 상기 빈혈은 철 결핍성 빈혈, 예를 들면 만성 출혈; 급성 출혈; 임신; 분만; 소아기 성장; 소아에 있어서 심동적 및 인지적 발달; 호흡 정지 발작; 심한 자궁 출혈; 월경; 만성 재발성 객혈; 특발성 철 분폐증; 만성 내부 출혈; 위장관 출혈; 기생충 감염; 만성 신장 질환; 투석; 수술 또는 급성 외상성 장애; 및 장기간의 알콜 섭취, 장기간의 살리실산염 섭취, 장기간의 스테로이드 섭취, 장기간의 비스테로이드계 항염증제의 섭취, 또는 장기간의 조혈 촉진제의 섭취와 관련된 철 결핍성 빈혈이다. 일부의 실시양태에서, 상기 빈혈은 만성 질환, 예를 들면 류마티스 관절염; 암; 호지킨(Hodgkins) 백혈병; 비(非)-호지킨 백혈병; 암의 화학요법; 염증성 장 질환; 궤양성 대장염; 갑상선염; 간염; 전신성 홍반성 루푸스; 류머티스 다발성 근육통; 피부 경화증; 복합성 결합 조직 질환; 쇼그렌(Sojgren) 증후군; 울혈성 심부전/심근병증; 또는 특발성 노인 빈혈이다. 일부의 실시양태에서, 상기 빈혈은 철 흡수 악화 또는 영양 실조에 기인한 것, 예를 들면 크론병(Crohn's disease); 위 수술; 철 흡수를 억제하는 약품의 섭취; 및 칼슘의 장기 사용과 관련된 빈혈이다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하지 불안 증후군; 헌혈; 파킨슨병; 탈모; 또는 주의력 결핍 장애를 치료한다.

다양한 실시양태에서, 철 원소의 단일 투여량 단위는 적어도, 약 0.6 g 내지 2.5 g이다. 일부의 실시양태에서, 철 원소의 단일 투여량 단위는 약 0.7 g 이상, 약 0.8 g 이상, 약 0.9 g 이상, 약 1.0 g 이상, 약 1.1 g 이상, 약 1.2 g 이상, 약 1.3 g 이상, 약 1.4 g 이상, 약 1.5 g 이상, 약 1.6 g 이상, 약 1.7 g 이상, 약 1.8 g 이상, 약 1.9 g 이상, 약 2.0 g 이상, 약 2.1 g 이상, 약 2.2 g 이상, 약 2.3 g 이상, 약 2.4 g 이상, 또는 약 2.5 g 이상이다.

다양한 실시양태에서, 철 원소의 단일 투여량 단위는 약 15분 이하의 기간내에 투여된다. 일부의 실시양태에서, 철 원소의 단일 투여량 단위는 약 10분 이하, 약 5분 이하 또는 약 2분 이하의 기간내에 투여된다.

다양한 실시양태에서, 대상체는 단일 투여량 단위의 투여에 대해 유의한 부작용을 나타내지 않는다.

다양한 실시양태에서, 철 탄수화물 복합체의 pH는 약 5.0 내지 약 7.0이고, 생리학적 몰삼투압농도를 가지며, 철 핵 크기는 약 9 nm 이하이고, 평균 입자 직경 크기는 약 35 nm 이하이며, 혈중 반감기는 약 10 시간 내지 약 20 시간이고, 실질적으로 비면역원성인 탄수화물 성분을 가지며, 항-덱스트란 항체와는 실질적으로 교차 반응성이 없다.

다양한 실시양태에서, 철 탄수화물 복합체는 약 24% 내지 약 32%의 철 원소를 함유하고, 약 25% 내지 약 50%의 탄수화물을 함유하며, 분자량은 약 90,000 달톤 내지 약 800,000 달톤이거나, 이들의 조합이다.

다양한 실시양태에서, 상기 철 탄수화물 복합체는 철 단당류 복합체, 철 이당류 복합체, 또는 철 다당류 복합체이다. 일부의 실시양태에서, 상기 철 탄수화물 복합체는 철 카르복시말토오스 복합체, 철 만니톨 복합체, 철 폴리이소말토오스 복합체, 철 폴리말토오스 복합체, 철 글루코네이트 복합체, 철 소르비톨 복합체, 또는 철 수소첨가 덱스트란 복합체이다. 일부의 실시양태에서, 상기 철 탄수화물 복합체는 철 폴리글루코오스 소르비톨 카르복시메틸 에테르 복합체이다. 일부의 바람직한 실시양태에서, 상기 철 카르복시말토오스 복합체는 약 24% 내지 약 32%의 철 원소와 약 25% 내지 약 50%의 탄수화물을 함유하며, 분자량은 약 100,000 달톤 내지 약 350,000 달톤이다. 일부의 바람직한 실시양태에서, 상기 철 카르복시말토오스 복합체는 철(III) 염의 수용액 및 알칼리성 범위내의 pH 값에서 차아염소산염 수용액을 사용한 1종 이상의 말토덱스트린의 산화반응 생성물의 수용액으로부터 제조되며, 여기서 1종의 말토덱스트린이 적용될 경우, 그 덱스트로오스 당량은 5 내지 20 범위이고, 몇가지 말토덱스트린의 혼합물이 적용될 경우, 그 덱스트로오스 당량은 5 내지 20이며, 혼합물에 함유된 각각의 말토덱스트린의 덱스트로오스 당량은 2 내지 20이다. 일부의 바람직한 실시양태에서, 철 카르복시말토오스 복합체는 화학식 [FeO_x(OH)_y(H₂O)_z]_n[{(C₆H₁₀O₅)_m(C₆H₁₂O₇)}_l]_k로 표시되고, 식 중 n은 약 103이고, m은 약 8이며, l은 약 11이고, k는 약 4이며; 약 28%의 철 원소를 함유하고; 분자량은 약 150,000 Da이다. 일부의 바람직한 실시양태에서, 상기 철 카르복시말토오스 복합체는 다핵 철(III)-히드록사이드 4(R)-(폴리-(1→4)-O-α-글루코피라노실)-옥시-2(R),3(S),5(R),6-테트라히드록시-헥사노에이트이다.

다양한 실시양태에서, 상기 철 탄수화물 복합체는 평균 철 핵 크기가 약 9 nm 이하인 철 핵을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 평균 철 핵 크기는 약 1 nm이상 약 9 nm 이하; 약 3 nm 이상 약 7 nm 이하, 또는 약 4 nm 이상 약 5 nm 이하이다.

다양한 실시양태에서, 철 탄수화물 복합체의 평균 입자 크기는 약 35 nm 이하이다. 일부의 실시양태에서, 평균 입자 크기는 약 30 nm 이하이다. 일부의 실시양태에서, 평균 입자 크기는 약 25 nm 이하이다. 일부의 실시양태에서, 평균 입자 크기는 약 20 nm 이하, 약 15 nm 이하, 약 10 nm 이하, 또는 약 6 nm 이상 약 7 nm 이하이다.

다양한 실시양태에서, 상기 철 탄수화물 복합체는 비경구, 예를 들면 정맥내 또는 근육내 투여된다. 일부의 실시양태에서, 철 탄수화물 복합체는 정맥내로 주입된다. 일부의 실시양태에서, 철 탄수화물 복합체의 단일 단위 투여량은 희석제 약 200 ml 내지 약 300 ml, 예를 들면 희석제 약 250 ml 또는 희석제 약 215 ml 중의 철 원소 약 1000 mg의 농도로 정맥내 주입된다. 일부의 실시양태에서, 상기 철 탄수화물 복합체는 볼루스(bolus)로서 정맥내 주사된다. 특정한 실시양태에서, 상기 철 탄수화물 복합체는 희석제 약 200 ml 내지 약 300 ml, 예를 들면 희석제 약 250 ml 또는 희석제 약 215 ml 중의 철 원소 약 1000 mg의 농도로 볼루스로서 정맥내 주사된다. 일부의 실시양태에서, 상기 철 탄수화물 복합체는 희석제 약 200 ml 내지 약 300 ml, 예를 들면 희석제 약 250 ml 또는 희석제 약 215 ml 중의 철 원소 약 1000 mg의 농도로 근육내 주입된다. 일부의 실시양태에서, 상기 철 탄수화물 복합체는 약 10 ml 미만의 희석제 중의 철 원소 약 500 mg의 농도로 근육내 주입된다.

다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 치료한 질병, 장애 또는 증상의 한가지 이상의 징후의 재발시에 상기 철 탄수화물 복합체를 2차 투여하는 것을 포함한다.

다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 최초 투여한지 1일 내지 12 개월 경과후에 상기 철 탄수화물 복합체를 2차 투여하는 것을 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 상기 철 결핍증 또는 철 대사 장애를 특징으로 하는 질병, 장애 또는 증상을 치료하는 방법은, 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 희석제 약 200 ml 내지 약 300 ml 중의 적어도 철 원소 약 1000 mg의 단일 투여량 단위로서 철 카르복시말토오스 복합체를 약 5분 이하의 기간내에 정맥내 투여하는 것을 포함하고; 여기서, 상기 철 카르복시말토오스 복합체는 평균 철 핵 크기가 약 1 nm 이상 약 9 nm 이하인 철 핵을 포함하고, 상기 철 카르복시말토오스 복합체 입자의 평균 크기는 약 35 nm 이하이며, 상기 철 카르복시말토오스 복합체는 희석제 약 200 ml 내지 약 300 ml 중의 철 원소 약 1000 mg의 농도로 정맥내 주입 또는 정맥내 주사에 의해 투여된다. 일부의 실시양태에서, 상기 철 카르복시말토오스 복합체는 다핵 철(III)-히드록사이드 4(R)-(폴리-(1→4)-O-α-글루코피라노실)-옥시-2(R),3(S),5(R),6-테트라히드록시-헥사노에이트이다. 일부의 실시양태에서, 상기 철 카르복시말토오스 복합체는 철(III) 염의 수용액 및 알칼리성 범위내의 pH 값에서 차아염소산염 수용액을 사용한 1종 이상의 말토덱스트린의 산화반응 생성물의 수용액으로부터 제조되며, 여기서 1종의 말토덱스트린이 적용될 경우, 그 덱스트로오스 당량은 약 5 내지 약 20 범위이고, 몇가지 말토덱스트린의 혼합물이 적용될 경우, 그 덱스트로오스 당량은 약 5 내지 약 20이며, 혼합물에 함유된 각각의 말토덱스트린의 덱스트로오스 당량은 약 2 내지 약 20이다.

본 발명에 따라, 철 제제를 사용해서 철 관련 질병, 장애 또는 증상을 치료하는 방법이 제공된다.

당업자라면 첨부 도면은 단지 본 발명을 예시하기 위한 것임을 잘 이해할 것이다. 따라서, 첨부 도면은 어떤 식으로도 본 발명의 교시 범위를 제한하는 것은 아니다.
도 1은 3종의 철 탄수화물 복합체의 입자 크기를 도시한 일련의 전자현미경 사진이다. 도 1A는 덱스페럼(철 덱스트란)의 입자 크기를 도시한 전자현미경 사진이다. 도 1B는 베노페르(철 수크로오스)의 입자 크기를 도시한 전자현미경 사진이다. 도 1C는 다핵 철(III)-히드록사이드 4(R)-(폴리-(1→4)-O-α-글루코피라노실)-옥시-2(R),3(S),5(R),6-테트라히드록시-헥사노에이트("VIT-45", 철 카르복시말토오스 복합체)의 입자 크기를 도시한 전자현미경 사진이다.
도 2는 철 카르복시말토오스 복합체의 일례를 도시한 개요도이다.

이하에서는 본 발명의 다른 목적과 특징들을 설명하고자 한다.

본 발명은 다양한 철 관련 질병, 장애 또는 증상을 치료하기 위해 비교적 높은 단일 단위 투여량으로 비경구 투여될 수 있는 철 탄수화물 복합체를 이용한다. 일반적으로, 높은 단일 단위 투여량의 철 탄수화물 복합체로 치료할 필요가 있음을 나타내는 상태에는, 철 결핍성 빈혈, 만성 질환성 빈혈 및 철 대사 장애를 특징으로 하는 상태가 포함되지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이러한 질병과 증상 및 기타 질병과 증상을 비경구 철 제제(본 발명에 비해 낮은 단일 단위 투여량으로 공급됨)를 사용해서 효과적으로 치료하는 방법이 당분야에 일반적으로 알려져 있다. 이에 관해서는 문헌 [Van Wyck et al. (2004) J Am Soc Nephrol 15, S91-S92]를 참조할 수 있다. 본 발명은 비교적 높은 단일 단위 투여량으로 비경구 투여됨으로써 치료 기간에 걸쳐서 보다 작은 횟수로 철의 총 용량을 전달하기 위한 안전하고 효율적인 수단을 제공할 수 있는 철 탄수화물 복합체의 용도에 관한 것이다.

철 결핍성 빈혈은, 예를 들면, 만성 출혈; 급성 출혈; 임신; 분만; 소아기 성장; 소아에 있어서 심동적 및 인지적 발달; 호흡 정지 발작; 심한 자궁 출혈; 월경; 만성 재발성 객혈; 특발성 철 분폐증; 만성 내부 출혈; 위장관 출혈; 기생충 감염; 만성 신장 질환; 투석; 수술 또는 급성 외상성 장애; 및 장기간의 알콜 섭취, 장기간의 살리실산염 섭취, 장기간의 스테로이드 섭취, 장기간의 비스테로이드계 항염증제의 섭취, 또는 장기간의 조혈 촉진제의 섭취와 관련이 있다.

만성 질환성 빈혈은, 예를 들면 류마티스 관절염; 암; 호지킨 백혈병; 비-호지킨 백혈병; 암의 화학요법; 염증성 장 질환; 궤양성 대장염; 갑상선염; 간염; 전신성 홍반성 루푸스; 류머티스 다발성 근육통; 피부 경화증; 복합성 결합 조직 질환; 쇼그렌 증후군; 울혈성 심부전/심근병증; 또는 특발성 노인 빈혈과 관련되어 있다.

또한, 빈혈은 예를 들면 크론병; 위 수술; 철 흡수를 억제하는 약품의 섭취; 및 칼슘의 장기 사용과 관련된다.

철 대사 장애를 특징으로 하며 본 발명에 의한 철 탄수화물 복합체의 단일 단위 투여량을 사용해서 치료할 수 있는 상태로서는, 하지 불안 증후군; 헌혈; 파킨슨병; 탈모; 또는 주의력 결핍 장애를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.

마찬가지로, 위에 열거한 상태, 질병, 장애 및 증상들 및 기타는 각각 본 발명에 의한 치료 방법에 의해 유리한 효과를 얻을 수 있다. 일반적으로, 상태, 질병, 장애 또는 증상을 치료한다 함은, 그와 같은 상태, 질병, 장애 또는 증상에 걸릴 수 있거나 걸리기 쉽지만, 아직까지는 임상 또는 준임상 징후를 경험하거나 나타내지 않은 포유류에서 예방을 하거나 만성 징후의 출현을 지연시키는 것을 포함한다. 또한 치료라 함은 상기 상태, 질병, 장애 또는 증상을 억제하는 것, 예를 들면 질병 또는 그것의 하나 이상의 임상 또는 준임상 징후의 진전을 정지시키거나 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 나아가, 치료라 함은 질병을 완화시키는 것, 예를 들면 상태, 질병, 장애 또는 증상, 또는 그것의 임상 또는 준임상 징후의 퇴보를 유발하는 것을 포함할 수 있다.

치료하고자 하는 대상체에게 주어지는 유리한 효과는 통계학적으로 유효하거나 최소한 환자 또는 전문의가 인지할 수 있을 정도이다. 철 치환 요법의 효능의 척도는 일반적으로 혈중 철 관련 변수의 측정치를 기준으로 한다. 치료 목적은 대개 Hb와 저장철을 둘다 정상 수준으로 복귀시키는 것이다. 따라서, 철 치환 요법의 효능은 Hb 농도와 저장철을 정상화시키는 능력으로 해석할 수 있다. 전술한 바와 같은 철 탄수화물 복합체의 단일 단위 투여량을 1회 이상 사용하여 치료함으로써 얻어지는 효능은, 예컨대 페리틴(ferritin) 및 트랜스페린(transferrin) 포화의 개선 및 빈혈 환자의 헤모글로빈 농도의 상승에 의해서 입증될 수 있다. 저장철은 혈청 페리틴 농도를 판독함으로써 평가할 수 있다. 또한, 절대 또는 기능성 철 결핍증을 진단하기 위해서 TfS가 자주 사용된다. 철 결핍증 환자에서는, 혈청 트랜스페린 농도가 높으며 성공적인 철 요법을 실시한 후에는 감소할 것이다.

투여

철 복합체 조성물을 사용하여 다양한 질병, 장애 또는 증상을 치료하는 방법은 상기 복합체를 철 원소 0.6 g 이상 내지 철 원소 약 2.5 g 이상 범위의 단일 단위 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 단일 단위 투여량은, 예를 들면 정해진 기간에 결쳐 투여되거나, 또는 징후의 출현 및/또는 재발에 따라 투여될 수 있다. 예를 들면, 철 탄수화물 복합체는 질병 또는 장애의 하나 이상의 징후가 재발했을 때 재투여될 수 있다. 다른 예로서, 철 탄수화물 복합체는 초기 투여 이후에 소정의 기간을 두고 (예: 4일 내지 12 개월후) 재투여될 수 있다.

철 복합체로부터 철을 방출하여 징후를 치료할 수 있는 한, 철 탄수화물 복합체의 단일 단위 투여량을 전달하는 어떠한 경로라도 허용될 수 있다. 철 탄수화물 복합체의 단일 단위 투여량은 비경구, 예를 들면 정맥내 또는 근육내 투여될 수 있다. 정맥내 투여는 볼루스로서, 또는 바람직하게는 주입액으로서 전달될 수 있다. 예를 들면, 철 탄수화물 복합체의 단일 단위 투여량은 희석제 약 200 ml 내지 약 300 ml, 바람직하게는 희석제 약 215 ml 또는 희석제 약 250 ml 중의 철 원소 약 1000 mg의 농도로 정맥내 주입될 수 있다. 상기 철 탄수화물 복합체는 볼루스로서 정맥내 주사될 수 있다. 예를 들면, 상기 철 탄수화물 복합체는 희석제 약 200 ml 내지 약 300 ml, 바람직하게는 희석제 약 215 ml 또는 희석제 약 250 ml 중의 철 원소 약 1000 mg의 농도로 볼루스로서 정맥내 주사될 수 있다. 상기 철 탄수화물 복합체는, 예를 들면, 희석제 약 200 ml 내지 약 300 ml, 바람직하게는 희석제 약 250 ml 또는 희석제 약 215 ml 중의 철 원소 약 1000 mg의 농도로 근육내 주입될 수 있다. 주입액으로서 적용될 경우에, 상기 철 탄수화물 복합체는 멸균 염수로 희석될 수 있다 (예를 들면, 다핵 철(III)-히드록사이드 4(R)-(폴리-(1→4)-O-α-글루코피라노실)-옥시-2(R),3(S),5(R),6-테트라히드록시-헥사노에이트("VIT-45") 0.9% m/V NaCl 또는 250 mL 이하의 NaCl중의 철 500 mg). 상기 철 탄수화물 복합체는 희석하지 않고 볼루스로서 정맥내 주사될 수 있다. 일례로서, 상기 철 탄수화물 복합체는 희석제 약 10 ml 미만, 바람직하게는 약 5 ml 중의 철 원소 약 500 mg의 농도로 근육내 주사될 수 있다.

일반적으로, 총 철 투여량은 환자의 철 결핍증에 좌우된다. 당업자라면 모든 철 제제의 경우와 마찬가지로, 총 철 요구량에 비하여 과다 투여되는 것을 방지해야 하므로, 철의 과부하를 피하는 동시에 대상체에게 필요한 총 철 용량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

총 철 투여량은 단일 단위 투여량으로서, 또는 일련의 단일 단위 투여량들로서 전달될 수 있다. 적절한 단일 단위 투여량은 일반적으로 철 원소 0.6 g 이상, 구체적으로 0.7 g 이상, 0.8 g 이상, 0.9 g 이상, 1.0 g 이상, 1.1 g 이상, 1.2 g 이상, 1.3 g 이상, 1.4 g 이상, 1.5 g 이상, 1.6 g 이상, 1.7 g 이상, 1.8 g 이상, 1.9 g 이상, 2.0 g 이상, 2.1 g 이상, 2.2 g 이상, 2.3 g 이상, 2.4 g 이상 또는 2.5 g 이상이다. 예를 들면, 단일 단위 투여량은 철 원소 1.0 g 이상이다. 다른 예로서, 단일 단위 투여량은 철 원소 1.5 g 이상이다. 또 다른 예를 들면, 단일 단위 투여량은 철 원소 2.0 g 이상이다. 또 다른 예를 들면, 단일 단위 투여량은 철 원소 2.5 g 이상이다.

또한, 적절한 단일 단위 투여 농도는 환자의 체중을 기준으로 하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 적절한 단일 단위 투여 농도는 일반적으로 체중 1 kg당 철 원소 9 mg 이상, 구체적으로 10.5 mg/kg 이상, 12 mg/kg 이상, 13.5 mg/kg 이상, 15 mg/kg 이상, 16.5 mg/kg 이상, 18 mg/kg 이상, 19.5 mg/kg 이상, 21 mg/kg 이상, 22.5 mg/kg 이상, 24 mg/kg 이상, 25.5 mg/kg 이상, 27 mg/kg 이상, 28.5 mg/kg 이상, 30 mg/kg 이상, 31.5 mg/kg 이상, 33 mg/kg 이상, 34.5 mg/kg 이상, 36 mg/kg 이상, 또는 37.5 mg/kg 이상일 것이다.

단일 단위 투여량은 15분 이하의 기간내에 투여되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 단일 단위 투여량은 14분 이하, 13분 이하, 12분 이하, 11분 이하, 10분 이하, 9분 이하, 8분 이하, 7분 이하, 6분 이하, 5분 이하, 4분 이하, 3분 이하 또는 2분 이하의 기간내에 투여될 수 있다.

철은 단일 단위 투여량을 한번에 전달하는 형태로, 또는 많은 횟수의 단일 단위 투여량들의 전달을 포함하는 치료 기간에 걸쳐서 투여할 수 있다. 예를 들면 많은 횟수의 단일 단위 투여량들을 정해진 시간 간격으로 또는 징후의 발생 또는 재발에 따라 투여할 수 있다. 투여 빈도는 치료하고자 하는 질병 또는 장애, 환자 개개인의 반응 및 철 원소의 투여량에 좌우된다. 환자의 신체가 혈류로부터 철을 흡수할 수 있도록 하는데 적합한 적절한 투여 형태는, 예를 들면 매일 1회 내지 18개월마다 1회의 치료 과정일 수 있다.

이와 같은 연속적인 단일 단위 투여량은 비교적 짧은 기간에 걸쳐서 비교적 높은 총 철 투여량을 전달하도록 설계될 수 있다. 예를 들면, 단일 단위 투여량(예: 1000 mg)은 24시간마다 투여할 수 있다. 구체적으로, 철 원소의 총 투여량 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 또는 5000 mg을 철 원소 약 600 mg 내지 약 1000 mg의 연속적인 매일 단일 단위 투여량을 통해 전달할 수 있다. 1000 mg의 단일 단위 투여량을 예컨대 2분의 기간에 걸쳐서 농축된 형태로 환자에게 정맥내 주입할 경우, 이와 같은 투여 프로토콜은 실행자 및 환자에게 효과적이고 효율적이며 안전한 철 원소의 전달 수단을 제공한다.

다른 예로서, 단일 단위 투여량은 3-4일마다 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 단일 단위 투여량은 1주에 1회 투여될 수 있다. 대안으로서, 철 복합체의 단일 단위 투여량은 의료 전문가의 실제 경험에 따라 안전 조치가 고려되는 한, 임시로, 즉 징후가 재발할 때 투여할 수 있다.

그러나, 특정 환자에 대한 구체적인 투여 용량 및 빈도는 여러 가지 인자들, 예를 들면 사용된 철 복합체의 활성, 대사 안정성 및 당해 복합체의 작용 기간, 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 기간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 증상의 정도 및 속성, 및 치료받는 숙주에 따라 달라질 수 있고 좌우될 수 있다.

이하에서는, 다양한 질병 또는 장애에 대한 몇가지 실시예를 제공하였다.

철 탄수화물 복합체는 하지 불안 증후군의 치료를 위한 단일 단위 투여량으로서 제공될 수 있다. 예를 들면 철 카르복시말토오스(예: 다핵 철(III)-히드록사이드 4(R)-(폴리-(1→4)-O-α-글루코피라노실)-옥시-2(R),3(S),5(R),6-테트라히드록시-헥사노에이트)로부터 철 원소 1000 mg을 1회 투여량(예: 표준 염수중 철 1.5-5 mg/ml)으로서, 하지 불안 증후군(RLS)에 걸린 대상체에게 정맥내 주사할 수 있다. 단일 정맥내 요법은 장기간동안, 대략 2개월 내지 12개월 동안 징후를 경감시키는 효과를 제공할 수 있지만, 경감 효과는 보다 짧은 기간 또는 보다 긴 기간동안 제공될 수도 있다. 이에 관해서는 본 명세서에 참고 이용한 미국 특허 공보 제 2004/0180849호를 참조할 수 있다. 필요에 따라서, 중추신경계 철 상태의 주입후 변화를, 대뇌 척수액(CSF) 페리틴(및 기타 철 관련 단백질) 및 뇌 저장철을 MRI에 의해 측정함으로써 모니터할 수 있다. 하지불안 증후군에서 주입후 변화는 임상 상태의 주관적인 기준(예: 환자의 기록, 등급) 및 객관적인(예: P50, SIT, 하지 활동 계기) 척도를 사용하여 평가한다. 필요에 따라서, RLS 증후군의 완화 효과를 더 잘 평가하기 위해서, CSF 및 혈청 철 수치, 뇌의 철분 MRI 측정 및 수면 및 부동 시험을 사용한 완전 임상 평가를 치료하기 전에, 대략 치료한지 2주 후에, 그리고 징후가 복귀된 때 또는 복귀된 지 12개월 후에 얻는다. 임상 등급, 하지 활동 계기 기록치 및 혈청 페리틴은 치료후 매달 얻는다. CSF 페리틴 변화도 징후의 소실을 평가하는데 사용될 수 있다.

철 탄수화물 복합체는 심한 자궁 출혈에 수반하는 철 결핍성 빈혈을 치료하기 위한 단일 단위 투여량으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 약 250 cc의 표준 염수 중의 철 카르복시말토오스로부터 철 원소 1,000 mg의 단일 단위 투여량을, 계산된 철 부족 용량이 투여될 때까지 매주 15분에 걸쳐서 심한 자궁 출혈에 수반하는 철 결핍성 빈혈에 걸린 대상체에게 정맥내 주사할 수 있다. 철 부족 용량은 다음과 같이 계산할 수 있다:

기준선 TSAT<20% 또는 기준선 페리틴<50 ng/ml인 경우:

용량= 기준선 체중 (kg) X (15-기준선 Hgb [g/dL]) X 2.4 + 500 mg, 또는

기준선 TSAT>20%이고 기준선 페리틴>50 ng/mL인 경우:

용량= 기준선 체중 (kg) X (15-기준선 Hgb [g/dL]) X 2.4

(주: 기준선 Hgb는 최종 2회의 중앙 실험실(central lab) Hgb 값들의 평균과 같다).

철 탄수화물 복합체는 철 결핍성 빈혈을 치료하기 위한 단일 단위 투여량으로서 제공될 수 있다. 철 결핍성 빈혈에 걸린 것으로 진단된 대상체에게, 예를 들면, 15분의 기간에 걸쳐서 250 cc의 표준 염수 중의 VIT-45로서 철 1,000 mg(또는 체중<66 kg인 경우에는 15 mg/kg)의 용량을 정맥내 주사할 수 있다. 투석 또는 비-투석 의존성 만성 신장 질환(chronic kidney disease, CKD)에 수반하는 철 결핍성 빈혈에 걸린 대상체는, K/DOQI 지침에 따라, 일반적으로 12 g/dL 미만의 Hgb, 25% 미만의 TSAT 및 300 ng/mL 미만의 페리틴을 가질 것이다. 염증성 장 질환에 수반하는 철 결핍성 빈혈에 걸린 대상체는 일반적으로 12 g/dL 미만의 Hgb, 25% 미만의 TSAT 및 300 ng/mL 미만의 페리틴을 가질 것이다. 기타 증상에 수반하는 철 결핍성 빈혈에 걸린 대상체는 일반적으로 12 g/dL 미만의 Hgb, 25% 미만의 TSAT 및 100 ng/mL 미만의 페리틴을 가질 것이다.

치료를 필요로 하는 대상체

전술한 바와 같은 정맥내 철의 단일 단위 투여량은, 철을 신속하게 또는 고용량으로 전달할 임상학적 필요성이 있는 대상체에게, 및/또는 에리스로포이에틴(erythropoietin) 치료중인 대상체와 같은 기능성 철 결핍증에 걸린 대상체에게 투여할 수 있다. 비경구 철 요법에 대한 필요성 여부는 당업자의 능력 범위내에서 결정할 수 있다. 예를 들면, 환자의 철 상태를 모니터함으로써 필요성을 평가할 수 있다. 철 결핍증의 진단은 적절한 실험실 테스트, 예를 들면 헤모글로빈(Hb), 혈청 페리틴, 혈청 철, 트랜스페린 포화도(TfS) 및 색소 감소 적혈구를 기준으로 할 수 있다.

또한, 높은 투여량의 비경구 철에 의한 치료 필요성의 결정은 철 결핍 또는 철 대사 장애와 관련된 질병, 장애 또는 증상에 걸린 환자의 진단을 통해 결정할 수 있다. 예를 들면, 에리스로포이에틴을 투여받는 다수의 만성 신부전증 환자들은 목적 철 농도를 유지하기 위해서 정맥내 철의 투여를 필요로 할 것이다. 다른 예로서, 대부분의 혈액 투석 환자들은 투석과 관련된 출혈 및 그 결과 유발되는 음성의 철 평형에 기인하여 반복되는 정맥내 철의 투여를 필요로 할 것이다.

모니터링 빈도는 환자가 걸린 또는 환자가 앓고 있는 질병, 장애 또는 증상에 좌우될 수 있다. 예를 들면, 에리스로포이에틴 치료를 시작한 환자에 있어서, 매달 철 지수를 모니터한다. 다른 예로서, 목적하는 Hb 범위에 도달하였거나 정맥내 철 투여에 의한 치료를 받고 있는 환자에 있어서는, TSAT와 페리틴 농도를 3개월마다 모니터할 수 있다.

환자의 철 상태는 절대적인 또는 기능성 철 결핍증을 나타내는 지표가 될 수 있으며, 이러한 철 결핍증은 둘다 본 발명의 조성물과 방법으로 치료할 수 있다. 절대적인 철 결핍증은 신체의 요구량을 충족하기에는 불충분한 양의 철만을 이용할 수 있을 경우에 발생한다. 이러한 불충분한 양은 부적절한 철의 흡수, 식이 철의 낮은 생체 이용률, 철의 사용률 증가, 또는 만성 출혈에 기인한 것일 수 있다. 장기간의 철 결핍증은 철 결핍성 빈혈, 즉, 부적합한 저장철이 존재하는 저혈색소성 빈혈을 유발할 수 있다. 절대적인 철 결핍증은 일반적으로 TSAT<20%이고 페리틴<100 ng/ml인 경우에 나타난다.

기능성 철 결핍증은 적합한 총 체내 저장철에도 불구하고 조혈을 위한 골수 요구량을 맞추는데 충분히 빠르게 철을 방출하지 못하는 경우에 발생할 수 있다. 이러한 경우에, 페리틴 농도는 정상이거나 높지만, 낮은 트랜스페린 포화도 및 저혈색소성 적혈구계 세포 수의 증가로 증명되는 바와 같이, 적혈구계 세포(erythron)에 대한 철의 공급이 제한된다. 기능성 철 결핍증은 다음과 같은 특징들을 갖는다: 에리스로포이에틴에 대한 부적합한 헤모글로빈 반응; 혈청 페리틴은 정상이거나 높을 수 있음; 트랜스페린 포화도(TSAT)는 일반적으로 20% 미만임; 및/또는 심각한 경우 평균 적혈구 용적(mean corpuscular volume, MCV) 또는 평균 적혈구 헤모글로빈 농도(MCHC)가 낮음. 기능성 철 결핍증(즉, 저장철은 적합한 것으로 생각되지만 철 전달에 이용할 수 없음)은 일반적으로 TSAT<20%이고 페리틴> 100 ng/mL인 경우에 나타난다.

본 발명에 의한 정맥내 철 요법에 대한 필요성의 평가는 국립 신장 재단의 신장 질환 결과 품질 발안에 따라 이루어질 수 있다. 이에 관해서는 문헌 [NKF-K/DOQI, Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease (2000)] 및 [Am J Kidney Dis (2001) 37 (suppl), S182-S238]을 참조할 수 있다. DOQI는 만성 신부전증에서 빈혈을 치료하기 위한 최적의 임상 시행규칙을 제공한다. DOQI 지침은 헤모글로빈, 트랜스페린 포화도(TSAT) 및 페리틴 농도를 기준으로 하여 신장 질환의 정맥내 철 치료를 상세히 설명하고 있다.

또한, 정맥내 철 요법에 대한 필요성의 평가는 환자의 목적 철 농도에 따라 이루어질 수 있다. 예를 들면, 환자의 목적 헤모글로빈 농도는 11.0 g/dL 내지 12.0 g/dL(헤마토크릿 약 33% 내지 36%)로 선택될 수 있다. 최적의 에리스로포이에틴 용량으로 목적 헤모글로빈 농도에 도달하기 위해서, 철 탄수화물 복합체를 통해 공급된 충분한 철을 제공하여 TSAT≥20% 및 페리틴≥100 ng/mL를 유지시킨다. 에리스로포이에틴 치료를 받는 환자에 있어서는, TSAT 값이 20% 미만이라면, 철 투여 이후에 헤모글로빈이 상승하거나 에리스로포이에틴 용량이 하강할 가능성이 크다. 최적의 에리스로포이에틴 용량을 사용하여 목적하는 헤모글로빈 농도에 도달하는지 여부는 TSAT를 20% 이상으로 유지시키는데 충분한 철을 제공하는 것과 관련이 있다.

철 요법은 철 결핍증을 예방하고 철의 과부하를 예방하는 동시에 목적 헤모글로빈 농도를 유지시키도록 제공될 수 있다. 목적하는 헤모글로빈, 헤마토크릿 및 저장철의 실험 변수를 유지시키도록 철의 투여량을 조정하는 것은 당업자의 능력 범위내에 있다. 예를 들면, 환자가 빈혈 또는 철 결핍증인 경우에, 정맥내 철은 환자에서 페리틴<800, TSAT<50 및/또는 헤모글로빈<12일 때 투여될 수 있다. 철의 과부하는 TSAT>50% 및/또는 페리틴>800 ng/mL를 고수함으로써 방지될 수 있다.

환자가 빈혈이 아니거나 철 결핍증은 아니지만, 철의 투여가 필요할 경우에는, 예를 들면 환자가 하지 불안 증후군에 걸린 경우에는, 헤모글로빈 및 TSAT 농도가 반드시 관련되는 것은 아니지만, 여전히 800을 초과하는 페리틴 농도가 일반적인 투여 한계점(cut off point)을 제공할 것이다.

철 탄수화물 복합체

철 탄수화물 복합체는 시판되거나 잘 알려진 합성 방법을 갖는다. 철 탄수화물 복합체의 예로서는, 철 단당류 복합체, 철 이당류 복합체, 철 올리고당류 복합체, 및 철 다당류 복합체, 예컨대 철 카르복시말토오스, 철 수크로오스, 철 폴리이소말토오스(철 덱스트란), 철 폴리말토오스(철 덱스트린), 철 글루코네이트, 철 소르비톨, 철 수소첨가 덱스트란 (이들은 다른 화합물, 예를 들면 소르비톨, 시트르산 및 글루콘산과 더 복합체를 이룸 (예를 들면 철-덱스트린-소르비톨-시트르산 복합체 및 철 수크로오스-글루콘산 복합체)), 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 출원인은 철 탄수화물 복합체의 특정한 특징들이 당해 복합체를 통상의 투여 프로토콜에 의해 예상되는 것보다 훨씬 더 높은 투여량으로 투여하는데 적합하도록 만든다는 사실을 발견하였다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 철 탄수화물 복합체는 다음과 같은 특징들 중 하나 이상을 갖는 철 탄수화물 복합체인 것이 바람직하다: 거의 중성인 pH(예: 약 5 내지 약 7); 생리학적 몰삼투압농도; 안정한 탄수화물 성분; 약 9 nm 이하의 철 핵 크기; 약 35 nm 이하, 바람직하게는 약 25 nm 내지 약 30 nm의 평균 입자 직경 크기; 복합체화된 철을 내재하는 철 결합 부위에 느리게 경쟁적으로 전달하는 특징; 약 7 시간을 넘는 혈청 반감기; 낮은 독성; 비면역원성 탄수화물 성분; 항-덱스트란 항체와의 교차 반응성 없음; 및/또는 아나필락시스/과민성 반응의 위험이 낮음.

당업자라면 철 탄수화물 복합체의 여러 가지 특성을 테스트하여 본 발명에 의한 방법에 사용하는데 적합한지 여부를 결정할 수 있을 것이다. 예를 들면 pH와 삼투압은 샘플 제제에 대하여 실시되는 직접적인 측정법이다. 마찬가지로, 전자 현미경 촬영, 투과 전자 현미경 분석, 원자력 현미경 분석과 같은 기법은 철 핵과 입자 크기를 분석하는 직접적인 방법을 제공한다. 예를 들면, 도 1과 표 1에 도시된 바와 같다. 탄수화물 복합체의 안정성은 반응속도론적 특성, 열역학적 특성, 및 분해 속도와 같은 물리화학적 성질을 통해서 분석할 수 있다. 이에 관해서는 문헌 [Geisser et al., Arzneimitteforschung (1992) 42(12), 1439-1452]를 참조할 수 있다. 물리적 성질과 전자적 성질을 평가하는데 유용한 기법으로는 흡수 분광분석, X선 회절 분석, 투과 전자 현미경 분석, 원자력 현미경 분석 및 원소 분석을 들 수 있다. 이에 관해서는 문헌 [Kudasheva et al. (2004) J Inorg Biochem 98, 1757-1769]를 참조할 수 있다. 약동학적 특성은, 예를 들면 철 트레이서(tracer) 실험에 의해서 분석할 수 있다. 과민 반응은 예를 들면 문헌 [Bailie et al. (2005) Nephrol Dial Transplant, 20(7), 1443-1449]에 기재된 바와 같이 모니터하고 평가할 수 있다. 인간 대상체에 있어서 안전성, 효율 및 독성은, 예컨대 문헌 [Spinowitz et al. (2005) Kidney Intl 68, 1801-1807]에 기재된 바와 같이 평가할 수 있다.

특히 바람직한 철 탄수화물 복합체는 5.0 내지 7.0의 pH; 생리학적 몰삼투압농도; 9 nm 이하의 철 핵 크기; 30 nm 이하의 평균 입자 직경 크기; 10 시간을 넘는 혈청 반감기; 비면역원성 탄수화물 성분을 갖고; 항-덱스트란 항체와의 교차 반응성이 없을 것이다. 본 발명의 방법에 사용하는데 바람직한 철 탄수화물 복합체의 일례는 철 카르복시말토오스 복합체(예: 다핵 철(III)-히드록사이드 4(R)-(폴리-(1→4)-O-α-글루코피라노실)-옥시-2(R),3(S),5(R),6-테트라히드록시-헥사노에이트, "VIT-45")이다. 본 발명의 방법에 사용하는데 바람직한 철 탄수화물 복합체의 다른 예로는 카르복시알킬화된 환원 다당류 산화철 복합체(예: 미국 특허 제 6,599,498호에 개시된 바와 같은 페루목시톨)이 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 철 탄수화물 복합체는 바람직하게는 약 24% 내지 약 32%의 철 원소, 더욱 바람직하게는 약 28%의 철 원소를 함유한다. 본 발명의 방법에 사용되는 철 탄수화물 복합체는 약 25% 내지 약 50%의 탄수화물(예: 총 글루코오스)를 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명의 방법에 사용되는 철 탄수화물 복합체는 분자량이 약 90,000 달톤 내지 약 800,000 달톤인 것이 바람직하고, 100,000 달톤 내지 약 350,000 달톤인 것이 더욱 바람직하다.

철 카르복시말토오스 복합체

본 발명의 방법에 사용하는데 바람직한 철 탄수화물 복합체 중 하나는 철 카르복시말토오스 복합체이다. 철 카르복시말토오스 복합체의 일례로는, 다핵 철(III)-히드록사이드 4(R)-(폴리-(1→4)-O-α-글루코피라노실)-옥시-2(R),3(S), 5(R),6-테트라히드록시-헥사노에이트("VIT-45")가 있다. VIT-45는 다양한 빈혈 관련 증상 및 다른 철 대사 관련 증상들을 치료하기 위한 비경구 철 치환 요법으로서 투여될 수 있는 유형 I 다핵 철(III) 히드록사이드 탄수화물 복합체이다. VIT-45는 화학식 [FeO_x(OH)_y(H₂O)_z]_n[{(C₆H₁₀O₅)_m(C₆H₁₂O₇)}_l]_k로 표시되고, 식 중 n은 약 103이고, m은 약 8이며, l은 약 11이고, k는 약 4이다. VIT-45의 분자량은 약 150,000 Da이다. VIT-45를 도 2에 예시하였다.

철 탄수화물 복합체(예: VIT-45)은 그 분해 속도 및 물리화학적 특성 덕분에 철을 신체 저장소로 비경구 전달하는 효율적인 수단이 될 수 있다. 철 탄수화물 복합체는 저분자량 복합체, 예컨대 철 소르비톨/시트르산염 복합체보다 효율이 더 높고 독성이 더 낮으며, 철 수크로오스 및 철 글루코네이트와 같은 경우에 투여량 및 투여 속도의 제한을 유발하는 높은 pH 및 몰삼투압농도의 동일한 한계를 갖지 않는다.

철 카르복시말토오스 복합체(예: VIT-45)는 일반적으로 덱스트란을 함유하지 않으며, 덱스트란 항체와 반응하지 않는다. 따라서, 아나필락시스/과민반응 위험이 철 덱스트란에 비해 매우 낮다. 철 카르복시말토오스 복합체(예: VIT-45)는 거의 중성인 pH(5.0 내지 7.0) 및 생리학적 몰삼투압 농도를 가지므로, 다른 철 탄수화물 복합체보다 짧은 기간내에 보다 높은 단일 단위 투여량으로 투여될 수 있다. 상기 철 카르복시말토오스 복합체(예: VIT-45)은 생리학적으로 발생하는 페리틴을 모방할 수 있다. 철 카르복시말토오스 복합체(예: VIT-45)의 탄수화물 부분은 당분해 경로에 의해서 대사된다. 철 덱스트란과 유사하게, 철 카르복시말토오스 복합체(예: VIT-45)은 철 글루코네이트 및 수크로오스보다 더 안정하다. 철 카르복시말토오스 복합체(예: VIT-45)은 복합체 형태의 철을 내재하는 철 결합 부위에 느린 속도로 경쟁적으로 전달함으로써, 철 수크로오스의 급성 독성의 1/5인 급성 독성을 일으킨다. 이와 같은 철 카르복시말토오스 복합체(예: VIT-45)의 특성으로 인해서, 예를 들면 철 글루코네이트 또는 철 수크로오스보다 짧은 기간에 걸쳐서 보다 높은 단일 단위 투여량을 투여할 수 있는 것이다. 단일 단위 투여량이 높을수록 저장철을 채우기 위해 필요한 주사 횟수는 줄어들기 때문에, 외래 환자의 경우에는 훨씬 적합한 경우가 많다.

정맥내 투여 이후에, 철 카르복시말토오스 복합체(예: VIT-45)은 주로 간, 비장 및 척수에서 발견된다. 양전자 방출 X선 단층 촬영법(tomography)를 사용한 약동학적 연구는 방사능 표지된 철(Fe) ⁵²Fe/⁵⁹Fe VIT-45가 혈액으로부터 초기에 빠르게 제거되며 골수로 빠르게 전달되어 간과 비장에 신속하게 축적됨을 입증하였다. 이에 관해서는 문헌 [Beshara et al. (2003) Br J Haematol 2003; 120(5): 853-859]를 참조할 수 있다. 투여한 지 8시간 경과후에, 주사된 양의 5 내지 20%가 여전히 혈중에 존재하는 것으로 관찰되는데 비해서, 철 수크로오스의 경우에는 2 내지 13%이다. 추정 계산 종말 반감기(t_½)은 약 16 시간인데 비해서, 철 덱스트란의 경우는 3 내지 4일이고 철 수크로오스의 경우는 6 시간이다.

철 카르복시말토오스 복합체(예: VIT-45) 중의 철은 복합체로부터 서서히 해리되어 골수에서 Hgb 합성에 효율적으로 사용될 수 있다. VIT-45를 투여한 상태에서, 4주동안 적혈구 사용률은 61% 내지 99% 범위이다. 골수에 의한 흡수율이 비교적 높음에도 불구하고, 골수 전달계의 포화는 전혀 없다. 따라서, 철 카르복시말토오스 복합체의 높은 적혈구 사용률은 빈혈 환자에서 발생한다. 또한, 상기 복합체의 망상 내피 흡수는 다당류 복합체의 안전성을 반영한다. 골수로의 전달계가 포화되지 않음은 거대한 세포간 전달 푸울(예: 트랜스페린)의 존재를 시사한다.

철 결핍성 빈혈에 걸린 환자에 있어서의 다른 연구 결과 노출 증가가 VIT-45 용량에 대략 비례하는 것으로 밝혀졌다(최대 총 혈청 철 농도는 용량이 500 mg 및 1000 mg일 때 각각 150 ㎍/mL 및 320 ㎍/mL이다). 이러한 연구에서, VIT-45는 단일지수함수(monoexponential) 제거 패턴을 나타내며, 여기서 t_½은 7 내지 18 시간 범위이고 신장에서의 제거는 무시할 수 있다.

1회 용량 독성 연구 결과, 설치류와 개에서 철 카르복시말토오스 복합체(VIT-45)의 정맥내 용량의 안전성 및 내약성은 인체에서 매주 1회 철 1,000 mg을 정맥내 주입한 경우의 안전성 및 내약성의 60배에 이르는 것으로 입증되었다. 13주에 걸쳐서 체중당 117 mg 철/kg 체중에 이르는 누적 용량으로 VIT-45를 투여한 개와 래트에서의 예비 임상 연구 결과, 간, 비장 및 신장에서 철 축적의 용량 관련 임상 신호에 유해한 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었다. 토끼에서 동맥내, 근정맥 또는 정맥내 내약성 연구 결과, 치료 관련 국소 조직 자극은 관찰되지 않았다. 시험관내 및 생체내 돌연변이원 테스트에서, VIT-45가 염색체변이원성이거나 돌연변이원성이거나, 또는 염색체 손상이나 골수 세포 독성을 일으킨다는 증거는 전혀 없었다. 덱스트란 항원성 테스트에서 VIT-45에 대한 특이 반응은 없었다.

약 1700인의 대상체를 개방 표지 임상 시험에서 철 카르복시말토오스 복합체(VIT-45)로 치료하였다(예: 실시예 5). 이러한 대상체들 중 다수에게 15분에 걸쳐서 1회 이상의 VIT-45 15 mg/kg 용량(최대 1,000 mg 용량 이하)을 정맥내 투여하였다. VIT-45의 투여와 관련한 유해한 결과는 거의 없었고, 유해한 결과에 기인하는 심각한 부작용 또는 중지 사례도 보고된 바 없다. 안전성 실험에서 임상적으로 관련있는 유해한 변화는 관찰되지 않았다.

철 카르복시말토오스 복합체(예: VIT-45)의 물리화학적 특성, 철 부착 패턴, 및 전술한 바와 같은 연구 결과들은 철 카르복시말토오스 복합체를 본 명세서에 기재된 높은 단일 단위 투여 치료 용량으로 안전하게 투여할 수 있음을 입증한다.

폴리글루코오스 소르비톨 카르복시메틸 에테르로 피복된 비화학양론적 자철광(non-stochiometric magnetite)

본 발명의 방법에 사용하는데 바람직한 또 다른 철 탄수화물 복합체는 폴리글루코오스 소르비톨 카르복시메틸 에테르로 피복된 비화학양론적 마그네타이트(예: "페루목시톨")이다. 페루목시톨은 빈혈을 치료하는데 효과적인 것으로 당 분야에 알려져 있다(본 명세서에 기재된 것보다 낮은 단일 단위 투여량). 이에 관해서는 문헌 [Spinowitz et al. (2005) Kidney Intl 68, 1801-1807]을 참조할 수 있다. 페루목시톨은 저분자량 반합성 탄수화물인 폴리글루코오스 소르비톨 카르복시메틸 에테르로 피복된 초상자성 산화철이다. 페루목시톨 및 그 합성에 관해서는 본 명세서에 참고 이용한 미국 특허 제 6,599,498호를 참조할 수 있다. 페루목시톨의 안전성, 효율 및 약동학적 특성은 예를 들면 문헌 [Landry et al. (2005) Am J Nephrol 25, 400-410, 408] 및 [Spinowitz et al. (2005) Kidney Intl 68, 1801-1807]을 참조할 수 있다.

페루목시톨의 산화철은 결정 크기가 6.2 내지 7.3 nm인 비화학양론적 자철광의 초상자성 형태이다. 평균 콜로이드 입자 크기는 광 산란법으로 측정하였을 때 약 30 nm일 수 있다. 분자량은 약 750 kD이다. 페루목시톨의 몰삼투압농도는 297 mOsm/kg에서 등장성이고 pH는 중성이다. 페루목시톨의 혈중 반감기는 약 10-14시간이다. 종래 페루목시톨은 1분당 1,800 mg 이하의 철 원소의 용량으로 1-5분에 걸쳐서 직접 정맥내 압입법(push)에 의해서 투여할 수 있고, 최대 총 용량은 주사 회수당 420 mg 이하인 것으로 보고된 바 있다. 이에 관해서는 문헌 [Landry et al. (2005) Am J Nephrol 25, 400-410, 408]을 참조할 수 있다.

핵 및 입자 크기

정맥내 철 제제는 일반적으로 구형 철-탄수화물 나노입자이다. 각 입자의 핵에는 철-옥시히드록사이드 겔이 있다. 핵은 철-옥시히드록사이드를 안정화시키고, 생체활성 철의 방출을 느리게 하며, 형성된 입자들을 콜로이드 현탁액으로 유지시키는 탄수화물 쉘로 둘러싸여 있다. 일반적으로 철 제제는 동일한 핵 화학을 공유하지만 주위의 탄수화물의 종류와 밀도 및 핵의 크기에 의해서 서로 구별된다. 이에 관해서 하기 표 1과 도 1을 참조할 수 있다.

철 탄수화물 복합체의 핵과 입자 크기

	철 (III) 대조군 방출 테스트 T₇₅(분)	입자 크기(nm)±SEM
	철 (III) 대조군 방출 테스트 T₇₅(분)	철 핵	총 입자
덱스페럼(철 덱스트란)	122.5	11.8±4	27±6
VIT-45(철 카르복시말토오스)	117.8	4.4±1.4	6.7±2.5
베노페르(철 수크로오스)	10.2	2.8±1	6.5±4

핵 크기 및 탄수화물 화학 면에서의 차이는 주사후 제거율, 시험관내 철 방출 속도, 생체내 철 생체활성의 조기 증거 및 최대 내약 용량 및 주입 속도를 비롯한 약리학적 및 생물학적 차이를 결정할 수 있다.

철의 생체활성의 주요 결정인자 중 하나는 핵의 크기 및 표면적:부피 비율이다. 일반적으로, 각 철 제제에서 불안정한(labile) 철의 방출 속도는 철 핵의 크기와 역의 관계가 있다. 이에 관해서는 문헌 [Van Wyck (2004) J. Am. Soc. Nephrology 15, S107-S111, S109]를 참조할 수 있다. 또한, 트랜스페린으로의 시험관내 철 공여는 핵 크기와 역의 관계가 있다. 핵의 크기는 그 내부에 함유된 철 원자의 수에 좌우될 수 있다. 예를 들면, 1 nm 핵 내부에 함유된 철 원자의 수를 계산하면 13인 반면에, 10 nm 핵은 12770개의 철 원자를 함유하는 것으로 계산된다. 철 제제들은 동일한 핵 화학을 공유하지만, 단위 표면적당 철 방출 속도는 유사하되 아마도 탄수화물 리간드-철 핵의 결합 강도에 의해 구별된다. 철 핵의 총량이 동일하지 않다면, 철 방출 속도에 이용되는 표면적은 핵의 반경이 감소함에 따라서 현저하게 증가할 것이다. 다시 말해서, 철의 양이 같을 경우에는 핵의 크기가 작을수록 철 방출에 이용가능한 표면적이 더 크다. 물론, 이러한 비선형 경향이 나타나는 이유는 체적이 반경의 세제곱이라는 사실로 설명된다. 요컨대, 다수의 작은 구형체들의 집합은 동일한 질량의 보다 작은 수의 보다 큰 구형체들의 집합보다 더 큰 총 표면적을 노출시킨다.

여러 가지 질병, 장애 또는 증상을 치료하기 위해 투여되는 철 복합체의 철 핵 크기가 작을수록 조직을 통한 분포는 더 넓어지고 불안정한 철의 방출 속도가 더 커지며 트랜스페린으로의 시험관내 철 공여가 더 증가할 수 있다. 또한, 철 복합체는 작은 핵 크기로 인해서 보다 고르게 분포되고 빠르게 대사된다. 그러나, 핵의 크기가 너무 작을 경우에는 철 복합체가 철을 대사시킬 수 없는 세포내로 이동할 수 있다. 한 실시양태에서, 평균 철 핵 크기가 약 9 nm 이하인 철 복합체가 투여된다. 다양한 실시양태에서, 평균 철 핵 크기는 약 9 nm보다 작지만 약 1 nm, 약 2 nm, 약 3 nm, 약 4 nm, 약 5 nm, 약 6 nm, 약 7 nm 또는 약 8 nm보다 크다. 평균 철 핵 크기는 예컨대 약 1 nm 내지 약 9 nm; 약 3 nm 내지 약 7 nm; 또는 약 4 nm 내지 약 5 nm이다.

분자량(즉, 철제의 총 분자량)은 약동학적 특성, 다시 말해서 혈류로부터 얼마나 빨리 제거되는가에 있어서 중요한 결정인자로 생각된다. 불안정한(즉, 생물학적으로 이용가능한) 철은 철-탄수화물 복합체의 분자량과 역의 상관 관계가 있다. 이에 관해서는 문헌 [Van Wyck (2004) J. Am. Soc. Nephrology 15, S107-S111, S109]를 참조할 수 있다. 즉, 불안정한 철의 작용 범위는 분자량이 가장 낮은 철-탄수화물 화합물에서 가장 크며 분자량이 가장 높은 철-탄수화물 화합물에서 최소이다. 일반적으로, 철제의 분자량과 전체 입자(즉, 철 핵과 탄수화물 쉘)의 평균 직경 사이에는 직접적인 관계가 존재한다. 다양한 실시양태에서, 철 탄수화물 복합체의 평균 입자 크기는 약 35 nm 이하이다. 예를 들면, 평균 입자 크기는 약 30 nm 이하일 수 있다. 다른 예를 들면, 평균 입자 크기는 약 25 nm 이하일 수 있다. 또 다른 예를 들면, 평균 입자 크기는 약 20 nm 이하일 수 있다. 또 다른 예를 들면, 평균 입자 크기는 약 15 nm 이하일 수 있다. 또 다른 예를 들면, 평균 입자 크기는 약 10 nm 이하일 수 있다. 또 다른 예를 들면, 평균 입자 크기는 약 7 nm 이하일 수 있다.

단일 투여량 단위 투여에 대한 유의한 부작용의 부재

일반적으로, 철 탄수화물 복합체의 안전하고 유효한 사용량은 예를 들면 환자에서 소정의 치료 효과를 내지만 바람직하지 못한 부작용을 최소화시키는 양이다. 투약 섭생은 전문 임상의에 의해 치료하고자 하는 증상의 정확한 본질, 증상의 정도, 환자의 연령과 전반적인 신체 상태 등을 기준으로 하여 결정될 것이다. 일반적으로 치료에 의해 유발되는 부작용은 치료한 환자의 대략 5% 미만에서 일어날 것이다. 예를 들면 치료에 의해 유발되는 부작용 사례는 치료한 환자의 4% 또는 3% 미만에서 일어날 것이다. 치료에 의해 유발되는 부작용 사례는 치료한 환자의 약 2% 미만에서 일어나는 것이 바람직하다.

예를 들면, 최소화된 바람직하지 못한 부작용으로는, 투약 시기와 밀접한 관련이 있는 갑작스런 징후로서 분류되기도 하는 과민 반응, 예컨대 저혈압, 기관지경련, 성대문연축, 맥관부종 또는 두드러기 또는 이들 중 몇가지가 함께 나타나는 것을 들 수 있다. 과민 반응은 용량과는 무관한 모든 통용되는 정맥내 철 제품에서 보고된다. 이에 관해서는 문헌 [Bailie et al. (2005) Nephrol Dial Transplant, 20(7), 1443-1449]를 참조할 수 있다. 다른 예로서, 최소화된 바람직하지 못한 부작용으로는, 메스꺼움, 구토, 복통, 등부위 통증, 흉부 통증 및/또는 저혈압으로 분류되기도 하는 불안정한 철 반응과 관련된 것들을 들 수 있다. 철 수크로오스, 철 글루코네이트 및 철 덱스트란을 사용할 경우 용량이 크고 빠르게 투여될 때 불안정한 철 반응이 더 흔하게 일어난다.

약학 제제

많은 경우에, 철 탄수화물 복합체의 단일 단위 투여량은 철 복합체과 그것이 용해된 완충액을 포함하는 간단한 조성물로서 전달될 수 있다. 그러나, 다른 제품들도 필요에 따라, 예를 들면 철 전달을 최대화시키거나, 보존 효과를 제공하거나 특정한 전달 방법을 최적화시키기 위해 첨가할 수 있다.

"약학적으로 허용되는 담체"라 함은 약제의 투여에 적합한 임의의 또한 모든 용매, 분산매, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다(문헌 [Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 4th ed. (2002) ISBN 0824706749; Remington The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. (2005) ISBN 0781746736] 참조). 이와 같은 담체 또는 희석제의 바람직한 예로는 물, 염수, 핑거(Finger) 용액 및 덱스트로오스 용액을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 보충 활성 화합물도 조성물에 혼입시킬 수 있다. 정맥내 투여의 경우에, 철 탄수화물 복합체는 표준 염수에 약 2-5 mg/ml로 희석하는 것이 바람직하다. 약제 용액의 부피는 의료 전문가가 판단하였을 때 환자 개개인에 대해 안전한 부피를 기준으로 한 것이다.

본 발명의 투여용 철 복합체 조성물은 의도하는 투여 경로, 예를 들면 정맥내 주사에 적합하도록 제제화된다. 비경구, 피내 또는 피하 용도에 사용되는 용액과 현탁액은 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 항산화제; 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염과 같은 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스와 같은 강장 조정제를 포함할 수 있다. pH는 산이나 염기, 예를 들면 염산 또는 수산화나트륨을 사용해서 조정할 수 있다. 제제는 유리나 플라스틱으로 만들어진 앰풀, 1회용 주사기 또는 복수회 투여용 바이알에 밀봉될 수 있다.

주사에 적합한 약학적 조성물은 멸균 주사 용액 또는 분산액을 즉석에서 제조하기 위한 멸균 수성 용액 또는 분산액을 포함한다. 정맥내 투여의 경우에, 적합한 담체로는 생리식염수, 정균수, 크레모포어(Cremophor) EL^TM (바스프(BASF), 뉴저지, 파시패니) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 들 수 있다. 조성물은 멸균되어야 하고 주사기를 사용해여 투여할 수 있도록 유체로 존재하여야 한다. 이와 같은 조성물은 제조 및 저장하는 동안에 안정해야 하며 세균 및 진균과 같은 미생물로부터의 오염에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 및 기타 혼화성이 있는 적당한 혼합물을 함유하는 분산매일 수 있다. 다양한 항균제와 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산 및 티메로살은 미생물 오염물질을 억제할 수 있다. 등장제, 예를 들면 당, 폴리알코올(예: 만니톨, 소르비톨) 및 염화나트륨도 조성물에 포함시킬 수 있다. 흡수 지연이 가능한 조성물은 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 물질을 함유할 수 있다.

멸균 주사 용액은 철 복합체를 요구량으로 필요에 따라 단일 성분 또는 성분들의 조합물로 된 적절한 용매에 혼입시킨 후에 멸균함으로써 제조할 수 있다. 멸균 주사 용액을 제조하기 위한 멸균 고형물을 제조하는 방법으로는, 진공 건조 및 동결 건조에 의해서 철 복합체과 기타 바람직한 성분을 함유하는 고형물을 제조하는 방법을 들 수 있다.

활성 화합물은 그 화합물을 신체로부터 급속히 제거되지 못하도록 하는 담체와 함께, 예를 들면 임플랜트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하는 서방 제제로 제조될 수 있다. 생분해성 또는 생적합성 중합체, 예를 들면 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이와 같은 물질들은 알자 코포레이션(ALZA Corporation)(캘리포니아, 마운틴 뷰) 및 노바 파바슈티칼스, 인크.(NOVA Pharmaceuticals, Inc.)(캘리포니아, 레이크 엘시노어)로부터 입수하거나 당업자에 의해 제조될 수 있다.

철 탄수화물 복합체의 단일 단위 투여량은, 예를 들면 희석제 약 200 ml 내지 약 300 ml 중의 철 원소 약 1000 mg의 약학적으로 허용되는 담체의 부피로 정맥내 투여될 수 있다. 예를 들면, 철 탄수화물 복합체의 단일 단위 투여량은 희석제 약 250 ml 중의 철 원소 약 1000 mg의 양으로 약학적 허용 담체의 부피로 정맥내 투여될 수 있다. 다른 예로서, 철 탄수화물 복합체의 단일 단위 투여량은 희석제 약 215 ml 중의 철 원소 약 1000 mg의 양으로 약학적 허용 담체의 부피로 정맥내 투여될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 바람직한 약학 조성물은, 활성 약제 성분(API)으로서, 철의 중량에 대해 약 28 중량%(m/m)이고, 약 53% m/m의 철(III)-히드록사이드와 동등하며, 리간드가 약 37% m/m이고, NaCl이 6% m/m 이하이며 물이 10% m/m 이하인 VIT-45를 함유한다.

약학 조성물용 키트

철 복합체 조성물은 본 발명의 방법에 따라 투여하기 위한 지침과 함께 키트, 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함시킬 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 키트로서 제공되는 경우에, 조성물의 여러 가지 성분들을 앰풀 또는 바이알과 같은 별도의 용기에 포장하고, 사용하기 전에 즉시 혼합할 수 있다. 이와 같이 성분들을 별도로 포장하면 성분들의 활성을 손실하는 일 없이 장기간 저장이 가능하다. 또한, 이러한 키트는 진단 테스트와 같은 특정 테스트의 실행을 도모하는 별도의 용기에 담긴 시약들을 포함할 수도 있다.

키트내에 포함되는 상기 시약들은 다양한 성분들의 수명이 보존되고 용기의 재료에 의해서 흡수되거나 변경되지 않도록 하는 종류의 용기에 공급될 수 있다. 예를 들면, 밀봉 유리 앰풀 또는 바이알은 질소와 같은 중성의 비반응성 기체하에 포장된 동결건조된 철 복합체 또는 완충액을 함유할 수 있다. 앰풀은 임의의 적합한 재료, 예컨대 유리, 유기 중합체, 예를 들면 폴리카보네이트, 폴리스티렌 등, 세라믹, 금속 또는 시약들을 보존하는데 일반적으로 사용되는 기타 재료로 이루어질 수 있다. 다른 적합한 용기의 예로는, 앰풀과 유사한 물질로 제조된 병, 및 호일 라이닝 처리된 내장재, 예컨대 알루미늄 또는 합금으로 이루어진 외피재를 들 수 있다. 그 밖의 용기로서는, 시험관, 바이알, 플라스크, 병, 주사기 등을 들 수 있다. 용기는 멸균 입구를 가질 수 있으며, 예를 들면 병은 피하 주사침에 의해 천공될 수 있는 마개를 가질 수 있다. 다른 용기들은 제거하기 쉬운 막에 의해 분리되어 제거시 성분들의 혼합을 가능하게 하는 2개의 격실을 가질 수 있다. 제거 가능한 막은 유리, 플라스틱, 고무 등일 수 있다.

또한, 키트에는 지침이 구비될 수 있다. 지침은 종이 또는 기타 기재상에 인쇄되거나, 전자 판독가능한 매체, 예를 들면 플로피 디스크, CD롬, DVD 롬, 미니 디스크, SACD, Zip 디스크, 비디오 테이프, 오디오 테이프 등으로 제공될 수 있다. 상세한 지침이 해당 키트와 물리적으로 관련이 없을 수 있지만, 대신에 사용자는 키트 제조업체 또는 배포업체에서 정하거나 e-메일로 제공된 인터넷 웹 사이트와 접속할 수 있다.

이상에서는 본 발명을 구체적으로 설명하였지만, 당업자라면 첨부된 청구의 범위에 의해 정하여지는 바와 같은 본 발명의 보호 범위를 벗어나지 않는 개조예, 변형예 및 등가의 실시양태들을 잘 알 것이다. 본 명세서에 기재된 모든 문헌은 참고 인용을 목적으로 한 것이다. 또한, 이하의 모든 실시예는 예시적인 것일 뿐 본 발명의 보호 범위를 제한하는 것이 아님을 알아 두어야 한다.

<실시예>

이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하나, 후술하는 실시예가 본 발명의 보호 범위를 제한하는 것은 결코 아니다. 당업자라면, 실시예에 기재된 모든 실시 기법들은 본 발명자들이 본 발명을 실시하는데 있어서 기능이 좋은 것으로 확인한 접근 방법들을 대표하는 것이며, 본 발명의 실시양태의 구체적인 예들을 구성함을 잘 알 것이다. 그러나, 당업자라면, 개시된 내용에 비추어, 기재된 구체적인 실시양태를 여러 가지로 변경시킬 수 있으며 본 발명의 기술사상과 보호 범위를 벗어나지 않는 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 알아 두어야 한다.

실시예 1: 비독성 연구

유형 I 다핵 철(III)-히드록사이드 탄수화물 복합체의 경우에 정상적으로 나타나듯이, VIT-45의 비임상 독성은 매우 낮다. 1회 용량 독성은 LD₅₀을 추정할 수 없을 정도로 매우 낮고 2000 mg 철/kg 체중보다 더 높다. 250 mg 철/kg 체중의 1회 용량으로 2초 이내에 주사하여 테스트한 마우스는 질병의 징후를 전혀 나타내지 않았다. 마우스와 래트에서 1000 mg 철/kg 체중 수준의 최고 비치사 용량도 인체에 있어서의 단일 단위 투여량, 예를 들면 매주 1회 15 mg 철/kg 체중에 비하면 매우 높다. 이러한 결과는 인체 용량의 대략 70배에 해당하는 계수를 제공하며, 제품의 급성 독성에 대한 큰 안전성 한계를 입증한다.

실시예 2: 약동학적 연구

6인의 환자에서 PET를 사용하여 정맥내 투여한 후에 ⁵²Fe/⁵⁹Fe 표지된 VIT-45의 약동학적 측정 및 적혈구 측정 결과 적혈구 사용률이 61 내지 99%인 것으로 나타났다. 철 결핍성 빈혈에 걸린 3인의 환자는 24일 후에 91 내지 99%의 방사능표지된 철 사용률을 나타낸데 비하여, 신장성 빈혈에 걸린 3인의 환자의 경우에는 61 내지 84%이었다. VIT-45의 종말 t_½ 값은 약 16 시간인 것으로 계산된데 비하여 철 수크로오스의 경우에는 약 6시간이었다. 철 결핍성 빈혈에 걸린 환자에서의 다른 2가지 연구에서, 약동학적 분석 결과 노출 증가분이 VIT-45 용량에 대략 비례하는 것으로 밝혀졌다(각각 500 mg 및 1000 mg 용량을 투여한 후 C_max 약 150 ㎍/mL 및 320 ㎍/mL). VIT-45는 7 내지 18 시간의 범위의 t_½을 갖는 단일지수함수형 제거 패턴을 나타내었다. 신장에서의 제거는 무시할 만한 수준이었다.

실시예 3: 효능 연구

VIT-45의 주요 약력학적 효능은 혈청 철 농도, TfS 및 혈청 페리틴의 일시적인 상승이었다. 이러한 효과는 단일 투여 및 반복 투여한 후 모든 연구에서 확인되었다. 혈청 페리틴 농도의 증가는 부족한 저장철이 보충되었음을 시사하며, 이는 철 요법의 명확하고도 바람직한 효과이다. 또한, 일시적으로 상승된 TfS는 철 결합 용량이 VIT-45 주입후에 거의 완전히 이용되었음을 시사하였다.

철 대체 요법의 효능은 주로 Hb 농도와 저장철을 정상화시키는 능력으로 해석된다. 다중 투여 연구에 있어서, 환자는 연구 참여 기간동안 진전 속도가 느리고 지연된 Hb 농도 증가를 나타내었다. 한 연구에서, 그룹 1과 2내의 환자들의 37% 내지 48%가 각각 4주 추적관찰 방문시에 정상적인 Hb 농도에 도달하였고, 각각 75%와 73%가 1회 이상으로 Hb 농도에 있어서 20 g/L 이상의 증가분을 달성하였다.

다른 연구에서(규칙적인 혈액투석을 받는 환자들), 대다수의 (61.7%) 환자들은 연구 기간 중 임의의 시점에서 10 g/L 이상의 Hb 증가분을 달성하였다. 혈청 페리틴과 TfS 농도는 반복되는 VIT-45 주입 이후에 보다 지연된 상승 양상을 보였으며, 이는 저장철의 보충이 지연됨을 시사한다. 그러나, 철의 과부하를 시사하는 페리틴 및 TfS 농도의 상승은 방지되었다. 두가지 연구에서 모두 경시적으로 트랜스페린은 서서히 감소하였으며, 이것 또한 철 대체가 성공적으로 이루어졌음을 시사한다.

실시예 4: 안전성 평가

100 mg 내지 1000 mg의 개개의 철 용량(누적 용량 100 내지 2200 mg)으로 VIT-45를 투여받은 철 결핍성 빈혈에 걸린 73인의 환자(27인 단일 투여, 46인 반복 투여) 및 신장성 빈혈에 걸린 166인의 환자(3인 단일 투여, 163인 반복 투여)에서 안전성 평가가 이루어졌다. 본 연구 결과 현재 이용되는 비경구 철 제제와 대등하거나 그것을 초월하는 안전성 프로파일이 나타났다.

단일 투여 연구에서, 부작용 사례는 거의 없었으며 부작용으로 인한 심각한 악영향 또는 투여 중지 사례도 없었다. 또한, 활력 징후(vital signs), 12-유도(12-lead) ECG 또는 실험실 안전 테스트에서 관련된 임상학적으로 유해한 변화는 없었다.

반복 용량 연구에서, VIT-45에 기인한 사망 사례가 전혀 없는 반면, 10인의 환자는 심각한 부작용을 경험하였다. 이 사례들은 전부 혈액투석을 받은 신장성 빈혈에 걸린 환자에서 일어난 것으로서, VIT-45 치료와는 관계가 없는 것으로 생각되었다. 극소수의 환자가 치료중 발생한 부작용으로 인해 연구가 중지되었으며, 단 2인의 중지 사례(알레르기 피부 반응에 기인함)만은 치료와 관계가 있을 가능성이 있는 것으로 생각되었다. 반복 용량 연구마다, 치료와 관련된 12-유도 ECG의 임상적으로 유의한 변화를 경험한 환자는 없었다. 실험실 안전성 파라미터에서도 일치하는 변화는 없었지만, 치료와 관련되고 치료에 의해 유발되는 부작용 사례로서 보고된 실험 수치(높은 CRP, AST, ALT 및 GGT, 비정상적 간 기능 테스트 및 높은 WBC)가 소수 발생하였다(총 6인의 환자).

이러한 2가지 연구에서 많은 환자들의 혈청 페리틴은 연구 기간중 1회 이상 500 ㎍/L를 초과하였고, 극소수의 환자는 50%를 초과하는 TfS 값을 나타내었다. 일반적으로, 페리틴과 TfS의 상승은 지속 기간이 짧은 것이었다. 이 연구에서 정한 투여 스케쥴을 사용하여 철의 과부하를 방지하였다.

실시예 5: 통합 안전성 연구

본 실시예는 몇가지 통합 안전성 연구로부터 측정하였을 때 다양한 환자 집단에서 빈혈을 치료함에 있어서 비경구 VIT-45의 안전성과 효능을 입증하는 실시예이다.

총 2429인의 대상체를 VIT-45 또는 대조군 치료제를 사용하여 VIT-45에 대한 안전성 데이터를 제공하는 10가지 연구를 통해 치료하였다. 이중에서 1709인의 대상체(완전 다중심 연구에서 1095인, 위약 조절, 단일 투여 교차 연구에서 584인, 및 약동학적 연구에서 30인)는 VIT-45를 투여받았다. 완전 다중심 연구에서 1095인의 대상체에게 투여된 VIT-45의 총 평균 용량은 약 1300 mg이었지만; 일부의 대상체는 3400 mg 정도로 높은 용량의 VIT-45를 투여받았다. 치료한 대상체의 대다수는 1회 또는 2회 투여만으로도 계산된 철 요구량을 수용할 수 있었다.

하기 표 2는 본 실시예에 기재한 VIT-45 연구를 요약한 것이다.

연구 A는 단일 중심, 단일 투여 단계적 확대, 무작위, 이중맹, 위약 조절 약동학적 연구이다. 대상체는 심하지 않은 철 결핍성 빈혈에 걸린 대상체들을 포함해서 연령 18세 내지 45세인 남성과 여성이었다. 100 mg, 500 mg, 800 mg 또는 1000 mg의 용량으로 VIT-45를 단일 정맥내 볼루스 주사하는 방식으로 치료하였다. 조사된 약동학적 변수에는 총 혈청 철 및 약력학적(혈청 페리틴 및 트랜스페린, 철 결합 용량, % TSAT포스트, 헤모글로빈, 망상적혈구수 및 혈청 트랜스페린 수용체 농도) 종말점이 포함된다. 조사된 안전성 변수에는 부작용, 임상 실험 평가, 활력 징후, ECG 및 신체 검사가 포함된다.

연구 B는 단일 중심, 단일 투여, 개방 표지, 비조절형 약력학적 연구이다. 대상체는 다른 빈혈 원인 없이 철 결핍증 또는 신장성 빈혈에 걸린 연령 18 내지 75세의 환자였다. 포함되는 요건에는 9 내지 13 g/dL의 헤모글로빈 농도, 3개월 이내에 수혈한 일이 없을 것, 그리고 최종 2주 내에 정맥내 철로 치료한 이력이 없을 것이 포함된다. 치료는 ⁵²Fe 및 ⁵⁹Fe로 표지된 100 mg 용량의 VIT-45를 단일 정맥내 볼루스 주사하는 것으로 이루어졌다. 조사한 주요 약동학적 변수에는 ⁵²Fe의 분포 및 적혈구내로의 ⁵⁹Fe의 혼입이 포함된다. 조사한 안전성 변수에는 부작용 사례, 임상 실험 평가, 활력 징후 및 신체 검사가 포함된다.

연구 C는 개방 표지, 다중심, 무작위, 다중 투여, 활성 조절 산후 빈혈 연구이다. 대상체는 분만한 후 10일 이내이고 산후 18시간 이상일 때 추출한 2개의 헤모글로빈 수치의 평균치를 기준으로 하여 기준선에서 헤모글로빈이 10 g/dL 이하인 산후 여성이었다. 치료는 6주 동안 VIT-45를 매주 1회 투여하여 실시하였다. VIT-45 투여량은 계산된 철 부족량(총 2500 mg 이하)을 기준으로 하였다. 혈청 트랜스페린 포화도(TSAT)가 20% 이하이거나, 혈청 페리틴이 50 ng/mL 이하인 경우에는 투여량 = 임신전 체중(kg) X (15-기준선 헤모글로빈[g/dL]) X 2.4 + 500 mg으로 하였다. TSAT가 20%를 초과하고 스크리닝 페리틴이 50 ng/mL를 초과할 경우, 투여량 = 임신전 체중(kg) X (15-기준선 헤모글로빈[g/dL]) X 2.4로 하였다. VIT-45의 주입은 다음과 같이 하였다: 200 mg 이하, 희석하지 않은 정맥내 압입제(IVP)를 1-2분에 걸쳐서 투여함; 300-400 mg, 100 cc의 표준 염수 중에 희석하여 6분에 걸쳐서 투여함; 500-1,000 mg, 250 cc의 표준 염수 중에 희석하여 15분에 걸쳐서 투여함. 주요 효능으로서, "성공"은 기준선과 연구 종점 또는 중지 시기 사이의 임의의 시점에서 헤모글로빈 증가가 2 g/dL 이상인 것으로 정의되는 반면, "실패"는 기준선과 연구 종점 또는 중지 시기 사이에 항상 헤모 글로빈 증가가 2 g/dL 미만인 것으로 정의된다. 조사한 안전성 변수에는 부작용 사례, 임상 실험 평가, 활력 징후 및 신체 검사가 포함된다.

연구 D는 다중심, 개방 표지, 무작위, 활성 조절, 다중 용량 산후 빈혈 연구이다. 대상체는 분만후 6일 이내의 산후 빈혈에 걸린 18세 이상의 성인 여성이었다. 치료는 매주 한번 최대 3회 주입하여 투여하였다. 환자들은 1회 주입당 최대 1000 mg의 철 용량을 전달하도록 16.7 mL/분으로 주입액을 투여받았다. 환자들은 계산된 누적 용량에 도달할 때까지 3회에 이르기까지 매주 1회 VIT-45 주입 투여를 받았다. 체중이 66 kg 이하인 환자들은 매회 주입시 200 mg의 최저 용량 및 15 mg 철/kg의 최대 용량을 투여받았다. 체중이 66 kg을 초과하는 환자들은 최초 투여시에 1000 mg의 용량을 투여받았으며, 후속 투여시에는 각각 200 mg의 최저 용량 및 1000 mg의 최대 용량을 투여받았다. 200-400 mg의 용량을 100 cc의 표준 염수에 희석하고 500-1000 mg의 용량은 250 cc의 표준 염수에 희석하였다. 주요 효능은 12주까지 헤모글로빈 기준선 농도 변화를 통해 조사하였다. 조사한 안전성 변수에는 산모와 모유 수유 유아에서의 부작용 사례, 치료 중단을 유발하는 부작용, 활력 징후, 12-유도 심전도(ECG), 신체 검사 및 임상 실험 패널이 포함된다.

연구 E는 다중심, 개방 표지, 무작위, 활성 조절, 다중 용량, 혈액 투석 관련 빈혈 연구이다. 대상체는 만성 신부전증에 수반하는 철 결핍증에 걸린 혈액투석을 필요로 하는 연령 18 내지 80세(포함)의 성인 남성 및 여성 대상체이다. 2가지 치료 브랜치에서 0주, 1일째 투여를 시작하고, 개인의 계산된 누적 용량에 도달할 때까지 2 또는 3회 투여를 계속하였다. 환자들은 계획된 혈액투석 기간(2-3회/주) 중에 200 mg의 VIT-45를 투여받았다. 누적 총 철 필요량은 갠조니(Ganzoni) 식을 사용하여 각 환자에 대해 계산하였다. 주요 효능은 기준선 이후 4주 시점에서 10 g/L 이상의 헤모글로빈 증가분에 도달하는 환자의 백분율로서 조사하였다. 조사된 안전성 변수에는 부작용 사례, 활력 징후, 12-유도 ECG, 신체 검사 및 임상 실험 평가가 포함된다.

연구 F는 다중심, 개방 표지, 다중 용량, 비조절형 혈액 투석 관련 빈혈 연구이다. 대상체는 지속적인 혈액 투석을 받는 혈액 투석 관련 빈혈에 걸린 18-65세(포함)의 남성 및 여성 환자이다. 치료 지속 기간은 최대 6주로 하였다. 환자들은 계산된 누적 용량에 도달할 때까지 계획된 혈액 투석 기간(2-3회/주) 중에 200 mg의 VIT-45를 투여받았다. 총 누적 철 용량은 갠조니 식을 사용해서 각 환자에 대해 계산하였다. 효능은 환자의 헤모글로빈 농도 및 철 결핍의 보정으로서 조사하였다. 조사한 안전성 변수에는 부작용 사례, 활력 징후, 12-유도 ECG, 신체 검사, 혈액학적 분석 및 혈액 화학 프로파일 및 우레아 감소 비율이 포함된다.

연구 G는 다중심, 다중 용량 개방 표지, 비조절형 위장관 장애 관련 빈혈 연구이다. 대상체는 위장관 장애에 수반하는 비교적 안정한 철 결핍성 빈혈에 걸린 18세 내지 60세(포함)의 남성 및 여성이었으며, 계산된 총 철 요구량은 1000 mg 이상이고, 각 그룹내의 환자들의 50% 이상은 1500 mg 이상의 총 철을 필요로 하였다. 치료 지속 기간은 4주(그룹 1) 또는 2주(그룹 2)에 이르는 기간 동안 매주 간격으로 단일 투여한다. VIT-45의 투여는 500 mg(그룹 1) 또는 1000 mg(그룹 2)을 정맥내 볼루스 주사하는 것이며, 매주 얼마나 많은 주입액을 수용해야 하는지를 결정하는 각 환자에 대한 총 철 요구량은 갠조니 식을 사용해서 계산하였다. 조사한 약동학적 변수에는 총 혈청 철 및 약력학적(헤모글로빈, 페리틴, TSAT) 종말점이다. 조사한 안전성 변수에는 부작용 사례, 임상 실험 평가, 활력 징후, ECG, 신체 검사, 및 높은 혈청 페리틴(>500 ㎍/L) 및 높은 TSAT(>45%)이다.

연구 H는 다중심, 다중 용량, 무작위, 개방 표지, 활성 조절 위장관 장애 관련 빈혈 연구이다. 대상체는 만성 염증성 장 질환(궤양성 대장염 또는 크론병)에 수반하는 철 결핍성 빈혈에 걸린 18세 내지 80세(포함)의 남성 및 여성이고, 계산된 총 철 요구량은 총 철 1000 mg 이상이다. 치료는 매주 VIT-45를 주입하여 이루어졌으며, 단일 치료 사이클에 최대 3회의 주입을 허용하였다. 투여는 1일째 주입한 후 매주 간격으로 매회 투여당 최대 1000 mg에 이르는 철 용량으로 후속 주입하는 것으로 이루어졌다. 투여는 환자가 철에 대한 개인의 요구량을 기준으로 하여 누적 용량을 수용할 때까지 계속하였다. 주요 효능은 12주까지 헤모글로빈의 기준선으로부터의 변화로서 조사하였다. 조사한 안전성 변수에는 부작용, 활력 징후, 12-유도 ECG, 신체 검사 및 임상 실험 평가가 포함된다.

연구 I는 심한 자궁 출혈에 기인하는 개방 표지, 다중 용량, 다중심, 무작위, 활성 제어 빈혈 연구이다. 대상체는 심한 자궁 출현에 수반하는 철 결핍성 빈혈에 걸린 18세 이상의 여성이었다. 치료 지속 기간은 6주로 하였다. VIT-45 투여량은 다음과 같이 계산된 철 부족량을 기준으로 하였다: 기준선 TSAT가 20% 이하이거나, 혈청 페리틴이 50 ng/mL 이하인 경우에는 VIT-45 총 용량(mg) = 기준선 체중(kg) X (15-기준선 헤모글로빈[g/dL]) X 2.4 + 500 mg으로 하였다. 기준선 TSAT가 20%를 초과하고 기준선 페리틴이 50 ng/mL를 초과할 경우, VIT-45 총 용량(mg) = 기준선 체중(kg) X (15-기준선 헤모글로빈[g/dL]) X 2.4로 하였다. VIT-45의 투여는 다음과 같이 하였다: 200 mg 이하, 희석하지 않은 정맥내 압입제(IVP)를 1-2분에 걸쳐서 투여함; 300-400 mg, 100 cc의 표준 염수 중에 희석하여 6분에 걸쳐서 투여함; 500-1,000 mg, 250 cc의 표준 염수 중에 희석하여 15분에 걸쳐서 투여함. 주요 효능은 기준선과 연구 종점 또는 중지 시기 사이의 임의의 시점에서 헤모글로빈 증가가 2.0 g/dL 이상인 것으로 정의되는 성공을 거둔 대상체의 비율로서 조사하였다. 조사한 안전성 변수에는 부작용 사례, 임상 실험 평가, 활력 징후 및 신체 검사가 포함된다.

연구 J는 다중심, 단일 용량 이중맹, 무작위 위약 조절 교차 철 결핍성 빈혈 연구이다. 대상체는 헤모글로빈이 12 g/dL 이하이고, TSAT가 25% 이하이며, 페리틴이 300 ng/mL 미만이거나(투석 의존성 또는 비투석 의존성 만성 신장 질환 또는 염증성 장 질환에 기인하는 철 결핍성 빈혈), 또는 페리틴이 100 ng/mL 이하인(다른 증상에 기인하는 철 결핍성 빈혈) 18세 이상의 남성 또는 여성이었다. 치료는 7일 간격으로 단일 용량을 두 차례 투여하는 것이었다. VIT-45의 투여는 15분에 걸쳐 수행하였으며, 1000 mg 이하였다(체중이 66 kg 이하인 경우 15 mg/kg). 약동학적 변수로서, 총 혈청 철은 원자 흡수 분석법을 사용해서 평가하였다. 조사한 안전성 변수에는 부작용 사례, 임상 실험 평가, 활력 징후 및 신체 검사가 포함된다.

VIT-45의 안전성 연구 요약

연구 번호	대상체	VIT-45의 정맥내 투여 용량(들)	비교 대상
약동학적 연구
A	총: 32 VIT-45: 24	1회 투여 용량: 볼루스 주사를 통해 100 mg 투여 15분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 표준 염수 250 ml에 500 mg, 800 mg 및 1000 mg 용량으로 희석하여 투여	위약
B	총: 6 VIT-45: 6	⁵²F 및 ⁵⁹F로 표지된 100 mg의 단일 용량을 10분에 걸쳐서 정맥내 주사로서 투여	없음
산후 빈혈에 걸린 대상체에서의 연구
C	총: 352 VIT-45: 174	누적 총 철 요구량을 각 환자에 대하여 계산함. 환자에게 1회 주입당 1000 mg의 최대 철 용량을 전달하도록 정맥내 주입에 의해 투여함. 환자는 계산된 누적 용량에 도달하거나, 최대 2500 mg이 투여될 때까지 매주 1회 VIT-45 주입을 받음. 200 mg 이하의 용량은 1-2분에 걸쳐서 정맥내 압입제로서 투여됨; 300-400 mg의 용량은 100 cc의 표준 염수에 희석하여 6분에 걸쳐서 투여함; 500-1000 mg의 용량은 250 cc의 표준 염수에 희석하여 15분에 걸쳐서 투여함.	경구 철(황산제일철) 325 mg을 6주 동안 TID(1일 3회) 투여함.
D	총: 344 VIT-45: 227	각 개인에 대하여 누적 총 철 요구량을 갠조니 식을 사용해서 계산함.	경구 철(황산제일철) 100 mg을 12주 동안 BID(1일 2회) 투여함.
혈액투석을 받는 대상체에서의 연구
E	총: 237 VIT-45: 119	환자는 계획된 혈액투석 기간(2-3회/주) 중에 연구 약물을 200 mg 정맥내 볼루스 주사에 의해서, 계산된 누적 용량에 도달할 때까지 투여받음. 누적 총 철 요구량은 갠조니 식을 사용해서 각 환자에 대하여 계산함	베노페르^®, 환자는 계획된 혈액투석 기간(2-3회/주)중에 연구 약물을 200 mg 정맥내 주사에 의해서, 계산된 누적 용량에 도달할 때까지 투여받음. 누적 총 철 요구량은 갠조니 식을 사용해서 각 환자에 대하여 계산함.
F	총:163 VIT-45: 162	환자는 계획된 혈액투석 기간(2-3회/주) 중에 연구 약물을 200 mg 정맥내 압입제에 의해서, 계산된 누적 용량에 도달할 때까지 투여받음. 누적 총 철 요구량은 갠조니 식을 사용해서 각 환자에 대하여 계산함	없음
위장관 장애가 있는 대상체에서의 연구
G	총: 46 VIT-45: 46	4주(500 mg) 또는 2주(1000 mg)에 이르는 기간 동안 매주 간격으로 철 500 mg 또는 1000 mg을 정맥내 주입함: 최대 총 용량은 2000 mg. 최종 용량은 계산된 총 철 요구량에 따라서 더 낮을 수 있음. 약물을 표준 염수 250 cc에 희석하고 15분에 걸쳐서 정맥내 주입에 의해 투여함.	없음
H	총: 200 VIT-45: 137	누적 총 철 요구량은 각 환자에 대하여 갠조니 식을 사용해서 계산함.	경구 철(황산제일철) 100 mg, 12주 동안 1일 2회 투여.
심한 자궁 출혈이 있는 대상체에서의 연구
I	총: 456 VIT-45: 230	1000 mg/주 이하(체중이 66 kg 이하인 경우에는 15 mg/kg): 환자는 계산된 누적 용량에 도달하거나, 최대 2500 mg이 투여될 때까지 매주 1회 VIT-45 주입을 받음. 200 mg 이하의 용량은 1-2분에 걸쳐서 정맥내 압입제로서 투여됨; 300-400 mg의 용량은 100 cc의 표준 염수에 희석하여 6분에 걸쳐서 투여함; 500-1000 mg의 용량은 250 cc의 표준 염수에 희석하여 15분에 걸쳐서 투여함.	경구 철(황산제일철) 325 mg, 6주 동안 1일 3회 투여.
철 결핍성 빈혈에 걸린 대상체에서의 연구
J	총: 594 VIT-45: 584	1000 mg 이하의 단일 투여 용량을 15분에 걸쳐서 정맥내 주입에 의해 투여함(체중이 66 kg 이하인 경우에는 15 mg/kg). 500 mg 이하의 용량은 표준 염수 100 cc에 희석하고, >500mg-1000mg의 용량은 표준 염수 250 cc에 희석함. 약동학 연구 대상체: 1,000 mg의 단일 투여 용량을 정맥내 주입에 의해 투여.	위약

VIT-45를 투여받은 대상체의 대다수가 연구를 완료하였다. 완료된 다중심 연구에서 조기 중단의 발생 빈도는 VIT-45 그룹에서 10%였는데, 이는 경구 철(9.6%) 및 베노페르(13.6%)에서 관찰되는 것과 대등한 것이다. 조기 중단의 이유는, 중단을 유발한 부작용 사례가 VIT-45(1.8%) 및 경구 철(2.1%) 그룹에 비해서 베노페르 그룹(5.9%)에서 더 높다는 점을 제외하고는, 일반적으로 치료 그룹들 사이에서 대등하였으며, 이는 VIT-45의 전반적인 내약성을 입증한다.

치료에 의해 유발되는 부작용 사례의 전체적인 발생 빈도는, 완료된 다중심 연구에서는 VIT-45 그룹(49.5%)과 경구 철 (51.2%) 그룹 사이에서 대등하고; 베노페르 그룹에서 더 낮았지만(39.0%); VIT-45 그룹내의 대상체의 수는 베노페르 그룹의 대상체 수의 거의 10배이다. 1095인의 VIT-45 대상체 중 2% 이상이 경험한 치료 유발 부작용 사례에는, 두통(8.6%), 복통(2.5%), 메스꺼움(2.4%), 혈중 인산염 저하(2.4%), 고혈압(2.2%), 급성 비인두염(2.0%), 및 저혈압(2.0%)이 포함된다. 예상한 바와 같이, VIT-45로 치료한 대상체와 경구 철로 치료한 대상체 사이의 가장 뚜렷한 차이는 위장관 부작용 발생 빈도(31.0% 대비 12.8%), 구체적으로 변비, 설사, 메스꺼움 및 구토 발생 빈도에 관한 것이며, 이는 VIT-45 그룹에서 관찰되는 것의 두 배를 넘는다.

계산된 용량/최초 용량 1,000 mg 연구에서, VIT-45 그룹(49.5%)과 경구 철 그룹(51.2%) 사이에서 치료에 의해 유발된 부작용 사례의 총 발생 빈도에 관한 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. 위장관 장애의 발생 빈도는 VIT-45 그룹(15.2%)에 비해 경구 철 그룹(31.0%)에서 통계학적으로 유효하게(p<0.0001) 더 높은 반면, 조사연구 및 피부와 피하 조직 장애와 관련된 부작용 사례의 발생 빈도는 경구 철 그룹에 비해서(각각 3.9% 및 2.4%), VIT-45 그룹에서 통계학적으로 유의하게 더 높았다(각각 9.1% 및 7.3%). 위장관 장애중에서, VIT-45 그룹에 비해 경구 철 그룹에서 더 많은 비율의 대상체들이 변비, 메스꺼움, 설사 및 구토를 경험한 반면, 경구 철 대상체들보다 높은 비율의 VIT-45 대상체들이 복통을 경험하였다. 조사연구와 관련된 부작용 사례 중에서, 경구 철 대상체들에 비해 보다 높은 비율의 VIT-45 대상체들이 혈중 인산염 저하 및 GGT 증가를 경험하였다. 피부 및 피하 조직 장애와 관련된 부작용 사례 중에서, 경구 철 대상체들에 비해 보다 높은 비율의 VIT-45 대상체들이 발진과 가려움증을 경험하였다.

계산된 용량/최초 용량 1,000 mg 연구에서 VIT-45 대상체들 중 2% 이상에 의해 보고된 유일한 약물 관련 치료 유발 부작용 사례는 두통(3.9%) 및 혈중 인산염 저하(3.3%)이었다. 계산된 용량/최초 용량 1,000 mg 연구에서 최초 투여일에 보고된 치료 유발 부작용 사례는 경구 철 그룹에 비해 VIT-45 그룹에서 통계학적으로 유의하게 더 높았다(6.8% 대비 2.7%). 최초 투여일에, VIT-45 그룹에서 일반적인 장애 및 투여 부위 증상, 주로 연구 약물 주입 부위와 관련된 사례, 및 피부 및 피하 조직 장애, 주로 발진과 두드러기를 경험한 대상체의 비율이 경구 철 그룹에 비해서 통계학적으로 유효하게 더 높았다.

200 mg 용량 또는 1000 mg 용량으로 치료한 VIT-45 대상체들 사이에서 치료 유발 부작용 사례의 총 발생 빈도는 유사하였다. 유일하게 뚜렷한 차이점은 1000 mg 그룹에서 두통의 발생 빈도가 200 mg 그룹에서 관찰되는 것의 거의 2 배 정도로 더 높다는 점이다. 성별, 연령, 인종, 체중 또는 빈혈의 병인에 따라 분석하였을 때 치료 유발 부작용 사례의 발생 빈도에 관한 의미있는 경향은 나타나지 않았다.

VIT-45를 사용한 연구에서 사망 사례는 없었다. VIT-45 대상체들 사이에서 다른 심각한 부작용의 발생 빈도는 낮으며(모든 다중심 연구에서 3% 및 위약 조절된 1회 용량 교차 연구에서 0.3%), 이러한 부작용은 연구 약물과는 관련이 없는 것으로 생각되었다. 부작용에 기인한 조기 중단의 발생 빈도는 VIT-45 그룹(2.1%)과 다른 활성 치료제 그룹(경구 철 3.1% 및 베노페르 2.5%) 사이에서 대등하였다. 약물 관련 치료 유발 과민반응 부작용 사례의 발생 빈도는 0.2%로서, 경구 철(0.2%)를 사용한 경우에 관찰된 것과 동일하였다. 약물과 관련된 약한 내지는 보통의 저혈압은 4인(0.2%)의 VIT-45 대상체에서 관찰되었으며, 이들 중 조기 중단을 유발할만큼 심각한 것으로 생각되는 대상체나 조기 중단의 전조를 보이는 대상체는 없었다. 발진, 가려움 및 두드러기를 비롯한 잠재적인 알레르기 반응을 나타내는 치료 유발 부작용 사례는 VIT-45로 치료한 대상체의 2% 미만에서 보고되었으며, 이러한 사례들 중 심각한 것으로 여겨지는 것은 없었고, 조기 중단을 유발하는 사례도 거의 없었다.

기준선으로부터의 평균 변화 및 잠재적인 임상적으로 유의한 수치들의 실험 평가 결과 평가한 변수들 중 대다수의 경우에 임상학적 의미가 있는 변화가 없는 것으로 입증되었다. 그러나, 임상 프로그램의 뒷부분을 수행하는 동안에, VIT-45로 치료한 대상체들 중에서 일시적이고 비징후적인 혈중 인산염 농도 저하가 관찰되었다. 이러한 혈중 인산염 농도 저하는 VIT-45를 초기 투여한지 약 7일 후에 나타났으며, 회복되기까지의 평균 시간은 대략 2주였다. 혈청 인산염과 관련된 부작용 사례를 보고한 대상체는 전혀 없었고, 저하된 혈청 인산염에 기인하여 연구를 중단한 대상체도 없었다. 혈청 인산염 변화의 유일한 예측 기준은 혈청 인산염 수치가 높은 대상체일수록 혈청 인산염 저하량이 더 크다는 것이다. 경구 철로 치료한 대상체의 대다수가 인산염 농도에 있어서 기준선 이후로의 저하를 나타내고 VIT-45 그룹과 경구 철 치료 그룹 모두의 경우에 혈청 인산염 농도의 변화와 기준선 혈청 인산염 사이에 음의 상관 관계가 있다는 사실은, 이러한 메카니즘이 이와 같이 빈혈이 극심한 집단에서의 철 요법에 고유한 것임을 시사한다.

또한, VIT-45 투여 그룹과 관련된 활력 신호 평가에서도 임상학적으로 의미가 있는 변화가 전혀 없었다.

1700명을 넘는 대상체로부터 얻은 안전성 데이터는 VIT-45의 안전성과 내약성을 입증해준다.

Claims

철 결핍증 또는 철 대사 장애를 특징으로 하는 대상체의 질병, 장애 또는 증상의 치료를 요하는 대상체에게 철 원소 0.6 g 내지 2.5 g의 단일 투여량 단위로 철 탄수화물 복합체를 투여하는 것을 포함하고, 상기 철 탄수화물 복합체는 실질적으로 비면역원성 탄수화물 성분을 갖고, 실질적으로 항-덱스트란 항체와의 교차 반응성이 없는 것인, 철 결핍증 또는 철 대사 장애의 치료 방법.