ES2602433T3 - Métodos y composiciones para la administración de hierro - Google Patents

Abstract

Un complejo de hidrato de carbono de hierro en una unidad de dosificación única de al menos 0,6 gramos y hasta 1,5 gramos de hierro elemental para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afección caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro, en donde el complejo de hidrato de carbono de hierro es un complejo de carboximaltosa férrica; en donde el complejo de hidrato de carbono de hierro tiene un componente hidrato de carbono sustancialmente no inmunogénico; y en donde la unidad de dosificación única se administra parenteralmente a un paciente en 15 minutos o menos.

Description

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DESCRIPCION

Metodos y composiciones para la administracion de hierro Campo de la invencion

La presente invencion se refiere en general a complejos de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con el hierro.

Antecedentes

Se sabe que la terapia con hierro parenteral es eficaz en una variedad de enfermedades y afecciones, incluyendo, pero no limitadas a, la deficiencia severa de hierro, anemia por deficiencia de hierro, problemas de absorcion intestinal de hierro, intolerancia intestinal de hierro, casos en los que la ingesta regular de una preparacion de hierro por via oral no esta garantizada, deficiencia de hierro, donde no hay respuesta a la terapia oral (p.ej., pacientes en dialisis), y situaciones en las que las que casi no se forman o no se forman en absoluto reservas de hierro, pero senan importantes para una terapia adicional (p.ej, combinadas con eritropoyetina). Geisser et al., Arzneimittelforschung (1992) 42(12), 1439-1452. Existen varias formulaciones parenterales de hierro disponibles comercialmente. Sin embargo, muchos medicamentos de hierro parenterales disponibles en la actualidad, si bien son supuestamente eficaces para reponer las reservas de hierro, tienen riesgos para la salud y limitaciones de dosificacion asociados con su uso.

Las formulaciones parenterales de hierro disponibles actualmente aprobadas para su uso en los EE.UU. incluyen el hierro dextrano (p.ej, InFed, Dexferrum), complejo de gluconato ferrico de sodio en sacarosa (Ferrlecit), y hierro sacarosa (Venofer®). Aunque las reacciones graves y potencialmente mortales se producen con mas frecuencia con el hierro dextrano, tambien se sabe que ocurren con otros productos parenterales de hierro. Ademas, tambien se producen reacciones sin peligro para la vida tales como artralgia, dolor de espalda, hipotension, fiebre, mialgias, prurito, vertigo y vomitos. Estas reacciones, aunque no son peligrosas para la vida, a menudo impiden la dosificacion adicional y, portanto, la reposicion de hierro.

El hierro dextrano, el primer producto de hierro parenteral disponible en los Estados Unidos (EEUU), se ha asociado con una incidencia de reacciones de tipo anafilactoide (es decir, disnea, sibilancias, dolor de pecho, hipotension, urticaria, angioedema). Vease, en general Fishbane, Am J Kidney Dis (2003) 41(5Supl), 18-26; Landry et al. (2005) Am J Nephrol 25, 400-410, 407. Se cree que esta alta incidencia de reacciones anafilactoides esta causada por la formacion de anticuerpos contra el radical de dextrano. Otros productos de hierro parenteral (p.ej, hierro sacarosa y gluconato de hierro) no contienen el radical de dextrano, y la incidencia de la anafilaxia con estos productos es marcadamente inferior. Fishbane, Am J Kidney Dis (2003) 41(5Supl), 18-26; Geisser et al., Arzneimittelforschung (1992) 42(12), 1439-1452. Sin embargo, las caractensticas ffsicas de, por ejemplo, el gluconato de hierro y el hierro sacarosa conducen a limitaciones de la dosificacion y del tipo de administracion. Las caractensticas negativas incluyen alto pH, alta osmolaridad, lfmites de dosificacion bajos (p.ej, maximo de 500 mg de hierro una vez por semana, sin exceder de 7 mg de hierro/kg de peso corporal), y la larga duracion de la administracion (p.ej, 100 mg de hierro a lo largo de al menos 5 minutos en forma de un inyectable, 500 mg de hierro a lo largo de al menos 3,5 horas en forma de una infusion por goteo). Ademas, las sustancias de elevado peso molecular inyectables producen mas reacciones alergicas que las correspondientes sustancias de bajo peso molecular. Geisser et al. (1992) Arzneimittelforschung 42: 1439-52.

El Ferumoxytol es una formulacion parenteral de hierro mas nueva pero con informacion limitada en cuanto a su eficacia y administracion. Vease, p. ej., Landry et al. (2005) Am J Nephrol 25, 400-410, 408; y Spinowitz et al. (2005) Kidney Intl 68, 1801-1807; Patente de Estados Unidos Num. 6.599.498.

Varios estudios farmacocineticos indican que las dosis de complejos de hierro superiores a 200 mg de hierro son generalmente inadecuadas y que el modelo de terapia convencional prescribe aplicaciones repetidas de dosis mas bajas lo largo de varios dfas. Vease Geisser et al, (1992) Arzneimittelforschung 42: 1439-52. Por ejemplo, para lograr la reposicion de hierro bajo modelos de terapia actuales, una dosis total de 1 g requiere tfpicamente 5 a 10 sesiones durante un penodo prolongado de tiempo. Estos modos de entrega incurren en gastos significativos para suministros, tales como tubos y lfquido de infusion, tiempo de enfermena costoso, multiples administraciones, e incomodidad para el paciente.

Marchasin et al (1964) Blood 23 (3), 354-358 describen el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro con hierro dextrano por via intravenosa y menciona dosis unicas de 1000 mg y 2000-3000 mg de hierro dextrano.

Compendio de la Invencion

Entre los diversos aspectos de la presente invencion se encuentra la provision de un tratamiento para enfermedades, trastornos o afecciones asociados con el hierro, con formulaciones de hierro. En resumen, por lo tanto, la presente invencion se refiere a complejos de hidratos de carbono con hierro para su uso en el tratamiento que se pueden administrar parenteralmente a dosificaciones de una sola unidad relativamente altas, proporcionando asf un medio seguro y eficaz para el suministro de una dosis total de hierro en un menor numero de sesiones en el

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transcurso del tratamiento terapeutico.

Espedficamente, la invencion se refiere a un complejo de hidrato de carbono de hierro en una unidad de dosificacion unica de al menos 0,6 gramos y hasta 1,5 gramos de hierro elemental para uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro,

en donde el complejo de hidrato de carbono de hierro es un complejo de carboximaltosa ferrica;

en donde el complejo de hidrato de carbono de hierro tiene un componente hidrato de carbono sustancialmente no inmunogenico; y

en donde la unidad de dosificacion unica se administra parenteralmente a un paciente en 15 minutos o

menos.

Las presentes ensenanzas incluyen el uso del complejo de hidrato de carbono de hierro en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro a traves de la administracion de al menos 0,6 gramos de hierro elemental a traves de una unidad de dosificacion unica de un complejo de hidrato de carbono de hierro a un sujeto que tiene necesidad de dicha terapia.

En diversas realizaciones, el uso es en el tratamiento de la anemia. En algunas realizaciones, la anemia es una anemia por deficiencia de hierro, tal como la asociada con la perdida cronica de sangre; perdida aguda de sangre; embarazo; parto; desarrollo infantil; desarrollo psicomotor y cognitivo en ninos; espasmos del llanto; hemorragia uterina profusa; menstruacion; hemoptisis cronica recurrente; siderosis pulmonar idiopatica; hemorragia interna cronica; hemorragia gastrointestinal; infecciones parasitarias; enfermedad renal cronica; dialisis; cirugfa o trauma agudo; e ingestion cronica de alcohol, ingestion cronica de salicilatos, ingestion cronica de esteroides; ingestion cronica de agentes anti-inflamatorios no esteroideos, o ingestion cronica de agentes estimulantes de la eritropoyesis. En algunos aspectos, la anemia es anemia por enfermedad cronica, tal como artritis reumatoide; cancer; leucemia de Hodgkin; leucemia no Hodgkiniana; quimioterapia del cancer; enfermedad inflamatoria intestinal; colitis ulcerosa; tiroiditis; hepatitis; lupus eritematoso generalizado; polimialgia reumatica; esclerodermia; enfermedad mixta del tejido conectivo; smdrome de Sojgren; insuficiencia cardfaca congestiva/cardiomiopatfa; o anemia geriatrica idiopatica. En algunas realizaciones, la anemia es debida a la alteracion de la absorcion de hierro o una mala nutricion, tal como la anemia asociada con enfermedad de Crohn; cirugfa gastrica; ingestion de productos farmaceuticos que inhiben la absorcion de hierro; y uso cronico de calcio. En diversas realizaciones, el uso es para tratar el smdrome de piernas inquietas; la donacion de sangre; la enfermedad de Parkinson; la perdida de cabello; o el trastorno por deficit de atencion.

En algunas realizaciones, la unidad de dosificacion unica de hierro elemental es de al menos aproximadamente 0,7 gramos; al menos aproximadamente 0,8 gramos; al menos aproximadamente 0,9 gramos; al menos aproximadamente 1,0 gramos; al menos aproximadamente 1,1 gramos; al menos aproximadamente 1,2 gramos; al menos aproximadamente 1,3 gramos; al menos aproximadamente 1,4 gramos.

En algunas realizaciones, la unidad de dosificacion unica de hierro elemental se administra en aproximadamente 10 minutos o menos, aproximadamente 5 minutos o menos, o aproximadamente 2 minutos o menos.

En diversas realizaciones, el sujeto no experimenta una reaccion adversa significativa a la administracion de la unidad de dosificacion unica.

En diversas realizaciones, el complejo de hidrato de carbono de hierro tiene un pH entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 7,0; osmolaridad fisiologica; un tamano del nucleo de hierro no superior a aproximadamente 9 nm; un tamano de partroula de diametro medio no mayor de aproximadamente 35 nm; una semivida en sangre de entre aproximadamente 10 horas y aproximadamente 20 horas; un componente hidrato de carbono sustancialmente no inmunogenico; y sustancialmente ninguna reactividad cruzada con anticuerpos anti-dextrano.

En diversas realizaciones, el complejo de hidrato de carbono de hierro contiene aproximadamente 24% a aproximadamente 32% de hierro elemental; contiene de aproximadamente 25% a aproximadamente 50% de carbohidrato; tiene un peso molecular de aproximadamente 90.000 daltons a aproximadamente 800.000 daltons, o alguna de sus combinaciones.

En algunas realizaciones preferidas, el complejo de carboximaltosa ferrica contiene de aproximadamente 24% a aproximadamente 32% de hierro elemental, de aproximadamente 25% a aproximadamente 50% de carbohidrato, y es de aproximadamente 100.000 daltons a aproximadamente 350.000 daltons. En algunas realizaciones preferidas, el complejo de carboximaltosa ferrica se obtiene a partir de una solucion acuosa de sal de hierro (III) y una solucion acuosa del producto de oxidacion de una o mas maltodextrinas utilizando una solucion acuosa de hipoclorito a un valor de pH en el intervalo alcalino, en donde, cuando se aplica una maltodextrina, su equivalente de dextrosa se encuentra entre 5 y 20, y cuando se aplica una mezcla de varias maltodextrinas el equivalente de dextrosa se encuentra entre 5 y 20 y el equivalente de dextrosa de cada maltodextrina individual contenida en la mezcla se encuentra entre 2 y 20. En algunas realizaciones preferidas, el complejo de carboximaltosa ferrica tiene una formula qrnmica de [FeOx(OH)y(H2O)z]n [{(C6H10O5)m (C6H12O7)}l ]k, donde n es aproximadamente 103, m es

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aproximadamente 8, I es aproximadamente 11, y k es aproximadamente 4; contiene aproximadamente 28% de hierro elemental; y tiene un peso molecular de aproximadamente 150.000 Da. En algunas realizaciones preferidas, el complejo de carboximaltosa ferrica es hierro (III) polinuclear de hidroxido de 4(R)-(poli-(1 ^ 4)-O-a- glucopiranosil)oxi-2(R),3(S),5 (R),6-tetrahidroxi-hexanoato.

En diversas realizaciones, el complejo de hidrato de carbono de hierro comprende un nucleo de hierro con un tamano medio del nucleo de hierro de no mas de aproximadamente 9 nm. En algunas realizaciones, el tamano medio del nucleo de hierro es al menos aproximadamente 1 nm, pero no mayor de aproximadamente 9 nm; al menos aproximadamente 3 nm pero no mayor de aproximadamente 7 nm; o al menos aproximadamente 4 nm pero no mayor de aproximadamente 5 nm.

En diversas realizaciones, el tamano medio de una partfcula del complejo de hidrato de carbono de hierro es no mayor de aproximadamente 35 nm. En algunas realizaciones, el tamano medio de partfcula no es mayor de aproximadamente 30 nm. En algunas realizaciones, el tamano medio de partfcula no es mayor de aproximadamente 25 nm. En algunas realizaciones, el tamano medio de partfcula no es mayor de aproximadamente 20 nm; no mayor de aproximadamente 15 nm; no mayor de aproximadamente 10 nm; o al menos aproximadamente 6 nm pero no mayor de aproximadamente 7 nm.

El complejo de hidrato de carbono de hierro se administra por via parenteral, por ejemplo por via intravenosa o intramuscular. En algunas realizaciones, el complejo de hidrato de carbono de hierro se infunde por via intravenosa. En ciertas realizaciones, la unidad de dosificacion unica del complejo de hidrato de carbono de hierro se infunde por via intravenosa a una concentracion de aproximadamente 1000 mg de hierro elemental en aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml de diluyente, por ejemplo, aproximadamente 250 ml de diluyente o aproximadamente 215 ml de diluyente. En algunas realizaciones, el complejo de hidrato de carbono de hierro se inyecta por via intravenosa en forma de embolada. En ciertas realizaciones, el complejo de hidrato de carbono de hierro se inyecta por via intravenosa en forma de embolada a una concentracion de aproximadamente 1000 mg de hierro elemental en aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml de diluyente, por ejemplo, aproximadamente 250 ml de diluyente o aproximadamente 215 ml de diluyente. En algunas realizaciones, el complejo de hidrato de carbono de hierro se infunde por via intramuscular a una concentracion de aproximadamente 1000 mg de hierro elemental en aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml de diluyente, por ejemplo, aproximadamente 250 ml de diluyente o aproximadamente 215 ml de diluyente. En algunas realizaciones, el complejo de hidrato de carbono de hierro se infunde por via intramuscular a una concentracion de aproximadamente 500 mg de hierro elemental en menos de aproximadamente 10 ml de diluyente.

En diversas realizaciones, el uso en el tratamiento tambien incluye una segunda administracion del complejo de hidrato de carbono de hierro despues de la recurrencia de al menos un smtoma de la enfermedad, trastorno, o afeccion tratados.

En diversas realizaciones, el uso en el tratamiento tambien incluye una segunda administracion del complejo de hidrato de carbono de hierro despues de 1 dfa a 12 meses despues de la primera administracion.

En una realizacion preferida, el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro comprende administrar por via intravenosa a un sujeto que lo necesite un complejo de carboximaltosa ferrica en una unidad de dosificacion unica de al menos aproximadamente 1000 mg de hierro elemental en aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml de diluyente en aproximadamente 5 minutos o menos; en donde el complejo de carboximaltosa ferrica comprende un nucleo de hierro con un tamano medio del nucleo de hierro de al menos aproximadamente 1 nm, pero no mayor de aproximadamente 9 nm; el tamano medio de una partfcula del complejo de carboximaltosa ferrica es no mayor de aproximadamente 35 nm; y el complejo de carboximaltosa ferrica se administra infundido por via intravenosa o inyectado por via intravenosa a una concentracion de aproximadamente 1000 mg de hierro elemental en aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml de diluyente. En algunos estas realizaciones, el complejo de carboximaltosa ferrica es hierro (III) polinuclear de hidroxido de 4(R)-(poli-(1^-4)-O-a-glucopiranosil)oxi- 2(R),3(S),5(R),6-tetrahidroxi-hexanoato. En algunas de estas realizaciones, el complejo de carboximaltosa ferrica se obtiene a partir de una solucion acuosa de sal de hierro (III) y una solucion acuosa del producto de oxidacion de una o mas maltodextrinas utilizando una solucion acuosa de hipoclorito a un valor de pH en el intervalo alcalino, en donde, cuando se aplica una maltodextrina, su equivalente de dextrosa se encuentra entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20, y cuando se aplica una mezcla de varias maltodextrinas el equivalente de dextrosa se encuentra entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 y el equivalente de dextrosa de cada maltodextrina individual contenida en la mezcla se encuentra entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20.

Otros objetos y caractensticas seran en parte evidentes y en parte indicados mas adelante.

Breve descripcion de los dibujos

La FIG. 1 es una serie de micrograffas electronicas que representan el tamano de las partfculas de los tres complejos de hidrato de carbono de hierro. La FIG. 1A es una micrograffa electronica que muestra el tamano de partfcula de Dexferrum (hierro dextrano). La FIG. 1B es una micrograffa electronica que muestra el tamano de

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partmula de Venofer (un hierro sacarosa). La FIG. 1C es una micrograffa electronica que muestra el tamano de partmula de hierro (III) polinuclear de hidroxido de 4(R)-(poli-(1^4)-0-a-glucopiranosil)oxi-2(R),3(S),5(R),6- tetrahidroxi-hexanoato ("VIT-45", un complejo de carboximaltosa ferrica).

La FIG. 2 es una representacion esquematica de un complejo de carboximaltosa ferrica ilustrativo.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion hace uso de complejos de hidrato de carbono de hierro que se pueden administrar parenteralmente a dosificaciones unitarias unicas relativamente altas para el tratamiento terapeutico de una variedad de enfermedades, trastornos o afecciones asociados con el hierro. En general, los estados indicativos de una necesidad de una terapia con altas dosificaciones unitarias unicas de los complejos de hidrato de carbono de hierro incluyen, pero no se limitan a anemia por deficiencia de hierro, anemia por enfermedad cronica, y estados caracterizados por el metabolismo disfuncional del hierro. El tratamiento eficaz de estas, y otras, enfermedades y afecciones con formulaciones parenterales de hierro (suministrado a dosificaciones unitarias unicas inferiores a las descritas en la presente memoria) es conocido generalmente en la tecnica. Vease, p.ej., Van Wyck et al. (2004) J Am Soc Nephrol 15, S91-S92. La presente invencion se refiere al uso de complejos de hidrato de carbono de hierro que se pueden administrar parenteralmente a dosificaciones unitarias unicas relativamente altas, proporcionando de este modo un medio seguro y eficaz para el suministro de una dosis total de hierro en un menor numero de sesiones en el curso del tratamiento terapeutico.

La anemia ferropenica se asocia, por ejemplo, con perdida cronica de sangre; perdida aguda de sangre; embarazo; parto; desarrollo infantil; desarrollo psicomotor y cognitivo de los ninos; espasmos del llanto; hemorragia uterina profusa; menstruacion; hemoptisis cronica recurrente; siderosis pulmonar idiopatica; hemorragia interna cronica; hemorragia gastrointestinal; infecciones parasitarias; enfermedad renal cronica; dialisis; cirugfa o trauma agudo; e ingestion cronica de alcohol, ingestion cronica de salicilatos, ingestion cronica de esteroides; ingestion cronica de agentes anti-inflamatorios no esteroideos, o ingestion cronica de agentes estimulantes de la eritropoyesis.

La anemia por enfermedad cronica se asocia con, por ejemplo, artritis reumatoide; cancer; leucemia de Hodgkin; leucemia no Hodgkiniana; quimioterapia del cancer; enfermedad inflamatoria intestinal; colitis ulcerosa; tiroiditis; hepatitis; lupus eritematoso generalizado; polimialgia reumatica; esclerodermia; enfermedad mixta del tejido conectivo; smdrome de Sojgren; insuficiencia cardfaca congestiva/cardiomiopatfa; y anemia geriatrica idiopatica.

La anemia tambien se asocia con, por ejemplo, enfermedad de Crohn; cirugfa gastrica; ingestion de productos farmaceuticos que inhiben la absorcion de hierro; y uso cronico de calcio.

Los estados caracterizadas por el metabolismo disfuncional del hierro y tratables con dosificaciones unitarias unicas de complejos de hidrato de carbono de hierro descritos en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, smdrome de piernas inquietas; donacion de sangre; enfermedad de Parkinson; perdida de cabello; y trastorno por deficit de atencion.

Una vez mas, cada uno de los estados, enfermedades, trastornos y afecciones anteriormente mencionados, asf como otros, pueden beneficiarse de los metodos de tratamiento descritos en la presente memoria. En general, el tratamiento de un estado, enfermedad, trastorno o afeccion incluye prevenir o retrasar la aparicion de los smtomas clmicos en un mamffero que puede sufrir, o esta predispuesto al estado, enfermedad, trastorno o afeccion, pero todavfa no experimenta o muestra sus smtomas clmicos o subclmicos. El tratamiento tambien puede incluir la inhibicion del estado, la enfermedad, el trastorno o la afeccion, p.ej., detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus smtomas clmicos o subclmicos. Ademas, el tratamiento puede incluir aliviar la enfermedad, por ejemplo, provocar la regresion del estado, enfermedad, trastorno o afeccion o al menos uno de sus smtomas clmicos o subclmicos.

El beneficio para un sujeto que se vaya a tratar es estadfsticamente significativo o al menos perceptible para el paciente o para el medico. Las medidas de eficacia de la terapia de reemplazo de hierro generalmente se basan en la medicion de los parametros relacionados con el hierro en la sangre. El objetivo del tratamiento es por lo general para devolver tanto las reservas de hierro como de Hb a los niveles normales. Por lo tanto, la eficacia de la terapia de reemplazo de hierro puede ser interpretado en terminos de la capacidad de normalizar los niveles de Hb y los depositos de hierro. La eficacia del tratamiento con una o mas dosis unitarias unicas de complejo de hidrato de carbono de hierro, como se describe en la presente memoria, se puede demostrar, por ejemplo, mediante la mejora de la saturacion de ferritina y transferrina, y en el aumento de los niveles de hemoglobina en pacientes anemicos. Las reservas de hierro se pueden evaluar mediante la interpretacion de los niveles de ferritina serica. La TfS se utiliza con frecuencia, ademas, para diagnosticar deficiencias de hierro absolutas o funcionales. En pacientes con deficiencia de hierro, la transferrina en suero es elevada y disminuira despues del tratamiento con hierro satisfactorio.

Administracion

Las composiciones de complejos para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos o afecciones se administran en dosis unitarias unicas de 0,6 gramos de hierro elemental a 1,5 gramos de hierro elemental. La

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administracion de dosis unitarias unicas puede ser, por ejemplo, a lo largo de intervalos de tiempo predeterminados o en respuesta a la aparicion y/o reaparicion de los smtomas. Por ejemplo, el complejo de hidrato de carbono de hierro puede administrarse de nuevo despues de la recurrencia de al menos un smtoma de la enfermedad o trastorno. Como otro ejemplo, el complejo de hidrato de carbono de hierro puede administrarse de nuevo en algun penodo de tiempo despues de la administracion inicial (p.ej, despues de 4 dfas a 12 meses).

Cualquier via de suministro de la dosis unitaria unica de complejo de hidrato de carbono de hierro es aceptable siempre y cuando el hierro del complejo de hierro se libere de tal manera que se traten los smtomas. La unidad de dosificacion unica de complejo de hidrato de carbono de hierro puede administrarse por via parenteral, por ejemplo intravenosa o intramuscular. La administracion intravenosa puede ser suministrada en forma de embolada o preferentemente en forma de infusion. Por ejemplo, la dosis unitaria unica del complejo de hidrato de carbono de hierro puede ser infundida por via intravenosa a una concentracion de aproximadamente 1000 mg de hierro elemental en aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml de diluyente, preferiblemente de aproximadamente 215 ml de diluyente o aproximadamente 250 ml de diluyente. El complejo de hidrato de carbono de hierro puede ser inyectado intravenosamente en forma de embolada. Por ejemplo, el complejo de hidrato de carbono de hierro puede ser inyectado intravenosamente en forma de embolada a una concentracion de aproximadamente 1000 mg de hierro elemental en aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml de diluyente, preferiblemente de aproximadamente 215 ml de diluyente o aproximadamente 250 ml de diluyente. El complejo de hidrato de carbono de hierro se puede infundir por via intramuscular a una concentracion de, por ejemplo, aproximadamente 1000 mg de hierro elemental en aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml de diluyente, preferiblemente, aproximadamente 250 ml de diluyente o aproximadamente 215 ml de diluyente. Si se aplica en forma de infusion, el complejo de hidrato de carbono de hierro se puede diluir con solucion salina esteril (p.ej, hierro (III) polinuclear de hidroxido de 4(R)-(poli-(1^4)-O-a-glucopiranosil)oxi-2(R),3(S),5(R),6-tetrahidroxi- hexanoato ("VIT-45") de NaCl al 0,9% m/V o 500 mg de hierro en hasta 250 ml de NaCl). El complejo de hidrato de carbono de hierro puede ser inyectado por via intravenosa en forma de embolada sin dilucion. Como ejemplo, el complejo de hidrato de carbono de hierro puede ser inyectado por via intramuscular a una concentracion de aproximadamente 500 mg de hierro elemental en menos de aproximadamente 10 ml de diluyente, preferiblemente aproximadamente 5 ml.

En general, la dosis total de hierro dependera del deficit de hierro del paciente. Un experto en la tecnica puede adaptar la dosis de hierro total requerida para un sujeto, evitando la sobrecarga de hierro, puesto que se tiene que evitar una sobredosis con respecto a la cantidad requerida total de hierro, como es el caso para todas las preparaciones de hierro.

La dosis total de hierro se puede suministrar como una dosificacion de unidad unica o una serie de dosificaciones unitarias unicas. Un nivel de dosificacion de unidad unica adecuado sera de al menos 0,6 gramos de hierro elemental, particularmente al menos 0,7 gramos; al menos 0,8 gramos; al menos 0,9 gramos; al menos 1,0 gramos; al menos 1,1 gramos; al menos 1,2 gramos; al menos 1,3 gramos; al menos 1,4 gramos. Por ejemplo, una unidad de dosificacion unica es de al menos 1,0 gramos de hierro elemental. Como otro ejemplo, una dosificacion de unidad unica es de 1,5 gramos de hierro elemental.

Un nivel de dosificacion de unidad unica adecuado tambien se puede determinar sobre la base del peso del paciente. Por ejemplo, un nivel de dosificacion de unidad unica apropiado sera generalmente de al menos 9 mg de hierro elemental por kg de peso corporal, particularmente al menos 10,5 mg/kg, al menos 12 mg/kg, al menos 13,5 mg/kg, al menos 15 mg/kg, al menos 16,5 mg/kg, al menos 18 mg/kg, al menos 19,5 mg/kg, al menos 21 mg/kg, al menos 22,5 mg/kg, al menos 24 mg/kg, al menos 25,5 mg/kg, al menos 27 mg/kg, al menos 28,5 mg/kg, al menos 30 mg/kg, al menos 31,5 mg/kg, al menos 33 mg/kg, al menos 34,5 mg/kg, al menos 36 mg/kg, o al menos 37,5 mg/kg.

Una dosificacion de unidad unica se administra en 15 minutos o menos. Por ejemplo, una dosificacion de unidad unica puede ser administrada en 14 minutos o menos, 13 minutos o menos, 12 minutos o menos, 11 minutos o menos, 10 minutos o menos, 9 minutos o menos, 8 minutos o menos, 7 minutos o menos, 6 minutos o menos, 5 minutos o menos, 4 minutos o menos, 3 minutos o menos, o 2 minutos o menos.

La administracion de hierro se puede producir como un suministro de una dosis unitaria unica o a lo largo del curso de tratamiento que implica la liberacion de multiples dosis unitarias unicas. Se pueden administrar multiples dosis unitarias unicas, por ejemplo, a lo largo de intervalos de tiempo predeterminados o en respuesta a la aparicion y la reaparicion de los smtomas. La frecuencia de dosificacion depende de la enfermedad o trastorno que se vaya a tratar, la respuesta de cada paciente individual, y la cantidad administrada de hierro elemental. Un regimen apropiado de dosificacion adecuada para permitir que el cuerpo absorba el hierro del torrente sangumeo puede ser, por ejemplo, un curso de terapia de una vez al dfa a una vez cada dieciocho meses.

Tal dosificacion de unidad unica consecutiva puede ser disenada para suministrar una dosificacion total relativamente alta de hierro a lo largo de un penodo relativamente bajo de tiempo. Por ejemplo, se puede administrar una dosis unitaria unica (p.ej, 1.000 mg) cada 24 horas. Como ilustracion, se puede suministrar una dosis total de 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, o 5000 mg de hierro elemental a traves de dosis unitarias unicas diarias consecutivas de 600 mg a aproximadamente 1000 mg de hierro elemental. Dado que se puede introducir una dosis unitaria unica de 1000 mg por via intravenosa en un paciente en una forma concentrada a lo largo de, por ejemplo,

dos minutos, del protocolo de administracion proporciona al facultativo y al paciente un medio eficaz, eficiente y seguro para suministrar hierro elemental.

Como otro ejemplo, se puede administrar una dosis unitaria unica cada 3-4 dfas. Como ejemplo adicional, se puede administrar una dosis unitaria unica una vez por semana. Alternativamente, las dosis unitarias unicas de complejo de 5 hierro se pueden administrar ad hoc, es decir, a medida que los smtomas reaparecen, siempre que se consideren las medidas de seguridad que practican los profesionales medicos.

Se entendera, sin embargo, que la dosis espedfica y la frecuencia de administracion para cualquier paciente particular puede variarse y depende de una variedad de factores, incluyendo la actividad del complejo de hierro empleado, la estabilidad metabolica y la duracion de accion de ese complejo, la edad, el peso corporal, la salud 10 general, el sexo, la dieta, el modo y tiempo de administracion, la velocidad de excrecion, las combinacion de farmacos, la gravedad y la naturaleza de la afeccion particular, y el anfitrion sometido a terapia.

A continuacion se proporcionan solo uno pocos ejemplos de los protocolos de tratamiento para diversas enfermedades o trastornos.

El complejo de hidrato de carbono de hierro puede administrarse como una dosis unitaria unica para el tratamiento 15 de Smdrome de Piernas Inquietas. Por ejemplo, se pueden inyectar intravenosamente 1000 mg de hierro elemental

de una carboximaltosa ferrica (p.ej, hierro (III) polinuclear de hidroxido de 4(R)-(poli-(1^4)-O-a-glucopiranosil)oxi- 2(R),3(S),5(R),6-tetrahidroxi-hexanoato) en forma de una dosis unica (p.ej, de 1,5 a 5 mg de hierro/ml en solucion salina normal) a un sujeto que padece Smdrome de Piernas Inquietas. Un solo tratamiento intravenoso puede proporcionar alivio de los smtomas durante un penodo prolongado de tiempo, de aproximadamente dos a doce 20 meses, aunque el alivio se puede garantizar durante penodos mas cortos o mas largos. Vease la Publicacion de Patente de Estados Unidos Num. 2004/0180849, Incorporada a la presente memoria como referencia. Si se desea, los cambios despues de la infusion en el estado del hierro del sistema nervioso central pueden ser verificados utilizando mediciones de ferritina (y otras protemas relacionadas con hierro) del lfquido cefalorraqrndeo (LCR) y de las reservas de hierro del cerebro utilizando MRI. Los cambios despues de la infusion en el Smdrome de Piernas 25 Inquietas se evaluan utilizando mediciones subjetivas (p.ej, diario del paciente, escala de valoracion) y objetivas (p.ej, P50, SIT, Medidores de Actividad de las Piernas) convencionales del estado clmico. Si se desea, para evaluar mejor los valores de mejoramiento de los smtomas del SPI, valores de LCR y hierro serico, se obtienen antes del tratamiento mediciones de MRI en el cerebro y evaluaciones clmicas completas con pruebas de sueno e inmovilizacion, aproximadamente dos semanas despues del tratamiento, y de nuevo doce meses mas tarde o 30 cuando regresan los smtomas. Las clasificaciones clmicas, los registros del Medidor de Actividad de las Piernas y la ferritina serica se obtienen mensualmente despues del tratamiento. Los cambios de ferritina en el LCR tambien pueden utilizarse para evaluar la disipacion de los smtomas.

El complejo de hidrato de carbono de hierro puede administrarse como una dosis unitaria unica para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro secundaria a hemorragia uterina profusa. Por ejemplo, se puede inyectar una 35 dosis unitaria unica de 1.000 mg de hierro elemental de una carboximaltosa ferrica en aproximadamente 250 cc de solucion salina normal por via intravenosa en un sujeto que sufre de anemia por deficiencia de hierro secundaria a hemorragia uterina profusa a lo largo de 15 minutos cada semana hasta que se ha administrado una dosis deficit de hierro calculado. La dosis de deficit de hierro se puede calcular como sigue:

Si TSAT inicial < 20% o Ferritina Inicial < 50 ng/ml:

40 Dosis = Peso inicial (kg) x (15-Hgb Inicial [g/dL] x 2,4 + 500 mg

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Si TSAT inicial > 20% o Ferritina Inicial > 50 ng/ml:

Dosis = Peso inicial (kg) x (15-Hgb Inicial [g/dL] x 2,4

(NOTA: La Hgb inicial es igual a la media de las dos

45 ultimas Hgb del laboratorio central)

El complejo de hidrato de carbono de hierro puede administrarse como una dosis unitaria unica para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro. A un sujeto diagnosticado de anemia por deficiencia de hierro se le puede inyectar, por ejemplo, por via intravenosa una dosis de 1000 mg de hierro en forma de VIT- 45 (o 15 mg/kg de peso <66 kg) en 250 cc de solucion salina normal durante 15 minutos. Los sujetos con anemia por deficiencia de hierro 50 secundaria a Enfermedad Renal Cronica (ERC) dependiente o no de dialisis de conformidad con las directrices de K/DOQI en general, tendran Hb <12 g/dl; TSAT <25%; y ferritina <300 ng/mL. Los sujetos con anemia por deficiencia de hierro secundaria a enfermedad inflamatoria intestinal en general, tendran Hb <12 g/dl; TSAT <25%; y ferritina <300 ng/mL. Los sujetos con anemia por deficiencia de hierro secundaria a otras afecciones generalmente tendran Hb <12 g/dl; TSAT <25%; y ferritina <100 ng/mL.

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Sujeto que lo necesita

Las dosis unitarias unicas de hierro intravenoso descritas en la presente memoria se pueden administrar a un sujeto en el que hay una necesidad clmica de suministro rapido de hierro o en dosis mas altas y/o en sujetos con deficiencia funcional de hierro, tales como los de tratamiento con eritropoyetina. Una determinacion de la necesidad de tratamiento con hierro parenteral esta dentro de las capacidades de un experto en la tecnica. Por ejemplo, la necesidad se puede evaluar mediante el control de nivel de hierro de un paciente. El diagnostico de la deficiencia de hierro puede basarse en pruebas de laboratorio apropiadas, por ejemplo, hemoglobina (Hb), ferritina serica, hierro serico, saturacion de transferrina (TfS), y globulos rojos hipocromicos.

Una determinacion de la necesidad de tratamiento con dosificaciones altas de hierro parenteral tambien se puede establecer a traves del diagnostico de un paciente que padeda una enfermedad, trastorno o estado que estan asociados con la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro. Por ejemplo, muchos pacientes con insuficiencia renal cronica que reciben eritropoyetina requeriran hierro intravenoso para mantener los niveles de hierro objetivo. Como otro ejemplo, la mayona de los pacientes de hemodialisis requeriran la administracion repetida de hierro intravenoso, debido a la perdida de sangre asociada a la dialisis y el equilibrio negativo de hierro resultante.

La frecuencia de seguimiento puede depender de la enfermedad, trastorno o afeccion que afecten o puedan afectar al paciente. Por ejemplo, en una terapia con eritropoyetina de iniciacion para el paciente, los indices de hierro son verificados mensualmente. Como otro ejemplo, en pacientes que han alcanzado el intervalo objetivo de Hb o estan recibiendo tratamiento con hierro intravenoso, la TSAT y los niveles de ferritina pueden ser controlados cada 3 meses.

El estado de hierro de un paciente puede ser indicativo de una deficiencia de hierro absoluta o funcional, ambas las cuales pueden ser tratadas con las composiciones y metodos descritos en la presente memoria. Una deficiencia de hierro absoluta se produce cuando esta disponible una cantidad insuficiente de hierro para satisfacer los requerimientos del organismo. La insuficiencia puede ser debida a la ingesta insuficiente de hierro, la reduccion de la biodisponibilidad de hierro en la dieta, el aumento de la utilizacion del hierro, o la perdida cronica de sangre. La deficiencia de hierro prolongada puede conducir a anemia por deficiencia de hierro, una anemia microdtica, hipocromica en la que hay insuficiencia de las reservas de hierro. La deficiencia de hierro absoluta se indica en general cuando TSAT <20% y ferritina <100 ng/mL.

La deficiencia funcional de hierro se puede producir cuando hay una falta de liberacion de hierro lo suficientemente rapido para mantener el ritmo con las demandas de la medula osea para la eritropoyesis, a pesar de las reservas adecuadas de hierro total en el organismo. En estos casos, los niveles de ferritina pueden ser normales o altos, pero el suministro de hierro al eritron es limitado, como se muestra por una baja saturacion de transferrina y un aumento del numero de eritrocitos microdticos, hipocromicos. La deficiencia funcional de hierro puede ser caracterizada por las siguientes caractensticas: Respuesta de hemoglobina a eritropoyetina inadecuada; La ferritina serica puede ser normal o alta; Saturacion de transferrina (TSAT) usualmente <20%; y/o reduccion del volumen corpuscular medio (MCV) o concentracion de hemoglobina corpuscular media (MCHC) en los casos graves. La deficiencia de hierro funcional (es decir., se cree que las reservas de hierro son adecuadas, pero no estan disponibles para el suministro de hierro) se indica generalmente cuando TSAT <20% y Ferritina> 100 ng/mL.

La evaluacion de la necesidad de terapia con hierro por via intravenosa como se describe en la presente memoria puede concretarse de acuerdo con la National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. Vease NKF-K/DOQI, Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease (2000); Am J Kidney Dis (2001) 37(supp 1), S182-S238. La DOQI proporciona practicas clrnicas optimas para el tratamiento de la anemia en la insuficiencia renal cronica. Las directrices de la DOQI especifican el tratamiento con hierro intravenoso de la enfermedad renal basandose en la hemoglobina, la saturacion de transferrina (TSAT), y los niveles de ferritina.

La evaluacion de la necesidad de terapia intravenosa con hierro tambien puede concretarse de acuerdo con el nivel de hierro objetivo de un paciente. Por ejemplo, el nivel de hemoglobina de un paciente se puede seleccionar como de 11,0 g/dl a 12,0 g/dl (hematocrito de aproximadamente 33% a 36%). Para lograr la hemoglobina objetivo con dosis de eritropoyetina optimas, se proporciona suficiente hierro, aportado a traves de un complejo de hidrato de carbono de hierro, para mantener TSAT >20% y ferritina >100 ng/ml. En los pacientes tratados con eritropoyetina, si los niveles de TSAt estan por debajo de 20%, la probabilidad de que la hemoglobina aumente o las dosis de eritropoyetina caigan despues de la administracion de hierro es alta. La consecucion de los niveles de hemoglobina objetivo con dosis optimas de eritropoyetina se asocia con el suministro de hierro suficiente para mantener TSAT por encima de 20%.

La terapia con hierro se puede proporcionar para mantener la hemoglobina objetivo, a la vez que la se previene la deficiencia de hierro y tambien se previene el exceso de hierro. El ajuste de la dosificacion de hierro para mantener los niveles objetivo de hemoglobina, el hematocrito, y los parametros de laboratorio de almacenamiento de hierro esta dentro del conocimiento practico normal de la tecnica. Por ejemplo, cuando un paciente es anemico o tiene deficiencia de hierro, se puede administrar hierro intravenoso cuando un paciente tiene una ferritina <800, una TSAT <50, y/o una hemoglobina <12. El exceso de hierro se puede evitar mediante la retencion de hierro para TSAT> 50% y/o ferritina> 800 ng/mL.

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Cuando un paciente no es anemico o tiene deficiencia de hierro, pero tiene necesidad de la administracion de hierro, por ejemplo un paciente que sufre de Smdrome de Piernas Inquietas, los niveles de hemoglobina y TSAT no son necesariamente relevantes, mientras que la ferritina >800 puede proporcionar un general un punto de corte para la administracion .

Complejo de Carbohidrato con Hierro

Los complejos de hidrato de carbono de hierro estan disponibles comercialmente, o tienen smtesis bien conocidas. Los complejos de hidrato de carbono de hierro son complejos de polisacaridos con hierro, es decir, complejos de carboximaltosa ferrica.

Los solicitantes han descubierto que ciertas caractensticas de los complejos de hidrato de carbono de hierro los hacen susceptibles de administracion a dosificaciones mucho mas altas que las contempladas por los protocolos de administracion actuales. Preferiblemente, los complejos de hidrato de carbono de hierro para uso en los metodos descritos en la presente memoria son aquellos que tienen una o mas de las siguientes caractensticas: un pH casi neutro (p.ej, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7); osmolaridad fisiologica; componente hidrato de carbono estable; un tamano del nucleo de hierro no superior a aproximadamente 9 nm; tamano de partfcula de diametro medio no mayor de aproximadamente 35 nm, preferiblemente de aproximadamente 25 nm a aproximadamente 30 nm; suministro lento y competitivo de hierro complejado a los sitios de union a hierro endogenos; semivida en suero de mas de aproximadamente 7 horas; baja toxicidad; componente hidrato de carbono no inmunogenico; ninguna reactividad cruzada con anticuerpos anti-dextrano; y/o bajo riesgo de reacciones anafilacticas/hipersensibilidad.

Esta dentro del conocimiento practico de la tecnica someter a ensayo diversas caractensticas de los complejos de hidrato de carbono de hierro con el fin de determinar la disponibilidad para su uso en los metodos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, el pH y la osmolaridad son determinaciones sencillas realizadas en una formulacion de la muestra. Del mismo modo, tecnicas tales como la obtencion de imagenes mediante micrograffas electronicas, la microscopfa electronica de transmision y microscopfa de fuerza atomica proporcionan metodos directos para analizar tanto el nucleo de hierro como el tamano de las partfculas. Vease, p.ej., la Figura 1; Tabla 1. La estabilidad del complejo de carbohidrato se puede evaluar a traves de las propiedades fisicoqmmicas tales como las caractensticas cineticas, caractensticas termodinamicas y cineticas de degradacion. Vease Geisser et al., Arzneimittelforschung (1992) 42(12), 1439-1452. Las tecnicas utiles para evaluar las propiedades ffsicas y electronicas incluyen espectroscopia de absorcion, analisis de difraccion de rayos X, microscopfa electronica de transmision, microscopfa de fuerza atomica, y analisis elemental. Vease Kudasheva et al. (2004) J Inorg Biochem 98, 1757-1769. La farmacocinetica se puede evaluar, por ejemplo, mediante experimentos con trazadores de hierro. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser verificadas y evaluadas como se describen, por ejemplo, Bailie et al. (2005) Nephrol Dial Transplant, 20 (7), 1443-1449. La seguridad, eficacia y toxicidad en sujetos humanos se pueden evaluar, por ejemplo, como describen Spinowitz et al. (2005) Kidney Intl 68, 1801-1807.

Un complejo de hidrato de carbono de hierro particularmente preferido tendra un pH entre 5,0 y 7,0; osmolaridad fisiologica; un tamano del nucleo de hierro no superior a 9 nm; tamano de partfcula de diametro medio no superior a 30 nm; semivida en suero de mas de 10 horas; un componente hidrato de carbono no inmunogenico; y ninguna reactividad cruzada con anticuerpos anti-dextrano. Un ejemplo de un complejo de hidrato de carbono de hierro preferido para su uso en los metodos descritos en la presente memoria es un complejo de carboxi-maltosa ferrica (p.ej, hierro (III) polinuclear de hidroxido de 4(R)-(poli-(1^4)-O-a-glucopiranosil)oxi-2(R),3(S),5(R),6-tetrahidroxi- hexanoato, "VIT-45"). Otro ejemplo de un complejo de hidrato de carbono de hierro preferido para su uso en los metodos descritos en la presente memoria es un complejo de oxido de hierro con polisacarido reducido carboxialquilado (p.ej, ferumoxytol, descrito en la Patente de los Estados Unidos Num. 6.599.498).

Preferiblemente, un complejo de hidrato de carbono de hierro, para uso en los metodos descritos en la presente memoria, contiene de aproximadamente 24% a aproximadamente 32% de hierro elemental, mas preferiblemente aproximadamente 28% de hierro elemental. Preferiblemente, un complejo de hidrato de carbono de hierro, para su uso en los metodos descritos en la presente memoria, contiene de aproximadamente 25% a aproximadamente 50% de carbohidrato (p.ej, glucosa total). Preferiblemente, un complejo de hidrato de carbono de hierro, para su uso en los metodos descritos en la presente memoria, es de aproximadamente 90.000 daltons a aproximadamente 800.000 daltons, mas preferiblemente de 100.000 daltons a aproximadamente 350.000 daltons.

Complejo de carboximaltosa ferrica

El complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en los metodos descritos en la presente memoria es un complejo de carboximaltosa ferrica. Un ejemplo de un complejo de carboximaltosa ferrica es hierro (III) polinuclear de hidroxido de 4(R)-(poli-(1^4)-O-a-glucopiranosil)oxi-2(R),3(S),5(R),6-tetrahidroxi-hexanoato ("VIT-45"). VIT-45 es un complejo polinuclear de hidrato de carbono de hierro (III)-hidroxido de Tipo I que se puede administrar como terapia de reemplazo de hierro parenteral para el tratamiento de diversas afecciones relacionadas con la anemia, asf como otras afecciones relacionadas con el hierro en el metabolismo. VIT-45 puede representarse mediante la formula qrnmica: [FeOx(OH)y(H2O)z]n [{(C6H10O5)m (C6H1207)}l ]k, donde n es aproximadamente 103, m es aproximadamente 8, I es aproximadamente 11, y k es de aproximadamente 4). El peso molecular de VIT-45 es de aproximadamente 150.000 Da. Una representacion ilustrativa de VIT-45 se proporciona en la Figura 2.

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La velocidad de degradacion y las caractensticas ffsico-qmmicas del complejo de hidrato de carbono de hierro (p.ej, VIT-45) lo convierten en un medio eficiente de suministro de hierro parenteral a las reservas corporales. Es mas eficaz y menos toxico que los complejos de peso molecular inferior tales como complejo de sorbitol/citrato- hierro, y no tiene las mismas limitaciones de alto pH y osmolaridad que conducen a limitaciones de la dosificacion y velocidad de administracion en el caso de, por ejemplo, hierro sacarosa y gluconato de hierro.

El complejo de carboximaltosa ferrica (p.ej, VIT-45) generalmente no contiene dextrano y no reacciona con anticuerpos de dextrano; por lo tanto, el riesgo de reacciones anafilacticas/hipersensibilidad es muy bajo en comparacion con el hierro dextrano. El complejo de carboximaltosa ferrica (p.ej, VlT-45) tiene un pH casi neutro (5,0 a 7,0) y osmolaridad fisiologica, lo que hace posible administrar dosis unitarias unicas superiores durante penodos de tiempo mas cortos que otros complejos de hierro-hidrato de carbono. El complejo de carboximaltosa ferrica (p.ej, VIT-45) puede imitar fisiologicamente la ferritina que se produce. El radical carbohidrato del complejo de carboximaltosa ferrica (p.ej, VIT-45) es metabolizado por la via glicolttica. Al igual que el hierro dextrano, el complejo de carboximaltosa ferrica (p.ej, VIT-45) es mas estable que el gluconato de hierro y sacarosa. El complejo de carboximaltosa ferrica (p.ej, VIT-45) produce un suministro lento y competitivo del hierro complejado a los sitios de union de hierro endogeno que da como resultado una toxicidad aguda de una quinta parte de la del hierro sacarosa. Estas caractensticas del complejo de carboximaltosa ferrica (p.ej, VIT-45) permiten la administracion de dosis unitarias unicas mas altas durante penodos de tiempo mas cortos, por ejemplo, que gluconato de hierro o hierro sacarosa. Las dosis unitarias unicas mas altas pueden dar como resultado la necesidad de un menor numero de inyecciones para reponer las reservas de hierro, y por lo tanto son a menudo mas adecuadas para su uso ambulatorio.

Despues de la administracion intravenosa, el complejo de carboximaltosa ferrica (p.ej, VIT-45) se encuentra principalmente en el tugado, el bazo y la medula osea. Los estudios farmacocineticos utilizando la tomograffa por emision de positrones han demostrado una eliminacion inicial rapida de VIT-45 con hierro (Fe) marcado radiactivamente 52Fe/59Fe de la sangre, con una rapida transferencia a la medula osea y deposito rapido en el tugado y el bazo. Vease p.ej., Beshara et al. (2003) Br J Haematol 2003; 120(5): 853-859. Ocho horas despues de la administracion, se observo que 5 a 20% de la cantidad inyectada se encontraba aun en la sangre, en comparacion con 2 a 13% de hierro sacarosa. El semivida (t1^) terminal calculada proyectada era de aproximadamente 16 horas, en comparacion con los 3 a 4 dfas para el hierro dextrano y 6 horas para el hierro sacarosa.

El hierro en el complejo de carboximaltosa ferrica (p.ej, VIT-45) se disocia lentamente del complejo y se puede utilizar de manera eficiente en la medula osea para la smtesis de Hgb. Bajo la administracion de VIT-45, la utilizacion de globulos rojos, seguido durante 4 semanas, vario de 61% a 99%. A pesar de la relativamente mayor captacion por la medula osea, no hubo saturacion de los sistemas de transporte a la medula. Por lo tanto, se produce una alta utilizacion por los globulos rojos del complejo de carboximaltosa ferrica en pacientes anemicos. Ademas, la captacion reticuloendotelial de este complejo refleja la seguridad de los complejos de polisacaridos. La no saturacion de los sistemas de transporte a la medula osea indico la presencia de una gran reserva de transporte intersticial (p.ej, transferrina).

Otros estudios realizados en pacientes con anemia por deficiencia de hierro revelaron aumentos en la exposicion mas o menos proporcionales a las dosis de VIT-45 (la concentracion total maxima de hierro serico fue de aproximadamente 150 pg/ml y 320 pg/ml despues de dosis de 500 mg y 1000 mg, respectivamente). En estos estudios, VIT-45 demostro un patron de eliminacion monoexponencial con un t1^ en el intervalo de 7 a 18 horas, con eliminacion renal insignificante.

Los estudios de toxicidad de la dosis unica han demostrado la seguridad y la tolerancia en roedores y perros de dosis intravenosas de un complejo de carboximaltosa ferrica (VIT-45) hasta 60 veces mayores que el equivalente de una infusion intravenosa de 1.000 mg de hierro una vez por semana en seres humanos. Los estudios preclmicos en perros y ratas que VIT-45 en dosis acumulativas de hasta 117 mg de hierro/kg de peso corporal durante 13 semanas no mostraron efectos adversos observados en signos clmicos relacionados con la dosis de la acumulacion de hierro en el tugado, bazo y rinones. No se observo irritacion local del tejido relacionada con el tratamiento en estudios de tolerancia intra-arterial, perivenosa, o intravenosa en conejo. Las pruebas de mutagenicidad in vitro e in vivo no proporcionaron evidencia de que VIT-45 fuera clastogenico, mutagenico o causara dano cromosomico o toxicidad en las celulas de la medula osea. No hubo respuestas espedficas a VIT-45 en una prueba de antigenicidad con dextrano.

Aproximadamente 1700 sujetos han sido tratados con un complejo de carboximaltosa ferrica (VIT-45) en ensayos clmicos abiertos (vease, p.ej., el Ejemplo 5). Muchos de estos sujetos han recibido al menos una dosis de 15 mg/kg (hasta una dosis maxima de 1.000 mg) de Vit-45 durante 15 minutos por via intravenosa. Se ha informado sobre pocos efectos adversos y ningun evento adverso grave o retiradas debidas a eventos adversos relacionados con la administracion VIT-45. No se han encontrado cambios adversos clmicamente relevantes en los laboratorios de seguridad.

Las caractensticas ffsico-qmmicas del complejo de carboximaltosa ferrica (p.ej, VIT-45), el patron de deposito de hierro, y los resultados de los estudios descritos anteriormente demuestran que el complejo de carboximaltosa ferrica puede administrarse de forma segura a altas dosis terapeuticas de una sola unidad como se describe en la

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presente memoria.

Tamano de nucleo y de las partfculas

Los agentes de hierro intravenoso son generalmente nanopartfculas esferoidales de hierro-hidrato de carbono. En el nucleo de cada partfcula es un gel de hierro-oxihidroxido. El nucleo esta rodeado por una cubierta de hidrato de carbono que estabiliza el hierro-oxihidroxido, ralentiza la liberacion de hierro bioactivo, y mantiene las partfculas resultantes en suspension coloidal. Los agentes de hierro generalmente comparten la misma qmmica basica pero difieren entre sf en el tamano del nucleo y la identidad y la densidad del hidrato de carbono envolvente. Vease la Tabla 1; Figura 1.

Tabla 1: Tamano del Nucleo y de las Partfculas de los Complejos Hidratos de Carbono de Hierro

Ensayo de Suministro de Control de Hierro (III) Tamano de la partfcula (nm) +/- SEM

T75 (min) Nucleo de hierro Partfcula total

Dexferrum (un hierro dextrano)

122,5 11,8 ± 4 27 ± 6

VIT-45 (una carboximaltosa ferrica)

117,8 4,4 ±1,4 6,7 ±2,5

Venofer (un hierro sacarosa)

10,2 2,8 ± 1 6,5 ±4

Las diferencias en el tamano del nucleo y la qmmica de carbohidratos pueden determinar las diferencias farmacologicas y biologicas, incluyendo la tasa de aclaramiento despues de la inyeccion, la tasa de liberacion de hierro in vitro, la evidencia preliminar de la bioactividad de hierro in vivo, y la dosis maxima tolerada y la tasa de infusion.

Uno de los principales determinantes de la bioactividad del hierro es el tamano del nucleo y la razon de superficie a volumen. En general, la tasa de liberacion de hierro labil en cada agente esta inversamente relacionada con el tamano de su nucleo de hierro. Van Wyck (2004) J. Am. Soc. Nefrology 15, S107-S111, S109. Ademas, la donacion de hierro a transferrina in vitro esta inversamente relacionada con el tamano del nucleo. El tamano del nucleo puede depender del numero de atomos de hierro que contenga. Por ejemplo, se calcula que el numero de atomos de hierro contenidos dentro de un nucleo de 1 nm es 13, mientras que se calcula un nucleo de 10 nm contiene 12770 atomos de hierro. Cuando los agentes comparten la misma qmmica del nucleo, la tasa de liberacion de hierro por unidad de area de superficie es probablemente similar, diferenciandose tal vez por la fuerza del ligando hidrato de carbono- hierro del nucleo unido. Pero para la misma cantidad total de hierro del nucleo, el area de superficie disponible para la liberacion de hierro aumenta drasticamente a medida que disminuye el radio del nucleo. Es decir, para la misma cantidad de hierro, cuanto mas pequeno es el nucleo, mayor es el area de superficie disponible para la liberacion de hierro. Por supuesto, la explicacion de esta tendencia no lineal es el hecho de que el volumen es el radio al cubo. En resumen, un conjunto de muchas pequenas esferas expone una mayor area de superficie total que un conjunto de esferas de mayor tamano de igual o menor masa.

Un tamano del nucleo de hierro menor de un complejo de hierro administrado para el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos o afecciones permite una distribucion mas amplia a traves de los tejidos, una mayor tasa de liberacion de hierro labil, y aumento de la donacion de hierro a transferrina in vitro. Ademas, el complejo de hierro se distribuye de manera mas uniforme y se metaboliza mas rapido debido al tamano de nucleo mas pequeno. Pero si el tamano del nucleo es demasiado pequeno, el complejo de hierro se puede mover a las celulas que no pueden metabolizar el hierro. En una realizacion, se administra un complejo de hierro con un tamano medio del nucleo de hierro de no mas de aproximadamente 9 nm. En diversas realizaciones, el tamano medio del nucleo de hierro es menor de aproximadamente 9 nm pero mayor de aproximadamente 1 nM, aproximadamente 2 nm, aproximadamente 3 nm, aproximadamente 4 nm, aproximadamente 5 nm, aproximadamente 6 nm, aproximadamente 7 nm, o aproximadamente 8 nm. El tamano del nucleo de hierro puede ser, por ejemplo, la media, entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 9 nm; entre aproximadamente 3 nm y aproximadamente 7 nm; o entre aproximadamente 4 nm y aproximadamente 5 nm.

El peso molecular (es decir, el peso molecular completo del agente) se considera un determinante principal en la farmacocinetica, o en otras palabras, la rapidez con que se elimina del torrente sangmneo. La cantidad de hierro labil (es decir, biologicamente disponible) esta inversamente correlacionada con el peso molecular del complejo de hierro- hidrato de carbono. Van Wyck (2004) J. Am. Soc. Nefrology 15, S107-S111, S109. Es decir, la magnitud del efecto de hierro labil es mayor en los compuestos de hierro-hidrato de carbono de peso molecular mas bajo y menor en los de peso molecular mas alto. En general, existe una relacion directa entre el peso molecular del agente y el diametro

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medio de la partfcula completa (es decir, el nucleo de hierro junto con la cubierta de hidrato de carbono). En diversas realizaciones, el tamano en diametro medio de una partfcula del complejo de hidrato de carbono de hierro es no mayor de aproximadamente 35 nm. Por ejemplo, el tamano medio de partfcula puede ser no mayor de aproximadamente 30 nm. Como otro ejemplo, el tamano medio de partfcula puede ser no mayor de

aproximadamente 25 nm. Como otro ejemplo, el tamano medio de partfcula puede ser no mayor de

aproximadamente 20 nm. Como otro ejemplo, el tamano medio de partfcula puede ser no mayor de

aproximadamente 15 nm. Como ejemplo adicional, el tamano medio de partfcula puede ser no mayor de aproximadamente 10 nm. Como otro ejemplo, el tamano medio de partfcula puede ser no mayor de

aproximadamente 7 nm.

Ausencia de reacciones adversas significativas a la administracion una unidad de dosificacion unica

Generalmente, una cantidad segura y eficaz de un complejo de hidrato de carbono de hierro es, por ejemplo, la cantidad que podna causar el efecto terapeutico deseado en un paciente y reducir al mmimo los efectos secundarios no deseados. El regimen de dosificacion sera determinado por los clmicos expertos, basandose en factores tales como la naturaleza exacta de la afeccion que se vaya a tratar, la gravedad de la afeccion, la edad y el estado ffsico general del paciente, etcetera. En general, los eventos adversos emergentes del tratamiento se produciran en menos de aproximadamente 5% de los pacientes tratados. Por ejemplo, los eventos adversos emergentes del tratamiento se produciran en menos de 4% o 3% de los pacientes tratados. Preferiblemente, los eventos adversos emergentes del tratamiento se produciran en menos de aproximadamente 2% de los pacientes tratados.

Por ejemplo, los efectos secundarios no deseables minimizados pueden incluir los relacionados con reacciones de hipersensibilidad, a veces clasificados como de aparicion repentina estrechamente relacionados con el momento de la dosificacion, incluyendo hipotension, broncoespasmo, laringoespasmo, angioedema o urticaria o varios de estos juntos. Se informa sobre reacciones de hipersensibilidad con todos los productos de hierro intravenosos actuales independientemente de la dosis. Vease, en general Bailie et al. (2005) Nephrol Dial Transplant, 20(7), 1443-1449. Como otro ejemplo, los efectos secundarios indeseables minimizados pueden incluir los relacionados con reacciones de hierro labiles, a veces clasificado como nauseas, vomitos, calambres, dolor de espalda, dolor en el pecho, y/o hipotension.

Formulaciones farmaceuticas

En muchos casos, una dosis unitaria unica de complejo de hidrato de carbono de hierro se puede suministrar como una composicion sencilla que comprende el complejo de hierro y el tampon en el que se disuelve. Sin embargo, se pueden anadir otros productos, si se desea, por ejemplo, para maximizar el suministro de hierro, la conservacion, o para optimizar un metodo particular de suministro.

Un "vehfculo farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y retardantes de la absorcion, y similares, compatibles con la administracion farmaceutica (vease, p.ej., Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs and Pharmaceutical Sciences, 4a ed. (2002) ISBN 0824706749; Remington The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed. (2005) ISBN 0781746736). Los ejemplos preferidos de tales vehfculos o diluyentes incluyen, pero no se limitan a, agua, solucion salina, soluciones de Ringer y solucion de dextrosa. Tambien se pueden incorporar a las composiciones compuestos activos suplementarios. Para la administracion intravenosa, el complejo de hidrato de carbono de hierro se diluye preferiblemente en solucion salina normal a aproximadamente 2-5 mg/ml. El volumen de la disolucion farmaceutica se basa en el volumen seguro para el paciente individual, tal como se determina por un profesional medico.

Una composicion de complejo de hierro de la invencion para su administracion se formula para que sea compatible con la via de administracion, tal como inyeccion intravenosa. Las soluciones y suspensiones utilizadas para la aplicacion parenteral pueden incluir un diluyente esteril, tal como agua para inyectables, solucion salina, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sinteticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bendlico o metilparabenos; antioxidantes tales como acido ascorbico o bisulfito de sodio; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro sodico o dextrosa. El pH se puede ajustar con acidos o bases, tales como acido clorhfdrico o hidroxido de sodio. Las preparaciones se pueden incluir en ampollas, jeringas desechables o viales de multiples dosis fabricados de vidrio o plastico.

Las composiciones farmaceuticas adecuadas para su inyeccion incluyen soluciones o dispersiones acuosas esteriles para la preparacion extemporanea de soluciones o dispersiones inyectables esteriles. Para la administracion intravenosa, los vehfculos adecuados incluyen solucion salina fisiologica, agua bacteriostatica, Cremophor EL™ (BASF; Parsippany, N.J.) o solucion salina tamponada con fosfato (PBS). La composicion debe ser esteril y debe ser fluida para ser administrada utilizando una jeringa. Tales composiciones deben ser estables durante la fabricacion y almacenamiento y deben conservarse frente a la contaminacion de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehfculo puede ser un medio de dispersion que contenga, por ejemplo, agua, poliol (tal como glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol lfquido) y otras mezclas adecuadas, compatibles. Diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido ascorbico y timerosal, pueden contener contaminacion por microorganismos. En la composicion se pueden incluir agentes isotonicos tales como azucares,

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polialcoholes, tales como manitol, sorbitol, y cloruro de sodio. Las composiciones que pueden retrasar la absorcion incluyen agentes tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables esteriles se pueden preparar mediante la incorporacion de un complejo de hierro en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con un unico ingrediente o una combinacion de ingredientes segun se requiera, seguido de esterilizacion. Los metodos de preparacion de solidos esteriles para la preparacion de soluciones inyectables esteriles incluyen secado al vado y secado por congelacion para producir un solido que contiene el complejo de hierro y cualquier otro ingrediente deseado.

Los compuestos activos pueden prepararse con vehfculos que protegen el compuesto contra la eliminacion rapida del organismo, tal como una formulacion de liberacion controlada, que incluye implantes y sistemas de suministro microencapsulados. Se pueden utilizar polfmeros biodegradables o biocompatibles, tales como etileno-acetato de vinilo, polianddridos, poli(acido glicolico), colageno, poliortoesteres, y poli(acido lactico). Tales materiales se pueden obtener comercialmente de ALZA Corporation (Mountain View, CA) y NOVA Pharmaceuticals, Inc. (Lake Elsinore, CA), o pueden ser preparados por un experto en la tecnica.

Una dosis unitaria unica de complejo de hidrato de carbono de hierro puede administrarse por via intravenosa en un volumen de vehfculo farmaceuticamente aceptable de, por ejemplo, aproximadamente 1000 mg de hierro elemental en aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml de diluyente. Por ejemplo, una dosis unitaria unica de complejo de hidrato de carbono de hierro puede administrarse por via intravenosa en un volumen de vehfculo farmaceuticamente aceptable de aproximadamente 1000 mg de hierro elemental en aproximadamente 250 ml de diluyente. Como otro ejemplo, una dosis unitaria unica de complejo de hidrato de carbono de hierro puede administrarse por via intravenosa en un volumen de vehfculo farmaceuticamente aceptable de aproximadamente 1000 mg de hierro elemental en aproximadamente 215 ml de diluyente.

Una composicion farmaceutica preferida para su uso en los metodos descritos en la presente memoria contiene VIT- 45 como el ingrediente farmaceutico activo (API) con aproximadamente 28% en peso por peso (m/m) de hierro, equivalente a aproximadamente 53% m/m de hierro (IN)-hidroxido, aproximadamente 37% m/m de ligando, <6% m/m de NaCl, y <10% m/m de agua.

Kits para las composiciones farmaceuticas

Las composiciones de complejos de hierro pueden ser incluidas en un kit, recipiente, envase o dispensador, junto con instrucciones para su administracion de acuerdo con los metodos descritos en la presente memoria. Cuando la invencion se suministra como un kit, los diferentes componentes de la composicion pueden envasarse en recipientes separados, tales como ampollas o viales, y mezclarse inmediatamente antes del uso. Tal envasado de los componentes por separado puede permitir el almacenamiento a largo plazo sin perder la actividad de los componentes. Los kits tambien pueden incluir reactivos en recipientes separados que facilitan la ejecucion de una prueba espedfica, tal como pruebas de diagnostico.

Los reactivos incluidos en los kits se pueden suministrar en recipientes de cualquier tipo de tal manera que se conserve la vida de los diferentes componentes y estos no sean adsorbidos o alterados por los materiales del recipiente. Por ejemplo, las ampollas o viales de vidrio sellados pueden contener complejo de hierro liofilizado o tampon que se han envasado en un gas no reactivo neutro, tal como nitrogeno. Las ampollas pueden consistir en cualquier material adecuado, tal como vidrio, polfmeros organicos, tales como policarbonato, poliestireno, etc., ceramica, metal o cualquier otro material tfpicamente empleado para contener reactivos. Otros ejemplos de recipientes adecuados incluyen frascos que se fabrican a partir de sustancias similares a las ampollas, y sobres que consisten en interiores forrados con laminas, tales como aluminio o una aleacion. Otros recipientes incluyen tubos de ensayo, viales, matraces, frascos, jeringas, etc. Los recipientes pueden tener un puerto de acceso esteril, tal como un frasco que tiene un tapon que puede ser perforado por una aguja de inyeccion hipodermica. Otros recipientes pueden tener dos compartimentos que estan separados por una membrana facilmente extrafble que, tras su retirada, permite que los componentes se mezclen. Las membranas extrafbles pueden ser de vidrio, plastico, caucho, etc.

Los kits tambien pueden suministrarse con materiales de instruccion. Las instrucciones pueden estar impresas en papel u otro sustrato, y/o pueden ser suministradas en un soporte electronico legible, tal como un disquete, CD- rOm, DVD-ROM, mini-disco, SACD, disco Zip, cinta de video, cintas de audio, etc. Las instrucciones detalladas pueden no estar asociadas ffsicamente con el kit; en lugar de eso, el usuario puede dirigirse a una direccion de Internet especificada por el fabricante o distribuidor del kit, o suministrada como correo electronico.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invencion.

Ejemplo 1: Estudios de falta de toxicidad

La toxicidad no clmica de VIT-45 es muy baja, como es normal para los complejos polinucleares de hidrato de carbono de hierro(IN)-hidroxido de Tipo I. La toxicidad de la dosis unica es tan baja que la DL50 no pudo ser estimada y es mayor de 2.000 mg de hierro/kg de peso corporal Los ratones sometidos a ensayo con una dosis unica de 250

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mg de hierro/kg de peso corporal, inyectada en el plazo de 2 segundos, no mostraron signos de enfermedad. El nivel de dosis no letal mas alto de 1000 mg de hierro/kg de peso corporal en ratones y ratas es tambien muy alto en comparacion con una dosis unitaria unica de, por ejemplo, 15 mg de hierro/kg de peso corporal una vez por semana en los seres humanos. Estos resultados proporcionan factores de aproximadamente 70 veces la dosis humana, lo que demuestra un amplio margen de seguridad para la toxicidad aguda del producto.

Ejemplo 2: Estudios farmacocineticos

Las mediciones farmacocineticas y de globulos rojos de VIT-45 marcado con 52Fe/59Fe tras la administracion i.v. utilizando PET en 6 pacientes mostro una utilizacion de globulos rojos de 61 a 99%. Los 3 pacientes con anemia por deficiencia de hierro mostraron una utilizacion del hierro radiomarcado de 91 a 99% despues de 24 dfas, en comparacion con 61 a 84% para 3 pacientes con anemia renal. El t-i/2 final para VIT-45 se calculo en aproximadamente 16 horas, en comparacion con aproximadamente 6 horas para el hierro sacarosa. En otros dos estudios en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, los analisis farmacocineticos revelaron aumentos en la exposicion mas o menos proporcional a las dosis de VIT-45 (Cmax de aproximadamente 150 pg/ml y 320 pg/ml siguientes a dosis de 500 mg y 1000 mg, respectivamente). VIT-45 demostro un patron de eliminacion monoexponencial con un t-i/2 en el intervalo de 7 a 18 horas. Hubo eliminacion renal insignificante.

Ejemplo 3: Estudios de eficacia

Los principales efectos farmacodinamicos de VIT-45 fueron elevaciones transitorias de los niveles de hierro serico, TfS y ferritina serica. Estos efectos se observaron en todos los estudios (cuando se midieron), tras dos dosis unicas y dosis repetidas. El aumento en los niveles de ferritina serica ilustra la reposicion de las reservas de hierro agotadas, que es un efecto bien identificado y deseado de la terapia con hierro. Ademas, la TfS elevada transitoriamente indico que la capacidad de fijacion de hierro fue casi utilizada completamente despues de la infusion de VIT-45.

La eficacia de la terapia sustitutiva de hierro se interpreta principalmente en terminos de la capacidad de normalizacion de los niveles de Hb y los depositos de hierro. En los estudios de dosis multiples, los pacientes demostraron un aumento sostenido, desarrollado lentamente, de los niveles de Hb durante la participacion en el estudio. En un estudio, 37% y 48% de los pacientes en las Cohortes 1 y 2, respectivamente, habfan alcanzado los niveles normales de Hb en la visita de seguimiento de la semana 4, y 75% y 73%, respectivamente, habfan alcanzado un aumento >20 g/L de la Hb en al menos 1 ocasion.

En otro estudio (pacientes que reciben hemodialisis periodica), la mayona de los pacientes (61,7%) alcanzaron un aumento de la Hb de >10 g/L en cualquier momento durante el estudio. La ferritina serica y los niveles de TfS mostraron una elevacion mas prolongada despues de repetidas infusiones de VIT-45, lo que indica una reposicion sostenida de las reservas de hierro. Sin embargo, se evitaron los niveles elevados de ferritina y TfS que indicaban exceso de hierro. En ambos estudios, se produjo una disminucion gradual de la transferrina a lo largo del tiempo, indicando tambien el exito de la reposicion de hierro.

Ejemplo 4: Evaluaciones de la seguridad

Las evaluaciones de la seguridad se realizaron en 73 pacientes con anemia por deficiencia de hierro (27 dosis unica, 46 dosis repetidas), y 166 pacientes con anemia renal (3 dosis unicas, 163 de dosis repetidas) que recibieron VIT-45 en dosis individuales de hierro de 100 mg hasta 1000 mg (dosis acumuladas de 100 a 2200 mg). Estos estudios mostraron un perfil de seguridad igual a, o superior a, formulaciones parenterales de hierro disponibles en la actualidad.

En los estudios de dosis unica, hubo pocos eventos adversos y no hubo eventos adversos graves o retiradas debidas a eventos adversos. Tampoco hubo cambios adversos clmicamente relevantes relacionados en los signos vitales, ECG de 12 derivaciones o pruebas de seguridad en el laboratorio.

En los estudios de dosis repetidas, no hubo muertes atribuidas a VIT-45, mientras que 10 pacientes experimentaron eventos adversos graves. Todos estos casos se produjeron en pacientes con anemia renal que recibfan hemodialisis y se consideraron no relacionados con el tratamiento con VIT-45. Muy pocos pacientes se retiraron de los estudios debido a eventos adversos emergentes del tratamiento, y solo 2 retiradas (debido a reacciones alergicas de la piel) se consideraron posiblemente relacionados con el tratamiento. En cada uno de los estudios de dosis repetidas, los pacientes no experimentaron cambios clmicamente significativos en los ECG de 12 derivaciones que estuvieran relacionados con el tratamiento. No hubo cambios uniformes en los parametros de seguridad de laboratorio, aunque hubo una baja incidencia (un total de 6 pacientes) de valores de laboratorio referidos como eventos adversos emergentes del tratamiento relacionado con el tratamiento (elevacion de CRP, AST, ALT y GGT, pruebas de funcion hepatica anormales y WBC elevada).

Aunque muchos pacientes en estos 2 estudios teman ferritina serica por encima de 500 pg/L en al menos 1 ocasion durante el estudio, muy pocos pacientes tambien teman valores de TfS >50%. En general, las elevaciones de la ferritina y la TfS fueron de corta duracion. El exceso de hierro se evito mediante el uso de los programas de dosificacion definidos en los estudios.

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Ejemplo 5: Estudios de seguridad integrados

El siguiente ejemplo demuestra la seguridad y eficacia de VIT-45 parenteral en el tratamiento de la anemia en una variedad de poblaciones de pacientes, tal como se determina a partir de varios estudios de seguridad integrados.

Un total de 2429 sujetos fueron tratados con VIT-45 o agentes control a lo largo de 10 estudios que proporcionaron datos de seguridad para VIT-45. De ellos, 1709 pacientes recibieron VIT-45 (1095 en estudios multicentricos completados, 584 estudios cruzados de dosis unica, controlados con placebo y 30 en estudios farmacocineticos). La dosis total media de VIT-45 administrada entre los 1095 sujetos en los estudios multicentricos completados fue de aproximadamente 1300 mg; sin embargo, algunos sujetos recibieron dosis de VIT-45 tan altas como 3400 mg. La mayona de los sujetos tratados fueron capaces de recibir su requerimiento de hierro calculado en solo 1 o 2 dosis.

La Tabla 2 proporciona un resumen de los estudios con VIT-45 descritos en este ejemplo.

El estudio A fue un estudio farmacocinetico controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, con aumento de la dosis unica, de un solo centro. Los sujetos fueron hombres y mujeres, entre 18 y 45 anos de edad, ambos inclusive, con anemia por deficiencia de hierro leve. El tratamiento fue una unica inyeccion IV en embolada de VIT-45 a 100 mg, 500 mg, 800 mg o 1000 mg. Los parametros farmacocineticos examinados fueron el hierro serico total y criterios de valoracion farmacodinamicos (ferritina y transferrina en suero, capacidad de fijacion de hierro, %TSATpost, hemoglobina, reticulocitos, y concentraciones de receptor de transferrina en suero). Los parametros de seguridad examinados incluyeron eventos adversos, evaluaciones clmicas de laboratorio, signos vitales, ECG y examenes ffsicos.

El estudio B fue un estudio farmacocinetico controlado, abierto, de dosis unica, de un solo centro. Los sujetos teman entre 18 y 75 anos de edad con deficiencia de hierro o anemia renal sin ninguna otra causa de anemia. Los criterios de inclusion incluyeron concentracion de hemoglobina entre 9 y 13 g/dl, ausencia de transfusiones de sangre en los 3 meses anteriores, y ausencia de antecedentes de tratamiento con hierro intravenoso en las ultimas 2 semanas. El tratamiento fue una sola inyeccion en embolada IV de VIT-45 a 100 mg marcada con 52Fe y 59Fe. Los parametros farmacocineticos primarios examinados incluyeron la distribucion de 52Fe y la incorporacion de 59Fe a los globulos rojos. Los parametros de seguridad examinados incluyeron eventos adversos, evaluaciones clmicas de laboratorio, signos vitales, y examenes ffsicos.

El estudio C fue un estudio de anemia despues del parto con control activo, de dosis multiple, aleatorizado, multicentrico, abierto. Los sujetos fueron mujeres, despues del parto en el plazo de 10 dfas despues del parto, con la hemoglobina <10 g/dl al inicio del estudio basandose en la media de 2 valores de hemoglobina tomados > 18 horas despues del parto. El tratamiento consistio en dosis una vez por semana de VIT-45 durante seis semanas. La dosificacion de VIT-45 se baso en el deficit de hierro calculado (<2500 mg total). Cuando el escrutinio de la saturacion de la transferrina serica (TSAT) fue <20% o el escrutinio de la ferritina fue <50 ng/ml, la dosificacion = peso antes del embarazo (kg) x (15-hemoglobina inicial [g/dl]) x 2,4 + 500 mg. Cuando TSAT fue >20% y el escrutinio de ferritina fue >50 ng/ml, la dosificacion = peso antes del embarazo (kg) x (15-hemoglobina inicial [g/dl]) x 2,4. La infusion de VIT-45 fue de la siguiente manera: <200 mg, administrada en forma de bolo intravenoso (IVP) sin diluir durante 1-2 minutos; 300-400 mg, administrado en 100 cc de solucion salina normal (NSS) a lo largo de 6 minutos; 500-1.000 mg administrados en 250 cc de NSS durante 15 minutos. Para la eficacia primaria, el "exito" se definio como un aumento de la hemoglobina de >2 g/dl en cualquier momento entre el inicio y el final del estudio o el tiempo de la intervencion, mientras que el "fracaso" se definio como <2 g/dL de aumento de la hemoglobina en todo momento entre el inicio y el final del estudio o el momento de la intervencion. Los parametros de seguridad examinados incluyeron eventos adversos, evaluaciones clmicas de laboratorio, signos vitales, y examenes ffsicos.

El estudio D fue un estudio de anemia despues del parto de dosis multiple, de control activo, aleatorizado, abierto, multicentrico. Los sujetos fueron mujeres adultas > 18 anos de edad con anemia postparto en el plazo de los 6 dfas despues del parto. El tratamiento fue administrado una vez por semana durante un maximo de 3 infusiones. Los pacientes recibieron infusiones IV de 16,7 ml/min para suministrar una dosis maxima de 1000 mg de hierro por infusion. Los pacientes recibieron infusiones de VIT-45 una vez por semana durante un maximo de 3 veces hasta que se alcanzo la dosis acumulativa calculada. Los pacientes <66 kg recibieron una dosis minima de 200 mg y una dosis maxima de 15 mg de hierro/kg durante cada infusion. Los pacientes >66 kg recibieron una dosis de 1000 mg en la primera ocasion de la dosificacion, y una dosis minima de 200 mg y una dosis maxima de 1000 mg en cada dosis subsiguiente. Las dosis de 200 a 400 mg se diluyeron en 100 cc de NSS y 500-1000 mg se diluyeron en 250 cc de NSS. La eficacia primaria fue examinada como el cambio de los niveles basales de hemoglobina de la Semana 12. Los parametros de seguridad examinados incluyeron los eventos adversos en la madre y el bebe alimentado con leche materna, los eventos adversos que provocaron la interrupcion del tratamiento, los signos vitales, el electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG), los examenes ffsicos, y los paneles de laboratorio clmico.

El estudio E fue un estudio de anemia asociada a hemodialisis, de control activo, aleatorizado, abierto, multicentrico. Los sujetos fueron sujetos masculinos o femeninos adultos entre las edades de 18 y 80 anos (inclusive) que requenan hemodialisis con deficiencia de hierro secundaria a insuficiencia renal cronica. La dosificacion se inicio el Dfa 1, Semana 0 para ambos grupos de tratamiento y continuo 2 o 3 veces a la semana hasta que se alcanzo la dosis acumulativa individual calculada. Los pacientes recibieron 200 mg de VIT-45 durante sus sesiones de

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hemodialisis programadas (2-3 sesiones/semana) hasta que se alcanzo la dosis acumulativa calculada. Se calculo para cada paciente la necesidad de hierro total acumulativa utilizando la formula Ganzoni. La Eficacia Primaria se examino como el porcentaje de pacientes que alcanzaron un aumento de la hemoglobina >10 g/L a las 4 semanas del inicio. Los parametros de seguridad examinados incluyeron eventos adversos, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, examenes ffsicos y evaluaciones de laboratorio clmico.

El estudio F fue un estudio de anemia asociada a hemodialisis no controlado, de dosis multiple, abierto, multicentrico. Los sujetos fueron pacientes hombres y mujeres de 18-65 anos de edad, ambos inclusive, con anemia asociada a hemodialisis que eran sometidos a hemodialisis de mantenimiento. La duracion del tratamiento fue de un maximo de seis semanas. Los pacientes recibieron 200 mg de VIT-45 durante sus sesiones de hemodialisis programadas (2-3 sesiones/semana) hasta que se alcanzo la dosis acumulativa calculada. La necesidad de hierro total acumulativa se calculo para cada paciente utilizando la formula Ganzoni. La eficacia se examino como la correccion de la deficiencia de hierro y la concentracion de hemoglobina del paciente. Los parametros de seguridad examinados incluyeron eventos adversos, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, examenes ffsicos, hematologfa y perfiles qmmicos sangumeos, y razon de reduccion de urea.

El estudio G fue un estudio de anemia asociada a trastorno gastrointestinal no controlado, abierto de dosis multiples, multicentrico. Los sujetos fueron hombres y mujeres de entre 18 y 60 anos de edad, ambos inclusive, con anemia por deficiencia de hierro estable moderada secundaria a un trastorno gastrointestinal y un requerimiento de hierro total calculado >1000 mg; >50% de los pacientes en cada cohorte requirieron >1500 mg de hierro total. La duracion del tratamiento fue de dosis unicas a intervalos semanales durante un maximo de 4 semanas (Cohorte 1) o 2 semanas (Cohorte 2). La administracion de VIT-45 fue mediante inyeccion IV en bolo de 500 mg (Cohorte 1) o 1000 mg (Cohorte 2), donde el requerimiento total de hierro para cada paciente, que determinaba cuantas infusiones semanales se recibfan, se calculo utilizando la formula de Ganzoni. Los parametros farmacocineticos examinados fueron el hierro serico total y criterios de valoracion farmacodinamicos (hemoglobina, ferritina, TSAT). Los parametros de seguridad examinados incluyeron eventos adversos, evaluaciones clmicas de laboratorio, signos vitales, ECG, examenes ffsicos, y ferritina serica elevada (> 500 mg/l) y TSAT elevada (> 45%).

El estudio H fue un estudio de anemia asociada a trastorno gastrointestinal de control activo, abierto, aleatorizado de dosis multiples, multicentrico. Los sujetos fueron hombres y mujeres de entre 18 y 80 anos, ambos inclusive, con anemia por deficiencia de hierro secundaria a enfermedad cronica inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) y un requisito de hierro total calculado de al menos 1000 mg de hierro total. El tratamiento fue infusiones de VIT-45 semanales, con un maximo de 3 infusiones permitidas en un solo ciclo de tratamiento. La administracion consistio en una infusion el Dfa 1, con infusiones posteriores a intervalos semanales hasta un maximo de 1000 mg de hierro por dosis. Las dosis se continuaron hasta que el paciente recibio la dosis acumulativa basandose de su necesidad individual de hierro. La eficacia primaria de examino como el cambio desde el inicio hasta la Semana 12 en la hemoglobina. Los parametros de seguridad examinados incluyeron eventos adversos, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, examenes ffsicos y evaluaciones de laboratorio clmico.

El estudio I fue un estudio de anemia debida a hemorragia uterina profusa de control activo, aleatorizado, multicentrico, de dosis multiples, abierto. Los sujetos fueron mujeres mayores de 18 anos de edad con anemia ferropenica secundaria a hemorragia uterina profusa. La duracion del tratamiento fue de seis semanas. La dosificacion de VIT-45 se baso en el deficit de hierro calculado de la siguiente manera: cuando TSAT inicial <20% o ferritina inicial <50 ng/ml, la dosis total de VIT-45 en mg = peso inicial (kg) x (15- hemoglobina inicial [g/dl]) x 2,4 + 500; cuando TSAT inicial > 20% y ferritina inicial >50 ng/ml, la dosis total de VIT-45 en mg = peso inicial (kg) x (15- hemoglobina inicial [g/dl]) x 2.4. Para la administracion, se administraron <200 mg como un IVP sin diluir durante 1-2 minutos; se administraron 300-400 mg en 100 cc de NSS a lo largo de 6 minutos; y se administraron 500-1.000 mg en 250 cc de NSS durante 15 minutos. La eficacia primaria se examino como la proporcion de sujetos que alcanzaron un resultado satisfactorio, que se define como un aumento en la hemoglobina de >2,0 g/dl en cualquier momento entre el inicio y el final del estudio o el tiempo de intervencion. Los parametros de seguridad examinados incluyeron eventos adversos, evaluaciones clmicas de laboratorio, signos vitales, y examenes ffsicos.

El estudio J fue un estudio de anemia por deficiencia hierro cruzado controlado con placebo, aleatorizado, ciego de dosis unica, multicentrico. Los sujetos fueron hombres o mujeres, al menos 18 anos de edad, con una hemoglobina <12 g/dl, TSAT <25% y la ferritina <300 ng/ml (anemia por deficiencia de hierro debida a enfermedad renal cronica dependiente o no dependiente de dialisis o enfermedad inflamatoria intestinal), o ferritina <100 ng/ml (por deficiencia de hierro debida a otras afecciones). El tratamiento consistio en dos dosis unicas cada siete dfas. La administracion de VIT-45 se produjo a lo largo de 15 minutos y fue <1000 mg (15 mg/kg de peso <66 kg). Para las variables farmacocineticas, hierro serico total se evaluo utilizando la metodologfa de Absorcion Atomica. Los parametros de seguridad examinados incluyeron eventos adversos, evaluaciones clmicas de laboratorio, signos vitales, y examenes ffsicos.

TABLA 2: Compendio de los estudios de seguridad de VIT-45

Numero de Estudio

Sujetos Dosis intravenosas de VIT-45 Comparador

Estudios farmacocineticos

A

Total: 32 Dosis unicas de: 100 mg mediante inyeccion de bolo 500 mg, 800 mg, 1000 mg diluidos en 250 ml de NSS administrados por infusion IV durante 15 minutos Placebo

VIT-45: 24

B

Total: 6 Dosis unica de 100 mg marcada con 52Fe y 59Fe administrada como una inyeccion IV a lo largo de mas de 10 minutos Ninguno

VIT-45: 6

Estudios en Sujetos con Anemia Postparto

C

Total: 352 La necesidad de hierro total acumulativa se calculo para cada paciente. Los pacientes recibieron infusiones IV para suministrar una dosis maxima de 1000 mg de hierro por infusion. Los pacientes recibieron infusiones de VIT-45 una vez por semana hasta que se alcanzo la dosis acumulativa calculada o se habfa administrado un maximo de 2500 mg. Las dosis <200 mg se administraron mediante bolo IV durante 1-2 minutos; las dosis de 300 a 400 mg se diluyeron en 100 cc de NSS y se administraron a lo largo de 6 minutos; las dosis de 500-1000 mg se diluyeron en 250 cc de NSS y se administraron a lo largo de 15 minutos. Hierro oral (sulfato ferroso) 325 mg TID durante 6 semanas

VIT-45: 174

D

Total: 344 La necesidad de hierro total acumulativa se calculo para cada paciente utilizando la formula Ganzoni. Hierro oral (sulfato ferroso) 100 mg BID durante 12 semanas

VIT-45: 227

Estudios en Sujetos Sometidos a Hemodialisis

E

Total: 237 Los pacientes recibieron 200 mg de inyeccion en bolo IV del farmaco del estudio durante sus sesiones de hemodialisis programadas (2-3 sesiones/semana) hasta que se alcanzo la dosis acumulativa calculada. La necesidad de hierro total acumulativa se calculo para cada paciente utilizando la formula Ganzoni. Venofer®; los pacientes recibieron una inyeccion de 200 mg IV durante 10 minutos de farmaco del estudio durante sus sesiones de hemodialisis programadas (2-3 sesiones/semana) hasta que se alcanzo la dosis acumulativa calculada. La necesidad de hierro total acumulativa se calculo para cada paciente utilizando la formula Ganzoni.3

VIT-45: 119

F

Total: 163 Los pacientes recibieron 200 mg de bolo IV del farmaco del estudio durante las sesiones de hemodialisis programadas (2-3 sesiones/semana) hasta que se alcanzo la dosis acumulativa calculada. La necesidad de hierro total acumulativa se calculo para cada paciente utilizando la formula Ganzoni. Ninguno

VIT-45: 162

Numero de Estudio

Sujetos Dosis intravenosas de VIT-45 Comparador

Estudios en Sujetos con Trastornos Gastrointestinales

G

Total: 46 500 mg o 1000 mg de hierro mediante infusion intravenosa a intervalos semanales durante un maximo de 4 semanas (500 mg) o 2 semanas (1000 mg); dosis total maxima de 2000 mg. La ultima dosis podna haber sido menor, dependiendo de la necesidad de hierro total calculada. Las dosis se diluyeron en 250 cc de NSS y se administraron mediante infusion IV durante 15 minutos. Ninguno

VIT-45: 46

H

Total: 200 La necesidad de hierro total acumulativa se calculo para cada paciente utilizando la formula de Ganzoni. Hierro oral (sulfato ferroso) 100 mg BID durante 12 semanas

VIT-45: 137

Estudio en Sujetos con Hemorragia Uterina Profusa

I

Total: 456 <1000 mg/semana (15 mg/kg de peso <66 kg); los pacientes recibieron infusiones VIT-45 una vez por semana hasta que se alcanzo la dosis acumulativa calculada o un se habfan administrado un maximo de 2500 mg. Las dosis <200 mg se administraron mediante bolo IV durante 1-2 minutos; las dosis de 300 a 400 mg se diluyeron en 100 cc de NSS y se administraron a lo largo de 6 minutos; las dosis de 500-1000 mg se diluyeron en 250 cc de NSS y se administraron a lo largo de 15 minutos. Hierro oral (sulfato ferroso) 325 mg TID durante 6 semanas

VIT-45: 230

Estudio en Sujetos con Anemia por Deficiencia de Hierro

J

Total: 594 Dosis unica de <1000 mg mediante infusion IV durante 15 minutos (15 mg/kg para el peso <66 kg). Se diluyeron dosis < 500 mg en 100 cc de NSS y se diluyeron dosis de> 500 a 1000 mg en 250 cc de NSS. Placebo

VIT-45: 584

Farmacocinetica sujetos: dosis unica de 1.000 mg mediante infusion IV

La mayona de los sujetos que recibieron VIT-45 completaron el estudio. La incidencia de interrupciones prematuras en los estudios multicentricos completados fue de 10% en el grupo de VIT-45, que es comparable a la observada en los grupos de hierro oral (9,6%) y Venofer (13,6%). Las razones para la interrupcion prematura fueron generalmente 5 comparables entre los grupos de tratamiento, excepto que la incidencia de eventos adversos que provocaron la interrupcion fue mayor en el grupo de Venofer (5,9%) en comparacion con los grupos de VIT-45 (1,8%) y hierro oral (2,1%), lo que demuestra la tolerabilidad global de VIT-45.

La incidencia global de eventos adversos emergentes del tratamiento fueron comparables entre los grupos de VIT-45 (49,5%) y de hierro oral (51,2%) en los estudios multicentricos completados; la incidencia en el grupo de Venofer® 10 fue menor (39,0%); sin embargo, el numero de sujetos en el grupo de VIT-45 es casi 10 veces el del grupo de Venofer. Los eventos adversos emergentes del tratamiento experimentados por >2% de los 1095 sujetos con VIT-45 incluyeron dolor de cabeza (8,6%), dolor abdominal (2,5%), nauseas (2,4%), descenso del fosfato en sangre (2,4%), hipertension (2,2%), nasofaringitis (2,0%), e hipotension (2,0%). Como era de esperar, la diferencia mas notable

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entre los sujetos tratados con VIT-45 y los tratados con hierro oral fue la incidencia de eventos gastrointestinales (31,0% vs. 12,8%), espedficamente la incidencia de estrenimiento, diarrea, nauseas y vomitos, que eran mas del doble de la observada en el grupo de VIT-45.

En los estudios de dosis calculada/primera dosis de 1.000 mg, no se observo una diferencia estadfsticamente significativa entre los grupos de VlT-45 (49,5%) y de hierro oral (51,2%) para la incidencia global de eventos adversos emergentes del tratamiento. La incidencia de trastornos gastrointestinales fue estadfsticamente significativa (p <0,0001) mas alta en el grupo de hierro oral (31,0%) en comparacion con el grupo de VIT-45 (15,2%), mientras que la incidencia de eventos adversos asociados con las investigaciones y trastornos de la piel y del tejido subcutaneo fueron estadfsticamente significativamente mayores en el grupo de VIT-45 (9,1% y 7,3%, respectivamente) en comparacion con el grupo de hierro oral (3,9% y 2,4%, respectivamente). Entre los trastornos gastrointestinales, una proporcion mas grande de sujetos en el grupo de hierro oral que el grupo de VIT-45 experimento estrenimiento, nauseas, diarrea y vomitos, mientras que una proporcion mas grande de sujetos con VIT-45 experimento dolor abdominal que los sujetos con hierro oral. Entre los eventos adversos asociados con las investigaciones, una proporcion mas grande de sujetos con VIT-45 experimento descenso del fosfato serico y aumento de GGT que los sujetos con hierro por via oral. Entre los eventos adversos asociados con los trastornos de la piel y del tejido subcutaneo, una proporcion mas grande de sujetos con VIT-45 experimento erupcion y prurito que los sujetos con hierro oral.

Los unicos eventos adversos emergentes del tratamiento relacionados con los farmacos referidos por al menos 2% de los sujetos con VIT-45 en los estudios de dosis calculada/primera dosis de 1.000 mg fueron dolor de cabeza (3,9%) y disminucion de fosfato en sangre (3,3%). La incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento referidos el primer dfa de dosificacion en los estudios de dosis calculada/primera dosis de 1.000 mg fue estadfsticamente significativa mayor en el grupo de VIT-45 en comparacion con el grupo de hierro oral (6,8% vs. 2,7%). El primer dfa de la dosificacion, el grupo de VIT-45 tema estadfsticamente significativa mayor proporcion de sujetos que experimentaron trastornos generales y afecciones del lugar de administracion, principalmente eventos asociados con el sitio de infusion del farmaco del estudio, y trastornos de la piel y del tejido subcutaneo, erupcion y urticaria principalmente, en comparacion con el grupo de hierro oral.

La incidencia global de eventos adversos emergentes del tratamiento fue similar entre los sujetos con VIT-45 tratados con cualquiera de las dosis de 200 mg o 1000 mg. La unica diferencia notable fue para la mayor incidencia de dolor de cabeza en el grupo de 1000 mg, que era casi el doble de la observada para el grupo de 200 mg. No se pusieron de manifiesto tendencias significativas con respecto a la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento cuando se analizo por genero, edad, raza, peso, o la etiologfa de la anemia.

No hubo muertes en el estudio atribuido a VIT-45. La incidencia de otros eventos adversos graves entre los sujetos con VIT-45 fue baja (3% en todos los estudios multicentricos completados y 0,3% en el estudio cruzado de dosis unica y controlado con placebo) y ninguno se considero relacionado con el farmaco en estudio. La incidencia de interrupcion prematura debida a eventos adversos fue comparable entre el grupo de VIT-45 (2,1%) y los otros grupos de tratamiento activo (3,1% de hierro oral y el 2,5% de Venofer). La incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento relacionados con los farmacos de hipersensibilidad fue de 0,2%, la misma que la observada con hierro oral (0,2%). Se observo hipotension leve o moderada relacionada con los farmacos en 4 (0,2%) sujetos con VIT-45, en ninguno de los cuales se considero grave, condujo a la interrupcion prematura, o fue sintomatica. Los eventos adversos emergentes del tratamiento indicativos de posibles reacciones alergicas incluyendo erupcion cutanea, prurito, y urticaria fueron referidos por <2% de los pacientes que fueron tratados con VIT-45; ninguno de estos eventos fue considerado grave y pocos condujeron a la interrupcion prematura.

Las evaluaciones de laboratorio de los cambios medios desde el momento inicial y los valores potencialmente significativos clmicamente demostraron cambios clmicamente significativos para la mayona de los parametros evaluados. Sin embargo, durante la realizacion de la ultima parte del programa clmico, se observaron disminuciones transitorias, asintomaticas de los niveles de fosfato en sangre entre los pacientes tratados con VIT-45. Las disminuciones fueron evidentes aproximadamente 7 dfas despues de la dosis inicial de VIT-45 y el tiempo medio de recuperacion fue de aproximadamente 2 semanas. Ninguno de los sujetos informaron de un evento adverso que estuviera relacionado con el fosfato en suero y ningun paciente interrumpio el tratamiento del estudio debido a la disminucion de fosfato en suero. El unico predictor de cambio en el fosfato en suero fue que los sujetos con valores de fosforo en suero en el momento inicial mayores tuvieron disminuciones mas grandes en el fosfato en suero. El hecho de que la mayona de los sujetos tratados con hierro oral tambien tuviera una disminucion post-momento inicial de fosfato y la correlacion negativa del fosfato en suero en el momento inicial con los cambios de fosfato en suero, para los grupos de tratamiento tanto con VIT-45 como con hierro oral sugieren que el mecanismo es intrmseco a la terapia con hierro en esta poblacion con anemia grave.

En general, ningun cambio clmicamente significativo en las evaluaciones de los signos vitales estuvo asociado con la administracion de VIT-45.

Los datos de seguridad de mas de 1700 sujetos demuestran la seguridad y la tolerabilidad de VIT-45.

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   REIVINDICACIONES

   1. Un complejo de hidrato de carbono de hierro en una unidad de dosificacion unica de al menos 0,6 gramos y hasta 1,5 gramos de hierro elemental para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro,

   en donde el complejo de hidrato de carbono de hierro es un complejo de carboximaltosa ferrica;

   en donde el complejo de hidrato de carbono de hierro tiene un componente hidrato de carbono sustancialmente no inmunogenico; y

   en donde la unidad de dosificacion unica se administra parenteralmente a un paciente en 15 minutos o menos.
2. 2. El uso de un complejo de hidrato de carbono de hierro en una unidad de dosificacion unica de al menos 0,6 gramos y hasta 1,5 gramos de hierro elemental en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro,

   en donde el complejo de hidrato de carbono de hierro es un complejo de carboximaltosa ferrica;

   en donde el complejo de hidrato de carbono de hierro tiene un componente hidrato de carbono sustancialmente no inmunogenico; y

   en donde el medicamento se administra por via parenteral a un paciente en 15 minutos o menos.
3. 3. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro de acuerdo con la reivindicacion 1 o el uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde la enfermedad, trastorno o afeccion es al menos un tipo de anemia seleccionada del grupo que consiste de la anemia por deficiencia de hierro, anemia de enfermedad cronica, anemia debida a la alteracion de la absorcion de hierro o mala nutricion.
4. 4. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la enfermedad, trastorno o afeccion son al menos un tipo de anemia seleccionada entre: anemia asociada a perdida cronica de sangre; anemia asociada a perdida aguda de sangre; anemia asociada al embarazo; anemia asociada al parto; anemia asociada al desarrollo infantil; anemia asociada al desarrollo psicomotor y cognitivo de los ninos; anemia asociada a los espasmos del llanto; anemia asociada a hemorragia uterina profusa; anemia asociada a la menstruacion; anemia asociada a hemoptisis recurrente cronica; anemia asociada a siderosis pulmonar idiopatica; anemia asociada a una hemorragia interna cronica; anemia asociada a sangrado gastrointestinal; anemia asociada a infecciones parasitarias; anemia asociada a enfermedad renal cronica; anemia asociada a dialisis; anemia asociada a cirugfa o trauma agudo; anemia asociada a ingestion cronica de alcohol; anemia asociada a ingestion cronica de salicilatos; anemia asociada a ingestion cronica de esteroides; anemia asociada a ingestion cronica de agentes anti-inflamatorios no esteroideos; anemia asociada a ingestion cronica de agentes estimuladores de la eritropoyesis; anemia asociada a artritis reumatoide; anemia asociada al cancer; anemia asociada a la leucemia de Hodgkin; anemia asociada a la leucemia no Hodgkiniana; anemia asociada a la quimioterapia contra el cancer; anemia asociada a enfermedad inflamatoria intestinal; anemia asociada a colitis ulcerosa tiroiditis; anemia asociada a hepatitis; anemia asociada a lupus eritematoso generalizado; anemia asociada a polimialgia reumatica; anemia asociada a esclerodermia; anemia asociada a enfermedad mixta del tejido conectivo; anemia asociada al smdrome de Sojgren; anemia asociada a insuficiencia cardfaca congestiva/cardiomiopatfa; anemia asociada a anemia geriatrica idiopatica; anemia asociada a enfermedad de Crohn; anemia asociada a cirugfa gastrica; anemia asociada a ingestion de medicamentos que inhiben la absorcion de hierro; anemia asociada al uso cronico de calcio; anemia asociada al smdrome de piernas inquietas; anemia asociada a la donacion de sangre; anemia asociada a la enfermedad de Parkinson; anemia asociada a la perdida de cabello; o anemia asociada al trastorno de deficit de atencion.
5. 5. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la unidad de dosificacion unica de hierro elemental es de al menos 0,7 gramos; al menos 0,8 gramos; al menos 0,9 gramos; al menos 1,0 gramos; al menos 1,1 gramos; al menos 1,2 gramos; al menos 1,3 gramos; o al menos 1,4 gramos.
6. 6. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la unidad de dosificacion unica de hierro elemental se administra en 10 minutos o menos; 5 minutos o menos; o 2 minutos o menos.
7. 7. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o el uso de acuerdo con

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   una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde complejo de hidrato de carbono de hierro de unidad de dosificacion unica no causa una reaccion adversa significativa.
8. 8. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el complejo de hidrato de carbono de hierro esta comprendido en una formulacion farmaceutica que tiene un pH entre 5,0 y 7,0 y osmolaridad fisiologica; y el complejo de hidrato de carbono de hierro tiene un tamano del nucleo de hierro no superior a 9 nm; un tamano de partfcula de diametro medio no mayor de 35 nm; una semivida en sangre de entre 10 horas y 20 horas; contiene de 24% a 32% de hierro elemental; contiene de 25% a 50% de carbohidrato; y un peso molecular de 90.000 Daltons a 800.000 Daltons.
9. 9. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el complejo de carboximaltosa ferrica tiene un peso molecular de 100.000 Daltons a 350.000 Daltons.
10. 10. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, en donde el complejo de hidrato de carbono de hierro es:

    un complejo de carboximaltosa ferrica que contiene de 24% a 32% de hierro elemental, de 25% a 50% de carbohidrato, y es de 100.000 Daltons a 350.000 Daltons; o

    un complejo de carboximaltosa ferrica obtenido a partir de una solucion acuosa de sal de hierro (III) y una solucion acuosa del producto de oxidacion de una o mas maltodextrinas utilizando una solucion acuosa de hipoclorito a un valor de pH en el intervalo alcalino, en donde, cuando se aplica una maltodextrina, su equivalente de dextrosa se encuentra entre 5 y 20, y cuando se aplica una mezcla de varias maltodextrinas, el equivalente de dextrosa se encuentra entre 5 y 20 y el equivalente de dextrosa de cada maltodextrina individual contenida en la mezcla se encuentra entre 2 y 20; o

    un complejo de carboximaltosa ferrica con una formula qrnmica de [F2Ox(OH)y(H2O)z]n

    [{(C6H10O5)m(C6H-i2O7)}l]k, donde n es 103, m es 8, I es 11, y k es 4; contiene 28% de hierro elemental; y tiene un peso molecular de 150.000 Daltons; o

    hierro (III) polinuclear-hidroxido de 4(R)-(poli-(1^4)-0-a-glucopiranosil)-oxi-2(R),3(S),5(R),6-tetrahidroxi- hexanoato.
11. 11. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde el complejo de hidrato de carbono de hierro es hierro (III) polinuclear de hidroxido de 4 (R)-(poli-(1 ^ 4)-0-a-glucopiranosil)-oxi-2(R),3(S),5(R),6-tetrahidroxi-hexanoato.
12. 12. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el complejo de hidrato de carbono de hierro comprende un nucleo de hierro con un tamano medio del nucleo de hierro no superior a 9 nm; de al menos 1 nm pero no superior a 9 nm; de al menos 3 nm pero no superior a 7 nm; o de al menos 4 nm pero no superior a 5 nm.
13. 13. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el tamano medio de una partfcula del complejo de hidrato de carbono de hierro no es mayor de 35 nm; no mayor de 30 nm; no mayor de 25 nm; no mayor de 20 nm; no mayor de 15 nm; no mayor de 10 nm; o al menos 6 nm pero no mayor de 7 nm.
14. 14. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el complejo de hidrato de carbono de hierro se administra por via intravenosa o por via intramuscular como una inyeccion o infusion en embolada.
15. 15. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde la dosis unitaria unica de complejo de hidrato de carbono de hierro se administra a una concentracion de 1000 mg de hierro elemental en (i) 200 ml a 300 ml de diluyente; (ii) 250 ml de diluyente; o (iii) 215 ml de diluyente.
16. 16. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde la dosis unitaria unica de complejo de hidrato de carbono de

    hierro se infunde por via intramuscular a una concentracion de 500 mg de hierro elemental en menos de 10 ml de diluyente.
17. 17. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o el uso de acuerdo con

    5 una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde la dosis unitaria unica de complejo de hidrato de carbono de hierro se administra como una inyeccion en embolada intravenosa.
18. 18. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde la dosis unitaria unica de complejo de hidrato de carbono de

    10 hierro se administra una vez por semana.
19. 19. Un complejo de hidrato de carbono de hierro para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afeccion caracterizados por la deficiencia de hierro o el metabolismo disfuncional del hierro o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde el complejo de hidrato de carbono de hierro no tiene sustancialmente reactividad cruzada con anticuerpos anti-dextrano.

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