CN101365458A - 用于铁给药的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明一般地涉及用铁碳水化合物络合物治疗与铁有关的病症。本发明的一个方面是经由铁碳水化合物络合物用单个单位剂量至少约0.6克铁元素治疗与铁有关的病症的方法。所述方法通常使用具有接近中性的pH、生理学摩尔渗透压浓度和稳定的并且非免疫原性碳水化合物组分的铁碳水化合物络合物，以向有此需要的患者快速静脉内给药较高单个单位剂量的铁。

Description

用于铁给药的方法和组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求于2006年1月6日提交的美国临时专利申请60/757,119的优先权。
发明领域
本发明一般地涉及使用铁碳水化合物络合物治疗与铁有关的病症。
发明背景
胃肠外铁治疗已知在多种疾病中是有效的，所述疾病包括，但不限于，严重的缺铁、缺铁性贫血、肠内铁的吸收的问题、肠内铁的不耐性、不能保证定时摄取口服铁制剂的情况、对于口服治疗没有反应的缺铁(例如透析患者)和几乎没有或者完全没有形成铁储存但对于进一步治疗(例如与促红细胞生成素联合)具有重要意义的情形。Geisser等人，Arzneimittelforschung(1992)42(12)，1439-1452。存在多种商品化的胃肠外铁制剂。但是现有胃肠外铁药物，尽管据称对铁贮存有效，具有健康风险和与其使用有关的剂量限制。
经批准目前在美国使用的胃肠外铁制剂包括铁葡聚糖(例如InFed、Dexferrum)、蔗糖中的葡糖酸钠铁络合物(Ferrlecit)和铁蔗糖(Venofer)。虽然铁葡聚糖频繁发生严重的和危及生命的反应，但已知其他胃肠外铁产品也发生这些反应。另外，也发生不危及生命的反应例如关节痛、背痛、低血压、发热、肌痛、骚痒症、眩晕和呕吐。这些反应，尽管不危及生命，但是通常妨碍进一步给药并由此阻碍铁充满。
铁葡聚糖，在美国(US)可利用的第一种胃肠外铁产品，与过敏性类型的反应(即呼吸困难、喘鸣、胸痛、低血压、风疹、血管性水肿)有关。一般参见Fishbane，Am J Kidney Dis(2003)41(5Suppl)，18-26；Landry等人.(2005)Am J Nephrol 25，400-410，407。这种过敏反应的高发生率据信是由形成抗葡聚糖部分的抗体引起的。其他胃肠外铁产品(例如铁蔗糖和葡糖酸铁)不含有葡聚糖，并且这些产品过敏性反应的发生率显著较低。Fishbane，Am J Kidney Dis(2003)41(5Suppl)，18-26；Geisser等人，Arzneimittelforschung(1992)42(12)，1439-52。然而，例如，葡糖酸铁和铁蔗糖的物理特性导致剂量和给药率的显著。负面特征包括高pH、高渗量、低剂量限制(例如每周最高500mg铁，不超过7mg铁/kg体重)和长时间给药(例如作为注射剂100mg铁用至少4分钟；作为输注剂500mg铁用至少3.5小时)。而且，可注射的高分子量物质比相应的低分子量物质产生更多的过敏反应。Geisser等人(1992)Arzneimittelforschung 42：1439-1452。
Ferumoxytol是较新的胃肠外铁制剂，但是有关其功效和给药的资料还很有限。参见例如Landry等分(2005)Am J Nephrol 25，400-410，408；和Spinowitz等人(2005)Kidney Intl 68，1801-1807；U.S.Patent No.6,599,498。
多方面的药物动力学研究认为高于200mg铁的铁络合物的剂量是不适宜的，并且常规治疗模式规定在数天重复使用较低剂量。参见Geisser等人，(1992)Arzneimittelforschung 42：1439-1452。例如，在当前治疗模式下为了达到铁充满(iron repletion)，1g的总剂量通常在较长一段时间内需要5-10次治疗。这些给药方式带来了显著的供应成本例如管材和输液，昂贵的护理时间，多次给药，和患者不方便。
发明概述
本发明的各个方面是提供用铁制剂治疗与铁有关的疾病的方法。因此，简而言之，本发明涉及可以相对较高的单个单位剂量给药的铁碳水化合物络合物的应用，由此提供在治疗过程中采用较少的次数递送铁的总剂量的安全和有效的方法。
本发明教导包括通过向需要这样治疗的个体经由单个单位剂量的铁碳水化合物络合物给药至少0.6克铁元素，治疗以缺铁或机能障碍性铁代谢为特征的疾病的方法。
在各个实施方案中，该方法治疗贫血。在一些实施方案中，所述贫血是缺铁性贫血，例如与以下相关贫血：慢性失血；急性失血；妊娠；分娩；儿童发育；儿童中的精神运动和认知发育；屏气发作；严重子宫出血；月经；慢性复发性咯血；原发性肺部铁质沉着；慢性内出血；胃肠出血；寄生虫感染；慢性肾病；透析；手术或急性创伤；和长期摄取酒精；长期摄取水杨酸类药物；长期摄取甾类药物；长期摄取非甾类抗炎药；长期摄取红血球生成刺激药；风湿性关节炎；癌症；霍奇金白血病；非霍奇金白血病；癌症化疗；炎性肠病；溃疡性结肠炎甲状腺炎；肝炎；全身性红斑狼疮；风湿性多肌痛；硬皮病；混合性结缔组织病；Sojgren′s综合征；充血性心力衰竭/心肌病；先天性老年贫血；克罗恩病；胃部手术；摄取抑制铁吸收的药物；长期使用钙；多动腿综合征；献血；帕金森病；脱发；或注意力缺陷障碍。
在各个实施方案中，铁元素的单个剂量单位为至少约0.6克-2.5克。在一些实施方案中，铁元素的单个剂量单位为至少约0.7克；至少约0.8克；至少约0.9克；至少约1.0克；至少约1.1克；至少约1.2克；至少约1.3克；至少约1.4克；至少约1.5克；至少约1.6克；至少约1.7克；至少约1.8克；至少约1.9克；至少约2.0克；至少约2.1克；至少约2.2克；至少约2.3克；至少约2.4克；或至少约2.5克。
在各个实施方案中，用约15分钟或更少的时间给药铁元素的单个剂量单位。在一些实施方案中，用约10分钟或更少、约5分钟或更少或者约2分钟或更少的时间给药铁元素的单个剂量单位。
在各个实施方案中，个体没有经历对单个剂量单位的显著不利反应。
在各个实施方案中，铁碳水化合物络合物具有约5.0-约7.0的pH；生理渗量；铁核尺寸不大于约9nm；平均直径粒径不大于约35nm；血液半衰期约10小时-约20小时；基本上无免疫性碳水化合物成分；以及基本上没有与抗葡聚糖抗体的交叉反应性。
在各个实施方案中，铁碳水化合物络合物含有约24％-约32％铁元素；含有约25％-约50％碳水化合物；具有约90,000道尔顿-约800,000道尔顿的分子量，或其某些组合。
在各个实施方案中，铁碳水化合物络合物铁单糖络合物、铁二糖络合物或铁多糖络合物。在一些实施方案中，铁碳水化合物络合物是铁羧基麦芽糖络合物、铁甘露醇络合物、铁聚异麦芽糖(polyisomaltose)络合物、铁聚麦芽糖(polymaltose)络合物、葡糖酸铁络合物、铁山梨糖醇络合物或铁氢化葡聚糖络合物。在一些实施方案中，铁碳水化合物络合物是铁聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚络合物。在一些优选的实施方案中，铁羧基麦芽糖络合物含有约24％-约32％铁元素、约25％-约50％碳水化合物并且为约100,000道尔顿-约350,000道尔顿。在一些优选的实施方案中，铁羧基麦芽糖络合物是在一些实施方案中，铁羧基麦芽糖络合物是使用pH值在碱性范围内的次氯酸盐水溶液，由铁(III)盐的水溶液和一种或多种麦芽糖糊精的氧化产物的水溶液制备的，其中当使用一种麦芽糖糊精时，其葡萄糖当量(glucose equivalent)介于约5-约20之间，并且当使用几种麦芽糖糊精的混合物时，葡萄糖当量介于约5-约20之间，并且混合物中所含的每一个体麦芽糖糊精的葡萄糖当量介于约2-约20之间。在一些优选的实施方案中，铁羧基麦芽糖络合物具有[FeOx(OH)y(H2O)2]n[{(C6H10O5)m(C6H12O7)}l]k，其中n为约103，m为约8，1为约11，并且k为约4；含有约28％铁元素；并且具有分子量约150,000Da。在一些优选的实施方案中，铁羧基麦芽糖络合物是多核氢氧化铁(III)4(R)-(聚-(1→4)-O-α-吡喃葡萄糖基)-氧基-2(R),3(S),5(R),6-四羟基-己酸盐。
在各个实施方案中，铁碳水化合物络合物包含铁核心(iron core)，并且平均铁核心尺寸不大于约9nm。在一些实施方案中，平均铁核心尺寸为至少1nm但不大于约9nm；至少约3nm但不大于约7nm；或至少约4nm但不大于约5nm。
在各个实施方案中，铁碳水化合物络合物微粒的平均尺寸不大于约35nm。在一些实施方案中，微粒平均尺寸不大于约30nm。在一些实施方案中，微粒平均尺寸不大于约25nm。在一些实施方案中，微粒平均尺寸不大于约20nm；不大于约15nm；不大于约10nm；或至少为约6nm但不大于约7nm。
在各个实施方案中，将铁碳水化合物络合物胃肠外给药，例如静脉内或肌内给药。在一些实施方案中，将铁碳水化合物络合物静脉内输入。在一些实施方案中，以在约200ml-约300ml稀释剂(例如约250ml或约215ml稀释剂)中的约1000mg铁元素的浓度，静脉内输注单个剂量单位的铁碳水化合物络合物。在一些实施方案中，静脉内推注铁碳水化合物络合物。在一些实施方案中，以在约200ml-约300ml稀释剂(例如约250ml稀释剂或约215ml稀释剂)中的约1000mg铁元素的浓度，静脉内推注铁碳水化合物络合物。在一些实施方案中，以在约200ml-约300ml(例如约250ml稀释剂或约215ml稀释剂)中的约1000mg铁元素的浓缩，肌内输注铁碳水化合物络合物。在一些实施方案中，以在小于约10ml稀释剂中的约500mg铁元素的浓度，肌内输注铁碳水化合物络合物。
在各个实施方案中，该方法还包括在治疗的疾病、障碍或病症的至少一个症状复发后，第二次给药铁碳水化合物络合物。
在各个实施方案中，该方法还包括在首次给药的1天-12个月后，第二次给药铁碳水化合物络合物。
在优选的实施方案中，治疗以缺铁或机能障碍性铁代谢为特征的疾病的方法包括，用约5分钟或更少的时间，以在约200ml-约300ml中的至少1000mg铁元素的单个剂量单位，向需要这样治疗的个体静脉内给药铁羧基麦芽糖络合物；其中铁羧基麦芽糖络合物包含铁核心，平均铁核心尺寸为约至少1nm但不大于约9nm；铁羧基麦芽糖络合物的微粒的平均尺寸不大于约35nm；并且以在约200ml-约300ml稀释剂中的约1000mg铁元素的浓度，静脉内输注或肌内注射铁羧基麦芽糖络合物。在一些实施方案中，铁羧基麦芽糖络合物是多核氢氧化铁(III)4(R)-(聚-(1→4)-O-α-吡喃葡萄糖基)-氧基-2(R),3(S),5(R),6-四羟基-己酸盐。在一些实施方案中，铁羧基麦芽糖络合物是使用pH值在碱性范围内的次氯酸盐水溶液，由铁(III)盐的水溶液和一种或多种麦芽糖糊精的氧化产物的水溶液制备的，其中当使用一种麦芽糖糊精时，其葡萄糖当量(glucose equivalent)介于约5-约20之间，并且当使用几种麦芽糖糊精的混合物时，葡萄糖当量介于约5-约20之间，并且混合物中所含的每一个体麦芽糖糊精的葡萄糖当量介于约2-约20之间。
其他目标和特征将在下文中显而易见和指出。
附图简述
本领域的技术人员将理解，下面描述的图仅是出于例证说明目的。该图非意欲以任何方式限制本发明教导的范围。
图I是表示三种铁碳水化合物络合物的粒径的一系列电子显微照片。图1A是表示Dexferrum(铁葡聚糖)的粒径的电子显微照片。图1B是表示Venofer(铁蔗糖)的粒径的电子显微照片，图1C是表示多核氢氧化铁(III)4(R)-(聚-(1→4)-O-α-吡喃葡萄糖基)-氧基-2(R),3(S),5(R),6-四羟基-己酸盐(“VIT-45”，铁羧基麦芽糖络合物)粒径的电子显微照片。
图2是示例性铁羧基麦芽糖络合物的图式表征。
发明详述
本发明利用能够以较高单个剂量单位给药的铁碳水化合物络合物来治疗多种与铁有关的疾病。通常，指示需要用高的单个剂量单位的铁碳水化合物络合物治疗的状态包括但不限于缺铁性贫血、慢性病贫血和以机能障碍性铁代谢为特征的状态。用胃肠外铁制剂(以低于本文描述的单个剂量单位提供)来有效治疗这些和其他疾病在本领域是通常知道的。参见例如Van Wyck等人(2004)J Am Soc Nephrol 15，S91-S92。本发明涉及能够以较高的单个剂量单位胃肠外给药给药的铁碳水化合物络合物的应用，由此提供在治疗期间用较少的次数递送总剂量的铁的安全和有效的方法。
缺铁性贫血与例如慢性失血；急性失血；怀孕；分娩；儿童发育；儿童中的精神运动和认知发育；屏气发作；严重子宫出血；月经；慢性复发性咯血；原发性肺部铁质沉着；慢性内出血；胃肠出血；寄生虫感染；慢性肾病；透析；手术或急性创伤；和长期摄取酒精，长期摄取水杨酸类药物，长期摄取甾类药物；长期摄取非甾类抗炎药，或长期摄取红血球生成刺激药有关。
慢性病贫血与例如风湿性关节炎；癌症；霍奇金白血病；非霍奇金白血病；癌症治疗；炎性肠病；溃疡性结肠炎甲状腺炎；肝炎；全身性红斑狼疮；风湿性多肌痛；硬皮病；混合性结缔组织病；Sojgren′s综合征；充血性心力衰竭/心肌病；和先天性老年贫血有关。
贫血还例如与克罗恩病；胃部手术；摄取抑制铁吸收的药物；和长期使用钙。
以机能障碍性铁代谢为特征并且可以用本文描述的单个剂量单位的铁碳水化合物络合物治疗的状态包括但不限于多动腿综合征；献血；帕金森病；脱发；和注意缺陷障碍。
再者，上面所列的每一种状态、疾病、障碍和病症以及其他状态、疾病、障碍和病症，能够从本文描述的方法受益。通常，治疗状态、疾病、障碍或病症包括，在可以患有或易患所述状态、疾病、障碍或病症但是还没有体验或显示其临床或亚临床症状的哺乳动物中，预防或延迟临床症状的出现。治疗也可以包括抑制所述状态、疾病，例如阻止或减轻疾病的发展或其至少一种临床症状。而且，治疗可以包括减缓状态、疾病或其至少一种临床或亚临床症状。
给予被治疗的给体的好处对于患者或对于医生来说是有统计学意义的的或者至少是可察觉的。铁补充治疗的功效的测量，通常以血液中的与铁有关的参数的测量为基础。治疗的目标通常是使Hb和铁贮存回复到正常水平。因此，铁补充治疗的功效可以用使Hb水平和铁贮存正常化的能力来解释。用一种或多种本文描述的单个剂量单位的铁碳水化合物络合物的功效，可以例如通过铁蛋白和运铁蛋白饱和度的改善以及提高贫血症患者中的血色素来证明。铁贮存可以通过测定血清铁蛋白水平来评估。另外，通常用TfS来诊断绝对的或功能性的缺铁。在缺铁的患者中，血清运铁蛋白升高，并且在成功的铁治疗之后将降低。
给药
用铁络合物组合物治疗多种疾病的方法，包括以至少0.6克铁元素-约至少2.5克铁元素的单个单位剂量给药所述络合物。可以例如在预先确定的时间间隔或者根据症状的出现和/或再现给药单个单位剂量。例如，可以在所述疾病的至少一种症状复发后，再给药铁碳水化合物络合物。作为另一实例，可以在最初给药的某时间后(例如4天-12个月之后)给药铁碳水化合物络合物。
只要将铁络合物中的铁释放出来得以治疗症状，递送单个单位剂量的铁碳水化合物络合物的任何途径都是可接受的。可以将单个单位剂量的铁碳水化合物络合物胃肠外例如静脉内或肌内给药。将静脉内给药可以采用推注或输注的形式来递送。例如，可以在约200ml-约300ml稀释剂，优选约215ml稀释剂或约250ml稀释剂中的约1000mg铁元素的浓度，静脉内输注单个单位剂量的铁碳水化合物络合物。可以采用推注剂的形式静脉内注射铁碳水化合物络合物。例如，可以在约200ml-约300ml稀释剂，优选约215ml稀释剂或约250ml稀释剂中的约1000mg铁元素的浓度，静脉内注射铁碳水化合物络合物。可以在约200ml-约300ml稀释剂，优选约250ml稀释剂或约215ml稀释剂中的1000mg铁元的浓度，肌肉输注铁碳水化合物络合物。如果作为输注剂使用，可以将铁碳水化合物络合物用盐水稀释(例如多核氢氧化铁(III)4(R)-(聚-(1→4)-O-α-吡喃葡萄糖基)-氧基-2(R),3(S),5(R),6-四羟基-己酸盐(“VIT-45”)0.9％m/V NaCI或者在最多至250mL NaCI中的500mg铁)。可以在不稀释的情况下采用推注剂的形式静脉内注射铁碳水化合物络合物。作为实例，可以在少于约10ml(优选约5ml)稀释剂中的约500mg铁元素的浓度，肌肉注射铁碳水化合物络合物。
通常，总的铁剂量将取决于患者的缺铁量。本领域的专业人员可以确定个体所需的总的铁剂量同时避免铁超载，因为必须根据总的铁的需要量来避免给予过大的剂量，对于所有铁制剂来说都是如此。
可以将总的铁剂量作为单个单位剂量或一系列单个单位剂量来递送。适宜的单个单位剂量水平通常为至少0.6克铁元素，优选至少0.7克；至少0.8克；至少0.9克；至少1.0克；至少1.1克；至少1.2克；至少1.3克；至少1.4克；至少1.5克；至少1.6克；至少1.7克；至少1.8克；至少1.9克；至少2.0克；至少2.1克；至少2.2克；至少2.3克；至少2.4克；或者至少2.5克。例如，单个单位剂量为至少1.0克铁元素。作为另一实例，单个单位剂量为至少1.5克铁元素。作为另一实例，单个单位剂量为至少2.0克铁元素。在还另一实例中，单个单位剂量为至少2.5克铁元素。
也可以基于患者体重确定适宜的单个单位剂量水平。例如，适宜的单个单位剂量水平通常为至少9mg铁元素/kg体重，优选至少10.5mg/kg，至少12mg/kg，至少13.5mg/kg，至少15mg/kg，至少16.5mg/kg，至少18mg/kg，至少19.5mg/kg，至少21mg/kg，至少22.5mg/kg，至少24mg/kg，至少25.5mg/kg，至少27mg/kg，至少28.5mg/kg，至少30mg/kg，至少31.5mg/kg，至少33mg/kg，至少34.5mg/kg，至少36mg/kg或至少37.5mg/kg。
优选地，可以用15分钟或更少的时间给药单个单位剂量。例如，可以用14分钟或更少，13分钟或更少，12分钟或更少，11分钟或更少，10分钟或更少，9分钟或更少，8分钟或更少，7分钟或更少，6分钟或更少，5分钟或更少，4分钟或更少，3分钟或更少，或者2分钟或更少的时间，给药单个单位剂量。
铁的给药可以作为一次递送单个单位剂量或者在治疗期间递送多次单个单位剂量的形式进行。可以在预先确定的时间间隔或根据症状的出现和再现，给药多次单个单位剂量。给药的频率取决于被治疗的疾病、每一个体患者的反应和给予的铁元素的量。充分满足使身体从血流中吸收铁的适宜的给药方案可以是例如一个疗程，每天一次至每十八个月一次。
可以设计这样的连续单个单位给药以便用相对短的时间递送相对高的总剂量的铁。例如，可以每24小时给药单个单位剂量(例如1000mg)。作为例示说明，可以通过连续每日单个单位剂量约600mg-约1000mg铁元素，递送总剂量2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000mg铁元素。假定可以用例如两分钟以浓缩的形式将单个单位剂量1000mg静脉内输入患者，那么这样的给药方案就向医师和患者提供了有效、有效率和安全的递送铁元素的方法。
作为另一实例，可以每3-4天给药单个单位剂量。作为另一实例，可以每周一次给药单个单位剂量。或者，铁络合物的单个单位剂量可以d hoc给药，也就是说，在症状再出现时，只要医疗专业人员考虑了安全预防措施。
然而，可以理解，对于任何特定患者来说，给药的具体剂量和频率是可以变化的，并且取决于各种因素，包括使用的铁络合物的活性，所述络合物的代谢稳定性和作用时间的长短，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给药的方式和时间，排泄速度，药物联合，特定状态的严重性和性质，和经受治疗的宿主。
下面提供多种疾病或病症的治疗方案的几个实例。
可以将铁碳水化合物络合物作为单个单位剂量给药用于治疗多动腿综合征。例如，可以向罹患多动腿综合征的患者静脉内注射单个剂量(例如在生理盐水中的1.5-5mg铁/ml)的来源于铁羧基麦芽糖(例如多核氢氧化铁(III)4(R)-(聚-(1→4)-O-α-吡喃葡萄糖基)-氧基-2(R)，3(S)，5(R)，6-四羟基-己酸盐)的1000mg铁元素。单个静脉内治疗能够持久(大约2-12个月)减轻症状。参见美国专利2004/0180849，本文引入作为参考。如果希望的话，可以通过使用MRI测定脑脊液(CSF)铁蛋白(和其他铁相关蛋白)以及脑铁贮存来监测中枢神经系统中铁状态的输注后变化。多动腿综合征中的输注后变化是使用临床状况的主观(例如患者日记、评定量表)和客观(例如P50，SIT，Leg Activity Meters)测量来评价的。如果需要，为了更好地评价RLS症状的改善，在治疗之前、治疗大约两周之后以及十二个月之后或者当症状再出现时，用睡眠和固定试验获得CSF和血清铁值、脑铁的MRI测量以及全部临床评估。治疗后每月一次获得临床评级、腿活动测定计(Leg ActivityMeter)纪录和血清铁蛋白。也可以将CSF铁蛋白变化用于评价症状消散。
可以将铁碳水化合物络合物作为单个单位剂量用于治疗继发于严重子宫出血的缺铁性贫血。例如，可以用15分钟每周将在约250cc生理盐水中的来自铁羧基麦芽糖的单个单位剂量1,000mg铁元素，静脉内注射到患有继发于严重子宫出血的缺铁性贫血的个体内，直至已经给予了计算的缺铁剂量。可以如下计算缺铁剂量：
如果TSAT<20％或基础铁蛋白<50ng/ml：
剂量＝基础体重(kg)×(15-基础Hgb[g/dL])×2.4+500mg
或者
如果基础TSAT>20％且基础铁蛋白>50ng/mL：
剂量＝基础体重(kg)×(15-基础Hgb[g/dL])×2.4
(注意：基础Hgb等于最好两个中央实验室Hgb的平均值)
可以将铁碳水化合物络合物作为单个单位剂量用于治疗缺铁性贫血。可以将被诊断为患有缺铁性贫血症个体，例如，用15分钟静脉内注射在250cc生理盐水中的剂量1,000mg作为VIT-45的铁(或者对于体重<66kg的患者，15mg/kg)。按照K/DOQI指导患有继发于透析或非透析依赖性慢性肾病(CKD)的缺铁性贫血的个体通常具有Hgb<12g/dL；TSAT<25％；以及铁蛋白<300ng/mL。患有继发于炎性肠病的缺铁性贫血的个体通常具有Hgb<12g/dL；TSAT<25％；以及铁蛋白<300ng/mL。患有继发于其他病症的缺铁性贫血的个体通常具有Hgb<12g/dL；TSAT<25％；以及铁蛋白<100ng/mL。
需要治疗的个体
当在临床上需要快速递送或者以较高剂量递送和/或在具有功能性铁缺乏的个体例如进行红细胞生成素治疗的个体中时，本文描述的单个单位剂量的静脉内铁可以施用给个体。用胃肠外铁治疗的需要的确定是在本领域专业人员的能力之内的。例如，可以通过测定患者的铁状况来评估需要。缺铁的诊断可以适当的实验室检查例如血红蛋白(Hb)、血清铁蛋白、血清铁、运铁蛋白饱和度(TfS)和低色素红细胞为基础。
用高剂量胃肠外铁治疗的需要的确定也可以通过诊断患者罹患与缺铁或机能障碍性铁代谢有关的疾病来确定。例如，很多接受红细胞生成素的慢性肾衰竭患者将需要静脉内补铁以维持目标铁的水平。作为另一实例，大多数血液透析患者将需要重复静脉内补铁给药，有用与透析有关的失血并导致负铁平衡。
检测的频率取决于患者罹患或者有罹患危险的疾病。例如，在开始红细胞生成素治疗的患者中，每月检测一次铁指数。作为另一实例，在已经达到目标范围Hb或正在接受静脉内补铁治疗的患者中，可以每3个月检测一次TSAT和铁蛋白水平。
患者的铁状况可以指示绝对或功能性缺铁。绝对或功能性缺铁皆可用本文描述的组合物和方法治疗。绝对缺铁发生于可利用的铁的量不能满足身体需要的情况。所述铁的不足可归因于不充分的铁摄取、膳食中铁的低生物利用度、增加的铁的利用或慢性失血。长时间缺铁可以导致缺铁性贫血-其中没有足够的铁贮存的小红细胞性贫血、低色素性贫血。在TSAT<20％且铁蛋白<100ng/mL的情况下通常表明绝对缺铁。
功能性缺铁发生于尽管有足够的总体内铁贮存，但不能足够快速释放出铁以满足骨髓红细胞生成的需要情况。低运铁蛋白饱和度和增加的小红细胞性红血球、淡染色性红血球数目表明，在这些情况下，铁蛋白水平可以是正常的或者高的，但是铁向红细胞系的供应被限制。功能性缺铁可以由以下特性来表征：对红细胞生成素的不充分的反应；血清铁蛋白可以是正常的或者是高的；运铁蛋白饱和度(TSAT)通常<20％；和/或在严重的情况中的降低的平均红血球体积(MCV)或平均小体血红蛋白浓度(mean corpuscular hemoglobin concentration)(MCHC)。在TSAT<20％且铁蛋白>100ng/mL的情况下通常表明功能性缺铁(即铁贮存被认为是足够的但是对于铁的递送是不能利用的。
可以按照National Kidney Foundation′s Kidney Disease OutcomesQuality Initiative，来评估本文描述的对静脉内补铁治疗的需要。参见NKF-K/DOQI，Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney(2000)；Am J Kidney Dis(2001)37(supp 1)，S182-S238。DOQI提供了治疗慢性肾衰竭中的贫血的最理想的临床实践。基于血红蛋白、运铁蛋白饱和度(TSAT)和铁蛋白水平，DOQI指导方针详细说明了肾病的静脉内铁治疗。
也可以按照患者的目标铁水平来评估静脉内补铁治疗的需要。例如，患者的目标血红蛋白水平可以被选择为11.0g/dL-12.0g/dL(血细胞比容大约33％-36％)。为了用最适宜的红细胞生成素剂量达到目标血红蛋白，经由铁碳水化合物络合物提供足够的铁以保持TSAT≥20％和铁蛋白≥100ng/mL。在用红细胞生成素治疗的患者中，如果TSAT水平低于20％，在铁给药后血红蛋白上升或红细胞生成素剂量下降的可能性很大。用最适宜的红细胞生成素剂量达到目标血红蛋白水平与提供足够的铁以保持TSAT>20％有关。
可以给予铁治疗以维持目标血红蛋白同时预防缺铁并且还预防铁负荷。调节铁的剂量以维持血红蛋白、血细胞比容和铁贮存以及实验室参数的目标水平在本领域的正常技能之内。例如，在患者贫血或缺铁的情况下，如果患者具有铁蛋白<800、TSAT<50和/或血红蛋白<12，可以给予静脉内补铁。对于TSAT>50％和/或铁蛋白>800ng/mL，铁超载可以通过抑制铁来避免。
当患者不具有贫血或缺铁，但是需要给予铁时，例如患有多动腿综合征的患者，血红蛋白和TSAT水平不是必须相关，而铁蛋白>800能够仍然提供给药的一般中止。
铁碳水化合物络合物
铁碳水化合物络合物可以从市场上买到或者通过已经众所周知的方法合成。铁碳水化合物络合物的实例包括铁单糖络合物、铁二糖络合物、铁寡糖络合物和铁多糖络合物，例如：铁羧基麦芽糖、铁蔗糖、铁聚异麦芽糖(铁葡聚糖)、铁聚麦芽糖(铁糊精)、葡糖酸铁、铁山梨醇、铁氢化葡聚糖，其可以进一步与其他混合物例如山梨糖醇、柠檬酸和葡萄糖酸形成络合物(例如铁糊精-山梨糖醇-柠檬酸络合物和铁蔗糖-葡萄糖酸络合物)，及其混合物。
申请人发现，铁碳水化合物络合物的某些特性使其适合于以高于目前给药方案所预定的剂量给药。优选地，用于本文描述的方法中的铁碳水化合物络合物是具有一个或多个下列特性的铁碳水化合物络合物：接近中性的pH(例如约5-约7)；生理学摩尔渗透压浓度；稳定的碳水化合物组分；铁核心尺寸不大于约9nm；平均直径粒径不大于约35nm，优选约25nm-约30nm；将络合铁缓慢且竞争性递送到内源性铁结合位点；超过约7小时的血清半衰期；低毒性；非免疫源性碳水化合物组分；与抗葡聚糖抗体没有交叉反应性；和/或过敏反应/超敏反应的低危险。
测试铁碳水化合物络合物的各种特性以及确定用于本文描述的方法的适宜性，属于本领域的技能之内。例如，pH和摩尔渗透压浓度是在样本制剂上直接进行测定的。同样，诸如电子显微照片成像、透射电子显微镜法和原子力显微镜之类的技术提供分析铁核心和粒径的直接方法。参见例如图1；表1。可以通过诸如运动特性、热力学特性和降解动力学之类的物理化学特性来评估碳水化合物络合物的稳定性。参见Geisser等人，Arzneimittelforschung(1992)42(12)，1439-1452。评估物理和电子特性的有用技术包括吸收光谱法、X射线衍射分析、透射电子显微镜法、原子力显微镜和元素分析。参见Kudasheva等人(2004)J lnorg Biochem 98，1757-1769。可以例如通过铁示踪试验来评估药代动力学。可以如同例如Bailie等人(2005)Nephrol Dial Transplant，20(7)，1443-1449中所描述那样，来检测和评估超敏反应。可以如同例如Spinowitz等人(2005)Kidney Intl 68，1801-1807中所描述的那样，来评估在人个体中的安全性、功效和毒性。
特别优选的铁碳水化合物络合物将具有5.0-7.0之间的pH；生理学摩尔渗透压浓度；铁核心尺寸不大于9nm；平均直径粒径不大于30nm；超过10分钟的血清半衰期；非免疫原性碳水化合物组分；与抗葡聚糖抗体的非交叉反应性。用于本文描述的方法中的优选的铁碳水化合物络合物的一个实例是羧基麦芽糖铁络合物(例如多核氢氧化铁(III)4(R)-(聚-(1→4)-O-α-吡喃葡萄糖基)-氧基-2(R),3(S),5(R),6-四羟基-己酸盐，VIT-45”)。用于本文描述的方法中的优选的铁碳水化合物络合物的另一实例是羧烷基化降低的多糖氧化铁络合物(例如ferumoxytol，描述在U.S.专利6,599,498中)。
优选地，用于本文公开的方法中的铁碳水化合物络合物含有约24％-约32％铁元素，更优选约28％铁元素。优选地，用于本文公开的方法中的铁碳水化合物络合物含有约25％-约50％碳水化合物(例如总葡萄糖)。优选地，用于本文公开的方法中的铁碳水化合物络合物为约90,000道尔顿-约800,000道尔顿，更优选100,000道尔顿-约350,000道尔顿。
铁羧基麦芽糖络合物
用于本文描述的方法中的一个优选的铁碳水化合物络合物是铁羧基麦芽糖络合物。铁羧基麦芽糖络合物的一个实例是多核氢氧化铁(III)4(R)-(聚-(1→4)-O-α-吡喃葡萄糖基)-氧基-2(R),3(S),5(R),6-四羟基-己酸盐(“VIT-45”)。VIT-45是I型多核氢氧化铁(III)碳水化合物络合物，其可以作为胃肠外补铁治疗剂用于治疗各种与贫血有关的病症以及其他与铁代谢有关的病症。  VIT-45可以由化学式来代表：[FeOx(OH)y(H2O)z]n[{(C6H10O5)m(C6H12O7)}l]k，其中n为约103，m为约8，1为约11，且k为约4)。VIT-45的分子量为约150,000Da。VIT-45的例示性描述提供于图2。
铁碳水化合物络合物(例如VIT-45)的降解速度和物理化学特性使之成为胃肠外铁递送到身体贮存的有效方法。其比低分子量络合物例如铁山梨醇/柠檬酸盐络合物更有效并且毒性更低，并且不具有高pH和摩尔渗透压浓度的同样限制，高pH和摩尔渗透压浓度在例如铁蔗糖和葡糖酸铁的情况下导致剂量和给药速度的限制。
铁羧基麦芽糖络合物(例如VIT-45)通常不含有葡聚糖并且不与葡聚糖抗体反应；因此，与铁葡聚糖比较，过敏反应/超过敏反应非常低。铁羧基麦芽糖络合物(例如VIT-45)具有接近中性的pH(5.0-7.0)和生理学摩尔渗透压浓度，其使得用比其他铁碳水化合物络合物更短的时间给药更高单个单位剂量成为可能。铁羧基麦芽糖络合物(例如VIT-45)能够模拟生理学发生的铁蛋白。铁羧基麦芽糖络合物(例如VIT-45)的碳水化合物部分是通过糖酵解途径代谢的。如同铁葡聚糖，铁羧基麦芽糖络合物(例如VIT-45)比葡糖酸铁和蔗糖更稳定。铁羧基麦芽糖络合物(例如VIT-45)产生络合铁向内源性铁结合位点的缓慢且竞争性的递送，导致铁蔗糖的五分之一的急性毒性。较之例如葡糖酸铁或铁蔗糖，铁羧基麦芽糖络合物(例如VIT-45)的这些特性允许用更短时间给予更高的单个单位剂量。更高的单个单位剂量能够导致需要较少的注射来饱和铁贮存，因此经常更适于门诊病人使用。
静脉内给药后，铁羧基麦芽糖络合物(例如VIT-45)主要发现于肝、脾和骨髓。使用正电子发射断层显像进行的药代动力学试验证明，放射性标记的铁(Fe)52Fe/59Fe VIT-45从血液中快速初始消除，同时快速转移到骨髓并在肝和脾中快速沉积。参见例如Beshara等人(2003)Br JHaematol 2003；120(5)：853-859。给药8小时后，与铁蔗糖的2-13％相比，注射量的5-20％被观察到仍然在血液中。与铁葡聚糖的3-4天和铁蔗糖的6小时比较，投影计算的末端半衰期(t1/2)为大约16小时。
铁羧基麦芽糖络合物(例如VIT-45)中的铁缓慢地从络合物中解离下来，并且可以有效地在骨髓中用于Hgb合成。在VIT-45给药后，经过4周，红细胞利用在61％-99％之间。尽管较高地被骨髓摄取，但是骨髓运送系统没有饱和。因此，铁羧基麦芽糖络合物的高红细胞利用发生于贫血患者。另外，网状内皮组织摄取该络合物反映了多糖络合物的安全性。运送系统到骨髓的不饱和表明大间隙运输池(例如运铁蛋白)的存在。
患有缺铁性贫血的患者的其他试验表明了暴露增加与VIT-45剂量大致成正比(500mg和1000mg剂量后，Cmax分别为大约150μg/mL和320μg/mL)。在这些试验中，VIT-45表现出单指数消除模式，其中t1/2为7-18小时。肾消除可以忽略不计。
单剂量毒性试验已经表明，静脉内剂量的铁羧基麦芽糖络合物(VIT-45)在啮齿动物和狗中的安全性和耐受性是在人中每周一次静脉内输注1,000mg铁的安全性和耐受性的最高达60倍。在以累积剂量最高达117mg铁/kg体重用13周给药VIT-45的狗和大鼠中进行的临床前试验显示，没有观察到在肝、脾和肾中与剂量相关的铁积聚的临床征状的不良作用水平。在兔中进行的动脉内、静脉周或静脉内耐受性研究中，没有观察到与治疗有关的局部组织刺激。在体外和体内致突变试验中，没有提供VIT-45致染色体断裂、致突变或引起染色体损伤或骨髓毒性的证据。在葡聚糖抗原性试验中，没有对VIT-45的特殊反应。
在公开标签的临床试验中对大约1700名个体用铁羧基麦芽糖络合物(VIT-45)进行了治疗(参见例如实施例5)。这些个体中的很多人用15分钟静脉内接受了至少一个剂量15mg/kg(最高达1,000mg的最大剂量)VIT-45。据报道，与VIT-45给药有关的不利事件很少，并且没有严重的不利事件或退出。在安全性试验中，没有发现非临床相关的不良变化。
铁羧基麦芽糖络合物(例如VIT-45)的物理化学特性，铁沉积的方式和上述研究的结果证明，可以安全地将铁羧基麦芽糖络合物以本文描述的高单个单位治疗剂量给药。
聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚包被的非化学计量磁铁矿
用于本文描述的方法中的另一优选的铁碳水化合物络合物是聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚包被的非化学计量磁铁矿(例如”ferumoxytol”)。在本领域里已知Ferumoxytol有效治疗贫血(以低于本文描述的单个单位剂量)。参见Spinowitz等人(2005)Kidney Intl 68，1801-1807。Ferumoxytol是包被有低分子量半合成碳水化合物，聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚的超顺磁氧化铁。Ferumoxytol及其合成描述于美国专利6,599,498，本文引入作为参考。Ferumoxytol的安全性、功效和药代动力学描述于例如Landry等人(2005)Am J Nephrol 25，400-410，408；和Spinowitz等人(2005)Kidney Intl 68，1801-1807。
Ferumoxytol的氧化铁是非化学计量比磁铁矿石的超顺磁形式，具有6.2-7.3nm的晶体尺寸。通过光散射测定，平均胶体粒径为30nm。分子量为约750kD。Ferumoxytol的摩尔渗透压浓度在297mOsm/kg是等渗的，并且pH为中性。Ferumoxytol的血液半衰期为大约10-14小时。先前报道，可以通过用1-5分钟，以最高达每分钟1,800mg铁元素的剂量，每次注射最高总剂量最高达420mg，直接静脉内推注给药ferumoxytol。Landry等人(2005)Am J Nephrol 25，400-410，408。
核心和粒径
静脉内铁通常是球状铁碳水化合物纳米微粒。在每个微粒的核心是羟基氧化铁凝胶。核心被碳水化合物外壳包围，该碳水化合物外壳使氢氧化铁(iron-oxyhydroxide)稳定，减慢生物活性铁的释放，并且保持所得微粒为胶态悬浮液。铁活性剂通常具有相同的核心化学，但是彼此之间在核心尺寸以及所包围的碳水化合物的种类和密度上有所不同。参见表1；图1。
表1：铁碳水化合物络合物的核心和粒径
                     铁(III)
                     控制
                     释放试验    微粒的尺寸(nm)+/-SEM
                     T75(min)     铁核心      总的微粒
Dexferrum            122.5      11.8±4     27±6
(一种铁葡聚糖)
VIT-45               117.8      4.4±1.4    6.7±2.5
(一种铁羧基麦芽糖)
Venofer(一种铁蔗糖)   10.2       2.8±1      6.5±4
核心尺寸和碳水化合物化学中的差异可以决定药理学和生物学的差异，包括注射后的清除率、体外铁释放速度、体内铁生物活性的早期迹象和最大耐受剂量和输注的速度。
铁生物活性的一个主要决定因素是核心的尺寸和表面积-体积比。通常，每一种活性剂中不稳定铁释放的速度与其铁核心的尺寸反相关。Van Wyck(2004)J.Am.Soc.Nephrology 15，S 107-S111，S109。而且，体外铁供给运铁蛋白与核心尺寸反相关。核心尺寸取决于内部含有的铁原子数目。例如1nm核心内所含的铁原子的数目测算为13，而10nm核心测算含有12770该铁原子。当活性剂共享相同核心化学时，每单位面积上铁释放速度可能类似，也许在碳水化合物配体-核心铁结合方面有所不同。但是对于相同总量的核心铁，当核心半径减小时，可用于铁释放的表面积显著增加。就是说，对于相等量的铁，核心越小，可用于铁释放的表面积越大。当然，对于这种非线性趋势的解释是体积为半径的立方的事实。简而言之，一堆较多的小球比一堆相等质量的较少的大球具有更大的总表面积。
给药用于治疗多种疾病、障碍或病症的铁络合物的较小的铁核心尺寸，提供通过组织的更广泛散布、不稳定铁释放的更高速度和增加的体外铁供给运铁蛋白。而且，由于较小的核心尺寸，铁络合物分布更均匀并且代谢更快。但是如果核心尺寸太小，铁络合物就能够进入细胞而不能代谢铁。在一个实施方案中，给药平均铁核心尺寸不大于9nm的铁络合物。在各个实施方案中，平均铁核心尺寸小于约9nm但是大于约1nm、约2nm、约3nm、约4nm、约5nm、约6nm、约7nm或约8nm。平均铁核心尺寸可以例如在约1nm-约9nm之间；在约3nm-约7nm之间；或在约4nm-约5nm之间。
分子量(即药物的整个分子量)被认为是药代动力学中的主要决定因素，或者换言之，其最快要多久被从血流中清除。不稳定的(即生物学可用的)铁的量与铁碳水化合物络合物的分子量反相关。Van Wyck(2004)J.Am.Soc.Nephrology 15，S107-S111，S109。也就是说，在最低分子量的铁碳水化合物络合物中，不稳定铁的作用最高，在最高分子量的铁碳水化合物络合物中，不稳定铁的作用最小。通常，药剂的分子量和整个微粒(即铁核心以及碳水化合物外壳)的平均直径之间具有直接的连续。在各个实施方案中，铁碳水化合物络合物微粒的平均直径不大于约35nm。例如，微粒平均尺寸可以不大于约30nm。作为另一实例，微粒平均尺寸可以不大于约25nm。作为另一实例，微粒平均尺寸可以不大于约20nm。作为另一实例，微粒平均尺寸可以不大于约15nm。作为另一实例，微粒平均尺寸可以不大于约10nm。作为另一实例，微粒平均尺寸可以不大于约7nm。
对于单个剂量单位给药没有显著的不良反应
通常，铁碳水化合物络合物的安全和有效的量是，例如，在患者中引起所需治疗效果同时使不良副作用最小化的量。给药方案将由熟练的临床医生基于一些因素来确定：例如被治疗的状况的确切性质、状况的严重性、患者的年龄和一般身体条件等。一般地，与治疗有关的紧急不利事件的发生率低于治疗患者的约5％。例如，与治疗有关的紧急不利事件的发生率低于被治疗患者的约4％或3％。优选地，与治疗有关的紧急不利事件的发生率低于被治疗患者的约2％。
例如，最小化的不良副作用可以包括与过敏反应有关的不良副作用，有时分类为与给药时间密切相关的突然发作，包括低血压、支气管痉挛、layngospasm、血管性水肿或uticaria或者这些不良副作用中的几种。据报道，所有目前的静脉内铁产品都有与剂量无关的过敏反应。一般地参见Bailie等人(2005)Nephrol Dial Transplant，20(7)，1443-1449。作为另一实例，最小化的不良副作用可包括与不稳定铁反应有关的不良副作用，有时分类为恶心、呕吐、抽筋、背痛、胸痛、和/或低血压。当剂量大并且给药快时，不稳定铁通常与铁蔗糖、葡糖酸铁和铁葡聚糖反应。
药物制剂
在很多情况下，可以将铁碳水化合物络合物的单个单位剂量，作为包含铁络合物和铁络合物溶解于其中的缓冲剂的简单组合物给药。然而，如果需要，例如，使铁的递送最大化、防腐或最优化递送的特定方法，可以加入其他产物。
“可药用载体”包括与药物给予相容的所有溶剂、分散介质、衣料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等(参见例如Banker，ModernPharmaceutics，Drugs and the Pharmaceutical Sciences，4th ed.(2002)ISBN 0824706749；Remington The Science and Practice of Pharmacy，21sted.(2005)ISBN 0781746736)。这样的载体或稀释剂的优选的实例包括，但不限于，水、盐水、Finger′s溶液和葡萄糖溶液。也可以将补充活性化合物合并到组合物中。对于静脉内给药，优选将铁碳水化合物络合物在生理盐水中稀释至大约2-5mg/ml。药物溶液的体积基于由医务人员确定的用于个体患者的安全体积。
将用于给药的本发明铁络合物组合物进行配制以便与预期给药途径例如静脉内注射相容。用于胃肠外、皮内或皮下使用的溶液可包括无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂例如苄醇或甲基苯甲酸酯类；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节紧张性的物质例如氯化钠或葡萄糖。pH可以用酸或碱例如盐酸和氢氧化钠来调节。可以将制剂包装在用玻璃或塑料制造的细颈瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。
适合于注射的药物组合物包括用于无菌注射液或分散体的临时配制的无菌水溶液或分散体。对于静脉内给药，适宜的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF；Parsippany，NJ.)或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)。组合物必须是无菌的并且应当是流体以便使用注射器给药。这样的组合物在制备和贮存过程中应当是稳定的，并且必须防微生物例如细菌和真菌的污染。载体可以是含有例如水、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇和其他相容的适宜混合物。多种抗菌剂和抗真菌剂例如苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸和硫柳汞，可能含有微生物污染。在组合物中可以包含等渗剂例如糖类，聚醇类例如甘露醇、山梨糖醇和氯化钠。可以延迟吸收的组合物包括剂例如硬脂酸铝和明胶。
无菌注射液可以通过如下方法制备：将需要量的铁络合物在适宜的溶剂中与所需的单个组分或组分的组合混合，然后灭菌。制备用于制备无菌注射液的无菌固体的方法包括真空干燥和冷冻干燥，以获得含有铁络合物和任何其他所需组分的固体。
可以用保护化合物免于从身体中快速排除的载体，例如控制释放制剂，包括植入剂和装入微胶囊的递送系统，来配制活性化合物。可以使用生物可降解的或生物相容的聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。这样的材料可以从ALZACorporation(Mountain View，CA)和NOVA Pharmaceuticals,Inc.(LakeElsinore，CA)买到，或者由本领域的技术人员制备。
可以将单个单位剂量的铁碳水化合物络合物以可药用载体的体积，例如约1000mg铁元素在约200ml-约300ml稀释剂中，静脉内给药。例如，可以将单个单位剂量铁碳水化合物络合物以约1000mg铁元素在约250ml稀释剂中的可药用载体的体积静脉内给药。作为另一实例，可以将单个单位剂量的铁碳水化合物络合物以约1000mg铁元素在约215ml稀释剂中的可药用载体的体积静脉内给药。
用于本文描述的方法中的优选药物组合物含有VIT-45作为活性药物组分(API)，其含有约28％重量(m/m)的铁，相当于约53％m/m氢氧化铁(III)，约37％m/m配体，≤6％m/m NaCI和≤10％m/m水。
药物组合物的药盒
可以将铁络合物组合物与按照本文描述的方法给药的说明书一起包含在药盒、容器、包或分配器中。当本发明作为药盒提供时，可以将组合物的不同组分包装在分开的容器例如细颈瓶或小瓶内，并且在使用前立即混合。将组分这样独立包装可以长期贮存而不会失去组分的活性。药盒还可以在分开的容器内包含便于进行特殊试验例如诊断试验的试剂。
可以将包含在药盒中的试剂提供在任何种类的容器中，这样可以保持不同组分的保质期，并且不被容器的材料吸附或改变。例如，密封的玻璃细颈瓶或小瓶可以含有铁络合物或缓冲剂，其是在中性不反应气体例如氮气中包装的。细颈瓶可以由任何适宜的材料制成，例如玻璃，有机聚合物，例如聚碳酸酯、聚苯乙烯等，陶瓷，金属或任何其他通常使用的保持试剂的材料。适宜容器的其他实例包括由类似物质制造的瓶子，和由箔内衬例如铝或合金制成的小袋。其他容器包括试管、小瓶、烧瓶、瓶、注射器等。容器可以具有无菌入口，例如具有可以用皮下注射针刺穿的塞子的瓶子。其他容器可以具有由容易除去的薄膜分开的间隔室，其在除去后可以使组分混合。可除去的薄膜可以是玻璃、塑料、橡胶等。
药盒可以提供指导性材料。可以将指导说明印刷在纸或其他物质上，和/或可以提供在电子阅读介质上，例如磁盘、CD-ROM、DVD-ROM、迷你光盘、SACD、Zip盘、录像磁带、录音磁带等。详细的指导说明可以不与药盒物理相连；而是可以指示使用者到制造商或药盒的经销商指定的因特网址，或者提供为电子邮件。
已经详细地对本发明进行了描述，显而易见的是，在不背离附后权利要求中定义的本发明的范围的情况下，修改、变化和相当的实施方案是可能的。应当理解，引用的所有参考文献并入本文作为参考。而且，应当理解，本公开中的所有实施例是作为非限制性实例提供的。
实施例
提供下列非限制性实施例来进一步举例说明本发明。本领域技术人员应当理解，下面的实施例中公开的技术代表本发明者们已经良好地实施了本发明，因此可以视为构成了实施本发明的方式的实例。然而，根据本发明的公开内容，本领域技术人员应当理解，在不背离本发明实质和范围的情况下可以对所公开的具体实施方案做出很多改变，并且仍然能够获得同样或类似结果。
实施例1：非毒性试验
VIT-45的非临床毒性非常低，对于I型多核氢氧化铁(III)碳水化合物络合物来说这是正常的。单剂量毒性很低，以至于不能估测出LD50，LD50高于2000mg铁/kg体重。用在2秒内注射的250mg铁/kg体重单剂量测试的小鼠没有表现出任何疾病征状。在小鼠和大鼠中1000mg铁/kg体重的最高非致死剂量也是非常高的，与例如在人中每周一次15mg铁/kg体重的单一单位剂量相比。这些结果提供了约70倍人剂量的因数，这表明对于产品的急性毒性来说，有大的安全边界。
实施例2：药动学试验
在6名患者中使用PET静脉内注射后52Fe/59Fe标记的VIT-45的药动学和血红细胞测定表明61-99％的红细胞利用率。24天后，患有缺铁性贫血症的3名患者表现出91-99％的标记的铁的利用率，患有省贫血症的3名患者表现出61-84％的铁利用率。对于VIT-45，计算的终端t1/2为大约16小时，而对于铁蔗糖，为大约6小时。在患有缺铁性贫血症的患者中进行的两个进一步试验里，药动学分析表明暴露增加与VIT-45剂量大致成正比(500mg和1000mg剂量后，Cmax分别为大约150μg/mL和320μg/mL)。VIT-45表现出单指数消除模式，其中t1/2为7-18小时。肾消除可以忽略不计。
实施例3：效率试验
VIT-45的主要药效学作用是血清铁、TfS和血清铁蛋白水平的短暂评估。在单剂量和重复剂量之后都观察到了这些作用(当测定时)。血清铁蛋白水平的增加表明了耗尽的铁贮藏得到了补充，这是铁治疗的良好确定且希望的效果。此外，短暂升高的TfS表明铁结合容量在VIT-45输注之后几乎被完全利用。
铁替代治疗的效率主要是依据将Hb水平和铁贮藏恢复正常的能力来衡量。在多剂量试验中，在试验参与期间，患者表现出缓慢发展的持续的Hb水平增高。在一个试验中，组1和2中分别有37％和48％的患者在4周随访时达到了正常Hb水平，在至少1个时间，分别有75％和73％的患者已经达到了≥20g/L的Hb增加。
在另一个试验(患者接受常规血液透析)中，大部分患者(61.7％)在试验期间的任何时间点达到了≥10g/L的Hb增加。在反复的VIT-45输注之后，血清铁蛋白和TfS水平表现出更长时间的增加，这表明铁贮藏得到了持续补充。然而，意味着铁超载的血清铁蛋白和TfS的增加水平得以避免。在这两个试验中，运铁蛋白随着时间逐渐减少，这也意味着成功的铁代替。
实施例4：安全性评估
在73名患有缺铁性贫血症的患者(27名患者接受单剂量，46名患者接受反复剂量)和166名患有肾贫血症的患者(3名患者接受单剂量，163名患者接受反复剂量)中进行安全性评估，所述患者以100mg至最高达1000mg的独立铁剂量{100至2200mg的累积剂量)接受VIT-45。这些试验表明了等于或超过目前可获得的胃肠外用铁制剂的安全性状况。
在单剂量试验中，有很少的不利事件，并且没有任何严重的不利事件或者由于不利事件带来的戒断反应。在生命征、12-导线ECG或实验室安全性试验中没有任何相关的临床有关不利改变。
在反复剂量试验中，没有由于VIT-45带来的死亡，而有10名患者经历了严重的不利事件。所以这些严重不利事件都是在接受血液透析的肾贫血症的患者中发生的，并且被认为与VIT-45治疗无关。由于治疗紧急意外不利事件而从试验中退出的患者非常少，并且只有2名患者退出(由于皮肤过敏反应)被认为可能与治疗有关。在每一反复剂量试验中，没有患者经历与治疗有关的12-导线ECG中的临床显著改变。也没有实验室安全性参数的一致改变，尽管有低发生率的(总共6名患者)作为治疗相关紧急意外不利事件报告的实验室值(CRP、AST、ALT和GGT增加，异常肝功检验结果以及增加的WBC)。
在这两个试验中，虽然很多患者在试验期间的至少1个时间具有超过500μg/L的血清铁蛋白，但是非常少的患者还具有TfS值>50％。通常，铁蛋白与TfS的增加是很短时间。使用在该试验中限定的给药方案，避免了铁超载。
实施例5：综合安全性试验
下面的实施例证实了胃肠外用VIT-45在多个患者群体中治疗贫血症的安全性和有效性，这是在几个综合安全性试验中确定的。
在提供VIT-45的安全性数据的10个试验中对总共2429名个体用VIT-45或对照剂进行治疗。其中，1709名个体接受VIT-45(1095名个体在完全多中心试验综合，584个体在安慰剂对照的单剂量交叉试验综合，30名个体在药动学试验中)。在完全多中心试验中，在1095名个体中给予的VIT-45的平均总剂量为大约1300mg；然而，某些个体接受高达3400mg的VIT-45剂量。大部分个体能够在1或2个剂量中得到他们的计算的铁需求量。
表2提供了在本实施例中描述的VIT-45试验的总结。
试验A是单中心、单剂量增加、随机、双盲、安慰剂对照的药动学试验。个体是男性和女性，年龄在18岁到45岁之间并且包括18岁和45岁，患有轻度缺铁性贫血症。治疗是VIT-45以100mg、500mg、800mg或1000mg的单次IV快速浓注。测定的药动学参数包括总血清铁和药效学(血清铁蛋白和运铁蛋白，铁结合容量，％TSATpost，血色素，网织红细胞和血清运铁蛋白受体浓度)终点。测定的安全性参数包括不利事件、临床实验室评估、生命征、ECG以及身体检查。
试验B是单中心、单剂量、开放标记、无对照药动学试验。个体年龄在18岁到75岁之间，患有缺铁性贫血症或肾贫血，没有其他贫血原因。参与标准包括血色素浓度为9-13g/dL，在过去3个月没有输血，并且在过去2周没有用静脉内铁治疗过。治疗是用52Fe和59Fe标记的VIT-45以100mg的单次IV快速浓注。测定的主要药动学参数包括52Fe的分布以及掺入到血红细胞内的59Fe。测定的安全性参数包括不利事件、临床实验室评估、生命征以及身体检查。
试验C是开放标记、多中心、随机、多剂量、活性对照的产后贫血试验。个体是女性，处于分娩后10天内，在基础的血色素≤10g/dL，基于在产后≥18小时测定的2个血色素值的平均值。治疗是用VIT-45每周给药一次，治疗6周。VIT-45剂量是基于基于计算的铁不足(总共≤2500mg)。当筛分(screening)血清运铁蛋白饱和(TSAT)≤20％或者筛分(screening)铁蛋白≤50ng/mL时，剂量＝怀孕前体重(kg)×(15-基础血色素[g/dL])×2.4+500mg。当筛分(screening)TSAT>20％并且筛分(screening)铁蛋白>50ng/mL时，剂量＝怀孕前体重(kg)×(15-基础血色素[g/dL])×2.4。VIT-45的输注如下：≤200mg，作为未稀释静脉内推注液(IVP)给药1-2分钟；300-400mg，在100cc标准盐水溶液(NSS)中给药6分钟；以及500-1,000mg，在250cc NSS中给药15分钟。对于主要效率，“成功”定义为在基础至试验结束之间的任何时间或者在介入的时间血色素的增加≥2g/dL，而“失败”定义为在基础至试验结束之间的任何时间或者在介入的时间血色素的增加<2g/dL。测定的安全性参数包括不利事件、临床实验室评估、生命征以及身体检查。
试验D是多中心、开放标记、随机、活性对照、多剂量的产后贫血试验。个体是年龄≥18岁的患有产后贫血的女性，处于分娩后6天内。每周给予一次治疗，最多给予3次输注。患者接受16.7mL/分钟IV输注以在每次输注给予最大剂量为1000mg的铁。患者每周接受一次VIT-45输注，最高达3次，直至达到计算的累积剂量。在每次输注期间，≤66kg的患者接受200mg的最小剂量以及15mg铁/kg的最大剂量。在第一次给药时，>66kg的患者接受1000mg的剂量，在随后每次给药，给予200mg的最小剂量以及1000mg的最大剂量。将200-400mg的剂量在100cc NSS中稀释，并且把500-1000mg在250ccNSS中稀释。测定作为血色素从基础水平到第12周时水平的变化的主要效率。测定的安全性参数包括母亲以及哺乳婴儿中的不利事件，导致治疗停止的不利事件，生命征，12-导线心电图(ECG)、身体检查和临床实验室名簿。
试验E是多中心、开放标记、随机、活性对照、多剂量的血液透析相关贫血试验。个体是年龄在18岁到80岁之间(包括18岁和80岁)的男性或女性个体，由于继发于慢性肾衰竭的缺铁而需要血液透析。对于两个治疗臂，在第0周第1天开始给药，每周继续2或3周直至达到个体计算的累积剂量。在他们计划的血液透析期间(2-3个期间/周)，患者接受200mg VIT-45直至达到计算的累积剂量。对于每个患者，使用Ganzoni公式来计算累积总铁需求。测定主要效率，以基础后4周达到血色素增加≥10g/L的患者的百分比来表示。测定的安全性参数包括不利事件、生命征、12-导线ECG、身体检查和临床实验室评估。
试验F是多中心、开放标记、多剂量、无对照的血液透析相关贫血试验。个体是年龄在18岁到65岁之间(包括18岁和65岁)的男性和女性患者，患有血液透析相关贫血，正在经历维持血液透析。治疗期间最长为6周。在他们计划的血液透析期间(2-3个期间/周)，患者接受200mg VIT-45直至达到计算的累积剂量。对于每个患者，使用Ganzoni公式来计算累积总铁需求。测定作为患者的缺铁和血色素校正的效率。测定的安全性参数包括不利事件、生命征、12-导线ECG、身体检查、血液学和血液化学状况以及尿素降低比例。
试验G是多中心、多剂量、开放标记、无对照的胃肠道病症相关贫血试验。个体是年龄在18岁到60岁之间(包括18岁和60岁)的男性和女性患者，患有继发于胃肠道病症的中等稳定的缺铁性贫血，并且计算的总铁需求≥1000mg；在每组中有≥50％的患者需要≥1500mg总铁。治疗期间是以每周的间隔给予单剂量，最长达4周(组1)或2周(组2)。通过IV快速浓注500mg(组1)或1000mg(组2)来给予VIT-45，其中使用Ganzoni公式计算每个患者的总铁需求，所述总铁需求决定了接受多少次输注(每周一次)。测定的药动学参数包括总血清铁和药效学(血色素、铁蛋白、TSAT)终点。测定的安全性参数包括不利事件、临床实验室评估、生命征、ECG、身体检查以及增加的血清铁蛋白(>500μg/L)和增加的TSAT(>45％)。
试验H是多中心、多剂量、随机、开放标记、活性对照的胃肠道病症相关贫血试验。个体是年龄在18岁到80岁之间(包括18岁和80岁)的男性和女性，患有继发于慢性炎性肠病(溃疡性结肠炎或克罗恩病)的缺铁性贫血，并且计算的总铁需求为至少1000mg总铁。每周输注VIT-45来进行治疗，在一个治疗周期中容许最多3次输注。输注包括在第1天的输注，以及随后以每周间隔给予的输注，每次给药给予最高达1000mg铁。继续给药直至患者接受了基于其个体铁需求的累积剂量。测定作为血色素从基础水平到第12周时变化的主要效率。测定的安全性参数包括不利事件、生命征、12-导线ECG、身体检查和临床实验室评估。
试验I是开放标记、多剂量、多中心、随机、活性对照的由于严重子宫出血的贫血试验。个体是患有继发于严重子宫出血的缺铁性贫血的至少18岁的女性。治疗期间是6周。VIT-45剂量是如下所述基于计算的缺铁：当基础TSAT≤20％或者基础铁蛋白≤50ng/mL时，VIT-45剂量(mg)＝基础体重(kg)×(15-基础血色素[g/dL])×2.4+500。当基础TSAT>20％并且基础铁蛋白>50ng/mL时，VIT-45剂量(mg)＝基础体重(kg)×(15-基础血色素[g/dL])×2.4。对于给药，≤200mg是作为未稀释IVP给药1-2分钟；300-400mg是在100cc NSS中给药6分钟；以及500-1,000mg是在250cc NSS中给药15分钟。测定作为获得成功的个体的比例的主要效率，成功定义为在基础至试验结束之间的任何时间或者在介入的时间血色素的增加≤2.0g/dL。测定的安全性参数包括不利事件、临床实验室评估、生命征和身体检查。
试验J是多中心、单剂量盲、随机、安慰剂对照的交叉缺铁性贫血试验，个体是年龄为至少18岁的男性或女性，具有血色素≤12g/dL、TSAT≤25％和铁蛋白<300ng/mL(由于透析或非透析依赖性慢性肾病或炎性肠病的缺铁性贫血)或铁蛋白≤100ng/mL(由于其他病症的缺铁性贫血)。治疗是两个单次剂量给药，间隔7天。VIT-45的给药需要15分钟，并且≤1000mg(15mg/kg，对于体重≤66kg)。对于药动学变量，使用原子吸收方法来评估总血清铁。测定的安全性参数包括不利事件、临床实验室评估、生命征和身体检查。
表2：VIT-45的安全性试验的总结
Figure A200780002006D00321
药动学试验
 
AB 总共：32VIT-45：24总共：6VIT-45：6     100mg单剂量经由快速浓注500mg、800mg、1000mg在250mL Nss中稀释，通过IV输注15分钟给药100mg单剂量，用53Fe和59Fe标记的，通过IV注射10分钟给药                                 安慰剂无
在患有产后贫血的个体中进行的试验
 
CD   总共：352VIT-45：174总共：344      计算每个患者的累积总铁需求。患者接受IV输注以每次输注给予最大剂量1000mg铁。患者每周接受一次VIT-45输注直至达到计算的累积剂量或者已经给予了最多2500mg。剂量≤200mg，作为IV推注液给药1-2分钟；300-400mg剂量，在100cc NsS中稀释并且给药6分钟；500-1、000mg剂量在250cc Nss中稀释并且给药15分钟。使用Ganzoni公式来计算每名患者的累积总铁        口服铁(硫酸亚铁)325mg TID，6周口服铁(硫酸亚铁)  
Figure A200780002006D00331
接受VIT-45的大多数个体完成了研究。在VIT-45组中，完成了的多中心试验中的过早中止的发生率为10％，其与在口服铁(9.6％)和Venofer(13.6％)组中观察到的发生率相差不大。在治疗组当中，过早中止的理由通常相差不大，只是与VIT-45(1.8％)和口服铁(2.1％)组比较，在Venofer组(5.9％)中导致中止的不利事件的发生率较高，这表明了VIT-45的总耐受性。
在完成了的多中性试验中，在VIT-45(49.5％)与口服铁(51.2％)组之间，治疗-紧急不利事件的总发生率相差不大；Venofer组中的发生率较低(39.0％)；然而，VIT-45组中的个体数目几乎是Venofe组的10倍。1095名VIT-45个体中>2％所经历的治疗-紧急不利事件包括头痛(8.6％)、腹痛(2.5％)、恶心(2.4％)、血小板减少(2.4％)、高血压(2.2％)、鼻咽炎(2.0％)和低血压(2.0％)。如所预期的那样，用VIT-45治疗的个体与用口服铁治疗的个体之间的最显著的不同是肠胃事件的发生率(31.0％对12.8％)，具体地说是便秘、腹泻、恶心和呕吐，其比在VIT-45组中观察到的两倍了还要多。
在计算的剂量/首次剂量1,000mg试验中，对于治疗-紧急不利事件的总发生率，在VIT-45(49.5％)和口服铁(51.2％)组之间没有发现统计学上显著的不同。与VIT-45组(15.2％)比较，在口服铁组(31.0％)中消化系统疾病的发生率统计学上显著(p<0.0001)较高，然而与口服铁组(分别3.9％和2.4％)比较，在VIT-45组(分别9.1％和7.3％)中与试验和皮肤以及皮下组织疾病有关的不利事件的发生率统计学上显著较高。在消化系统疾病中，较之VIT-45组，在口服铁组中，更多的个体经历了便秘、恶心、腹泻和呕吐，而较之口服铁个体，更多的VIT-45个体经历了腹痛。在与试验有关的不利事件中，较之口服铁个体，更多的VIT-45个体经历了血小板减少和GGT增加。在与皮肤和皮下组织疾病有关的不利事件中，较之口服铁个体，更多的VIT-45个体经历了皮疹和搔痒。
在计算的剂量/首次剂量1,000mg试验中，至少2％的VIT-45个体报告的唯一药物相关治疗-紧急不利事件是头痛(3.9％)和血磷酸盐减少(3.3％)。在计算的剂量/首次剂量1,000mg试验中，较之口服铁组，在VIT-45组中，在给药的第一天报道的治疗-紧急不利事件的发生率统计学上显著较高(6.8％对2.7％)。在给药的第一天，较之口服铁组，VIT-45组具有统计学上显著更高比例的个体经历了常规病症和给药部位状况，主要是与试验药物输注有关的事件，以及皮肤和皮下组织疾病，主要是皮疹和荨麻疹。
在用200mg或1000mg剂量治疗的VIT-45个体中，治疗-紧急不利事件的总发生率是类似的。唯一的显著不同是，在1000-mg组中头痛发生率较高，其几乎是在200-mg组中所观察到的两倍。当用性别、年龄、种族、体重或贫血病因学分析时，就治疗-紧急不利事件的发生率而论，有意义的倾向是不明显的。
在试验中没有归因于VIT-45的死亡。在VIT-45个体当中，其他严重不利事件的发生率很低(在全部完成的多中心试验中为3％，而在安慰剂对照、单剂量交叉试验中为0.3％)，并且没有人被认为与试验药物有关。归因于不利事件的过早中止的发生率在VIT-45组(2.1％)和其他活性治疗组(口服铁3.1％，Venofer 2.5％)之间是类似的。超过敏的药物相关治疗-紧急不利事件为0.2％，与用口服铁治疗所观察到的(0.2％)相同。在4个(0.2％)VIT-45个体中观察到药物相关的轻度和中度低血压，其中没有人被认为是严重的，导致过早中止，或者是症状性的。据报道表明潜在过敏反应的治疗-紧急不利事件，包括皮疹、搔痒和荨麻疹<2％的用VIT-45治疗的个体；这些事件中没有一个事件被认为是严重的，并且很少导致过早中止。
从基准的平均变化的实验室评估和潜在临床意义的值表明，对于大多数评估的参数来说没有临床意义上的变化。然而，在进行临床程序的后一部分的过程中，在用VIT-45治疗的个体中观察到血液磷酸盐水平的无症状降低。所述降低在初始给药VIT-45的大约7天后明显，并且恢复的中位时间为大约2周。没有个体报告与血清磷酸盐有关的不利事件，并且没有个体由于减少的血清磷酸盐而从试验中退出。血清磷酸盐变化的唯一预报值是，具有较高基础血清磷酸盐值的个体的血清磷酸盐具有较大的减少。对于VIT-45和口服铁治疗组来说，大多数口服铁治疗的个体磷酸盐也具有后-基础减少，以及基础血清磷酸盐与血清磷酸盐变化的负相关的事实表明，在这种严重贫血的人群中，该机理对于铁治疗是内在的。
总的来说，在生命体征评估中没有临床意义上的变化是用VIT-45给药相关的。
得自1700多名个体的安全性数据证明了VIT-45的安全性和耐受性。

Claims (19)

1.治疗以缺铁或机能障碍性铁代谢为特征的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向需要治疗的个体给药至少约0.6克铁元素的单个剂量单位中的铁碳水化合物络合物，其中所述铁碳水化合物络合物具有基本上非免疫原性碳水化合物成分，并且与抗葡聚糖抗体基本上没有交叉反应性。
2.权利要求1的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自缺铁性贫血、慢性疾病性贫血、铁吸收受损性贫血或营养不良性贫血中的至少一种类型。
3.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述疾病、障碍或病症是与以下相关的贫血中的至少一种类型：慢性失血；急性失血；妊娠；分娩；儿童发育；儿童中的精神运动和认知发育；屏气发作；严重子宫出血；月经；慢性复发性咯血；原发性肺部铁质沉着；慢性内出血；胃肠出血；寄生虫感染；慢性肾病；透析；手术或急性创伤；和长期摄取酒精；长期摄取水杨酸类药物；长期摄取甾类药物；长期摄取非甾类抗炎药；长期摄取红血球生成刺激药；风湿性关节炎；癌症；霍奇金白血病；非霍奇金白血病；癌症化疗；炎性肠病；溃疡性结肠炎甲状腺炎；肝炎；全身性红斑狼疮；风湿性多肌痛；硬皮病；混合性结缔组织病；Sojgren′s综合征；充血性心力衰竭/心肌病；先天性老年贫血；克罗恩病；胃部手术；摄取抑制铁吸收的药物；长期使用钙；多动腿综合征；献血；帕金森病；脱发；或注意力缺陷障碍。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中铁元素的单个剂量单位为至少0.7克、至少0.8克、至少0.9克、至少1.0克、至少1.1克、至少1.2克、至少1.3克、至少1.4克、至少1.5克、至少1.6克、至少1.7克、至少1.8克、至少1.9克、至少2.0克、至少2.1克、至少2.2克、至少2.3克、至少2.4克和至少2.5克。
5.权利要求1的方法，其中用约15分钟或更少的时间、约10分钟或更少的时间、约5分钟或更少的时间或者约2分钟或更少的时间给药铁元素的单个剂量单位。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述个体没有经历对单个剂量单位给药的明显不良反应。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述铁碳水化合物络合物具有约5.0-约7.0的pH；生理学摩尔渗透压浓度；铁核心尺寸不大于约9nm；平均直径粒径不大于约35nm；约10小时-约20小时的血液半衰期；含有约24％-约32％铁元素；含有约25％-约50％碳水化合物；具有约90,000道尔顿-约800,000道尔顿的分子量；或者其任何组合。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述铁碳水化合物络合物是铁单糖络合物、铁二糖络合物或铁多糖络合物。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述铁碳水化合物络合物是铁羧基麦芽糖络合物、铁甘露醇络合物、铁聚异麦芽糖络合物、铁聚麦芽糖络合物、铁葡糖酸络合物；铁山梨醇络合物或铁氢化葡聚糖络合物。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述铁碳水化合物络合物是：
铁羧基麦芽糖络合物，其含有约24％-约32％的铁元素、约25％-约50％的碳水化合物，并且为约100,000道尔顿-约350,000道尔顿；
使用pH值在碱性范围内的次氯酸盐水溶液，由铁(III)盐的水溶液和一种或多种麦芽糖糊精的氧化产物的水溶液制备的铁羧基麦芽糖络合物，其中当使用一种麦芽糖糊精时，其葡萄糖当量介于约5-约20之间，并且当使用几种麦芽糖糊精的混合物时，葡萄糖当量介于约5-约20之间，并且混合物中所含的每一个体麦芽糖糊精的葡萄糖当量介于约2-约20之间；
具有化学式[FeOx(OH)y(H2O)z]n[{(C6H10O5)m(C6H12O7)}l]k的铁羧基麦芽糖络合物，其中n为约103，m为约8，1为约11，且k为约4；其含有约28％的铁元素；并且具有约150,000Da的分子量；或
多核氢氧化铁(III)4(R)-(聚-(1→4)-O-α-吡喃葡萄糖基)-氧基-2(R)，3(S)，5(R)，6-四羟基-己酸盐。
11.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述铁碳水化合物络合物是铁聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚络合物。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述铁碳水化合物络合物包含铁核心，所述铁核心的平均铁核心尺寸为不大于约9nm；至少约1nm但不大于约9nm；至少约3nm但不大于约7nm；或者至少约4nm但不大于约5nm。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述铁碳水化合物络合物微粒的平均尺寸不大于约35nm；不大于约30nm；不大于约25nm；不大于约20nm；不大于约15nm；不大于约10nm；或者为至少约6nm但不大于约7nm。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中将所述铁碳水化合物络合物胃肠外给药。
15.权利要求14的方法，其中将所述铁碳水化合物络合物作为输注剂或快速浓注剂静脉内或肌内给药。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中将单个单位剂量的铁碳水化合物络合物以在约200ml-约300ml稀释剂、约250ml稀释剂或约215ml稀释剂中约1000mg铁元素的浓度给药。
17.权利要求15的方法，其中将铁碳水化合物络合物以在小于约10ml稀释剂中约500mg铁元素的浓度肌内输注。
18.权利要求1-17中任一项的方法，所述方法还包括：
在所述疾病、障碍或病症的至少一种症状复发后，第二次给药所述铁碳水化合物络合物；或者
在第一次给药之后1天-12个月，第二次给药所述铁碳水化合物络合物。
19.治疗以缺铁或机能障碍性铁代谢为特征的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括：
以在约200ml-约300ml稀释剂中至少约1000mg铁元素的单个剂量单位，用5分钟或更少的时间，向需要治疗的个体静脉内给药铁羧基麦芽糖络合物；
其中所述铁羧基麦芽糖络合物包含平均铁核心尺寸为至少约1nm但不大于约9nm的铁核心；
其中所述铁羧基麦芽糖络合物微粒的平均尺寸不大于约30nm；
其中以在约200ml-约300ml稀释剂中约1000mg铁元素的浓度，静脉内输注或静脉内注射给药铁羧基麦芽糖络合物；并且
其中所述铁羧基麦芽糖络合物是
铁羧基麦芽糖络合物，其含有约24％-约32％的铁元素、约25％-约50％的碳水化合物，并且为约100,000道尔顿-约350,000道尔顿；
使用pH值在碱性范围内的次氯酸盐水溶液，由铁(III)盐的水溶液和一种或多种麦芽糖糊精的氧化产物的水溶液制备的铁羧基麦芽糖络合物，其中当使用一种麦芽糖糊精时，其葡萄糖当量介于约5-约20之间，并且当使用几种麦芽糖糊精的混合物时，葡萄糖当量介于约5-约20之间，并且混合物中所含的每一个体麦芽糖糊精的葡萄糖当量介于约2-约20之间；
具有化学式[FeOx(OH)y(H2O)z]n[{(C6H10O5)m(C6H12O7)}l]k的铁羧基麦芽糖络合物，其中n为约103，m为约8，1为约11，且k为约4；其含有约28％的铁元素；并且具有约150,000Da的分子量；或
多核氢氧化铁(III)4(R)-(聚-(1→4)-O-α-吡喃葡萄糖基)-氧基-2(R)，3(S)，5(R)，6-四羟基-己酸盐。
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