CN105708805A - 一种还原型羧烷基葡聚糖铁及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种还原型羧烷基葡聚糖铁及其制备方法，该还原型羧烷基葡聚糖铁为纳米颗粒，具有安全性高、诱发过敏等反应几率低的特点，能够有效降低高浓度的铁离子对人体的副反应，可以大幅减少静脉注射的时间，生物活性高、效果好、副反应少、同时大大减少给药次数。

Description

一种还原型羧烷基葡聚糖铁及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种制剂及其制备方法和应用，具体涉及一种铁制剂及其制备方法和应用。
背景技术
贫血乃世界第一大疾病，据世界卫生组织(WHO)统计，世界上约1/4人口(16亿人)患不同程度的贫血。
贫血病因很多，以饮食缺铁或铁利用障碍者为主的缺铁性贫血(IDA)为多，导致红细胞缺乏，使患者出现一系列临床症状和体征。临床上还有一类相对更严重的称为肾性贫血的疾病，是在慢性肾脏疾病(ChironicKidneyDisease，CKD)的基础上发生，多由肾脏促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)的生成不足所致，EPO的主要合成位置是在肾小管的内皮细胞中，肾病患者合成EPO的能力随着肾小球滤过率能力的降低而降低。肾性贫血的其他病因还有：铁缺乏、炎症和感染、透析不充分、严重的甲状旁腺功能充进、出血、反复抽血化验、透析失血、营养缺乏、铝中毒等。国外统计显示CKD患者中肾性贫血的患病率为40％-60％，维持性血液净化(MHD)治疗者中贫血患病率为70％-90％，即将进入透析阶段的肾病患者中贫血患者约占75％。在2000年NKF-K/DOQI肾性贫血的临床实践指南中指出：肾性贫血(CKD贫血)会引起心脏扩大、心室肥厚、心绞痛、心输出量增力口、充血性心衰、月经周期紊乱、免疫应答障碍等一系列生理异常，儿童肾衰贫血还可以引起生长发育迟缓、智能减退等。
在治疗铁缺乏病症，存在使用口服铁盐制剂和注射补充铁盐这两种方法。肌肉和静脉注射补铁途径中，铁剂与转铁蛋白结合可迅速到达骨髓，供给骨髓造血，为红细胞的生成所用，吸收好，生物利用度高，起效快，较口服铁剂的副作用更小，越来越多的被临床医生所采纳和推荐。尤其是在血液透析(HD)患者中静脉补铁的应用越来越广。
目前临床中常用的静脉铁剂有低分子右旋糖酐铁(low-molecular-weightirondextran)、高分子右旋糖酐铁(high-molecular-weightirondextran)、葡萄糖酸铁钠(sodiumferricgluconate)、蔗糖铁(ironsucrose)和超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)等。我国长期以来右旋糖酐铁占主导地位，而右旋糖酐铁易发生过敏反应，会出现皮肤瘙痒、水肿、哮喘等，严重者还会出现血压下降、心跳骤停，这样不但加重了患者的病情，还阻碍了药物的药效，近年来蔗糖铁的临床应用已呈明显上升趋势。静脉注射蔗糖铁不易发生过敏反应及急性铁中毒，不良反应发生率较低，且起效快，能够在短时期内纠正透析患者的贫血状态。
上述的静脉铁剂均为胶体溶液，化学结构为球形的铁-碳水化合物纳米粒，纳米粒中心均为的氢氧化铁或氧化铁的核心，各种不同的碳水化合物在络合作用下包绕核心形成外壳，起到稳定核心、控制铁离子的降解、释放并维持纳米粒的悬浮状态。上述制剂中的铁核是通过将铁盐如氯化铁用碱中和至pH为12左右，饱和氢氧根离子与铁离子形成不溶性的氢氧化铁，并在此过程中与适宜的碳水化合物如蔗糖、葡聚糖等通过其羟基或者其他基团替换铁核外表面结合的水分子而与铁核原位络合，形成一定粒径稳定的纳米颗粒。
静脉铁剂的铁核心的大小和颗粒表面不同碳水化合物外壳的构成和密度上的差异，决定了上述铁剂在药理学和生物学性质的同。上述几种铁制剂分子量大小依次是：超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)(780kD)>高分子右旋糖酐铁>低分子右旋糖酐铁>蔗糖铁>葡萄糖酸铁钠，铁核大小也如此顺序。在进行体内给药时，蔗糖铁络合物(或其它例如用葡糖酸盐、右旋糖酐、山梨醇或糊精制备的三价铁胶体)作为颗粒被网状内皮系统的巨噬细胞从血流中除去并代谢，以补充机体的血铁黄素、铁蛋白和运铁蛋白的铁贮存。
胶体铁核的粒径和表面分子的组成决定了在血液中去除的速率。铁核越小，铁制剂越不稳定，活性铁离子释放越快，由活性铁离子引起的不良反应可能性更高，也更易被机体清除，临床应用间隔时间较短，单次给药剂量也不能更高。具有较大分子量和粒径的铁核意味着更安全和长效。对提高单次给药量，减少给药次数和减少给药时间，大幅减少医疗成本，减少了患者的治疗时间和痛苦有巨大的社会意义。
为了克服右旋糖酐铁易发生过敏反应，使患者出现皮肤瘙痒、水肿、哮喘，甚至出现血压下降、心跳骤停等副作用，同时克服蔗糖铁在临床应用中存在给药次数多，单次给药量小，给药时间长的缺点，需提供一种新型的铁制剂。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种还原型羧烷基葡聚糖铁，该还原型羧烷基葡聚糖铁为纳米颗粒，采用该还原型羧烷基葡聚糖铁制备药物，具有安全性高，诱发过敏反应几率低的有点，有效地降低了高浓度的铁离子对人体的副反应，可以大幅减少静脉注射的时间，生物活性高、效果好、副反应少、同时大大减少给药次数。
除非特别指明，本文中的“铁制剂”、“铁原料药”、“羧烷基葡聚糖铁”均指“还原型羧烷基葡聚糖铁”。
除非特别指明，本文中的“w/w”均指“质量百分含量”。
除非特别指明，本文中的分子量单位为道尔顿。
所述还原型羧烷基葡聚糖铁，其特征在于，所述还原型羧烷基葡聚糖铁纳米颗粒为还原型羧烷基葡聚糖铁纳米颗粒，由氢氧化铁纳米核体和半合成多糖层构成，所述半合成多糖层包覆在所述氢氧化铁纳米核体外，所述氢氧化铁纳米核体为水溶性胶体粒子。
优选地，所述氢氧化铁纳米核体的直径为0.5～10nm。
进一步优选地，所述氢氧化铁纳米核体的直径范围上限选自10nm、8nm、7nm；下限选自0.5nm、1nm、2nm、4nm、5nm。
更进一步优选地，所述氢氧化铁纳米核体的直径为2～8nm。
优选地，所述还原型羧烷基葡聚糖铁的直径为15～75nm。
优选地，所述半合成多糖为山梨醇羧烷基醚葡聚糖。进一步优选地，所述所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖为山梨醇羧甲基醚葡聚糖和/或山梨醇羧乙基醚葡聚糖。
优选地，所述还原型羧烷基葡聚糖铁中的葡聚糖的分子量为3000～2000000。进一步优选地，所述还原型羧烷基葡聚糖铁中的葡聚糖的分子量范围上限选自2000000、1500000、1000000、500000、200000、110000、100000、70000、50000、40000；下限选自3000、4000、5000、6000、7000、9000、10000、11000、20000、40000。更进一步优选地，所述还原型羧烷基葡聚糖铁中的葡聚糖的分子量为5000～70000。
根据本申请的又一个方面，提供了一种上述任一还原型羧烷基葡聚糖铁纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
1)将葡聚糖用水溶解后加入碱溶液，再加入还原剂或加氢催化剂，于室温下进行还原反应，然后加入碱溶液和卤代烷酸进行羧基化反应，最后用酸终止反应，沉淀后得到山梨醇羧烷基醚葡聚糖；
2)再将步骤1)得到的山梨醇羧烷基醚葡聚糖制成山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液，将碱溶液滴加至所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液中，在滴加碱溶液的同时滴加含有Fe3+的盐溶液至反应体系的pH值为5～6；
3)再用碱溶液调整步骤2)得到的反应体系的pH值至6～7，加热至不超过100℃反应后冷却至室温，得到溶液I；
4)将步骤3)得到的溶液I通过乙醇沉淀、干燥，即得所述还原型羧烷基葡聚糖铁。
作为本申请的一种实施方式，上述任一还原型羧烷基葡聚糖铁的制备方法，包括以下步骤：
1)将分子量为3000～2000000的葡聚糖用水溶解后，加入NaOH溶液和还原剂或加氢催化剂，于室温下进行还原反应12～24小时，然后加入NaOH溶液和卤代烷酸进行羧基化反应，最后加入4M盐酸至pH＝7.0终止反应，沉淀后得到山梨醇羧烷基醚葡聚糖；
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾；
所述加氢催化剂选自钯碳、雷尼镍、铂炭、铜基催化剂中的至少一种；
所述卤代烷酸为氯乙酸或溴乙酸；
2)将步骤1)得到的所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖制成山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液，再于90～95℃下，20分钟内将浓度为1M的NaOH溶液滴加至所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液中，然后再于55～60℃下，2.5～3h内同时滴加质量百分含量为20％的NaOH溶液和质量百分含量为40％的FeCl3溶液至反应体系的pH值为5～6；
3)再用NaOH溶液调整步骤2)得到的反应体系的pH值至6～7，加热至90～95℃下反应后冷却至室温，得到溶液I；
4)将步骤3)得到的溶液I通过乙醇沉淀、干燥，即得所述还原型羧烷基葡聚糖铁。
优选地，所述加氢催化剂选自钯碳、雷尼镍、铂炭、C207催化剂、KT-02催化剂、6504K催化剂中的至少一种；
优选地，所述步骤1)中所用葡聚糖的分子量为5000～70000。
优选地，所述步骤4)为将步骤3)得到的溶液I与乙醇按照体积比3：1混合沉淀，再将制得的沉淀物在80℃以下干燥，即得所述还原型羧烷基葡聚糖铁。
根据本申请的又一个方面，提供了上述一种任一种还原型羧烷基葡聚糖铁、上述一种制备方法得到的还原型羧烷基葡聚糖铁中的至少一种在制备用于治疗缺血性贫血的药物中的应用。
本申请的铁制剂，使用对进行还原和所烷基化修饰葡聚糖(Dextran)衍生物作为原料，该原料相较未修饰的葡聚糖具有更低的免疫原性和更高的生物安全性。使用新的材料和制备工艺，制备了以氢氧化铁颗粒为核心的新型铁制剂，该制剂不同于超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)以氧化铁作为核体，该核体是数纳米的氢氧化铁颗粒，不具有超顺磁性。氢氧化铁核体由更高生物安全性的半合成多糖包裹形成稳定的胶体粒子，该多糖的生物安全性高，诱发过敏等反应几率低。该多糖包覆层外壳还能控制氧化铁颗粒在体内以缓慢的速率释放铁离子，与普通的铁制剂相比，该铁制剂有效地降低了高浓度的铁离子对人体的副反应，可以大幅减少静脉注射的时间，生物活性高、效果好、副反应少、同时大大减少给药次数。由于大幅度降低了游离铁离子的浓度，该铁制剂单次安全剂量可以高达1000mg铁，给药间隔时间也延长至1-2周，大幅减少医疗成本，也减少了患者的治疗时间和痛苦。
本申请的有益效果包括但不限于：
(1)本申请所提供的还原型羧烷基葡聚糖铁，能够用于治疗铁缺乏病症。
(2)本申请所提供的还原型羧烷基葡聚糖铁，生物活性高、效果好、副反应少。
(3)本申请所提供的还原型羧烷基葡聚糖铁，安全性高，诱发过敏等反应几率低，有效地降低了高浓度的铁离子对人体的副反应，可以大幅药物服用次数。
附图说明
图1为本申请一种实施方式的还原型羧烷基葡聚糖铁电镜照片。
图2为本申请一种实施方式的山梨醇羧甲基醚葡聚糖的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明进行进一步说明。
除非特别指明，以下实施例中所用的试剂均可从正规渠道商购获得。
名词解释：
本申请中提到的葡聚糖、右旋糖酐为一种化合物的两种的称法，化学名称为聚(α-[1-6]-D-吡喃葡萄糖)；
本申请中提到还原型羧烷基葡聚糖或者还原型羧烷基右旋糖酐为同一种化合物的不同命名，其化学名称是聚葡萄糖山梨醇羧甲醚(PSC)或者称羧烷基聚(α-[1—6]-D-吡喃葡萄糖)-山梨醇。
实施例1山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁颗粒的制备
制备山梨醇羧烷基醚葡聚糖
将50g的葡聚糖溶于50g的纯化水中，搅拌使其完全溶解后，加入20g浓度为50％的NaOH溶液和10.4g的硼氢化钠(试验1#)或11.3g硼氢化钾(试验2#)进行还原或者利用催化加氢(试验3#～6#)进行还原，详见表1，室温下反应，然后加入的34g浓度为50％的NaOH溶液和卤代烷酸如27.6g氯乙酸或31.8g溴乙酸进行羧烷基化反应，12h后，加入4M盐酸至pH7.0终止反应，淀得到白色的产物。试验1#反应产物的红外光谱图见图2所示，其符合山梨醇羧甲基醚葡聚糖的红外光谱图。试验2#～试验6#的反应产物的红外光谱图类似，其中试验2#、试验5#和试验6#的反应产物符合山梨醇羧甲基醚葡聚糖的红外光谱图；试验3#和试验4#的反应产物符合山梨醇羧乙基醚葡聚糖的红外光谱图。
表1
制备山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁
具体操作条件见表2所示。取上述步骤制备的山梨醇羧烷基醚葡聚糖(CMRD)加水加热溶解制成浓度为40％(w/w)的水溶液，于温度T1下搅拌，并同时在时间t1内滴加20％(w/w)NaOH溶液至体系中至NaOH的浓度达到1M。降温至T2下滴加40％(w/w)FeCl3溶液，待体系的pH达到5～6，停止滴加。用酸度计监控pH，并在时间t2内同时滴加完20％(w/w)的NaOH和40％(w/w)的FeCl3溶液，再用20％(w/w)的NaOH溶液调整pH至6～7。加热至T3下反应时间t3后冷却至室温，得到深褐色的山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁胶体溶液，粒度仪测得的颗粒直径和电镜下观察得到的核体直径见表2所示。典型的电镜照片见图1所示。
表2
试验编号 温度T1 时间t1 温度T2 时间t2 温度T3 反应时间t3 颗粒直径 核体直径
试验1# 90℃ 20min 55℃ 2.5h 90℃ 0.2h 15nm 0.5nm
试验2# 92℃ 18min 57℃ 2h 92℃ 0.5h 20nm 1nm
试验3# 92℃ 15min 57℃ 1.5h 92℃ 0.5h 25nm 2nm
试验4# 93℃ 10min 57℃ 1h 93℃ 0.5h 50nm 6nm
试验5# 93℃ 10min 57℃ 0.5h 93℃ 1h 75nm 8nm
试验6# 95℃ 15min 60℃ 2.5h 95℃ 1.5h 75nm 10nm
实施例2山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁粉剂的制备
将实施例1的试验1#～试验6#制备得到的山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁胶体溶液按照体积比1:3倾入90％(v/v)乙醇溶液中沉淀。过滤沉淀析出的山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁，用90％(v/v)乙醇打浆、洗涤、过滤，在干燥器内干燥得深褐色右旋糖酐铁固体粉末。产品收率(以山梨醇羧烷基醚葡聚糖计)、铁含量、氯化钠、干燥温度见表3所示，由此获得山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁粉剂，依次记为粉剂1#～粉剂6#。
表3
试验编号 干燥温度 产物样品编号 铁含量(w/w) 氯化钠含量(w/w) 产品收率
试验1# 80℃ 粉剂1# 25％ 5％ 95％
试验2# 75℃ 粉剂2# 26％ 4％ 96％
试验3# 70℃ 粉剂3# 27％ 3％ 96％
试验4# 65℃ 粉剂4# 28％ 3％ 97％
试验5# 60℃ 粉剂5# 28％ 4％ 98％
试验6# 55℃ 粉剂6# 30％ 5％ 95％
实施例3山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁注射剂的制备
将实施例1的试验1#～试验6#制备得到的山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁溶液通过超滤进行透析，以除去溶液中的多余的钠离子、氯离子和游离的铁离子，为了保证胶体粒子和山梨醇羧烷基醚葡聚糖不通过滤膜的孔径而流失同时也保证较高的透析效率，每个样品选择的超滤膜截留分子量为表1中相应葡聚糖的分子量，例如，样品1#选用截留分子量为5kD的超滤膜；样品5#选用截留分子量为70kD的超滤膜。对上述溶液用注射用水稀释5倍，超滤装置进行透析，待浓缩的原始体积后，再次加入注射用水至5倍体积，再次浓缩至原始体积，反复浓缩透析，直至滤出液中没有铁离子的颜色为止，通常要透析3次。待透析结束后，用20％的NaOH溶液调整pH至6～7。将调节后pH值后的溶液加入注射的辅料甘露醇即可获得注射剂，其中胶体铁的含量是50mg/ml，甘露糖的含量是10mg/ml。由此制备出山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁甘露糖注射剂，依次记为注射剂1#～注射剂6#，处方量见表4所示
表4
注射剂编号 活性成分 活性成分含量
注射剂1# 山梨醇羧甲基醚葡聚糖铁T-3 15mg/mL
注射剂2# 山梨醇羧甲基醚葡聚糖铁T-5 18mg/mL
注射剂3# 山梨醇羧乙基醚葡聚糖铁T-10 19mg/mL
注射剂4# 山梨醇羧乙基醚葡聚糖铁T-40 20mg/mL
注射剂5# 山梨醇羧甲基醚葡聚糖铁T-70 4mg/mL
注射剂6# 山梨醇羧甲基醚葡聚糖铁T-2000 50mg/mL
实施例4重均分子量测试
使用分子凝胶排阻色谱(请补充具体的测试条件)对粉剂1#～粉剂6#和注射剂1#～注射剂6#进行重均分子量的测试，同时也对已经上市超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)、高分子右旋糖酐铁、低分子右旋糖酐铁、蔗糖铁和葡萄糖酸铁钠进行测试，结果如下表5所示。
可以发现山梨醇羧烷基醚葡聚糖制备的胶体铁络合物分子量大于高分子右旋糖酐铁、低分子右旋糖酐铁、蔗糖铁和葡萄糖酸铁钠等制剂，具有更高的载药量。
实施例5急性毒性实验
将粉剂1#～粉剂6#和注射剂1#～注射剂6#用注射液用生理盐水溶解制成相同浓度的溶液，同时也对已经上市超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)、高分子右旋糖酐铁、低分子右旋糖酐铁、蔗糖铁和葡萄糖酸铁钠进行测试；取体重18～22g的小鼠900只，随机分为9组，每组100只(雌雄各半)，根据预试结果设定每支小鼠给药剂量为5mg，尾静脉注射给药，给药后连续观察14天，观察内容包括：动物体重、外观、食欲、呼吸、大小便、腺体分泌、行为活动、死亡时间、濒死前反应等过敏反应；饲养室温度为20～26℃，湿度为40％～70％。
结果：各组小鼠均无死亡，在给定的剂量下不同的制剂出现轻微的呼吸急促、惊厥、扭体、精神萎靡、食量减退等副作用症状的小鼠数量见表5，表明本发明的山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁低毒、安全、免疫原性低。
实施例6最大安全剂量测试
将注射剂1#～注射剂6#用注射液用注射液用生理盐水溶解制成相同浓度的溶液，同时也对已经上市超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)、高分子右旋糖酐铁、低分子右旋糖酐铁、蔗糖铁和葡萄糖酸铁钠进行测试；取体重18～22g的小鼠900只，随机分为9组，每组100只(雌雄各半)，每小组分10个给药梯度，分别是1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg和10mg，浓度为30mg/ml，尾静脉注射给药，给药后连续观察14天，观察内容包括:动物体重、外观、食欲、呼吸、大小便、腺体分泌、行为活动、死亡时间、濒死前反应等过敏反应；当有超过两只小鼠死亡时，我们认为剂量过高，不适合，当出现轻微的呼吸急促、惊厥、扭体、精神萎靡、食量减退等副作用症状的小鼠数量小于等于两只时我们认为是最大安全剂量。饲养室温度为20～26℃，湿度为40％～70％。
结果：现有剂型的对小鼠的最大给药剂量是3mg，本发明中的剂型最大给药量是7mg，详细数据见表5，表明本发明的山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁注射液相对未改性修饰的葡聚糖有3倍以上的安全给药剂量。同时由于本发明的山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁分子量大于高分子右旋糖酐铁、低分子右旋糖酐铁、蔗糖铁和葡萄糖酸铁钠等制剂，具有更高的载药量。相应地，更高的给药剂量会降低给药频率，减少患者痛苦，节约患者时间。
表5
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种还原型羧烷基葡聚糖铁，其特征在于，所述还原型羧烷基葡聚糖铁为还原型羧烷基葡聚糖铁纳米颗粒，由氢氧化铁纳米核体和半合成多糖层构成，所述半合成多糖层包覆在所述氢氧化铁纳米核体外，所述氢氧化铁纳米核体为水溶性胶体粒子。
2.根据权利要求1所述的还原型羧烷基葡聚糖铁，其特征在于，所述氢氧化铁纳米核体的直径为0.5～10nm；优选地，所述氢氧化铁纳米核体的直径为2～8nm。
3.根据权利要求1所述的还原型羧烷基葡聚糖铁，其特征在于，所述还原型羧烷基葡聚糖铁纳米颗粒的直径为15～75nm。
4.根据权利要求1所述的还原型羧烷基葡聚糖铁，其特征在于，所述半合成多糖为山梨醇羧烷基醚葡聚糖。
5.根据权利要求1所述的还原型羧烷基葡聚糖铁，其特征在于，所述所述半合成多糖为山梨醇羧甲基醚葡聚糖和/或山梨醇羧乙基醚葡聚糖。
6.根据权利要求1所述的还原型羧烷基葡聚糖铁，其特征在于，所述还原型羧烷基葡聚糖铁中的葡聚糖的分子量为3000～2000000；优选地，所述还原型羧烷基葡聚糖铁中的葡聚糖的分子量为5000～70000。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的还原型羧烷基葡聚糖的制备方法，包括以下步骤：
1)将葡聚糖用水溶解后加入碱溶液，再加入还原剂或加氢催化剂，于室温下进行还原反应，然后加入碱溶液和卤代烷酸进行羧基化反应，最后用酸终止反应，沉淀后得到山梨醇羧烷基醚葡聚糖；
2)再将步骤1)得到的山梨醇羧烷基醚葡聚糖制成山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液，将碱溶液滴加至所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液中，在滴加碱溶液的同时滴加含有Fe3+的盐溶液至反应体系的pH值为5～6；
3)再用碱溶液调整步骤2)得到的反应体系的pH值至6～7，加热至不超过100℃反应后冷却至室温，得到溶液I；
4)将步骤3)得到的溶液I通过乙醇沉淀、干燥，即得所述还原型羧烷基葡聚糖铁。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的还原型羧烷基葡聚糖铁的制备方法，包括以下步骤：
1)将分子量为3000～2000000的葡聚糖用水溶解后，加入NaOH溶液和还原剂或加氢催化剂，于室温下进行还原反应12～24小时，然后加入NaOH溶液和卤代烷酸进行羧基化反应，最后加入4M盐酸至pH＝7.0终止反应，沉淀后得到山梨醇羧烷基醚葡聚糖；
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾；
所述加氢催化剂选自钯碳、雷尼镍、铂炭、铜基催化剂中的至少一种；
所述卤代烷酸为氯乙酸、溴乙酸、氯丙酸或溴丙酸；
2)将步骤1)得到的所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖制成山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液，再于90～95℃下，20分钟内将浓度为1M的NaOH溶液滴加至所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液中，然后再于55～60℃下，2.5～3h内同时滴加质量百分含量为20％的NaOH溶液和质量百分含量为40％的FeCl3溶液至反应体系的pH值为5～6；
3)再用NaOH溶液调整步骤2)得到的反应体系的pH值至6～7，加热至90～95℃下反应后冷却至室温，得到溶液I；
4)将步骤3)得到的溶液I通过乙醇沉淀、干燥，即得所述还原型羧烷基葡聚糖铁。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，
所述步骤1)中所用葡聚糖的分子量为5000～70000；
所述步骤4)为将步骤3)得到的溶液I与乙醇按照体积比3：1混合沉淀，再将制得的沉淀物在80℃以下干燥，即得所述还原型羧烷基葡聚糖铁。
10.权利要求1至6中任一项所述还原型羧烷基葡聚糖铁、根据权利要求7至9中任一项所述方法制备的还原型羧烷基葡聚糖铁中的至少一种在制备用于治疗缺血性贫血的药物中的应用。
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