CN102258791B - 环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体及其药物包合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米粒子复合体(SBE-β-CD/Fe3O4MNP)，该复合体是用柠檬酸修饰磺丁醚-β-环糊精使其具有羧基基团，与阿拉伯胶修饰后的含有氨基的Fe3O4磁性纳米粒子进行脱水缩合制得。运用X-射线衍射(XRD)、透射电镜(TEM)、动态光散射(DLS)、红外光谱(FTIR)和热重分析(TGA)方法进行表征，证实了Fe3O4磁性纳米粒子上接枝了磺丁醚-β-环糊精。该复合体可作为一种潜在的药物载体。本发明还提供了复合体与布洛芬的包合物，该包合物溶解度高、生物相容性好，可用于制备布洛芬靶向药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物包合物，具体属于环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体，以及其与布洛芬的包合物。
背景技术
磁性纳米材料是具有磁响应性的纳米材料，常用的磁性纳米材料主要是指过渡元素铁、镍、钴或其合金、氧化物等，Fe3O4磁性纳米粒子因其高比表面积、无毒性、易制备和在外部磁场下快速响应等特性得到人们的特别关注，广泛应用于生物医药、材料化学、分离科学等领域，尤其是在靶向给药方面的应用引起了研究者们持续而广泛的关注。
由于环糊精的疏水空腔尺寸对于绝大多数临床使用或试验中的药物分子适宜，形成的包合物有一定的稳定性且无毒副作用，能增加脂溶性药物的溶解度等，目前在药物制剂方面得到广泛应用。作为好的药物载体要求：安全和生物相容性；可调控药物释放速度和时间；载体本身是疏水的可以释放水溶性药物。可离子化的载体能改善药物在细胞膜表面的释放和吸收以及作为载体应能与药物偶合并将其输送到靶部位。
随着磁性纳米材料技术的飞速发展和环糊精化学向纳米技术前沿学科的渗透，必将会对药物研究领域，特别是对药物新剂型的研究带来深远的影响。将在增加药物吸收度，建立新的控释系统，改善用药途径和增加药物的稳定性等方面，都显示它的强有力的促进作用和保证作用。台湾的Banerjee将β-环糊精与Fe3O4磁性纳米粒子相结合，制备了一种疏水性药物的输送载体。但β-环糊精增加药物的溶解度毕竟有限，且存在溶血方面的问题。
布洛芬(Ibuprofen，IBU)，有异臭，无味。不溶于水，易溶于乙醇，乙醚，氯仿及丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬是一种良好的非甾体解热镇痛抗炎药，通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，而产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。在临床上被广泛用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎；关节肌肉疼痛、头痛、痛经等多种轻、中度疼痛；对成人和儿童的发热有解热作用；是全球使用最多的药物种类之一。但由于其不溶于水，溶出度及生物利用度低，维持治疗浓度需频繁用药，并且对胃肠道刺激作用较大，在一定程度上限制了它的应用。美国食品药品监督管理局还认为非甾体解热镇痛抗炎药存在潜在的心血管和消化道出血风险，所以此类药物的安全使用问题也越来越受到社会各界的广泛关注，研究和制备该类药物的靶向给药系统一直是制药领域的热点。
发明内容
本发明的目的是提供一种溶解度高、生物相容性好的环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体，该复合体与布洛芬的包合物可用于制备布洛芬靶向药物，在外磁场作用下使所含药物定位在病变部位释放，降低药物不良反应，减少给药次数，发挥药物最大疗效。
本发明所提供的磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体，其特征在于步骤为：
(1)Fe3O4磁性纳米粒子的制备：将摩尔比为1∶0.5～2的FeCl2.4H2O和FeCl3.6H2O(总铁浓度0.1～0.5mol/L)置于反应器中，加入二次蒸馏水150-200ml，在30～50℃下400～800r/min的转速充分搅拌至溶解，同时滴加浓氨水(25-28％)至pH为9～10使沉淀完全，升温到70～90℃后熟化20～60分钟；反应物自然冷却到室温，用二次蒸馏水和乙醇反复洗涤，通过永久磁铁进行分离，50～70℃真空干燥12～24小时，得到Fe3O4磁性纳米粒子(MNP)；
(2)阿拉伯胶修饰的Fe3O4磁性纳米粒子的制备：将阿拉伯胶缓慢加入搅拌剧烈的水溶液中进行溶胶，形成阿拉伯胶溶液后加入到放有Fe3O4磁性纳米粒子的密闭容器中(阿拉伯胶与Fe3O4磁性纳米粒子的质量比为1∶2)，超声1～2小时，反应物用二次蒸馏水反复洗涤，通过永久磁铁进行分离，50℃～70℃真空干燥12～24小时，得到阿拉伯胶修饰的磁性纳米粒子(GAMNP)；
(3)柠檬酸修饰的磺丁醚-β-环糊精的制备：称取磺丁醚-β-环糊精，将其溶解于含有柠檬酸的二次蒸馏水溶液中，柠檬酸、磺丁醚-β-环糊精与二次蒸馏水的质量比为1∶0.5～5∶1～3，在100℃烘箱中反应3～5小时后，产物用异丙醇洗涤，抽滤提纯，50～70℃真空干燥8～12小时，得到柠檬酸修饰的磺丁醚-β-环糊精(CA-SBE-β-CD)，密封保存；
(4)磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的制备：称取GAMNP溶于缓冲溶液中，超声10～30分钟，加入碳化二亚胺溶液，持续超声10～30分钟，最后加入溶于缓冲液的CA-SBE-β-CD中，其中GAMNP、碳化二亚胺与CA-SBE-β-CD的体积比为1∶1∶2，混合物超声反应60～100分钟，用无水乙醇和水反复洗涤，使用永久磁铁进行分离，50～70℃真空干燥12～24小时，得到磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体(SBE-β-CD/Fe3O4MNP)。
本发明所提供的磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物，通过如下方法制得：将布洛芬的乙醇溶液与上述制得的磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体混合，布洛芬与磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的重量比为1∶0.2～20，超声2～4小时；产物用二次蒸馏水洗涤，通过永久磁铁进行分离，50～70℃真空干燥8～10小时，得到磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物(IBU-SBE-β-CD/Fe3O4MNP)。
本发明在Fe3O4磁性纳米粒子上接枝了磺丁醚-β-环糊精，合成了一种新型磺丁醚-3-环糊精/Fe3O4磁性纳米粒子复合体，磺丁醚-β-环糊精作为新型的可离子化环糊精衍生物，与母体环糊精相比，在增溶、稳定药物和减少溶血现象等方面都有很大的改进。本发明磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体生物相容性好，能极大地提高药物溶解度，可增加药物稳定性，降低药物的不良反应，掩盖药物的苦、臭、辛辣刺激等气味，具有磁响应性，是一种新型药物载体。本发明所提供的包合物实际含药量高，溶解性好。本发明还通过相溶解度法考察了磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体对布洛芬的增溶效应，并与其它的两种复合体作比较。三种环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体均能提高布洛芬的溶解度，其中磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体对布洛芬的增溶效果最为显著，增溶倍数最高可达38.88倍。
附图说明
图1MNP的分离过程。图中；(a)制备的MNP分散在水溶液中；(b)MNP完全被分离。
图2MNP的X-射线衍射图。
图3(a)MNP；(b)GAMNP；(c)SBE-β-CD/Fe3O4MNP的透射电镜图。
图4(a)MNP；(b)SBE-β-CD/Fe3O4MNP；(c)GAMNP的流体力学粒径分布图。
图5SBE-β-CD、CA-SBE-β-CD、MNP、GAMNP及SBE-β-CD/Fe3O4MNP的红外光谱图。图中：(a)SBE-β-CD；(b)CA-SBE-β-CD；(c)MNP；(d)GAMNP；(e)SBE-β-CD/Fe3O4MNP。
图6(a)CA-SBE-β-CD；(b)GAMNP；(c)SBE-β-CD/Fe3O4MNP的热重分析图。
具体实施方式
实施例1：Fe3O4磁性纳米粒子的制备
(1)称取摩尔比为1∶1的FeCl2.4H2O和FeCl3.6H2O(总铁浓度0.3mol/L)置于250ml圆底烧瓶中，加入适量二次蒸馏水194ml，30℃温度下以600r/min的转速充分搅拌溶解，同时滴加浓氨水(25-28％)至pH为9使沉淀完全，升温至80℃后熟化30分钟，反应物自然冷却到室温，用二次蒸馏水和乙醇反复洗涤，通过永久磁铁进行分离，70℃真空干燥24小时，得到Fe3O4磁性纳米粒子(MNP)(见图1)。
采用X-射线衍射技术表征，从图2可以看出，2θ位于30.2，35.6，43.2，53.7，57.2和62.9的峰分别对应于面心立方的Fe3O4的(220)，(311)，(400)，(422)，(511)和(440)衍射面，与JCPDS(No.85-1436)中标准Fe3O4立方尖晶石结构呈现出的特征衍射峰的位相一致，因此可以推断反应产物Fe3O4磁性纳米粒子是纯的面心立方晶形，平均粒径为12.1nm。
从图3可以看出MNP的粒径在11.8nm左右，晶型为球形，与X-射线衍射图得到的粒径相一致。从图4可得到MNP的平均流体力学粒径为30.5nm(见图2，3，4)。
(2)阿拉伯胶修饰的Fe3O4磁性纳米粒子的制备
将阿拉伯胶0.5g缓慢加入搅拌剧烈的水溶液中进行溶胶，形成阿拉伯胶溶液后加入到放有1.0g Fe3O4磁性纳米粒子的封口瓶中，超声2小时，反应物用二次蒸馏水反复洗涤，通过永久磁铁进行分离，50℃真空干燥24小时，得到阿拉伯胶修饰后的Fe3O4磁性纳米粒子(GAMNP)。
从图3可以看出GAMNP的粒径为为32.5nm，与MNP相比，由于阿拉伯胶与MNP发生聚集，使得粒径增大。从图4可以得到GAMNP的平均流体力学粒径为66.2nm(见图3，4)。
(3)柠檬酸修饰的磺丁醚-β-环糊精制备
称取2.0g的磺丁醚-β-环糊精和0.68g柠檬酸于坩埚中，加入1ml二次蒸馏水进行搅拌混合后，100℃真空干燥3.5小时，产物用异丙醇洗涤，抽滤提纯，55℃真空干燥10小时，密封保存，得到柠檬酸修饰的磺丁醚-β-环糊精(CA-SBE-β-CD)。
(4)磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的制备
称取GAMNP1.0g溶于缓冲溶液中(0.1g/mL，磷酸缓冲液pH＝6.0)，超声20分钟后，加入碳化二亚胺溶液(0.025g/mL)，持续超声30分钟，最后加入溶于缓冲液的CA-SBE-β-CD1.0g(0.05G/mL)，其中GAMNP与碳化二亚胺与CA-SBE-β-CD的体积比为1∶1∶2，混合物超声反应90分钟，反应物用无水乙醇和水反复洗涤，使用永久磁铁进行分离，50℃真空干燥24小时，得到磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体(SBE-β-CD/Fe3O4MNP)。
从图3可以看出SBE-β-CD/Fe3O4MNP的粒径为为13.4nm，从图4可以得到SBE-β-CD/Fe3O4MNP的平均流体力学粒径为38.6nm(见图3，4)。
红外光谱图显示：(a)中可以看出1247cm-1为SBE-β-CD中S-O伸缩振动的特征峰。与单纯的SBE-β-CD相比，被柠檬酸修饰后的环糊精在约1735cm-1处有明显的吸收峰，为羧酸酯的特征峰，表明了SBE-β-CD与CA相连接，发生了酯化反应。630cm-1和582cm-1的两个吸收峰则来自Fe3O4中Fe-O键的伸缩振动。由(d)可以看到GAMNP中不仅存在Fe3O4的特征峰，且在1058cm-1和1628cm-1处分别有两个吸收峰，为GA中C-O伸缩振动和N-H弯曲振动。而(e)中除了有Fe3O4的特征峰外，SBE-β-CD的特征峰也存在，且1628cm-1处吸收峰消失，同时在1571cm-1处出现了一个吸收峰，为-OCONH中的N-H弯曲振动。表明本发明成功合成了磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体(SBE-β-CD/Fe3O4MNP)(见图5)。
热重分析图显示：(a)中可以看到，在30-550℃温度范围内，CA-SBE-β-CD只有一个失重范围，当温度高于550C时，CA-SBE-β-CD完全分解。而GAMNP和SBE-β-CD/Fe3O4MNP都有两个明显失重范围。如图(b)所示，在30-220C范围内，很可能失去的是吸附在GAMNP表面的一些水分，而在220-340C范围内，8.88％的失重量归因于Fe3O4MNP表面羟基的失去以及GA的分解。对于图(c)，在30-200C范围内，很可能失去的是吸附在SBE-β-CD/Fe3O4MNP表面的一些水分和环糊精空腔内的残余水分，而在200-400C范围内，16.06％的失重量是由于CA-SBE-β-CD分子和GA的结构分解所致。将图(c)与图(b)对比，证实了Fe3O4MNP上接枝了SBE-β-CD，本发明成功的合成了SBE-β-CD/Fe3O4MNP(见图6)。
实施例2：磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物
将磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体20mg加入布洛芬乙醇溶液中(含16.83mg布洛芬)，超声反应4小时，产物用二次蒸馏水洗涤，使用永久磁铁进行分离，50℃干燥10小时，得到磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物，测得包合率为60.91％，包合物实际含药量为10.25mg/g。
实施例3：磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物
将磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体20mg加入布洛芬乙醇溶液中(含9.85mg布洛芬)，超声反应4小时，产物用二次蒸馏水洗涤，使用永久磁铁进行分离，50℃干燥10小时，得到磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物，测得包合率为57.46％，包合物实际含药量为5.66mg/g。
实施例4：磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与其它两种复合体对布洛芬增溶效应的比较
称取过量的布洛芬约5mg，分别置于10mL比色管中，加入一系列不同体积的磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体(SBE-β-CD/Fe3O4MNP)、羟丙基-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体(HP-β-CD/Fe3O4MNP)及β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体(β-CD/Fe3O4MNP)溶液，二次蒸馏水定容至刻度，超声2.5小时，静置5天，待固液达到平衡后，用0.45u m的微孔滤膜过滤，取续滤液，用二次蒸馏水适当稀释并定容，在265nm波长处测定其吸光度，由标准曲线方程得到不同浓度的环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体溶液下对应的布洛芬(IBU)的浓度，从而得到不同浓度时的三种环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体对布洛芬溶解度的影响。从表中可以看出三种环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体均能提高布洛芬的溶解度，其中尤以SBE-3-CD/Fe3O4MNP对布洛芬的增溶效果最为显著，增溶倍数最高可达38.88倍(见表1)。
表1
Claims (3)
1.一种环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体，特征在于它是磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体。
2.根据权利要求1所述的一种环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的制备方法，其特征在于步骤为：
(1)制备Fe3O4磁性纳米粒子；
(2)制备阿拉伯胶修饰的Fe3O4磁性纳米粒子；
(3)制备柠檬酸修饰的磺丁醚-β-环糊精：称取磺丁醚-β-环糊精，将其溶解于含有柠檬酸的二次蒸馏水溶液中，柠檬酸、磺丁醚-β-环糊精与二次蒸馏水的质量比为1∶0.5～5∶1～3，在100℃烘箱中反应3～5小时后，产物用异丙醇洗涤，抽滤提纯，50～70℃真空干燥8～12小时，得到柠檬酸修饰的磺丁醚-β-环糊精，密封保存；
(4)制备磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体：称取GAMNP溶于缓冲溶液中，超声10～30分钟，加入碳化二亚胺溶液，持续超声10～30分钟，最后加入溶于缓冲液的柠檬酸修饰的磺丁醚-β-环糊精中，其中GAMNP、碳化二亚胺与柠檬酸修饰的磺丁醚-β-环糊精的体积比为1∶1∶2，混合物超声反应60～100分钟，用无水乙醇和水反复洗涤，使用永久磁铁进行分离，50～70℃真空干燥12～24小时，得到磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体。
3.一种环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物，其特征在于通过如下方法制得：将布洛芬的乙醇溶液与磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体混合，布洛芬与磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的重量比为1∶0.2～20，超声2～4小时；产物用二次蒸馏水洗涤，通过永久磁铁进行分离，50～70℃真空干燥8～10小时，得到磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物。
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