JP3471363B2 - 鉄−デキストラン製剤 - Google Patents

鉄−デキストラン製剤

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は鉄欠乏症の治療のための改善された鉄−デキ
ストラン製剤およびそのような製剤の調製法に関係す
る。
発明の背景 鉄−デキストラン複合体の滅菌溶液の血管内または筋
内への注射は、経口投与が不充分または不可能であると
証明された鉄欠乏症の患者に対する治療のために臨床的
に必要である。
筋内への注射の後、鉄−デキストランは注射された部
位より血管およびリンパ系に吸収される。循環する鉄−
デキストランは血管内皮系の細胞によって血漿から漉し
とられ、複合体の成分である鉄とデキストランに分解さ
れる。Fisons Pharmaceuticalsによって以前販売されて
いたIMFERON（登録商標）は例えば、マクロファージの
食作用によって取りこまれた後血液中に放出される。He
nderson,et al.,Blood 34:357−375（1969）を見よ。鉄
は存在するタンパク質成分と迅速に結合し、鉄の生理的
な形態であるヘモシデリンまたはフェリチン、または少
ない割合でトランスフェリンを形成する。この生理学的
制御を受ける鉄はヘモグロビンの鉄成分およびその他の
消耗した鉄貯蓄を補充する。
鉄−デキストランの臨床利用の最大の利点はその大き
な分子量の為（即ち70,000ダルトン以上）、鉄−デキス
トラン複合体が腎臓から排出されないことである。従っ
て鉄−デキストランは肝臓で代謝されるため、鉄−デキ
ストランのほぼ全量が利用可能な状態で保たれる。筋内
に注射された鉄−デキストランの大部分は72時間以内に
吸収される。残りの鉄の殆どはその後３から４週間にわ
たって吸収される。
非経口投与の為の鉄−デキストランは近年Steris Pha
rmaceuticals,IncによってINFeD（登録商標）のブラン
ド名で販売されている。この製品は濃褐色のわずかに粘
性のある滅菌的な液体状のオキシ水酸化第二鉄β−FeO
（OH）複合体製剤であり、血管内または筋内での使用の
ため重量体積比で約0.9％の塩化ナトリウム溶液に溶か
された低分子量デキストラン誘導体である。これはmlあ
たり50mg相当の鉄原子を（鉄−デキストラン複合体の形
で）含む。塩化ナトリウムは等張剤として加えられ得
る。溶液のpHは5.2と6.5の間である。
IMFERON（登録商標）は直径約3nmの内側の高電子密度
FeO（OH）核および直径約13nmの外側の可塑性のあるデ
キストランのコアを持つことが電子顕微鏡下で示されて
いる。ほぼ全ての、98から99％の鉄が安定な第二鉄−デ
キストラン複合体として存在する。残りの鉄は弱い第一
鉄複合体を示す。
従来の鉄−デキストラン製品のデキストラン成分はポ
リグルコースであり、代謝されるか排出される。鉄−デ
キストランの投与後、無視できる量の鉄しか尿または消
化経路を通じて失われない。皮下および皮膚組織中への
鉄−デキストランの不都合な沈着による染色は数週間、
または数カ月のうちに分解または消失する。
様々な研究が鉄欠乏被験者中の鉄−デキストランの半
減期は５から20時間以上の範囲であると報告している。
注意すべきことには、鉄は身体から簡単には除かれない
ため、これらの半減期の値は鉄の身体からの浄化を表す
わけではない。例えばIMFERON（登録商標）およびINFeD
（登録商標）の包装内添付物またはHamstra,et al.JAMA
243:1726−1731（1980）を見よ。
London et al.に対する米国特許番号第2,820,740号お
よびその再発行特許RE24,642号はノニオニック 水酸化
第二鉄と部分的に脱重合したデキストランの複合体によ
って形成される、非経口的注入に適した、コロイド状の
注入可能な鉄の調製を記載する。これらの先行する２つ
の特許に基づく近年の商業的な鉄−デキストラン製品は
充分な純度（図１および２を見よ）および、関連する安
全性と滅菌性のために必要な熱安定性（図３および４を
見よ）を持たない。また、これらの商業的な製品は比較
的短い血漿中滞留時間を持ち、このことは特定の器官に
鉄が過剰蓄積される危険性の原因となり得る。Carthew,
R.E.,et al.Hepatology 13（３）:534−538（1991）;Pi
tts,T.O.,et al.Nephron 22:316（1978）;Weintraub,L
R.,et al.Brit.J.Hematology 59:321（1985）；およびF
letcher,L.M.et al.,Gastroentherology 97;1011（198
9）を見よ。
同様に、Herbに対する米国特許番号第2,885,393号も
また鉄−デキストラン複合体を記載する。注射用の部分
的に脱重合化されたデキストランの最適な分子量の範囲
は30,000から80,000ダルトンまたはそれ以下であると分
かった。それに続くHerbに対する特許、米国特許番号第
41,80,567号はその他の鉄調製物およびそれらの調製物
の製造法および投与法を記載する。しかし記載された方
法は鉄−デキストラン複合体の100度以上への加熱を示
していない。
鉄−デキストラン複合体のその他の製造法は、部分的
に脱重合化されたデキストランおよび鉄（III）塩を含
む酸溶液に炭酸アルカリ、炭酸アンモニウム、または有
機塩基の炭酸塩を加えたものを用いて生産される鉄（II
I）ヒドロキシ／デキストラン複合体に関しては例えばM
uller et al.に対する米国特許番号第4,599,045号に記
載されている。その後、アルカリ金属水酸化物または水
酸化アンモニウムが加えられる。そのようにして形成さ
れた懸濁液は加熱によって溶液に変えられ、溶液は既知
の手法によって検査される。
代替案としては、塩化第二鉄およびデキストランは米
国特許番号第3,697,502号に記載されたように、クエン
酸存在下で水溶液中で反応され得るか、または米国特許
番号第3,686,397号に記載されたように反応性のある３
価の鉄をソルビトール、グルコン酸およびある種のオリ
ゴ糖を特定の割合と量で含む複合体形成溶液で処理され
得る。
Schwengersに対する米国特許番号第4,749,695号およ
びその分割出願である米国特許番号第4,927,756号は水
溶性の鉄−デキストランおよびその製造過程を記載す
る。記載されたように使用されるデキストランは平均2,
000から4,000ダルトンのモル質量を持つ。もう一つの代
替案はTosoniに対する米国特許番号第4,788,281号のよ
うに水酸化第二鉄と、デキストランのヘキソン酸（hexo
nic acid）誘導体の化合を含む。
Kitchingに対する米国特許番号第3,908,004号は鉄欠
乏性貧血を治療するために鉄化合物の調製を記載する。
これらの化合物の製剤法は多糖類のアルカリ水溶液をオ
キシ塩化第二鉄のような水溶性の無機鉄化合物とともに
加熱することを含む。アルカリの存在は複合体の形成に
必要だとされる。しかしながらアルカリ条件は多糖類の
分解の原因となり、そのように形成された低分子量分子
種は望ましくない効果の原因となる鉄化合物を生成す
る。
Tanakaに対する米国特許番号第4,659,697号は抗貧血
組成物を含む有機鉄（II）の生産過程を記載する。それ
は鉄化合物存在下で葡萄果汁等の糖を含む栄養培地中で
酵母を培養することで有機鉄（II）化合物、アルコー
ル、および水からなる培養液を形成し、培養液からその
結果培養液が体積で１％以下の量のアルコールと、それ
で生産された抗貧血組成物を含むようにアルコールを除
くと言うものである。抗貧血組成物は生体内への優秀な
吸収率とヘモグロビンへの鉄の吸収率を持ち、非常に安
定であるとされた。
鉄−デキストラン複合体はまた画像形成剤としての応
用も有する。例えばデキストラン／磁化物は重合性デキ
ストランによって安定化されると特に示された粒子の溶
液として記載される（Hasegawa et al.,U.S.Pat.No.4,1
01,435を見よ）。他の数人が多様な分子量のデキストラ
ンを磁気コロイドまたは小胞の合成における原料として
用いている。（Hasegawa et al.,米国特許番号第4,101,
435;Molday,米国特許番号第4,454,773号およびScroder,
米国特許番号第4,505,726号を見よ。）その結果産する
デキストランおよび酸化鉄複合体は多様な大きさと構造
を持つが、全て少なくとも約500,000ダルトンの分子量
を持つ。
高分子量デキストランの磁気小胞またはコロイドへの
取込みはしかしながら、とくにこのような複合体が非経
口的磁気共鳴コントラスト剤として投与された場合、患
者が悪性の反応を経験する原因となる。これらの悪性の
反応は部分的にはデキストラン等の高分子量の重合物が
長期の保存または高温下で金属酸化物コロイドから解離
し、そのことで遊離した金属酸化物が凝集する為でもあ
り得る。
先行する文献に記載された多様な鉄−デキストラン製
剤に関わらず、近年の鉄欠乏症製品は関連する安定性と
純度を充分に解決していない技術に基づいている。鉄補
給に関する治療の分野で必要とされているものは、鉄−
デキストラン治療の効率を落すことなく、起こり得る鉄
過剰による合併症を最小化するためのより長い血漿滞留
時間とともに増強された純度と熱安定性を持つ改善され
た次世代の鉄−デキストラン製品である。
発明の概要 本発明によって調製された鉄−デキストラン製品によ
ってこれらおよびその他の目的は達成される。それは優
れた特性および熱安定性だけでなく、鉄−デキストラン
の効率を落すことなく、起こり得る鉄過剰による合併症
を最小化するためのより長い血漿滞留時間を持つ。
鉄欠乏症の治療において有用な鉄−デキストラン組成
物の合成法の提供が本発明の目的背ある。このような組
成物は平均約100,000から600,000ダルトンの分子量と実
質的に一様な大きさの分布を持つオキシ水酸化第二鉄−
デキストラン複合体のコロイドまたは水溶液を含む。こ
れらの組成物に対する生理学的に受容可能な担体もまた
意図される。鉄欠乏症の治療のためまたはヒト以外の哺
乳類の場合は医学的に加えて研究的目的の為の、ヒトお
よびその他の哺乳類に対するこのような組成物の投与も
また記載される。
本発明の望ましい態様においては鉄−デキストラン組
成物の分子量は約150,000から350,000ダルトンの範囲で
あり、分子量約250,000から300,000ダルトンの範囲の組
成物がさらに特に望ましい。
β−FeO（OH）コアを持つ鉄−デキストラン組成物を
提供することが本発明のさらなる目的である。約25から
45ナノメーターの、より望ましくは約31.5から36.5ナノ
メーターの範囲の長さおよび約3.5から5.5ナノメーター
の、より望ましくは４から５ナノメーターのの範囲の幅
を持つ楕円形の鉄−デキストラン小胞を提供することが
本発明のさらなる目的である。
上に記載された鉄−デキストラン組成物の合成法を提
供することが本発明のさらなる目的である。本発明の方
法は慣用的な方法によって初めに鉄−デキストラン組成
物を生産することを含む。しかしながら出願人は以下の
過程によってより優れた小胞が生産され得ることを発見
した。後に詳細に論ずるように、一般的に、鉄−デキス
トラン小胞は慣用的な方法によって精製して、特に塩化
物イオンおよびさらにあらゆる有毒な副生成物、複合体
を形成しなかったデキストランおよび一般に、初期鉄−
デキストラン反応混合液の、承認し得る組成物において
患者に投与されることに適さないまたは許可されないい
かなる成分をも含めた様々な不純物を除去する。
図面の簡単な説明 図１は本発明に従った鉄デキストラン製剤のHPGPCク
ロマトグラムを示し、分子量分布が一様であることを示
している。
図２は商業的に調整された２つの鉄デキストランのHP
GPCクロマトグラムを示し、図１の製剤に比較して有意
に不均一であることがわかる。
図３は本発明に従った鉄デキストラン製剤を７日以上
に渡って測定したHPGPCクロマトグラムを示し、製剤が
安定であることを示している。
図４は製品としての鉄デキストランを７日以上に渡っ
て測定したHPGPCクロマトグラムを示し、図３の製剤に
比較して有意に不安定であることを示している。140,00
0倍に拡大。
図５は本発明に従った鉄デキストラン粒子の140,000
倍に拡大した電子顕微鏡写真を示す。
図６は商品名INFeD（登録商標）として販売されてい
る粒子の140,000倍に拡大した電子顕微鏡写真を示す。
好適な態様の記述 本発明者は以下の記載に従って調製した鉄デキストラ
ン製剤が、IMFERON（登録商標）およびINFeD（登録商
標）のようなこれまでの技術で作成された鉄デキストラ
ン製剤で明らかまたは予測されていたよりも驚くほどず
っと温度に対して安定および／または非常に高い均一性
を示すことを発見した。これらの鉄デキストラン製剤の
調製に用いられる改良法および組成物は、均一な分子量
分布を示す。鉄デキストラン注射製品および不溶性製品
の安全性、信頼性および品質は、これまでの産物に比較
して有意に改良された。現在開発中の我々の製品はDEXF
ERRUM（登録商標）と呼ばれる。DEXFERRUM（登録商標）
は高い平均分子量（266,608±1.4％ダルトン）で同定さ
れた薬剤的に均一な鉄デキストランである。
以下の議論および実施例において、以下で説明する計
算が活性および不活性成分の量を決定するのに必要であ
る： 鉄デキストランの量はその鉄（Fe3+）含量に依存す
る。その量（mg/ml単位）は、鉄原子の望ましい濃度（m
g/ml単位）を粉末中の％w/w鉄含量を100で割った数字で
割ることによって計算する。それから、この値にリット
ル単位であらわしたバッチサイズをかけると、バッチサ
イズに合ったグラム数になる。それからこの値を含水量
を考慮して修正する。
一般に、塩化鉄のような適切な鉄III塩は、適切なア
ルカリで中和し、修飾したデキストランを中和の前、同
時または後に添加して、分子量がおよそ100,000からお
よそ600,000ダルトンの範囲である鉄デキストラン複合
体を作成する。生じた溶液は、適切な方法によって表２
で同定したような過剰量のデキストラン、塩、毒性のあ
る不純物などを取り除いて、およそ５％からおよそ50％
の濃度の鉄デキストラン濃縮液または粉末を作成する。
それから、精製した鉄デキストラン粉末または濃縮物
を、この鉄デキストラン組成物から鉄原子含量がおよそ
25からおよそ100mg/mlである最終溶液を調整するために
使用する。
我々は、溶液中ではデキストランは鉄のコアに強力に
結合していないで、たとえば同じデキストラン分子に２
つのコアが結合しているように、凝集した複合体が観察
されることを観察した。デキストランはコアの安定化に
貢献するが、たとえば塩化鉄が除去されるように、鉄デ
キストラン粒子の最初の調整に関連する精製過程におい
てもまた、デキストランをいくらか除去する傾向があ
る。
前述の鉄デキストラン組成物から作成される最終溶液
に、適切量の酸化デキストランを添加して、最終的な鉄
デキストラン組成物中のデキストランに対する鉄の量の
最終的な望ましい比率がおよそ1:2から1:5の範囲にて提
供されるが、好適には以下にさらに詳細に記載したよう
におよそ1:4である。鉄−デキストランおよび酸化デキ
ストラン混合物を加熱し、適切なアルカリと適切な時間
反応させる。一般に、適切な時間は約１時間よりも長
い。反応を完了させるのに必要な正確な時間は、開始物
質の量および比率に依存する。最終ポイントの決定は、
LALエンドトキシン試験を増強するデキストランの欠如
で測定する。我々は、酸化デキストランはエンドトキシ
ンを測定するためのLALゲル凝固法を過敏にする一方
で、我々の発表にしたがって調整した反応物質はこのよ
うな増強はみられないことを見出した。従って、このテ
スト方法では、我々の製造方法では反応の最終ポイント
は、未反応のデキストラン量はおよそ0.05パーセントを
越えないで完了したと決定される。最終量を冷却して希
釈した後に、溶液のpHを生理的に受容可能なpH範囲に調
整する。それからこの調節した溶液を注射のような投与
用に受容できるように調合するおよび／または最終的に
殺菌する。
我々はアルカリ条件下における酸化デキストランと鉄
デキストラン複合体の反応は、酸化デキストランの末端
基をδグルコノラクトンからグルコン酸ナトリウムに変
換すると信じている。生じた溶液は、鉄複合体に結合し
ているおよび結合していないデキストランを含み、結合
および未結合のデキストランの分子量の分布は平衡して
いる。特定の反応機構に拘束されることは望まないが、
我々は鉄デキストラン組成物のこの段階の酸化デキスト
ランのプロセッシングが、２つの鉄コアが同じデキスト
ラン分子に結合した凝集複合体を最小にするまたは実質
的に除去すると信じている。さらに、酸化デキストラン
は末端カルボキシル基を持ち、優れたキレート効果を持
つ。
望ましい不揮発性残基に合う望ましい産物を生産する
のに必要な酸化デキストランの量は、望ましい産物の不
揮発性残基に基づいた理論的な全重量から、計算した＃
mg/ml鉄デキストラン（乾燥重量）を差し引いて計算す
る。つまり、28−43％w/vの不揮発性残基については、
理論的な全重量は280から430mg/mlの範囲である。従っ
て、得られた値を（１−（乾燥時の損失/100））で割っ
て、乾燥時の酸化デキストランのロスを修正する。次い
で、この量にリットル単位であらわしたバッチの量をか
けると、バッチサイズにあったグラム量になる。
酸化デキストランはアルカリと反応してカルボン酸を
形成するため、アルカリ（例えば水酸化ナトリウム）の
量は酸化デキストランの量に依存している。反応は1:1
である。グラム単位でアルカリ（例えばNaOH）の適量を
決定するために、アルカリの分子量に望ましい産物に必
要なデキストランのグラム数をかけて、それから酸化デ
キストランの平均分子量で割る。
pHを調整するために使用する塩酸の最大量は、望まし
い産物の塩素含量の上限を用いて計算する。開始物質
（鉄デキストランおよび酸化デキストラン）から供給さ
れる塩素量を計算し、添加した塩酸の最大量は望ましい
産物の塩素含量の上限から開始物質より供給された塩素
の全量を差し引いて決定し、それからリットル単位であ
らわしたバッチサイズを得られた値にかけて、この値を
塩素の原子量（35.5）で割ってそれから塩酸溶液の規定
度で割って最終的な値として使用する。
本発明の低分子量炭水化物は均一でないことおよびエ
ンドトキシンの存在に関わる問題を避けるために酸化し
なければならない。このような炭水化物は好適には、分
子量がおよそ2,000から15,000ダルトンの範囲であり、
さらに好適にはおよそ6,000から7,000ダルトンの範囲で
ある。酸化金属組成物にキャリヤー物質中における安定
性を効率的に与える本発明の炭水化物の好適な濃度は、
およそ0.001Mからおよそ2Mの範囲であり、さらに好適に
はおよそ0.05Mからおよそ0.5Mの範囲であるが、最適濃
度は従来の技術にしたがって当業者が決定することが可
能である。
好適な低分子量安定剤にはマンニトール、ソルビトー
ル、グリセロール、イノシトール、デキストラン１（Ph
armacia Inc.,ピスカタウェイ、ニュージャージー州）
およびアルコルビン酸が含まれるが、これらに限られな
い。他の有用な試薬には、デキストリン、セルロース、
水酸化エチルスターチ、ヘパリン、スターチ、硫酸デキ
ストラン、カルボキシメチルデキストランおよびカルボ
キシメチルセルロースが含まれる。分子量がおよそ1,00
0ダルトンであるデキストラン１の場合には、望まない
物理的変化および可能性のある逆反応の両方を防ぐため
に同じ化合物をコロイドまたは微粒子懸濁液にして安定
化することが可能である。デキストラン１およびデキス
トランと磁性を帯びた鉄酸化物の複合体を同時に注入す
ると、高分子量のデキストランのみよりも逆反応を減少
させる。
鉄デキストラン溶液の好適な製造方法には、デキスト
ランのアルカリ溶液で塩化第二鉄溶液を中和することが
含まれる。混合物を加熱して、それから室温まで冷却
し、遠心して浄化する。生じた溶液を流水で透析して望
ましい鉄含量にまで濃縮する。鉄デキストランは、アル
カリである炭酸水素ナトリウムで酸性の塩化第二鉄／デ
キストラン溶液を中和して形成されたβ−FeO（OH）の
コアから構成されている。この反応の副産物は塩化ナト
リウムおよび二酸化炭素である。中和の間、修飾された
デキストランは鉄のコアの表面に吸着し（複合体をつく
り）、デキストランの水酸基がコアのβ−FeO（OH）構
造を安定化するために必要な“OH"を提供する。
実施例 本発明にしたがって調製した酸化金属化合物に対する
安定化剤としての低分子量炭水化物の使用を記述する実
験的研究を以下に示す。これらの実施例は本発明の範囲
を制限するものでなく、本発明の例証と考えるべきもの
である。
本発明にしたがう鉄デキストラン製剤の製造に対し、
所望のデキストラン製剤はLeuconostoc mesenteroides
細菌（NRRL B−512（Ｆ））を用いたスクロースの醗酵
により調製される。粗デキストランは沈澱され、加水分
解され、慣用された方法で画分化される。デキストラン
画分は、アルカリ条件下で酸化剤を用い酸化され、精製
される。
鉄デキストラン化合物の構造に関する研究は、この化
合物はbeta−FeO（OH）コアと3500から7500ダルトンの
範囲の低分子量デキストランの複合体から構成されると
報告している。本発明で使用した酸化デキストランは、
平均分子量3500から7500ダルトンに脱重合されたデキス
トランである。デキストランの末端単位であるＤグルコ
ースは酸化され、グルコノラクトンとなる。本発明中に
記載した製造工程の間で、酸化デキストランの末端単位
グルコノラクトンは、アルカリ加水分解を経てＤ−グル
クロン酸に置換される。
本発明に従い鉄デキストラン産物を製造するために用
いた酸化デキストランは、表１に示すような以下の物理
的特性を有する。
本発明の鉄デキストラン製剤を製造するのに使用し
た、所望の鉄デキストラン粉末の特徴および物理的特性
は表２に示す。この化合物はスイスのLaboratorien Hau
smann AGから市販され利用できる。また、前記の米国特
許第4,599,405号はこのような化合物の調製に関連す
る。米国特許第3,697,502号もまたこれに関連する。
実施例１ 鉄デキストラン化合物の調製 200リットル蒸気ジャケット反応容器中に114リットル
の熱した（70℃から90℃）水を加えた。次に、30.0kgの
上記の要素を満たした鉄デキストランを、28.3kgの上記
の要素を満たした酸化デキストランとともに加えた。こ
の混合物は175リットルとなるまで希釈された。つぎ
に、185gの水酸化ナトリウムを鉄デキストラン混合物に
加え、混合した。反応容器は密閉され、110℃から115℃
まで蒸気ジャケットを用い３時間加熱した。反応容器は
25℃付近まで冷やさた。冷却の工程の間蒸気は孔から排
出した。pHを検査し、5.7から6.0の間に合わせた。
反応溶液は1.0ミクロン膜で前濾過され、保持容器中
に移された。次に濾過後溶液を0.2ミクロン膜で滅菌し
た受容容器へ濾過し、バイロジェン除去処理したガラス
容器へ滅菌した溶液の分注は満たされ、詮をされた。
実施例２ HP−GPCを用いた分子量決定による評価 さまざまな検出器としての屈折率測定器や積分器や分
子量計算のためのGPCプログラムを備えたHP−GPCシステ
ム中で、実施例１の鉄デキストラン化合物分子量はゲル
濾過クロマトグラフィーにより決定された。HP−GPCカ
ラムに1000オングストロームまでの大きさ孔を持つ、ポ
リアクリル酸の多孔質粒子を充填した。充填粒子は、そ
の小孔により小さい分子が浸透する一方で、より大きい
分子は小孔から排出され、より速い移動相へ溶出する。
小孔はここで分子ふるいとして働く。ゆえに、高分子量
分子はカラムから、もっとも大きなものから小さいもの
へと順に溶出する。
図１−４に本発明の鉄デキストラン製剤と２つの市販
の調製物の比較を示す。これらの図は屈折指数検出器に
より、得られたデータを示している。この検出器は鉄デ
キストラン、デキストランおよび、ほかの分子の濃度を
測定し、積分器のGPCプログラムがデータを処理し、相
対値として：試料の重量平均分子量（Mw），数平均分子
量（Mn），および多分散系指数（polydispersity inde
x）（Mw/Mn）を計算する。報告した値は、計器の較正に
もちいたポリエチレングリコール（PEG）およびポリエ
チレンオキシド（PEO）標準に基づくもので、真の値の
５％以内の誤差内にあるはずであると考えられる。
本発明の長円体の粒子は図５に示す。これは、およそ
140,000Xの拡大率でDEXFERRUM（登録商標）を示す。図
６はINFeD（登録商標）の名で売られる粒子を示す。他
の鉄デキストラン供給製品と比べ、DEXFERRUM（登録商
標）が独特な構造と密度であることは、前記の図および
電子顕微鏡写真比較により明らかである。Cog et alに
よるJ.Pharm.Pharmac 24:513−517（1972）の論文に表
されるように、この情報は前人工鉄デキストラン複合体
の分析結果と一致する。
DEXFERRUM（登録商標）粒子は典型的には31.5から36.
5ナノメートルの長さで、およそ幅4.5ナノメートルの範
囲にある。顕微写真から、IMFERON（登録商標）も長円
形の形のコアを有するが、大きさは13.5から18ナノメー
トルの長さで、幅およそ９から13.5ナノメートルの範囲
にある。これらの電子顕微鏡写真は示さない。INFeD
（登録商標）製品を示す図６も鉄コアが長円形の形であ
り、長さが13.5から18ナノメートルで、平均幅約4.5ナ
ノメートルであることが明らかとなった。図５に示すよ
うにDEXFERRUM（登録商標）は粒子は実質上粒子の大き
さや形に関して均一である。図６は比較できるINFeD
（登録商標）製品が相対的に不均一であることを示す。
実施例３ 人血漿中滞留時間 以下の表３は本発明にしたがって調製した、新たな鉄
デキストランの血漿中滞留時間が、有意に他の市販の鉄
デキストラン製剤よりも長いことを示す。
実施例４ 鉄デキストランの効力の指標の比較 トランスフェリン、血漿中フェリチンおよびヘモグロ
ビンの水準の計測は鉄デキストランの効力の主な指標で
ある。以下の表４および５は本発明の鉄デキストラン
が、既存の市販の調製物に対し生物学的に匹敵すること
を示す。ヘモグロビン、血漿中フェリチン、血漿中鉄お
よび全鉄結合許容量（血漿鉄を全鉄結合許容量で割り、
100倍した％）の水準は、民間の医療的研究所の検定を
記録した標準CLIAにより決定された。
実施例５ INFeD（登録商標）およびDEXFERRUM（登録商標）の間の
生物学的等価性の比較 血液透析患者における鉄デキストランの薬物動態を試
験するために，我々は,100mgIV鉄デキストラン投与（静
脈投与）後の20人の患者における鉄デキストラン濃度を
連続的に試験した。この研究により我々は，薬物動態学
的パラメーターに関し,DEXFERRUM（登録商標）処置およ
びINFeD（登録商標）処置が生物学的に等価であるかど
うかを試験した。なぜなら，本発明のDEXFERRUM（登録
商標）は，鉄デキストラン調製物であるからである。DE
XFERRUM（登録商標）は,INFeD（登録商標）より高い平
均分子量を有する。即ち，前者が300,000ダルトンに対
し後者が180,000ダルトンである。臨床上の方法は,DEXF
ERRUM（登録商標）投与後にINFeD（登録商標）投与，ま
たは,INFeD（登録商標）投与後にDEXFERRUM（登録商
標）投与のいずれかを受ける患者を無作為に抽出する，
二段階交差試験であった。血液試料は，薬物点滴終了後
の特定の時期に得られた。
曲線下部領域解析による結果の比較は,2つの処置の間
の統計学的に有意な差異を示唆し，かつ，観察された最
大血液濃度に関し，統計学的に有意な差異がないことを
示唆した。二次的パラメーターの分析は，半減期に関し
統計学的に有意な差異を示唆したが,2つの処置において
観察された体積に関し，統計学的に有意な差異がないこ
とを示唆した。
透析関連性貧血における鉄欠乏は，血清トランスフェ
リン飽和および血清フェリチンの下降を伴う，ヘマトク
リット下降，または，標的ヘマトクリットを維持するた
めのエポエチン・アルファ要求性の上昇により誘引され
る。例えば,Van Wyck DB,Iron Balance in Dialysis Pa
tients,Healthmark,New York（1989）;Eschbach,J.W.et
al.,Ann.Intern.Med.11:992（1989）;McEvory,G.K,ed.
AHES:Drug Information '92,American Society of Hosp
ital Pharmacists,766−768頁（1992），および,Gimene
z,L.F.et al.,Hematology/Oncology Clinics 8:913（19
95）を参照されたい。
残念なことに，鉄の経口投与は，鉄バランスを確実に
回復することはできず，このことは，低投与量の腸管吸
収は限られており，また高投与量はGI毒性および不感受
性を促進し，従って透析関連または病理学的な血液損失
による鉄欠乏が，身体の鉄バランスに対する有益性を上
回ることに起因する可能性が高い。経口投与が透析関連
性貧血を防止できなかった場合には，鉄デキストランの
静脈投与療法が示唆される。Eschbach,J.W.et al.（上
述），およびVan Wyck,D.B.,et al.,Kid.Int.35:712（1
989）を参照されたい。
静脈より投与された鉄デキストランの効果的な生物学
的有用性は，血漿空間からの鉄デキストランコロイドの
クリアランスに依存する。腎機能が正常な患者に関する
最近の研究は,IV投与後の放射性標識鉄デキストランが
腎内皮系により血漿から除去されることを示している。
Eschbach,J.W.et al.,およびHenderson,et al.（上述）
を参照されたい。透析関連性貧血患者の鉄欠乏は，しば
しば鉄デキストラン療法を示唆するが，腎不全の患者に
おける鉄デキストランの薬物動態に関する情報は不足し
ている。また，非標識産物の薬物動態を記載したデータ
も入手できない。
腎機能が正常な個体の，貧血に対する生物学的反応
は，腎臓による赤血球生成促進因子の生成増加により特
徴づけられる。慢性腎不全の場合には，赤血球生成促進
因子の生成に支障があり，かつ，通常貧血の亢進を伴
う。ヒト組換え赤血球生成促進因子（北アメリカではエ
ポエチン・アルファ,AmgenおよびOrthoBiotechにより生
産される）の導入以前は，実質的に全ての慢性血液透析
患者が透析関連性貧血に罹患し，かつ,25％がヘマトク
リットを維持するための頻繁な輸液を一生涯必要とし
た。
エポエチン・アルファの使用は，輸液に対する依存を
首尾よく回復させ，かつヘモグロビンおよびヘマトクリ
ットを，健康と両立する範囲まで上昇させる。しかし，
エポエチン・アルファの治療上の効能は，実際には鉄欠
乏の亢進により阻害される。透析関連性貧血における鉄
欠乏は，血清トランスフェリン飽和および血清フェリチ
ンの下降を伴う，ヘマトクリット下降，または，標的ヘ
マトクリットを維持するためのエポエチン・アルファ要
求性の上昇により誘引される。
他のいくつかの要因も，血液透析患者により経験され
る鉄バランスの負の亢進に寄与する。第一は，および，
最も重要なことは，透析過程そのものが，注射針から
の，および，透析器の微小管の内部における赤血球の停
留による血液損失を伴うことである。いずれの透析によ
る体積の損失も小さいが，累積の鉄損失は，年当たり１
グラムを越える量にのぼると算出される。透析患者の治
療食は，鉄に富む食品（赤肉）の処方により制限される
ため，透析患者が栄養源から摂取できる鉄は少ない。
経口投与の鉄が一般的に処方される。しかし，慢性腎
不全における鉄の腸管吸収は正常であることが観察され
るにもかかわらず，食物，制酸剤，複合的な薬物療法，
および胃炎および便秘の高い発病率などが協調し，鉄の
経口投与の有効性を阻害する。鉄欠乏は，最初にフェリ
チンレベルの低下により認識され，次にトランスフェリ
ン飽和の低下を生じ，かつ最終的には，鉄欠乏下におい
ては赤血球生成が低下するため，鉄欠乏性貧血又はエポ
エチン・アルファに対する要求性の上昇を生ずる。経口
投与が透析関連性貧血を防止できなかった場合には，鉄
デキストランの静脈投与療法が示唆される。
鉄欠乏性貧血および正常な腎機能を有する患者におけ
る根拠は，静脈中への鉄デキストランの点滴後初期にお
ける，ヘモグロビン合成または鉄貯蔵物に対する鉄の回
収利用が不完全であることを示唆する。最近の我々の，
透析関連性貧血患者における逆方向の分析は，ヘモグロ
ビンまたはフェリチン関連の貯蔵物に対する定量的な鉄
利用は，鉄デキストラン点滴後の最初の90日以内におい
て，高度に多様および不完全であることを確信させる。
ヘマトクリットの減少，またはエポエチン・アルファ
投与量の増加に先んずるために，鉄デキストランは鉄欠
乏の初期に，即ち，フェリチンが100μg/Lを下回った場
合，または，トランスフェリン飽和が20％を下回った場
合にいつでも投与される。我々のデータは，鉄デキスト
ランが上述のような鉄欠乏の初期に投与された際，鉄貯
蔵物の減少が見られるが貧血の悪化またはエポエチン・
アルファ耐性が未だ生じていない際には，臨床上の効能
が血清フェリチンの増加として認められ，付随したヘモ
グロビンの増加を伴わない鉄貯蔵物の回復を示唆するこ
とを確信させる。
最近の研究において我々は，透析関連性貧血に対する
エポエチン・アルファの投与を受けた鉄欠乏患者におい
て，鉄デキストラン，即ちINFeD（登録商標）の100mgの
点滴を５回行った後の鉄利用を試験した。我々は，この
結果を，等モルの鉄デキストラン，即ちDEXFERRUM（登
録商標）の投与後の患者において観察された結果と比較
した。500mgは，鉄貧血透析患者における鉄欠乏に対す
る，臨床上の標準投与量である。
これは，無作為でブラインドされない方法を用いた，
活性化処理コントロール試験であった。この試験の目的
は,DEXFERRUM（登録商標）による処置が,INFeD（登録商
標）による処置と比較した際に，鉄非経口投与の必要性
に直面する末期の腎臓病に対し血液透析を受けている患
者において，ヘモグロビン合成およびフェリチン関連貯
蔵物に関し生物学的に等価であるかどうかを決定するこ
とであった。第一の試験結果は，鉄デキストランからの
鉄の移動度（％）であった。鉄デキストランであるINFe
D（登録商標）（Schsin Pharmaceuticals,Phoenix,AZ）
処置後の結果は，等モルのDEXFERRUM（登録商標）（Lui
tpold Pharmaceuticals,Shirley,NY）の投与による結果
と比較された。
第二の試験結果は，血清フェリチン，全体の鉄，ヘモ
グロビン，血清の鉄，全鉄結合能（TIBC），および血清
のトランスフェリン飽和を含んだ。我々は，鉄デキスト
ランの各々の試験投与量および臨床投与量の投与後の逆
の事象をも試験し，かつDEXFERRUM（登録商標）後の結
果を,INFeD（登録商標）後のそれと比較した。各々の薬
物につき,5回の100mgのIV投与量（合計投与量500mg）
が，各々のグループの患者に対し５回の連続した透析過
程を通じ投与された（「実験計画」と題した節の図１を
参照）。
実施例６ 血液透析患者における鉄デキストラン点滴後初期の鉄移
動 血清鉄指標の信頼性，および鉄デキストラン点滴直後
の鉄利用の程度を決定するため，我々は,IV鉄デキスト
ランINFeD（登録商標）の500mgの投与前，および全投与
過程後１週間ごとの間隔をおいた際の鉄の状態を，慢性
的な血液透析，および透析関連性貧血に対するエポエチ
ン・アルファの投与を受けている11人の鉄欠乏患者につ
いて測定した。鉄の経口投与は行われず，かつ出血，感
染，炎症，最近の手術または輸液の痕跡はなかった。移
動度は，個体の鉄の増加を全鉄投与量に対する百分率で
表現することにより算出された（Van Wyck,et al.,上
述）。
貯蔵鉄量＝400x［log（フェリチン）−log（３）］ 赤血球鉄量＝150x（ヘモグロビン） 移動度％＝［［A0−A1）／（B0−B1）］/500］＝100
％ ここにおいて,A0およびB0は，それぞれ時間０における
貯蔵鉄量および赤血球鉄量に対する値であり，かつ,A1
およびB1は，その後の間隔における値である。（結果±
SD）は，表６に示してある。
ヘモグロビンおよびフェリチンの増加は，統計学的に
有意であった（＜0.02）。従って，エポエチン・アルフ
ァ療法の存在下においては,1）フェリチンおよびヘモグ
ロビンは,IV鉄デキストラン投与後直ちに増加し，かつ,
2）トランスフェリン飽和の初期の増加は一時的であ
り，これは鉄のヘモグロビンおよび鉄貯蔵物への初期の
取り込みによるものであり,3）このことは，最初の４週
間においては高度に多様であり，不完全であると予想さ
れる。従って，低いトランスフェリン飽和に基づき鉄デ
キストラン療法の繰返しを決定することは,IV投与後の
最初の１カ月以内においては，投与されたもとの鉄のほ
とんどが生物学的に利用不可能なままであるという観察
結果と対立する。
上述の考察および実験データに基づき，鉄デキストラ
ンの特定の組成物に対する反応および投与条件を最適化
するために，当業者は容易に製造過程を改変することが
可能であると考えられる。従って，以下の請求項は，上
述の特定の実施例への言及ではなく，むしろ本発明の定
義と考えられるべきである。全ての文献および特許参照
文献は，これにより参照文献として全てまとめて本明細
書に援用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ランジ，ラルフ・エイ アメリカ合衆国ニューヨーク州11930, アマガンセット，ピー・オー・ボックス 1967 (72)発明者 ウー，チン アメリカ合衆国ニューヨーク州11967, シャーリー，フェアーローウン・コート 46 (72)発明者 ヘレネック，マリー・ジェーン アメリカ合衆国ニューヨーク州11791, シオセット，ジーン・プレース 19 (56)参考文献 特表 平５−504149（ＪＰ，Ａ) Ｄ Ｖａｎ Ｗｙｃｋ ｅｔ ａ ｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｓ ｏｆ Ｉｒｏｎ Ｄｅｘｔｒａｎ ｉｎ Ｉｒｏｎ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ, 1994 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔ ｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｂ ｓｔｒａｃｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏ ｎ Ｆｏｒｍ，36ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ, 米国，55ｌａ，Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｕ ｍｂｅｒ 3190 Ｄ Ｖａｎ Ｗｙｃｋ ｅｔ ａ ｌ．，Ｉｒｏｎ Ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉ ｏｎ Ｅａｒｌｙ Ａｆｔｅｒ Ｉｒｏ ｎ ｄｅｘｔｒａｎ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｉｎ Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ Ｐ ａｔｉｅｎｔｓ，1994 Ａｍｅｒｉｃａ ｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔ ｏｌｏｇｙ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｒｅｐ ｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｆｏｒｍ，36ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎａ ｓｈｖｉｌｌｅ，米国，551ａ，Ａｂｓ ｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ 3189 Ｒｏｇｅｒ Ｄ．Ｈａｍｓｔｒａ ｅ ｔ ａｌ．，Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｉｒｏｎ Ｄｅｘｔｒａｎ ｉｎ Ｃｌ ｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｔｈ ｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａ ｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓ ｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．243，Ｎ ｏ．17，ｐｐ．1726−1731 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 33/26 A61K 9/08 A61K 44/36 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】生理学的に受容可能な担体中のオキシ水酸
    化第二鉄（ferric oxyhydroxide）−デキストラン複合
    体の水性コロイド分散液または溶液からなり、該複合体
    がベータ−FeO（OH）のコアおよび100,000ないし600,00
    0ダルトンの平均分子量および実質的に均一な寸法分布
    を有し、さらに該複合体はアルカリ条件下で分子量1,00
    0ないし15,000ダルトンの酸化された炭水化物安定剤に
    より処理される、鉄欠乏症の治療のための鉄−デキスト
    ラン組成物。
  2. 【請求項２】該複合体の平均分子量が150,000ないし35
    0,000ダルトンである、請求項１の組成物。
  3. 【請求項３】該複合体の平均分子量が250,000ないし30
    0,000ダルトンである、請求項１の組成物。
  4. 【請求項４】該複合体が楕円体である、請求項３の組成
    物。
  5. 【請求項５】該楕円体の平均長さが25ないし45ナノメー
    ターであり、平均幅が約35ないし5.5ナノメーターであ
    る、請求項４の組成物。
  6. 【請求項６】該楕円体の平均長さが31.5ないし36.5ナノ
    メーターであり、平均幅が４ないし５ナノメーターであ
    る、請求項５の組成物。
  7. 【請求項７】該複合体の鉄成分が、分子量100,000ない
    し600,000ダルトンの粒子である初期鉄デキストラン調
    製物によって与えられ、かつ該複合体の酸化された炭水
    化物安定剤成分が、酸化されたデキストランにより与え
    られる、請求項１の組成物。
  8. 【請求項８】該酸化されたデキストランが6,000ダルト
    ンの分子量を有する、請求項７の組成物。
  9. 【請求項９】pHが5.2ないし6.5に調節されている、請求
    項７の組成物。
  10. 【請求項１０】該酸化される炭水化物安定化剤が、デキ
    ストリン、セルロース、カルボキシメチルセルロース、
    スターチ、ヒドロキシエチルスターチ、ヘパリン、デキ
    ストラン、硫酸デキストラン、カルボキシメチル化され
    たデキストランおよびデキストラン１（ファルマシア
    製）からなる群から選択される、請求項１の組成物。
  11. 【請求項１１】該酸化される炭水化物安定化剤がデキス
    トランである、請求項10の組成物。
  12. 【請求項１２】該コアが、酸性塩化第二鉄／デキストラ
    ン溶液をアルカリで中和する間に形成される、請求項10
    の組成物。
  13. 【請求項１３】以下の工程からなる、鉄欠損症の治療の
    ための鉄デキストラン組成物の製造方法： ベータ−FeO（OH）のコアを有する鉄デキストラン粒子
    からなる鉄デキストランの分散液を調製する工程； 哺乳類患者に投与するのに不適当な夾雑物および副生成
    物を除去することにより、該組成物を精製する工程； 該鉄デキストラン複合体をアルカリ条件下で、分子量1,
    000ないし15,000ダルトンの酸化された炭水化物安定剤
    と反応させる工程；そして 鉄−デキストラン複合体の形態である鉄デキストラン組
    成物を精製する工程。
  14. 【請求項１４】ヒトまたは動物患者の貧血症軽減のため
    の薬剤調製における、請求項１の組成物の使用。
  15. 【請求項１５】ヒトまたは動物患者の貧血症軽減のため
    の薬剤調製における、請求項12の組成物の使用。
  16. 【請求項１６】請求項13の方法により調製された、安定
    で注射可能な鉄デキストラン溶液。
  17. 【請求項１７】該酸化される炭水化物安定化剤が、デキ
    ストリン、セルロース、カルボキシメチルセルロース、
    スターチ、ヒドロキシエチルスターチ、ヘパリン、デキ
    ストラン、硫酸デキストラン、カルボキシメチル化され
    たデキストランおよびデキストラン１（ファルマシア
    製）からなる群から選択される、請求項13の方法。
  18. 【請求項１８】該酸化される炭水化物安定化剤がデキス
    トランである、請求項17の方法。
  19. 【請求項１９】該デキストランが6,000ダルトンの平均
    分子量をもつ、請求項18の方法。
  20. 【請求項２０】該組成物のpHが5.2ないし6.5に調整され
    る、請求項13の方法。
  21. 【請求項２１】該複合体が150,000ないし350,000ダルト
    ンの範囲の平均分子量を有する、請求項13の方法。
  22. 【請求項２２】該平均分子量が50,000ないし300,000ダ
    ルトンである、請求項21の方法。
  23. 【請求項２３】該複合体が楕円体の形状である、請求項
    17の方法。
  24. 【請求項２４】該楕円体が25ないし45ナノメートルの平
    均長、および3.5ないし5.5ナノメートルの平均幅をも
    つ、請求項23の方法。
  25. 【請求項２５】該楕円体が31.5ないし36.5ナノメートル
    の平均長、および４ないし５ナノメートルの平均幅をも
    つ、請求項24の方法。
  26. 【請求項２６】請求項13の方法により製造される鉄−デ
    キストラン組成物。
  27. 【請求項２７】該組成物が、生理的に受容可能な担体中
    にヒトへの非経口投薬のために調合される、請求項26の
    組成物。
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