KR100908447B1 - 철-함유 제제에 대한 생물학적 등가 시험 - Google Patents

철-함유 제제에 대한 생물학적 등가 시험

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Abstract

본 발명은 샘플 제제에서 철(III)이 철(II)로 환원되는 반응속도를 기초로하여 철 보충 제제, 특히 철-탄수화물 착화합물 내의 철의 생물학적 등가를 평가하기 위한 빠른 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 품질 제어 방법 및 관련 키트에 관한 것이다

Description

철-함유 제제에 대한 생물학적 등가 시험{BIOEQUIVALENCE TEST FOR IRON-CONTAINING FORMULATIONS}
본 발명은 샘플 제제에서 철(III)이 철(II)로 환원되는 반응속도를 기초로하여 철 보충 제제, 특히 철-탄수화물 착화합물 내의 철의 생물학적 등가를 평가하기 위한 빠른 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 품질 제어 방법 및 관련 키트에 관한 것이다.
철 덱스트란(Iron-Dextran)은 철 결핍 질환의 치료를 위해 개발되었고, 처음에는 구강 철염의 여러 제제들을 견디지 못하는 철 결핍 빈혈 환자들에게 근육내 주사로 투여되었다. 예를 들어, 라우렌스의 "Development and Comparision of Iron Dextran Products," PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 52(5):190-197(1998)을 참조하라. 그 다음에, 철 덱스트란은 정맥내로 투여되었고 유사한 유익한 결과를 나타내는 것을 발견하였다.
다양한 철-함유 제제들이 개발되었다. 콜로이드성 수산화제이철 제제, 특히 철 수크로오스의 정맥내 주사는 보충적 에리스로포이에틴 치료를 받고 있는 만성 혈액투석(Hemodialysis)을 받는 환자들의 철 결핍 빈혈의 치료에 임상적으로 필요하다.
철 수크로오스는 콜로이드성 현탁액으로 제제화되고 망상내피계(reticuloendothelial system)의 세포들에 의해 흡수되는 전구약물로 투여되어, 이온성 철을 배출한다. 이온성 철은 철을 적혈구 생성(erythropoiesis)을 위한 뼈 골수에 전달하는 트랜스페린 또는 페리틴과 결합하고 골수, 비장 및 간의 철 저장소와 결합한다.
생리학 및 철의 신진대사
인체는 페리틴과 헤모시데린과 같은 3가 철로 저장한다. 페리틴은 유사 조성물[(FeOOH)8(Fe)-OPO3H2)]n의 다핵 수산화제이철/인산염 코어를 위한 저장 공동을 함유하는 외부 단백질 껍질로 이루어진다. 페리틴의 단백질 껍질, 아포페리틴은 약 440,000의 평균 분자량을 갖는 아포페리틴 분자를 형성하는 24개의 폴리펩타이드 하부단위로 구성된다. 아포페리틴의 외부 덮개는 대략 13 나노미터(130Å)의 지름을 가지며 약 7 나노미터(70Å)의 내부 공동을 가진다.
페리틴의 단백질 껍질, 아포페리틴은 다핵 수산화제이철/인산염 코어로서 이의 공동 내에 저장되는 2가 철의 결합과 산화에서 페록시다제 효소로서 작용한다. 페리틴은 전체 분자에 대한 700,000 내지 800,000의 분자량을 가진 4,500개의 중합 제이철 이온까지 포함할 수 있다. 페리틴의 중량의 30%이상이 철일 수 있다.
이용가능한 철의 양이 페리틴 철 저장 작용기작을 초과하는 경우, 결합 페리틴은 단핵구-매크로파아지 시스템의 통상의 구성성분인 헤모시데린으로 형성된다. 헤모시데린은 자신들의 단백질 껍질의 일부를 잃고 결합되는 페리틴의 분자들로 구성된다. 헤모시테린은 보통의 철 양의 1/3을 차지하고 망상내피계의 세포들에서 불용성 과립으로 축적된다.
페리틴은 수용성이고 삼투를 통해 혈류 속에 들어갈 수 있다. 페리틴의 보통의 혈청 수준은 성별/나이에 의존하고 40 내지 160ng/mL의 범위이다. 혈류 속의 페리틴은 환원 플라빈 모노뉴클레오티드와 같은 환원제와 공동작용으로 2가 철을 천천히 배출하고 더 적은 양으로 아스코르브산을 배출하는 것으로 믿고 있다. 2가 철은 세룰로플라스민(ceruloplasmin)에 의해 3가 철로 산화된 후에, 혈액 단백질 아포트랜스페린에 강하게 결합되어 트랜스페린을 형성한다. 트랜스페린의 분자량은 약 76,000이고 각 분자는 제이철 이온에 대한 두 개의 결합 부위를 가진다.
환자에게 투여하자마자, 철 수크로오스 착화합물(또는 제제화된 다른 3가 철 콜로이드, 예를 들어, 글루코네이트, 덱스트란, 소르비톨 또는 덱스트린)은 망상내피계의 매크로파이지에 의해 입자로서 혈류로부터 제거되고 헤모시데린, 페리틴 및 트랜스페린의 신체의 철 저장량을 보충하도록 신진대사된다. 혈류로부터의 제거 속도는 콜로이드성 수산화제이철의 입자 크기 및 조성물 모두에 의존한다.
철 탄수화물 착화합물의 합성
철 수크로오스와 같은 철 탄수화물 착화합물들은 수크로오스와 콜로이드성 수산화제이철 입자들(즉, 코어)로 구성된다. 이들 철 코어들은 염화제이철을 염기성 물질로 pH2로 중화시킴으로써 제조된다. 이 pH에서, 수산화이온 포화는 콜로이드성 수산화제이철의 형성을 유도하고, 그 후에 수크로오스와 같은 적절한 탄화수소와 원위치에서 착화합물을 형성한다. 철 코어의 구조는 전통적인 배위 화학을 따른다. 탄수화물은 이의 수산기가 철 코어의 외부 표면에 결합된 물 분자들을 대체함으로써 철 코어와 착화합물을 형성한다.
철 코어와 탄수화물 사이의 결합은 코어의 표면 철 원자의 부분 양전하와 탄수화물의 수산기의 음성 쌍극자 모멘트의 인력과 같은 비공유결합성 분자간 힘이다.
예를 들어, 철 수크로오스는 약 34,000-60,000 달톤의 분자량(Mw)과 다음의 분자식을 가진다:
[Na2Fe5O8(OH)ㆍ3(H2O)]nㆍm(C12H22O11)
상기 식에서 n은 철 중합의 정도이고 m은 다핵 중합 철 코어와 착화합물을 이룬 수크로오스 분자(C12H22O11)의 숫자이다:
[Na2Fe5O8(OH)ㆍ3(H2O)]n
용액에서, 평형은 다핵 중합 철 코어(Pn)와 이의 용해 리간드(L) 사이에 존재한다:
[Pn]+(m)[L] ↔[Pn]ㆍm[L]
안정한 수용성 철 착화합물을 얻기 위하여, 과량의 용해 리간드가 필요하고 평형은 다음과 같다:
[Pn]+(x)[L] → [Pn]ㆍm[L] + (x-m)[L]
이런 철 탄수화물 착화합물들의 바람직한 합성법이 라우렌 등의 PCT 출원 WO 97/11711(1997)호에 기술된다.
철 탄수화물 균질성의 평가
덱스트린의 존재하에서 염화제이철의 중화에 의해 생성된 철 덱스트린 착화합물들은 동일한 구조식을 가지나, 수산화제이철 코어의 중합도가 다르다. 예를 들어, 라우렌(1998) 참조. 또한 라우렌의 논문은 환원 분해 반응 속도를 평가함으로써 철 덱스트린 착화합물에서 입자 크기의 균질성을 평가하는 방법을 논의한다. 다른 제조사들로부터의 3개의 철 덱스트린 제품들을 평가한 후에, 상기 논문은 측정된 물리적 및 화학적 변수들의 각각에서 현저한 차이가 있는 것으로 보고한다.
철 덱스트린 입자들의 생물학적 등가의 결정
상기한대로, 상업용 철 보충 제제들은 착화합물 콜로이드성 현탁액이다. 예를 들어, 2002년 7월/8월에 USP 25에 대한 2판 부록에 발행된 루티폴드 제약회사에 의한 철 수크로오스 주입용 USP 모노그래프에 따라, 이런 제제는 pH 조절되고, 철과 수크로오스 성분 대신에 특정한 물질의 제어된 양을 포함한다. 철(III) 덱스트린 착화합물들의 상업용 제제들의 비교는 에르니 등의 "Chemical Characterization of Iron(III)-Hydroxide-Dextrin Complexes" 아르제늄-포르쉬/약물 Res. 34(11):1555-1559(1984)에 의해 보고되었다. 상기 논문은 철(III)의 가수분해 산물들은 이들이 형성된 상태들 및 다른 인자들에 따른 구조적, 형태학적 및 화학적 특성들이 크게 다를 수 있다는 것을 언급하였다. 철(III)과 비교된 철(II)의 산화 상태보다는 이런 가수분해 산물들의 특성에 관심이 집중되었다.
에르니 등은 철(III) 환원의 반응속도 분석을 논의하고 이는 입자 크기의 분배 및 다분산 시스템과 비교하여 단분산 시스템에서의 표면 대 부피비(surface to volume ratio)의 범위와 연관시킨다. 예를 들어, 페이지 1556-57의 2.3 및 3.2절을 참조하라. 아스코르브산, 시트르산, 인산 및 소르비톨은 에르니 등에 의해 사용된 환원제들의 일부이다. 경구제제의 함량의 생체이용율이 또한 논의된다; 그러나, 주목할 것은, 이 저자들이 자신들이 장의 복합적인 화학적 환경을 자극할 수 없기 때문에 화학적 시험 단독으로 생체이용율을 예측할 수 없다고 결론내리고 있다(페이지 1559 참조).
다른 공지된 방법들은 착화합물의 생체이용율과 연관시키기 위해 착화합물의 분자량 분포를 사용하였다. 그러나, 이런 종류의 분포는 분자량 분석에 사용된 방법, 프로토콜 및 기준에 따라 변하는 것으로 보인다. 예를 들어, 라우렌 등의 PCT WO 97/11711호 참조.
용해 시험에 의한 즉시 배출 고체 경구 투약 형태에 대한 생체외 시험에 대한 일반적인 안내는 http://www.fda.gov/cder/guidance/1713bp1.pdf에 제공되고 제목은 "산업계에 대한 안내: 즉시 배출 고체 경구 투약 형태의 용해 시험"이다.
따라서, 환원 분해 반응 속도를 기초로하여 철-함유 착화합물의 입자 크기 분포의 평가가 보고된 반면에, 문헌은 입자 크기의 분포와 생물학적 등가 사이의 임의의 특정한 상관관계를 나타내지 않는다. 사실은, T75와 같은 고유 반응속도 변수는 정의되지 않았고 생물학적 등가와 관련이 없다. 따라서, 필요한 것은 철-함유 조성물들의 생물학적 등가를 신뢰할 수 있고 일관되게 측정하기 위한 정확하고 저렴한 방법뿐만 아니라 그렇게 하기 위한 품질 제어 기준이다. 또한 이런 방법은 생산에서 철 보충 제제의 최적화 및 배치의 비교를 가능하게 할 수 있다.
도 1은 로그 대 시간의 선형 회귀분석을 나타내는 그래프이다.
인체에서, 철의 신진대사 및 유동화는 연속된 산화/환원 반응을 포함하고, 철의 원자가는 2가 및 3가 상태에서 변한다. 철-수크로오스 착화합물의 배치-투-배치(batch-to-batch) 생물학적 등가를 제어하고 관찰하기 위하여, 콜로이드성 수산화제이철이 3가 철에서 2가 철로 환원되는 속도를 측정하는 생체외 시험이 개발되었다. 콜로이드성 수산화제이철 코어는 철이 환원되면서 분해되고 콜로이드성 수산화제이철 코어의 분해 속도는 그 입자 크기와 직접 비례한다. 또한, 입자 크기(즉, 단분산됨) 및 조성물이 균일한 수산화제이철의 경우, 이들의 환원 속도는 1차 반응 속도론을 따른다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 생리 식염수에 과량이 첨가된 아스코르브산은 생체외 시험 환원제로 사용된다. 아스코르브산(C6H8O6)은 다음과 같이 철 코어의 3가(Fe3+)에서 2가 철(Fe2+)로 환원된다:
2[Fe(OH3))(Pn-1)]+ C6H8O6 → 2Fe(OH)2 + 2(Pn-1) + C6H6O6 + 2H2O
아스코르브산은 데하이드로아스코르브산(C6H6O6)으로 산화되고 수산화제이철(Fe(OH)3)은 수산화제일철(Fe(OH)2)로 환원된다.
콜로이드성 수산화제이철 착화합물은 450nm에서 강한 흡수도를 가진 짙은 적갈색 용액이다. 수산화제일철로 환원됨에 따라, 색이 빠져서 흡수도가 감소된다. 이 변화(또는 분해)는 450nm에서 고정된 온도 제어(37±1℃)UV/Vis 분광 측광기에서 쉽게 관찰될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 철-탄수화물 착화합물의 환원에 대한 T75 시간은 적절한 환원제로 착화합물을 환원시킴으로써 상대적 생물학적 등가를 결정하는데 사용된다. 철-수크로오스 제제에 대한 바람직한 생물학적 등가 표준은 이의 T75 환원 시간이 20분을 넘지 않고 "로그(% 3가 이온 농도)" 대 "시간"의 이의 환원 반응 그래프가 0.98만큼이나 많은 상관 계수 절대값과 선형관계인 경우에 충족된다.
본 발명의 다른 특징, 장점 및 실시예들은 다음 상세한 설명과 청구항에서 설명되거나 이를 통해 분명해질 것이다. 또한, 상기 본 발명의 요약과 다음 상세한 설명은 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않고 추가의 설명을 제공하려는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 부분적으로 철-탄수화물 착화합물, 특히 철-수크로오스 제제의 생물학적 등가는 착화합물들을 함유하는 철(III)의 환원 분해 반응 속도를 평가함으로써 유용하게 결정될 수 있다는 발견에 기초로 한다. 구체적으로, 본 발명자들은 주어진 제제에 대한 환원 시간은 생물학적 등가와 유용하게 관련될 수 있다는 것을 발견하였다. 환원 반응 속도는 착화합물들의 입자 크기 분포의 함수이기 때문에, 이 반응 속도의 분석은 입자 크기 분포를 결정하게 한다. 입자 크기 분포는 생물학적 등가를 결정하는데 사용된다. 이 방법은 분석 시간을 감소시키고 그렇치 않으면 철 보충 제제를 생산 하는 동안 및 생산 후에 철 보충 제제의 생물학적 등가의 평가와 관련된 비용을 현저하게 감소시킨다.
본 발명은 착화합물과 환원제를 접촉시키고, 착화합물의 반응 속도를 결정하고, 이 반응 속도를 공지된 생물학적 등가의 표준 조성물의 환원 반응 속도와 비교함으로써 철-탄수화물 착화합물에서 철의 상대 생물학적 등가를 결정하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 착화합물과 환원제를 접촉시키고 착화합물의 환원 반응 속도에 대한 T75를 결정함으로써 철-탄수화물 착화합물에서 철의 상대 생물학적 등가를 결정하는 방법을 포함한다. 약 20분 이하의 T75는 환자에게 투여될 때 착화합물에서 철의 유효 생물학적 등가를 나타낸다. 바람직하게는 T75는 약 18분 이하이고, 보다 바람직하게는 T75는 약 9 내지 약 18분이다.
바람직하게는 철-탄수화물 착화합물들은 예를 들어, 덱스트란, 덱스트린, 글루코네이트, 소르비톨 및 수크로오스와 같은 탄수화물로 제조된다. 가장 바람직하게는, 철-탄수화물 착화합물은 철-수크로오스이다.
본 발명의 방법들은 환원 플라빈 모노뉴클레오티드, 다이티오나이트, 티오글리콜레이트, 하이드로퀴논, 락테이트, 시트레이트, 바이카보네이트, 피루베이트, 숙시네이트, 프룩토스, 시스테인, 소르비톨을 포함하는 임의의 수의 적절한 환원제들을 사용할 수 있고 특히 바람직하게는 아스코르브산이다. 환원제는 환원 반응을 완결시키거나 적어도 실질적으로 완결시키는데 충분한 양으로 존재할 수 있고, 바람직하게는 철-탄수화물 착화합물에 대해 50배의 과량으로 존재할 수 있다. 또한 용액 속에서 산성 pH를 가진 환원제를 사용하는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는, 용액의 pH는 약 1.0 내지 약 4.0이다.
또한 본 발명은 철-탄수화물 착화합물의 생물학적 등가를 결정하기 위한 품질 제어 장치를 포함한다. 상기 장치는 반응의 다른 단계에서 콜로이드성 수산화제이철 및 탄수화물 사이의 반응 생성물의 반응 속도를 관찰하는 컴퓨터-관찰 생산 시스템을 특징으로 한다.
바람직하게는, 생성물은 아스코르브산과 같은 환원제로 환원된다. 바람직하게는, 환원제는 환원 반응을 완결시키거나 적어도 실질적으로 완결시키는데 충분한 양으로 존재한다. 보다 바람직하게는, 환원제는 생성물에 대해 적어도 50배 과량으로 존재한다. 또한 용액 속에서 산성 pH를 가진 환원제를 사용하는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는, 용액의 pH는 약 1.0 내지 약 4.0이다.
생성물은 바람직하게는 덱스트란, 덱스트린, 글루코네이트, 소르비톨 및 수크로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 탄수화물과 철의 착화합물이다. 특히, 탄수화물이 수크로오스일 때 바람직하다.
본 발명은 또한 실질적으로 동일한 생물학적 등가를 가진 철-탄수화물의 착화합물의 배치(batch)를 확인하기 위한 품질 제어 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 철-탄수화물 착화합물을 제제화하는 단계, 철-탄수화물 착화합물의 선택된 배치의 환원 반응 속도를 결정하기 위해 상기 방법을 결정하는 단계 및 공지된 생물학적 등가의 표준 조성물의 환원 반응 속도와 일치하는 철-탄수화물 착화합물의 배치를 확인하는 단계를 포함한다.
철-수크로오스 착화합물의 샘플을 담는 용기를 사용하여 철-수크로오스 착화합물의 생물학적 등가를 평가하기 위한 키트, 철-수크로오스 착화합물의 환원 반응 속도를 결정하기 위한 수단 및 공지된 표준 철-수크로오스 착화합물의 생물학적 등가와 환원 반응 속도를 연관시키는 수단이 본 발명에 포함된다.
정의
"생체이용율"은 피험자에게 경구적으로 투여된 약물의 활성 성분의 주어진 양의 생리적 이용율을 의미하고, 약물의 화학적 농도 또는 효능과는 다른 것이다.
"생물학적 등가"는 그 약물 또는 다른 약물에 대한 표준 또는 다른 제제와 비교하여 약물의 실질적으로 유사한 활성 개요를 의미한다.
"T75" 또는 "T75 인터벌" 또는 "T75 환원 시간"은 철 수크로오스 용액의 75% 이하가 환원(즉, 분리됨)되는 시간(분)을 의미한다.
상기 논의를 고려하여, 아래 제공된 구체적인 실시예들은 단지 예시적이고 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 다른 일반적이고 구체적인 형태들은 당업자들에 명백할 것이다.
원료 용액은 매일 제조한다. 0.9% 염화 나트륨 희석 용액(용액 A)은 1000ml 부피 플라스크 속에 9.00g의 염화 나트륨을 계량하고 1000ml까지 증류수를 첨가하여 제조한다. 그런 후에, 상기 용액을 물 수조에서 37℃로 유지한다.
원료 아스코르브산 용액(용액 B)은 50mL 부피 플라스크 속에 약 8.8 그램을 계량한 후에 용액 A의 필요한 양만큼 첨가하여 제조한다. 상기 용액을 물 수조에서 37℃로 유지한다.
철 수크로오스 원료 용액은 샘플의 5.0mL를 50mL 부피 플라스크에 옮기고, 그 50mL까지 증류수를 첨가하여 제조한다. 상기 용액을 물 수조에서 37℃로 유지한다.
반응을 관찰하는 일반적인 방법은 20.0mL의 용액 A, 40.0mL의 용액 B 및 1.0mL의 철 수크로오스 원료 용액을 25mL 부피 플라스크에 놓는 것이다. 이 용액을 잘 혼합한 후에 적절한 양을 37℃로 고정된 온도 제어 UV/Vis 분광 측정기의 1cm 석영 셀로 이동시킨다. 450nm에서의 흡수도는 80분의 전체 반응 시간 동안 1분 간격으로 측정한다. 용액 A는 바탕 용액(blank)으로 사용한다.
주어진 관찰 시간에서 3가 이온 농도의 백분율은 다음 식을 사용하여 계산한다:
100 x [(관찰된 흡수도-최종 흡수도)/(최초 흡수도-최종 흡수도)]
철 수크로오스 용액은 만일 T75 환원 시간이 단지 20분이고 로그(% 3가 이온 농도)" 대 60분의 "시간" 그래프가 0.98만큼 이나 많은 상관계수와 선형관계인 경우 이의 생물학적 등가 기준과 일치한다.
실시예 1: 중간체 철 수크로오스 용액의 대조표준에서 생체외 시험의 용도:
포화 염화제이철 용액을 약 7의 중성 pH에서 10% 탄산 나트륨 용액과 접촉한다. 얻어진 콜로이드성 수산화제이철 겔을 반응의 부산물로 제공된 소량의 염화 나트륨 전부를 제거하기 위해 상당량의 증류수로 세척한다.
상당량의 포화 수크로오스 용액을 대략 4.0% w/w 원소 철을 함유하는 최종 용액을 생산하는 것과 동일한 부피로 콜로이드성 수산화제이철 겔에 첨가한다. 용액의 pH를 수산화 나트륨으로 조절하고 이 용액을 36시간 동안 90℃에서 혼합한다. QC 공정에서 pH, 철 함량 및 생체외 생물학적 등가 시험을 위해 샘플을 취한다. 만일 결과가 제한내에 있다면, 용액의 부피는 약 4.0% w/w 원소 철의 최종 철 함량을 제공하기 위해 증류수를 추가하여 조절하고, 그런 후에 0.2 마이크론 막을 통해 여과시킨다.
다음의 생체외 시험 결과들은 3.7% w/w 원소 철을 함유하는 중간체 철 수크로오스 용액에 대해 얻었다:
중간체 철 수크로오스 용액의 생체외 시험
시간(분) 450nm에서 흡수도 LOG(% 3가 철 농도)
0.0 1.5154 2.000
5.0 0.9493 1.792
10.0 0.5762 1.568
15.0 0.3369 1.320
20.0 0.2012 1.071
25.0 0.1312 0.849
30.0 0.0934 0.656
35.0 0.0708 0.479
40.0 0.0565 0.313
45.0 0.0463 0.137
50.0 0.0402 -0.018
55.0 0.0348 -0.224
60.0 0.0315 -0.425
65.0 0.0292 ---
70.0 0.0276 ---
75.0 0.0267 ---
80.0 0.0259 ---
회귀분석 결과: 상수(b): 1.93237
평가의 표준 오차: 0.05684
R 제곱근: 0.99514
상관 계수: 0.99757
관찰의 수: 13
자유도: 11
X 계수(m): -0.04001
계수의 표준 오차: 0.00084
그래프 1에 대한 회귀분석 결과는 3가 철의 환원이 0.99757의 상관 계수와 선형관계라는 것을 나타낸다. 이것은 이 중간체 철 수크로오스 용액의 콜로이드성 수산화제이철 코어의 환원은 1차 반응 속도론을 따른다른 것을 나타내고, T75는 다음 식을 사용하여 계산한다:
T75=(1.3979-b)/m
상기 식에서 "1.3979"는 75% 환원 시간 점(즉, % 3가 철 농도=25%)에서의 % 3가 철 농도의 로그이고, "b"는 상수이고 "m"은 X 계수이다.
그래프 1의 선형 회귀분석으로부터 얻은 "b" 및 "m"의 값을 사용하여, 이 중간체 철 수크로오스 용액에 대한 T75는 13.36분에서 발견된다.
실시예 2: 주사용 용도에 적절한 철 수크로오스 용액의 대조표준에서 생체외 시험의 용도
주사용 용도에 적절한 철 수크로오스 용액은 실시예 1에 기술된대로 20mg/mL의 최종 원소 철 농도로 주입하여 물로 중간체 용액을 희석함으로써 제조한다. 얻어진 용액의 pH는 수산화나트륨으로 10.8로 조절한 후에, 균일해질 때까지 혼합한다. 이 용액을 스테인리스 강 공급 라인을 통해 전달하고 살균된 충진 플라스크 속에 연속적으로 셋업된 두 개의 살균된 0.2 마이크론 필터를 통해 여과한다. 필터와 충진 플라스크는 일정한 클래스 100 상태하에서 지정된 충진 공간 내부의 층류(laminar flow)하에서 셋업된다.
충진하는 동안 사용되는 모든 장치를 확인하고, 살균하고 기록한다. 마개를 세척하고, 실리콘처리하고, 열을 제거하고 살균한다. 주사를 위해 물로 최종 세척을 한 탈이온수를 사용하여 유리 그릇을 세척하고 열을 제거한다.
바이알 충진제를 환경적으로 제어된 클래스 10,000 클린룸에 층류 클래스 100 워크 스테이션에 위치시켰다. 바이알 충진제 바로 위의 HEPA 필터는 오염을 예방하기 위해서 살균 입자-제거 공기의 보이지 않는 벽을 제공한다. 충진이 완결된 후에, 생성물을 35분 동안 100℃로 오토클레이브에서 열처리한다.
주사용으로 적절한 20mg/mL 원소 철을 함유하는 철 수크로오스 용액에 대해 다음 생체외 시험 결과를 얻었다:
주사가능한 철 수크로오스 용액의 생체외 시험
시간(분) 450nm에서 흡수도 Log(% 3가 철 농도)
0.0 0.9735 2.000
5.0 0.5382 1.735
10.0 0.2859 1.444
15.0 0.1650 1.179
20.0 0.1050 0.944
25.0 0.0745 0.748
30.0 0.0552 0.553
35.0 0.0432 0.364
40.0 0.0351 0.164
45.0 0.0314 0.030
50.0 0.0270 -0.215
55.0 0.0250 -0.399
60.0 0.0235 -0.617
65.0 0.0220 ---
70.0 0.0215 ---
75.0 0.0207 ---
80.0 0.0212 ---
회귀분석 결과: 상수: 1.87588
Y 평가의 표준 오차: 0.06695
R 제곱근: 0.99395
상관 계수: 0.99697
관찰의 수: 13
자유도: 11
X 계수: -0.0422
계수의 표준 오차: 0.00099
실시예 1에서, 그래프 2에 대한 회귀분석 결과는 3가 철의 환원이 0.9969의 상관 계수와 선형관계라는 것을 나타내고. 주사용으로 적절한 이 중간체 철 수크로오스 용액의 환원은 1차 반응 속도론을 따른다는 것을 나타낸다는 것을 설명한다. 다음 식을 사용하여 계산되는 T75는 11.32분에서 발견된다:
T75=(1.3979-b)/m
비록 본 발명은 상기한 실시예들을 참조하여 상세하게 기술하였지만, 다양한 변형들이 본 발명의 취지를 벗어나지 않고 가해질 수 있다. 따라서, 본 발명은 단지 다음 청구항에 의해서만 제한된다. 본 출원에서 언급한 인용된 모든 특허와 간행물은 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 내용 중에 있음

Claims (24)

  1. 철-탄수화물 착화합물과 환원제를 접촉하는 단계;
    착화합물의 환원 반응 속도에 대한 T75를 결정하는 단계를 포함하며,
    20분 이하의 T75는 환자에게 투여될 때 착화합물에서 철의 유효 생물학적 등가를 나타내는, 철-탄수화물 착화합물에서 철의 상대 생물학적 등가를 결정하는 방법.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    철-탄수화물 착화합물의 탄수화물이 덱스트란, 덱스트린, 글루코네이트, 소르비톨 및 수크로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 철-탄수화물 착화합물에서 철의 상대 생물학적 등가를 결정하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    탄수화물이 수크로오스를 포함하는 철-탄수화물 착화합물에서 철의 상대 생물학적 등가를 결정하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    환원제가 환원 플라빈 모노뉴클레오티드, 다이티오나이트, 티오글리콜레이트, 하이드로퀴논, 락테이트, 시트레이트, 바이카보네이트, 피루베이트, 숙시네이트, 프룩토스, 시스테인, 소르비톨 및 아스코르브산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 철-탄수화물 착화합물에서 철의 상대 생물학적 등가를 결정하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    환원제가 아스코르브산을 포함하는 철-탄수화물 착화합물에서 철의 상대 생물학적 등가를 결정하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    환원제가 착화합물의 환원을 실질적으로 완결시키는데 충분한 양으로 존재하는 철-탄수화물 착화합물에서 철의 상대 생물학적 등가를 결정하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    환원제가 철-탄수화물 착화합물보다 적어도 50배 과량으로 존재하는 철-탄수화물 착화합물에서 철의 상대 생물학적 등가를 결정하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    환원제가 용액 내에 있고 산성 pH를 갖는 철-탄수화물 착화합물에서 철의 상대 생물학적 등가를 결정하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    용액이 1.0 내지 4.0의 pH를 갖는 철-탄수화물 착화합물에서 철의 상대 생물학적 등가를 결정하는 방법.
  11. 반응의 다른 단계에서 콜로이드성 수산화제이철과 탄수화물 사이의 반응의 생성물의 환원 반응 속도를 관찰하는 컴퓨터-관찰 생산 시스템을 포함하며, 제1항의 방법에 따라 철-탄수화물 착화합물의 생물학적 등가를 결정하기 위한 품질 제어 장치.
  12. 제 11 항에 있어서,
    생성물이 환원제로 환원되는 철-탄수화물 착화합물의 생물학적 등가를 결정하기 위한 품질 제어 장치.
  13. 제 12 항에 있어서,
    환원제가 환원 플라빈 모노뉴클레오티드, 다이티오나이트, 티오글리콜레이트, 하이드로퀴논, 락테이트, 시트레이트, 바이카보네이트, 피루베이트, 숙시네이트, 프룩토스, 시스테인, 소르비톨 및 아스코르브산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 철-탄수화물 착화합물의 생물학적 등가를 결정하기 위한 품질 제어 장치.
  14. 제 13 항에 있어서,
    환원제가 아스코르브산을 포함하는 철-탄수화물 착화합물의 생물학적 등가를 결정하기 위한 품질 제어 장치.
  15. 제 12 항에 있어서,
    환원제가 착화합물의 환원이 실질적으로 완결시키는데 충분한 양으로 존재하는 철-탄수화물 착화합물의 생물학적 등가를 결정하기 위한 품질 제어 장치.
  16. 제 12 항에 있어서,
    환원제가 철-탄수화물 착화합물보다 적어도 50배 과량으로 존재하는 철-탄수화물 착화합물의 생물학적 등가를 결정하기 위한 품질 제어 장치.
  17. 제 12 항에 있어서,
    환원제가 용액 내에 있고 산성 pH를 갖는 철-탄수화물 착화합물의 생물학적 등가를 결정하기 위한 품질 제어 장치.
  18. 제 17 항에 있어서,
    용액이 1.0 내지 4.0의 pH를 갖는 철-탄수화물 착화합물의 생물학적 등가를 결정하기 위한 품질 제어 장치.
  19. 제 11 항에 있어서,
    철-탄수화물 착화합물의 탄수화물이 덱스트란, 덱스트린, 글루코네이트, 소르비톨 및 수크로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 철-탄수화물 착화합물의 생물학적 등가를 결정하기 위한 품질 제어 장치.
  20. 제 19 항에 있어서,
    탄수화물이 수크로오스를 포함하는 철-탄수화물 착화합물의 생물학적 등가를 결정하기 위한 품질 제어 장치.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
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