CN114309634B - 一种金量子团簇的制备以及其在胃肠消化道造影和炎症治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种金量子团簇的制备以及其在胃肠消化道造影和炎症治疗中的应用。该金量子团簇的制备方法包括如下步骤：将含金溶液加入到蛋白溶液中，振荡混合均匀，再加入碱性溶液，于40±5℃条件下孵育20h以上，透析，得到金量子团簇。本发明中制备的金量子团簇的生物安全性好，且具有荧光成像特性，可作为胃肠道荧光成像造影剂使用，此外，还具有良好的清除活性氧和抗炎作用，可用于治疗消化道炎症如炎症性肠病及急性胃炎等，应用前景好。
Description
技术领域
本发明属于医用药物技术领域，特别涉及一种金量子团簇的制备以及其在胃肠消化道造影和炎症治疗中的应用。
背景技术
乳蛋白是在乳汁中的蛋白，主要包括乳清蛋白、酪蛋白等多种蛋白质。乳蛋白是一类安全的蛋白质，可用于合成多种生物材料。其中，α-乳清蛋白英文名为Alpha-Lactacbumin，可简称为α-LA，是一种天然的存于乳汁的乳清蛋白质，其分子量为14KD，被美国食品药品监督管理局认为是一种生物安全分子(Generally Recognized as Safe)。天然的α-乳清蛋白具有轻度的还原性，能将金属离子还原成单质，从而形成稳定的分子构象。
金是一种稳定的金属，已作为食品添加剂和药物被广泛应用于生物安全制品，比如蛋糕上的金箔。此外，可将其用于抗风湿药物如金诺芬液等，也说明金具有良好的生物安全性。
炎症性肠病为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病。临床表现腹泻、腹痛，甚至可有血便。炎症性肠病目前尚无治愈药物，主流药物通过调节免疫来减轻肠道炎症。且部分药物如类固醇类激素尽管能降低肠道炎症，但也带来全身副作用。而活性氧在炎症性肠病中具有重要作用。大量自由基激活诱导炎症是炎症性肠病的重要致病原因之一，清除活性氧能显著降低炎症程度。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种金量子团簇的制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述方法制备得到的金量子团簇。
本发明的又一目的在于提供所述金量子团簇在制备胃肠消化道荧光成像造影剂中的应用。
本发明的再一目的在于提供所述金量子团簇在制备治疗炎症性肠病和/或急性胃炎的药物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种金量子团簇的制备方法，包括如下步骤：将含金溶液加入到蛋白溶液中，振荡混合均匀，再加入碱性溶液，于40±5℃条件下孵育20h以上，透析，得到金量子团簇。
所述的含金溶液优选为氯金酸、氯金酸钠、氯金酸钾、碘金酸钠和碘金酸钾中的至少一种；更优选为氯金酸；
所述的蛋白为乳蛋白；优选为α-乳清蛋白、酪蛋白、乳铁蛋白和白蛋白中的至少一种；更优选为α-乳清蛋白。
所述的含金溶液中的金化合物与蛋白的质量比为(1～4):(1～300)；优选为1:10。
所述的含金溶液的浓度为1～100mmol/L；优选为10mmol/L。
所述的蛋白溶液的浓度为10～160mg/mL；优选为40mg/mL。
所述的含金溶液与蛋白溶液的体积比优选为1：1。
所述的碱性溶液为NaOH溶液、KOH溶液和碱性缓冲液中的至少一种；优选为NaOH溶液、KOH溶液、Na2HPO4或NaH2PO4缓冲液、K2HPO4或KH2PO4缓冲液、NaHCO3或Na2CO3缓冲液、以及KHCO3或K2CO3缓冲液中的一种；更优选为NaOH溶液。
所述的碱性溶液的浓度为0.01～10mol/L；优选为1mol/L。
所述的碱性溶液的用量为占含金溶液和蛋白溶液总体积的15％。
所述的透析所用的透析液为PBS缓冲溶液；优选为pH＝7.4的PBS缓冲溶液。
所述的透析为采用截留分子量8～10Kda的透析袋进行透析；优选为采用截留分子量8～10Kda的透析袋透析20h以上。
一种金量子团簇，通过上述任一项所述的方法制备得到。
所述的金量子团簇在制备胃肠消化道荧光成像造影剂中的应用，该金量子团簇具有荧光成像特性，可以作为胃肠道荧光成像造影剂使用。
所述的胃肠消化道荧光成像造影剂的使用方式为口服或灌胃。
所述的金量子团簇在制备治疗消化道炎症的药物中的应用。
所述的消化道炎症包括但不限于口腔炎症、喉炎、食管炎、胃炎、肠炎和炎症性肠病中的至少一种；优选为炎症性肠病和/或急性胃炎；该金量子团簇具有良好的清除活性氧和抗炎作用，可用于治疗消化道炎症，如炎症性肠病及急性胃炎等。
所述的药物的给药方式为口服或灌胃。
所述的金量子团簇在制备抗氧化产品中的应用，该金量子团簇具有催化清除ROS，清除羟自由基和/或超氧自由基的作用。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明设计了一种口服胃肠道成像且兼具抗炎及催化活性氧的金量子团簇，具有良好的抗炎作用和荧光成像特性，同时具有良好的生物安全性，因此，可作为炎症性肠病、急性胃炎的治疗药物，也可作为一种口服胃肠道造影剂。
(2)本发明中的体外实验表明，该金量子团簇具有催化清除ROS作用，且能清除羟自由基、超氧自由基；体内动物实验表明，金量子团簇在胃肠动力成像上的应用结果显示金量子团簇可用于检测胃肠动力；且金量子团簇能减轻DSS诱导所致的肠炎症状，同时也能减轻盐酸+乙醇所致的急性胃炎症状，为金量子团簇在口服治疗急性胃炎和炎症性肠病方面的临床应用提供了实验依据，具有良好的应用前景和巨大的潜在价值。
附图说明
图1是金量子团簇的水合粒径图。
图2是金量子团簇的吸收光谱图。
图3是金量子团簇的荧光光谱图。
图4是金量子团簇在不同细胞中的细胞毒性作用图。
图5是金量子团簇的生物分布图。
图6是电子自旋共振谱检测金量子团簇对羟自由基和超氧自由基的清除情况图。
图7是金量子团簇的胃肠道动力成像图。
图8是金量子团簇治疗急性胃炎大体照片图。
图9是金量子团簇治疗急性胃炎病理结果图。
图10是金量子团簇治疗急性胃炎病理评分图。
图11是金量子团簇治疗DSS诱导的结肠炎小鼠模型的疾病模型评分图。
图12是金量子团簇治疗DSS诱导的结肠炎小鼠的体重变化图。
图13是金量子团簇治疗DSS诱导的结肠炎小鼠的肠道长度变化图；其中，A为结肠炎小鼠的肠道；B为结肠炎小鼠的肠道变化统计结果。
图14是金量子团簇治疗DSS诱导的结肠炎小鼠的肠道病理情况图。
图15是金量子团簇治疗DSS诱导的结肠炎小鼠后肠道组织的MPO水平图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。下列实施例中未注明具体实验条件的试验方法，通常按照常规实验条件或按照制造厂所建议的实验条件。除非特别说明，本发明所用试剂和原材料均可通过市售获得。
本发明实施例中涉及的α-乳清蛋白购自Agropur公司。
实施例1金量子团簇(AuQc)的自组装
首先配制10mM的氯金酸水溶液，同时配制40mg/mLα-乳清蛋白水溶液。随后将氯金酸水溶液等体积加入到α-乳清蛋白水溶液中，剧烈振荡混合后获得氯金酸和α-乳清蛋白的混合溶液，然后再加入占该混合溶液15％(v/v)的1M NaOH水溶液。在40℃烘箱中，300rpm孵育20h，形成金量子团簇，再通过透析(透析所用的透析液是PBS缓冲溶液，截留分子量为8～10Kda，透析时间为20h)到PBS缓冲溶液(pH＝7.4)中。
图1显示最后制得的金量子团簇的水合粒径为3.4nm。图2是金量子团簇的吸收光谱。同时，图3中的荧光光谱显示，金量子团簇在360nm激光激发下能发射700nm近红外荧光。
实施例2金量子团簇的自组装
首先配制10mM的氯金酸水溶液，同时配制40mg/mLα-乳清蛋白水溶液。随后将氯金酸水溶液等体积加入到α-乳清蛋白水溶液。剧烈振荡混合后，加入30％(v/v)的1M HCl水溶液。在40℃烘箱中，300rpm孵育2h，形成金量子团簇，再通过8～10Kda的透析袋截留透析20h到PBS缓冲溶液(pH＝7.4)中。
实施例3金量子团簇的自组装
首先配制10mM的氯金酸水溶液，同时配制10mg/mLα-乳清蛋白水溶液。随后将氯金酸水溶液等体积加入到α-乳清蛋白水溶液。剧烈振荡混合后，加入30％(v/v)的1M HCl水溶液。在40℃烘箱中，300rpm孵育250h，形成金量子团簇，再通过透析8～10Kda透析袋截留透析20h到PBS缓冲溶液(pH＝7.4)中。
实施例4细胞水平上的金量子团簇生物相容性
将MC-38(ATCC细胞库)、Caco-2(中国科学院上海生化研究所)，NCM460(ATCC细胞库)三种细胞分别种在96孔板(10000个/孔)上，37℃，5％(v/v)CO2环境下培养24h。上述三种细胞分别予100μl含有不同浓度的金量子团簇处理24h，金量子团簇浓度范围从0～78.8mg/mL，之后用100μl 5％MTT试剂培养4h，弃去培养基后，加入100μl二甲基亚砜(DMSO)，三次重复。酶标仪检测其在450nm吸光值。
结果如图4所示：表明金量子团簇对MC-38、Caco-2，NCM460三种细胞几乎没有毒性。
实施例5动物水平上的金量子团簇生物相容性
将6周龄体重约18～20g的雌性Balb/c小鼠(江苏集萃药康公司)饲养于SPF动物房中。口服灌胃给药1mL含金浓度为100mg/mL的金量子团簇，口服灌胃磷酸盐缓冲液(PBS)作为空白对照。称量小鼠体重及饮食饮水情况，分别在灌胃后第1、3、30天处死小鼠，PBS组在灌胃第30天后处死。同时收集血液，检测血常规和生化水平，并收集各器官，王水消解后ICP-AES检测(全谱直读等离子体原子发射光谱仪，Optima 8300，PerkinElmer，入射功率1300W，等离子气流量12L/min，雾化气流量0.55L/min)各器官中金的含量，三次重复。
结果显示金量子团簇对小鼠的体重、饮食、饮水无影响，同时血常规、生化水平无明显变化。此结果可证明金量子团簇具有良好的生物相容性。同时，口服金量子团簇并不会在体内积聚，且3日后，胃肠道基本无法检测到金量子团簇(图5)。
实施例6金量子团簇体外清除自由基能力实验
(1)对于羟自由基，用500μl 10mM FeCl2与10mM H2O2等体积混合，生成羟自由基。然后加入200μl含金浓度为10mg/mL的AuQC，以加入200μl 12mg/mLα-乳清蛋白(alpha-LA)为对照，以加入PBS缓冲液为空白对照。反应3分钟后加入10μl 5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物(DMPO)捕获羟自由基。
(2)对于超氧自由基，用AP-TEMED系统，80μl过硫酸铵(AP)与20μl四甲基乙二胺(TEMED)混合反应，试剂来源于超氧阴离子清除能力试剂盒(上海优选生物)诱导产生超氧阴离子。然后加入200μl含金浓度为10mg/mL的金量子团簇，以加入200μl 12mg/mLα-乳清蛋白(alpha-LA)为对照，以加入PBS缓冲液为空白对照。反应3分钟后加入10μl 5-(二乙氧基磷酰)-5-甲基-1-吡咯啉-N-氧化物(DEPMPO)捕获超氧自由基。
结果如图6所示：结果显示金量子团簇能消除羟自由基及超氧自由基。
实施例7金量子团簇在胃肠动力显像实验
预先给予C57BL/6小鼠(7周，雌性，18g，广东集萃药康公司；实验分成五组，每组5只)不同的胃肠动力药，分别为：莫沙比利(Mosapride)：20mg/kg；西沙必利(Cisapride)：10mg/kg；多潘立酮(Domperidone)：20mg/kg，可乐定(clonidine)：200ug/kg，以磷酸盐缓冲溶液(PBS)作为对照组。全部实验组灌胃给药30min后，灌胃800μl含金浓度为100mg/mL的金量子团簇。每隔5min检测胃肠道荧光成像。
结果如图7所示：结果显示金量子团簇的胃肠道清除结果与药物药效作用能力一致。
实施例8金量子团簇治疗急性胃炎实验
构建急性胃炎小鼠模型，C57BL/6小鼠(7周，雌性，18g，广东省实验动物中心)：用无水乙醇与150mM盐酸按体积比3：2比例混合形成盐酸乙醇混合物(HCl/Ethanol)，即急性胃炎诱导液；然后通过口服灌胃200μl盐酸乙醇混合物构建急性胃炎小鼠。再将实验分为如下6组，每组4只小鼠：
(1)正常小鼠口服灌胃200μl磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)30分钟后，口服灌胃1mL磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)作为空白对照(正常组)；
(2)急性胃炎小鼠口服灌胃200μl盐酸乙醇混合物30分钟后，口服灌胃1mL磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)作为阴性对照(模型组)；
(3)急性胃炎小鼠口服灌胃200μl盐酸乙醇混合物30分钟后，口服灌胃含金浓度为100mg/mL的金量子团簇1mL(AuQC)；
(4)急性胃炎小鼠口服灌胃200μl盐酸乙醇混合物30分钟后，口服灌胃1mLα-乳清蛋白(Alpha-LA)(120mg/mL)作为平行对照；
(5)急性胃炎小鼠口服灌胃200μl盐酸乙醇混合物30分钟后，口服灌胃雷尼替丁(Ranitidine)(50mg/kg)作为阳性药物对照；
(6)急性胃炎小鼠口服灌胃200μl盐酸乙醇混合物及混合1mL含金浓度为100mg/mL的金量子团簇(AuQc/HCl/Ethanol)。
给药30min后处死小鼠。取出胃组织，行HE染色并行病理评分。
结果如图8～10所示：动物实验结果显示金量子团簇能有效抑制炎症程度，降低炎症细胞浸润，保护胃黏膜。
实施例9金量子团簇治疗炎症性肠病动物实验
构建急性葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导IBD小鼠。小鼠来自广东集萃药康公司的8周龄雌性C57BL/6小鼠，重约18g。实验共分为6组，每组5只：
(1)正常小鼠组，给予磷酸盐缓冲液(PBS)诱导4d，后换用清水，第4、6、8天予口服灌胃1mL磷酸盐缓冲液(PBS)作为正常小鼠对照(PBS)；
(2)模型组，给予3％(w/w)DSS(即将3％(w/w)DSS替换小鼠日常饮用水，常规每只小鼠每天饮用5mL左右)诱导4d，后换用清水，第4、6、8天给予口服灌胃1mL磷酸盐缓冲液(PBS)作为阴性对照(DSS+PBS)；
(3)AuQC组，给予3％(w/w)DSS诱导4d，后换用清水，第4、6、8天给予口服灌胃1mL含金浓度为100mg/mL的金量子团簇(DSS+AuQC)；
(4)alpha-LA组，予3％(w/w)DSS诱导4d，后换用清水，第4、6、8天给予口服灌胃1mL蛋白浓度为120mg/mL的α-乳清蛋白作为平行对照(DSS+alpha-LA)；
(5)5-ASA(5-氨基水杨酸)组，给予3％(w/w)DSS诱导4d，后换用清水，第4、6、8天给予口服灌胃1mL药物浓度为3mg/mL的5-ASA作为阳性对照(DSS+5-ASA)；
(6)AuQC(Enema)组，给予3％(w/w)DSS诱导4d，后换用清水，第4、6、8天给予灌肠1mL含金浓度为100mg/mL的金量子团簇(DSS+AuQC(Enema))。
同时称量小鼠体重，记录小鼠便血、稀便情况，疾病活动指数(DAI)的评分标准见表1。9天后处死小鼠，切除小鼠大肠，测量长度，肠道HE染色，小鼠肠道病理评分评估损伤程度。并提取肠道组织，分析其髓过氧化物酶(MPO)活性水平及炎性因子水平。
表1DAI评分标准
| DAI score | 0 | 1 | 2 | 3 |
| 体重减轻 | ＜1％ | 1-5％ | 5-10％ | ＞15％ |
| 血便 | 无血便 | / | 有血便 | 持续出血 |
| 大便性状 | 正常 | / | 软便 | 腹泻 |
结果如图11～15所示：治疗炎症性肠病动物模型实验结果说明金量子团簇能抑制DSS诱导的结肠炎症，减轻肠道炎症细胞聚集，降低肠道症状。同时，能最早做到体重恢复。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种金量子团簇在制备胃肠消化道荧光成像造影剂中的应用，其特征在于，所述的金量子团簇通过如下方法制备得到：
将氯金酸溶液加入到α-乳清蛋白溶液中，振荡混合均匀，再加入碱性溶液，于40±5℃条件下孵育20h以上，透析，得到金量子团簇；
所述的胃肠消化道荧光成像造影剂的使用方式为口服、灌胃或灌肠。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
所述的碱性溶液为NaOH溶液、KOH溶液和碱性缓冲液中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：
所述的碱性溶液为NaOH溶液、KOH溶液、Na2HPO4缓冲液、NaH2PO4缓冲液、K2HPO4缓冲液、KH2PO4缓冲液、NaHCO3缓冲液、Na2CO3缓冲液、KHCO3缓冲液、K2CO3缓冲液中的一种。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
所述的氯金酸溶液中的氯金酸与α-乳清蛋白溶液中的α-乳清蛋白的质量比为1～4:1～300；
所述的氯金酸溶液的浓度为1～100mmol/L；
所述的α-乳清蛋白溶液的浓度为10～160mg/mL；
所述的碱性溶液的浓度为0.01～10mol/L；
所述的碱性溶液的用量为占氯金酸溶液和α-乳清蛋白溶液总体积的15%；
所述的透析为采用截留分子量8～10Kda的透析袋进行透析；其中透析所用的透析液为PBS缓冲溶液。
5.权利要求1～4任一项中所述的金量子团簇在制备治疗消化道炎症的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的消化道炎症为口腔炎症、喉炎、食管炎、胃炎、肠炎和炎症性肠病中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的消化道炎症为急性胃炎。
8.权利要求1～4任一项中所述的金量子团簇在制备抗氧化产品中的应用，其特征在于：所述的金量子团簇具有催化清除ROS，清除羟自由基和/或超氧自由基的作用。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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