JP2005536738A - 鉄含有処方の生物学的等価性試験 - Google Patents
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Abstract
Description
人体は、フェリチンおよびヘモジデリンとして3価鉄を貯蔵する。フェリチンは、おおよそ[(FeOOH)8(Fe)-OPO3H2)]nという組成の多核水酸化/リン酸第二鉄コアが1個収まる貯蔵空洞1個を備えた蛋白質外殻で構成されている。フェリチンの蛋白質殻であるアポフェリチンは、該アポフェリチン分子を形成する24個のポリペプチド・サブユニットからなり、その平均分子量は約440,000である。アポフェリチン外殻の直径はおよそ13ナノメーター(130Å)で、内部空洞は約7ナノメーター(70Å)である。
鉄ショ糖のような鉄炭水化物錯体は、錯体中のコロイド水酸化第二鉄粒子(すなわちコア)とショ糖とからなる。これらの鉄コアは、塩化第二鉄をアルカリで中和してpH2にすることによって調製される。同pH値での水酸化物イオンの飽和によって、コロイド水酸化第二鉄が形成され、その後、その部位に、ショ糖のような適合炭水化物との錯体が形成される。鉄コアの構造は、典型的な配位化学に従う。鉄コアをヒドロキシル基とする炭水化物錯体は、鉄コアの外側に結合した水分子を置換する。
[Na2Fe5O8(OH)・3(H2O)]n・m(C12H22O11)
式中、nは、鉄の重合度であり、mは、次のような多核重合鉄コアを持つ錯体中のショ糖分子(C12H22O11)の数である:
[Na2Fe5O8(OH)・3(H2O)]n
[Pn]+(x)[L] → [Pn]・m[L]+(x−m)[L]
かかる鉄炭水化物錯体を合成するための好ましい方法については、例えば、ロレンスらによる公開PCT出願WO97/11711(1997年)に記載されている。
塩化第二鉄のデキストラン存在下での中和によって生成される鉄デキストラン錯体は、ほぼ同じ構造式を持つが、水酸化第二鉄コアの重合度が異なる。例えば、ロレンス(1998年)参照。ロレンス論文は、還元分解反応速度を評価することによって鉄デキストラン錯体の粒径均質性を評価するための方法についても、考察している。異なる製造業者製の3種の鉄デキストラン生成物の評価について述べた後、同論文は、測定された物理的および化学的パラメータの各々において、それらの間に著しい相違が存在したことを報告している。
上記のように、市販の鉄分補充保健薬処方は、錯体コロイド懸濁液である。たとえば、2002年7月/8月米国特許25第2補遺で公開される、Luitpold Pharmaceuticals, Inc.による鉄ショ糖注射に関する米国特許専攻論文によれば、かかる処方は、pH調整され、鉄およびショ糖成分の他に、控えめな量の粒状物質を含む。鉄(III)デキストリン錯体の市販製剤間の比較については、エルニら、「鉄(III)・炭水化物・デキストリン錯体の化学特性」、Arzneim.-Forsch./Drug Res. 34(11):1555〜1559(1984年)に報告されている。同論文は、鉄(III)加水分解生成物の構造的、形態的および化学的特性が、かかる生成物の形成される条件およびその他の要因次第で大いに異なり得ることに注目した。鉄の酸化状態よりはむしろ、かかる加水分解生成物の性質に、すなわち、鉄(III)と比較した場合の鉄(II)に、注意が向けられた。
2[(Fe(OH3))(Pn-1)]+C6H8O6 → 2Fe(OH)2+2(Pn-1)+C6H6O6+2H2O
アスコルビン酸は、酸化されてデヒドロアスコルビン酸(C6H6O6)になり、水酸化第二鉄(Fe(OH3))は、還元されて水酸化第一鉄(Fe(OH2))になる。
「生物学的利用能」とは、薬剤の化学的濃度または効能とは異なり、被験者に経口投与される所定量の薬剤活性成分の生理学的可用性を意味する。
原液は日々調整する。塩化ナトリウム9.00gを計量して1000mL容量フラスコに入れ、容量まで精製水を加えることによって、0.9%の塩化ナトリウム希釈溶液(A溶液)を調製する。その後、該溶液を水浴中で37℃に維持する。
100×[(観測吸収−最終吸収)/(初期吸収−最終吸収)]
T75還元時間が20分以下で、かつ、60分間にわたる「対数(3価鉄濃度率)」対「時間」のグラフが0.98以上の相関係数に対して直線性を有する場合、該鉄ショ糖溶液は、生物学的等価性基準を満たす。
飽和塩化第二鉄溶液を、10%w/vの炭酸ナトリウム溶液と接触させ、約7の中性pHにする。その結果生じたコロイド水酸化第二鉄ゲルを十分な量の精製水で洗浄して、反応副生成物として存在する微量の炭酸ナトリウムをすべて除去する。
T75=(1.3979−b)/m
式中、「1.3979」は、75%還元時点での3価鉄濃度率(すなわち、3価鉄濃度率=25%)の対数であり、「b」は定数であり、「m」はX係数である。
グラフ1の線形回帰から得られた「b」および「m」の値を用いて、中間鉄ショ糖溶液のT75値は、13.36分間であることが分かる。
実施例1に記載した通りの中間溶液を、注射用に20mg/mLの最終鉄元素濃度まで水で希釈することによって、注射用途に適した鉄ショ糖溶液を調製する。その結果生じた溶液のpHを水酸化ナトリウムで10.8に調整し、その後、均質になるまで混合する。該溶液をステンレススチール製の供給管路経由で移し、直列に設置した2枚の滅菌0.2ミクロン・フィルタで濾過して、滅菌済み充填フラスコに入れる。該フィルタおよび充填フラスコは、一定100クラス条件下の指定された充填室内の層流下に設置する。
T75=(1.3979−b)/m
11.32分間であることが分かる。
Claims (24)
- 鉄−炭水化物錯体中の鉄の相対的な生物学的等価性を定量するための方法であって、
前記錯体を還元剤と接触させる工程と、
前記錯体の還元反応速度を決定する工程と、
これらの反応速度を、既知の生物学的等価性を持つ標準組成の還元反応速度と比較する工程と、
を含む方法。 - 鉄−炭水化物錯体中の鉄の相対的な生物学的等価性を定量するための方法であって、
前記錯体を還元剤と接触させる工程と、
前記錯体の還元反応速度に関するT75値を定量する工程と、
を含み、約20分未満のT75値が、被験者に投与された場合の前記錯体中の鉄の有効な生物学的等価性を示す、方法。 - 前記鉄−炭水化物錯体の炭水化物が、デキストラン、デキストリン、グルコン酸塩、ソルビトールおよびショ糖からなる群から選択される少なくとも1種を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記炭水化物は、ショ糖を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記還元剤は、還元フラビンモノヌクレオチド、亜ジチオン酸塩、チオグリコール酸塩、ヒドロキノン、乳酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、果糖、システイン、ソルビトールおよびアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも1種を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記還元剤は、アスコルビン酸を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記還元剤は、前記錯体の還元を推進して実質的に還元を完了させるために十分な量で存在する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記還元剤は、前記鉄−炭水化物錯体に比べ、少なくとも約50倍過剰に存在する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記還元剤は、溶液で存在し、酸性pHである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記溶液は、約1.0〜約4.0までのpH値を有する、請求項9に記載の方法。
- 鉄−炭水化物錯体の生物学的等価性を定量するための品質管理装置であって、コロイド水酸化第二鉄と炭水化物との反応生成物の還元反応速度を、様々な反応段階において監視するコンピュータ監視生産システムを備える、品質管理装置。
- 前記生成物は、還元剤で還元される、請求項11に記載の品質管理装置。
- 前記還元剤は、還元フラビンモノヌクレオチド、亜ジチオン酸塩、チオグリコール酸塩、ヒドロキノン、乳酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、果糖、システイン、ソルビトールおよびアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも1種を含む、請求項12に記載の品質管理装置。
- 前記還元剤は、アスコルビン酸を含む、請求項13に記載の品質管理装置。
- 前記還元剤は、前記錯体の還元を推進して実質的に還元を完了させるために十分な量で存在する、請求項12に記載の品質管理装置。
- 前記還元剤は、前記生成物に比べ、少なくとも約50倍過剰に存在する、請求項12に記載の品質管理装置。
- 前記還元剤は、溶液で存在し、酸性pHである、請求項12に記載の品質管理装置。
- 前記溶液は、約1.0〜約4.0までのpH値を有する、請求項17に記載の品質管理装置。
- 前記鉄−炭水化物錯体の炭水化物が、デキストラン、デキストリン、グルコン酸塩、ソルビトールおよびショ糖からなる群から選択される少なくとも1種を含む、請求項11に記載の品質管理装置。
- 前記炭水化物は、ショ糖を含む、請求項19に記載の品質管理装置。
- 実質的に同一の生物学的等価性を有する鉄−炭水化物錯体バッチを特定するための品質管理方法であって、
鉄−炭水化物錯体を処方する工程と、
請求項1に記載の方法に従って、選択された鉄−炭水化物錯体バッチの還元反応速度を定量する工程と、
既知の生物学的等価性を有する標準組成の還元反応速度を満たす鉄−炭水化物錯体バッチを特定する工程と、
を含む品質管理方法。 - 前記鉄−炭水化物錯体の炭水化物が、デキストラン、デキストリン、グルコン酸塩、ソルビトールおよびショ糖からなる群から選択される少なくとも1種を含む、請求項21に記載の品質管理方法。
- 前記炭水化物は、ショ糖を含む、請求項22に記載の品質管理方法。
- 鉄−炭水化物錯体の生物学的等価性を評価するためのキットであって、
前記鉄−ショ糖錯体の試料を入れるための容器と、
前記鉄−炭水化物錯体の還元反応速度を定量するための手段と、
前記還元反応速度を、既知の標準的鉄−炭水化物錯体の生物学的等価性に関連づけるための手段と、
を備えるキット。
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