CN117343205A - 一种具有特定氧化还原降解特性的铁-羧基麦芽糖复合物及其制备方法 - Google Patents
一种具有特定氧化还原降解特性的铁-羧基麦芽糖复合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117343205A CN117343205A CN202210734297.9A CN202210734297A CN117343205A CN 117343205 A CN117343205 A CN 117343205A CN 202210734297 A CN202210734297 A CN 202210734297A CN 117343205 A CN117343205 A CN 117343205A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- iron
- solution
- maltodextrin
- hours
- stirring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims abstract description 53
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 53
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 53
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 103
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 63
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 17
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 16
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 10
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 claims 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 abstract description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 abstract description 5
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 abstract 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910001448 ferrous ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 3
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 sucrose iron compound Chemical class 0.000 description 3
- MFBBZTDYOYZJGB-HAONTEFVSA-L (2s,3s,4s,5r)-4-[(2r,3r,4r,5s,6r)-5-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2,3,5,6-tetrahydroxyhexanoate;iron(3+);oxyg Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3].O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]([C@H](O)CO)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O1 MFBBZTDYOYZJGB-HAONTEFVSA-L 0.000 description 2
- NZZFEUNDIKEEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[2-(3,4,5-trihydroxy-6-methoxyoxan-2-yl)ethyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC1C(O)C(O)C(OC)OC1CCC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 NZZFEUNDIKEEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960004131 ferric carboxymaltose Drugs 0.000 description 2
- 229940102709 ferumoxytol Drugs 0.000 description 2
- UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)iron;iron Chemical compound [Fe].O[Fe]=O.O[Fe]=O UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L Tiron Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003969 polarography Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B30/00—Preparation of starch, degraded or non-chemically modified starch, amylose, or amylopectin
- C08B30/12—Degraded, destructured or non-chemically modified starch, e.g. mechanically, enzymatically or by irradiation; Bleaching of starch
- C08B30/18—Dextrin, e.g. yellow canari, white dextrin, amylodextrin or maltodextrin; Methods of depolymerisation, e.g. by irradiation or mechanically
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
本发明公开了一种具有特定氧化还原降解特性的铁‑羧基麦芽糖复合物及其制备方法，该制备方法是以麦芽糖糊精和三价铁盐为起始原料，在碱性条件下采用梯度升温模式，反应温度一直升至130‑140℃，并且在该温度下至少反应4小时，然后所得反应液降至室温，调溶液pH至生理pH，经醇析、干燥、配液、灌装、灭菌制备得到目标化合物。该工艺制备的铁‑羧基麦芽糖复合物与原研药物在氧化还原电位、二价铁含量上一致，能够使其在临床用药上替代原研药物，有效降低患者的用药成本。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种具有特定氧化还原降解特性的铁-羧基麦芽糖复合物及其制备方法。
背景技术
铁是人体必须的微量元素，缺铁的治疗对缺铁性贫血的病人是十分必要的，静脉注射铁剂是治疗多种缺铁性疾病的最有效手段，如严重的缺铁性贫血、肠内铁吸收障碍、肠内铁吸收不耐受、口服无效的缺铁性疾病(如透析患者)。
铁-羧基麦芽糖复合物是由瑞士维福公司最新研发的一种新型静脉补铁药物，商品名：Ferinject，每毫升注射液含50mg铁，相较于传统的静脉补铁药物(如蔗糖铁复合物、超顺磁纳米氧化铁、右旋糖酐铁等)，铁-羧基麦芽糖复合物具有单次注射剂量高、患者用药次数少、副作用低等显著优势，因此可以预见未来将会逐渐替代现有市场上传统的静脉补铁产品。
铁-羧基麦芽糖复合物结构上属于典型的非生物大分子复杂化合(NBCDs)，内层由多核铁核芯组成，外层由活化的麦芽糖糊精通过共价键包裹，二者形成稳定的糖-铁复合物结构。在人体内，三价铁和二价铁离子处在一个动态平衡之中，通常药物中的三价铁离子经解离释放后和转铁蛋白结合形成转铁蛋白结合铁，然后运输到各个组织和器官被利用，而过多的二价体离子和不合适的氧化还原电位可能会使二价铁离子在体内产生显著的临床副作用。
Neiser Susann等人也在文献《Physico-chemical properties of the newgeneration IV iron preparations ferumoxytol,iron isomaltoside 1000and ferriccarboxymaltose》中介绍了铁-羧基麦芽糖复合物的结构特征，其中重点介绍了氧化还原电位和二价铁含量，根据报道，只有具有特定的氧化还原电位和低二价铁含量才有可能达到和原研产品质量和疗效一致的水平，根据文献《Physico-chemical properties of thenew generation IV iron preparations ferumoxytol,iron isomaltoside 1000andferric carboxymaltose》报道，原研产品的Fe3+/Fe2+氧化还原电位为-420mV，二价铁含量为0.01％。而目前文献报道的铁-羧基麦芽糖复合物制备方法，如CN106977621A和CN105906683A报道了一种铁-羧基麦芽糖复合物制备方法，经实验室检测，其Fe3+/Fe2+氧化还原电位分别为-680mV、-770mV，二价铁含量分别为0.45％、0.62％，均和原研产品有显著性差异，且二价铁含量较高，因此急需开发一种制备特定氧化还原降解特性的铁-羧基麦芽糖复合物的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种特定氧化还原降解特性的铁-羧基麦芽糖复合物及其制备方法，本发明提供的铁-羧基麦芽糖复合物与原研药物质量一致。
本实验室研究人员发现铁与氧化麦芽糊精溶液络合过程中，绝大多数工艺参数同时影响二价铁含量、氧化还原电位，如反应温度，氧化还原电位需要高温促进三价铁离子和氧化麦芽糊精的结合，同时又会导致糖配体降解、降低三价铁离子与糖配体的络合程度而导致二价铁含量的增加。在工艺开发过程中，研究人员偶然发现在特定的pH条件下、在特定的不同温度段反应特定的时长，能够实现既有效促进三价铁离子和氧化麦芽糖糊精的结合、又抑制二价铁产生的有益效果，从而制备得到具有特定氧化降解特性的铁-羧基麦芽糖复合物。
本发明的目的可以通过如下技术方案实现：
一种新型的铁-羧基麦芽糖复合物，内层为铁球核芯，外壳被活化的麦芽糖糊精包裹，二者通过共价键结合，该铁-羧基麦芽糖复合物须同时满足以下条件：(1)Fe3+/Fe2+电位为-350到-550mV，Fe2+/Fe(0)电位为-750mV到-1500mV；(2)二价铁含量低于0.1％(m/v)。
优选的该复合物须同时满足以下条件：(1)Fe3+/Fe2+电位为-350到-450mV，Fe2+/Fe(0)电位为-950mV到-1400mV；(2)二价铁含量低于0.05％(m/v)。
进一步优选的该复合物同时满足条件：(1)Fe3+/Fe2+电位为-400到-450mV，Fe2+/Fe(0)电位为-1000mV到-1200mV；(2)二价铁含量低于0.02％(m/v)。
本发明还提供了一种制备该结构特征的复合物制备方法，包括以下步骤：
(1)将麦芽糖糊精用1.2倍重量的纯化水溶解，加入麦芽糖糊精重量的0.1％
催化剂四丁基溴化钠，搅拌溶解；
(2)室温下向上一步所得麦芽糖糊精中边滴加、边搅拌加入麦芽糖糊精重量2倍的次氯酸钠溶液；
(3)称取六水合三氯化铁(麦芽糖糊精：六水合三氯化铁重量比＝1:1.5到1:3.6)，然后加2倍当量的纯化水搅拌溶解，室温下将上述活化后的麦芽糖糊精溶液加入到铁盐溶液中，控制滴加时长在30-90分钟；
(4)混合液用氢氧化钠溶液调pH至9.0-11.5，升温络合，先控制溶液反应温度在50-70℃反应2-6小时，然后升温至100-105℃反应1-3小时，进一步升温至130-140℃反应4-8小时；
(5)反应结束后，降至室温，盐酸溶液调pH5.5-7.5，加入料液重量1.2-2.6倍的无水乙醇进行醇析，过滤，滤饼40-60℃真空干燥8-12小时，制得原料药。
优选的混合液用氢氧化钠溶液调pH至9.0-10.5，升温络合。
优选的该复合物制备方法中络合阶段升温模式调整为：55-70℃反应2-4小时，然后升温至100-105℃反应1-2小时，进一步升温至130-140℃反应4-7小时；
进一步优选的该复合物制备方法中络合阶段升温模式调整为：60-70℃反应2-3小时，然后升温至100-105℃反应1-2小时，进一步升温至135-140℃反应5-7小时；
更进一步优选的该复合物制备方法中络合阶段升温模式调整为：65-70℃反应3小时，然后升温至100-105℃反应2小时，进一步升温至135-140℃反应6-7小时。
作为本发明的一种优选，所述的方法还包括步骤(6)用纯化水将原料药搅拌溶解，配制成50mg铁/ml的溶液，再用盐酸或氢氧化钠溶液调pH到5.0-7.0，然后药液用西林瓶包装，121℃灭菌15分钟，最终制备得到目标化合物。
本发明的有益效果
与现有技术相比，本发明提供一种具有特定氧化还原降解特性的铁-羧基麦芽糖复合物。所述铁-羧基麦芽糖复合物与原研药物在氧化还原电位、二价铁含量上一致，能够使其在临床用药上替代原研药物，有效降低患者的用药成本。
具体实施例
实施例1
取1kg麦芽糖糊精加入到5L三口烧瓶中，加入1.2kg纯化水，再向其中加入催化剂四丁基溴化铵1g，搅拌溶解。室温下边搅拌、边滴加2kg的市售次氯酸钠水溶液得活化后的麦芽糖糊精溶液。称取六水合三氯化铁2.2kg，加入纯化水4.4kg搅拌溶解，室温下将活化后的麦芽糖糊精溶液滴加到三氯化铁溶液中，滴加时间在50分钟左右。然后用氢氧化钠溶液调节溶液pH值到10.5，升温络合，50℃反应2小时，102℃反应1小时，130℃反应5小时，反应结束后降至室温，用盐酸溶液调溶液pH到6.0，加入料液重量1.4倍当量的无水乙醇，过滤，收集滤饼。
滤饼55℃真空干燥10小时，然后用纯化水配制成50mg铁/ml的溶液，再用氢氧化钠溶液调pH到5.5，药液用西林瓶包装，121℃灭菌15分钟，最终制备得到目标化合物。
样品测定氧化还原电位、二价铁含量、铁含量，结果如下：
实施例2
取1kg麦芽糖糊精加入到5L三口烧瓶中，加入1.2kg纯化水，再加入催化剂四丁基溴化铵1g，搅拌溶解。室温下边搅拌、边滴加2kg的市售次氯酸钠水溶液。称取六水合三氯化铁2.2kg，加入纯化水4.4kg搅拌溶解，室温下将氧化麦芽糖糊精溶液滴加到三氯化铁溶液中，滴加时间在50分钟左右。然后用氢氧化钠溶液调节溶液pH值到11.0，升温络合，58℃反应2小时，102℃反应1小时，130℃反应5小时，反应结束后降至室温，用盐酸溶液调溶液pH到7.3，加入料液重量2.0倍当量的无水乙醇，过滤，收集滤饼。
滤饼55℃真空干燥10小时，然后用纯化水配制成50mg铁/ml的溶液，再用氢氧化钠溶液调pH到5.5，药液用西林瓶包装，121℃灭菌15分钟，最终制备得到目标化合物。
样品测定氧化还原电位、二价铁含量、铁含量，结果如下：
实施例3
取1kg麦芽糖糊精加入到5L三口烧瓶中，加入1.2kg纯化水，再加入催化剂四丁基溴化铵1g，搅拌溶解。室温下边搅拌、边滴加2kg的市售次氯酸钠水溶液。称取六水合三氯化铁3.0kg，加入纯化水4.4kg搅拌溶解，室温下将氧化麦芽糖糊精溶液滴加到三氯化铁溶液中，滴加时间在80分钟左右。然后用氢氧化钠溶液调节溶液pH值到10.5，升温络合，62℃反应2小时，105℃反应1小时，135℃反应6小时，反应结束后降至室温，用盐酸溶液调溶液pH到6.0，加入料液重量1.4倍当量的无水乙醇，过滤，收集滤饼。
滤饼55℃真空干燥10小时，然后用纯化水配制成50mg铁/ml的溶液，再用氢氧化钠溶液调pH到5.5，药液用西林瓶包装，121℃灭菌15分钟，最终制备得到目标化合物。
样品测定氧化还原电位、二价铁含量、铁含量，结果如下：
实施例4
取1kg麦芽糖糊精加入到5L三口烧瓶中，加入1.2kg纯化水，再加入催化剂四丁基溴化铵1g，搅拌溶解。室温下边搅拌、边滴加2kg的市售次氯酸钠水溶液。称取六水合三氯化铁2.2kg，加入纯化水4.4kg搅拌溶解，室温下将氧化麦芽糖糊精溶液滴加到三氯化铁溶液中，滴加时间在50分钟左右。然后用氢氧化钠溶液调节溶液pH值到9.0，升温络合，66℃反应3小时，102℃反应2小时，137℃反应6小时，反应结束后降至室温，用盐酸溶液调溶液pH到5.7，加入料液重量1.2倍当量的无水乙醇，过滤，收集滤饼。
滤饼60℃真空干燥12小时，然后用纯化水配制成50mg铁/ml的溶液，再用氢氧化钠溶液调pH到5.5，药液用西林瓶包装，121℃灭菌15分钟，最终制备得到目标化合物。
样品测定氧化还原电位、二价铁含量、铁含量，结果如下：
实施例5
取1kg麦芽糖糊精加入到5L三口烧瓶中，加入1.2kg纯化水，再加入催化剂四丁基溴化铵1g，搅拌溶解。室温下边搅拌、边滴加2kg的市售次氯酸钠水溶液。称取六水合三氯化铁1.5kg，加入纯化水4.4kg搅拌溶解，室温下将氧化麦芽糖糊精溶液滴加到三氯化铁溶液中，滴加时间在30分钟左右。然后用氢氧化钠溶液调节溶液pH值到9.0，升温络合，70℃反应3小时，104℃反应2小时，140℃反应7小时，反应结束后降至室温，用盐酸溶液调溶液pH到6.9，加入料液重量2.4倍当量的无水乙醇，过滤，收集滤饼。
滤饼45℃真空干燥10小时，然后用纯化水配制成50mg铁/ml的溶液，再用氢氧化钠溶液调pH到5.5，药液用西林瓶包装，121℃灭菌15分钟，最终制备得到目标化合物。
样品测定氧化还原电位、二价铁含量、铁含量，结果如下：
对比实施例
取1kg麦芽糖糊精加入到5L三口烧瓶中，加入1.2kg纯化水，再加入催化剂四丁基溴化铵1g，搅拌溶解。室温下边搅拌、边滴加2kg的市售次氯酸钠水溶液。称取六水合三氯化铁2.2kg，加入纯化水4.4kg搅拌溶解，室温下将氧化麦芽糖糊精溶液滴加到三氯化铁溶液中，滴加时间在50分钟左右。然后用氢氧化钠溶液调节溶液pH值到9.0，升温络合，50℃反应24小时，反应结束后降至室温，用盐酸溶液调溶液pH到5.7，加入料液重量1.2倍当量的无水乙醇，过滤，收集滤饼。
滤饼60℃真空干燥12小时，然后用纯化水配制成50mg铁/ml的溶液，再用氢氧化钠溶液调pH到5.5，药液用西林瓶包装，121℃灭菌15分钟，最终制备得到目标化合物。
样品测定氧化还原电位、二价铁含量、铁含量，结果如下：
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本技术领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现，因此，本发明将不会限制于本文所示的这些实施例。
本发明所涉的检测方法如下：
1、氧化还原电位：
辅助电极缓冲液：取15.0g的乙酸钠，加水100mL溶解，用0.1mol/L醋酸溶液调节pH值至7.0。
测定法：在装备有滴汞电极的极谱池中加入适量的辅助电极缓冲液，直至将电极淹没，在溶液中通氮气5分钟。在尽量避免暴露在空气中的情况下，迅速量取本品适量加至极谱池中，使辅助电极缓冲液中的铁浓度为20～120μg/mL。[注意：对于敞口的电解池中的样品须尽快测定]在0mv至-1700mv的范围内记录极谱图，Fe3+/Fe2+电位为-350到-550mV，Fe2 +/Fe(0)电位为-750mV到-1500mV，根据极谱图测定Fe3+/Fe2+的峰响应，同时进行空白校正。
2、二价铁含量：
用内容量移液管精密量取本品2ml，置150ml锥形瓶中，加水20ml使溶解，加入5ml硫酸，强烈振摇至无色，如不褪色可微热至微黄色，冷却后加10ml水，加入2滴邻二氮菲指示液(临用新制)，用硫酸铈滴定液(0.01mol/L)滴定至溶液由浅红色转变为淡绿色，每1ml硫酸铈滴定液(0.01mol/L)相当于0.5585mg的二价铁(Fe2+)，本品含Fe2+应不得过0.2％(m/v)。
计算公式：
式中：V为消耗滴定液体积(ml)；
C为硫酸铈滴定液浓度(mol/L)；
2为供试品体积(ml)；
每1ml硫酸铈滴定液(0.01mol/L)相当于0.5585mg的二价铁(Fe2+)。
3、铁含量：
用内容量移液管精密量取本品1ml，置500ml具塞锥形瓶中，加盐酸10ml，振摇至溶液透明，呈淡黄色，加过氧化氢溶液1ml、水100ml和冰醋酸10ml，振摇混匀，用32％氢氧化钠溶液调节pH值至2.2～2.5，加Tiron指示液(取4,5-二羟基苯-1,3-二磺酸钠一水合物2.0g，用水稀释至100ml)2.5ml，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液显纯黄色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于2.7925mg的Fe。
Claims (8)
1.一种新型的铁-羧基麦芽糖复合物，内层为铁球核芯，外壳被活化的麦芽糖糊精包裹，二者通过共价键结合，其特征在于：铁-羧基麦芽糖铁复合物中(1)Fe3+/Fe2+电位为-350到-550mV，Fe2+/Fe(0)电位为-750mV到-1500mV；(2)二价铁含量低于0.1％(m/v)。
2.根据权利要求1所述的铁-羧基麦芽糖复合物，其特征在于：铁-羧基麦芽糖铁复合物中(1)Fe3+/Fe2+电位为-350到-450mV，Fe2+/Fe(0)电位为-950mV到-1400mV；(2)二价铁含量低于0.05％(m/v)。
3.根据权利要求2所述的铁-羧基麦芽糖复合物，其特征在于：铁-羧基麦芽糖铁复合物中(1)Fe3+/Fe2+电位为-400到-450mV，Fe2+/Fe(0)电位为-1000mV到-1200mV；(2)二价铁含量低于0.02％(m/v)。
4.一种制备权利要求1所述的铁-羧基麦芽糖复合物的方法，其特征在于：所述的制备方法包括下列步骤：
(1)将麦芽糖糊精用1.2倍重量的纯化水溶解，加入麦芽糖糊精重量的0.1％催化剂四丁基溴化钠，搅拌溶解；
(2)室温下向上一步所得麦芽糖糊精中边滴加、边搅拌加入麦芽糖糊精重量2倍的次氯酸钠溶液得活化后的麦芽糖糊精溶液；
(3)称取六水合三氯化铁,然后加2倍当量的纯化水搅拌溶解，25-30℃下将上述活化后的麦芽糖糊精溶液加入到铁盐溶液中，控制滴加时长在30-90分钟；其中,麦芽糖糊精：六水合三氯化铁重量比＝1:1.5到1:3.6，
(4)上一步所得混合液用氢氧化钠溶液调pH至9.0-11.5，升温络合，先控制溶液反应温度在50-70℃反应2-6小时，然后升温至100-105℃反应1-3小时，进一步升温至130-140℃反应4-8小时；
(5)反应结束后，降至25-30℃，盐酸溶液调pH5.5-7.5，加入料液重量1.2-2.6倍的无水乙醇进行醇析，过滤，滤饼40-60℃真空干燥8-12小时，制得所述的铁-羧基麦芽糖复合物原料药。
5.根据权利要求4所述的铁-羧基麦芽糖复合物制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括下列步骤：
(1)将麦芽糖糊精用1.2倍重量的纯化水溶解，加入麦芽糖糊精重量的0.1％催化剂四丁基溴化钠，搅拌溶解；
(2)室温下向上一步所得麦芽糖糊精中边滴加、边搅拌加入麦芽糖糊精重量2倍的次氯酸钠溶液得活化后的麦芽糖糊精溶液；
(3)称取六水合三氯化铁，然后加2倍当量的纯化水搅拌溶解，25-28℃下将上述活化后的麦芽糖糊精溶液加入到铁盐溶液中，控制滴加时长在30-60分钟；麦芽糖糊精：六水合三氯化铁重量比＝1:1.5到1:3.0；
(4)上一步所得混合液用氢氧化钠溶液调pH至9.0-11.5，升温络合，先控制溶液反应温度在55-70℃反应2-4小时，然后升温至100-105℃反应1-2小时，进一步升温至130-140℃反应4-7小时；
(5)反应结束后，降至25-28℃，盐酸溶液调pH5.5-7.5，加入料液重量1.2-2.0倍的无水乙醇进行醇析，过滤，滤饼40-60℃真空干燥8-12小时，制得所述的铁-羧基麦芽糖复合物原料药。
6.根据权利要求5所述的铁-羧基麦芽糖复合物制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括下列步骤：
(1)将麦芽糖糊精用1.2倍重量的纯化水溶解，加入麦芽糖糊精重量的0.1％催化剂四丁基溴化钠，搅拌溶解；
(2)室温下向上一步所得麦芽糖糊精中边滴加、边搅拌加入麦芽糖糊精重量2倍的次氯酸钠溶液得活化后的麦芽糖糊精溶液；
(3)称取六水合三氯化铁，然后加2倍当量的纯化水搅拌溶解，25-28℃下将上述活化后的麦芽糖糊精溶液加入到铁盐溶液中，控制滴加时长在30-60分钟；麦芽糖糊精：六水合三氯化铁重量比＝1:1.5到1:2.5；
(4)上一步所得混合液用氢氧化钠溶液调pH至9.0-11.5，升温络合，先控制溶液反应温度在60-70℃反应2-3小时，然后升温至100-105℃反应1-2小时，进一步升温至135-140℃反应5-7小时；
(5)反应结束后，降至25-28℃，盐酸溶液调pH5.5-7.5，加入料液重量1.2-2.0倍的无水乙醇进行醇析，过滤，滤饼40-60℃真空干燥8-12小时，制得所述的铁-羧基麦芽糖复合物原料药。
7.根据权利要求6所述的铁-羧基麦芽糖复合物制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括下列步骤：
(1)将麦芽糖糊精用1.2倍重量的纯化水溶解，加入麦芽糖糊精重量的0.1％催化剂四丁基溴化钠，搅拌溶解；
(2)室温下边滴加、边搅拌加入麦芽糖糊精重量2倍的次氯酸钠溶液得活化后的麦芽糖糊精溶液；
(3)称取六水合三氯化铁，然后加2倍当量的纯化水搅拌溶解，25-28℃下将上述活化后的麦芽糖糊精溶液加入到铁盐溶液中，控制滴加时长在30-60分钟，麦芽糖糊精：六水合三氯化铁重量比＝1:1.5到1:2.0；
(4)混合液用氢氧化钠溶液调pH至9.0-10.5，升温络合，先控制溶液反应温度在65-70℃反应3小时，然后升温至100-105℃反应2小时，进一步升温至135-140℃反应6-7小时；
(5)反应结束后，降至室温，盐酸溶液调pH5.5-7.0，加入料液重量1.2-2.0倍的无水乙醇进行醇析，过滤，滤饼40-60℃真空干燥8-12小时，制得所述的铁-羧基麦芽糖复合物原料药。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的方法，其特征在于：还包括步骤(6)用纯化水将原料药搅拌溶解，配制成50mg铁/ml的溶液，再用盐酸或氢氧化钠溶液调pH到5.0-7.0，然后药液用西林瓶包装，121℃灭菌15分钟，最终制备得到目标化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210734297.9A CN117343205A (zh) | 2022-06-27 | 2022-06-27 | 一种具有特定氧化还原降解特性的铁-羧基麦芽糖复合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210734297.9A CN117343205A (zh) | 2022-06-27 | 2022-06-27 | 一种具有特定氧化还原降解特性的铁-羧基麦芽糖复合物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117343205A true CN117343205A (zh) | 2024-01-05 |
Family
ID=89359909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210734297.9A Pending CN117343205A (zh) | 2022-06-27 | 2022-06-27 | 一种具有特定氧化还原降解特性的铁-羧基麦芽糖复合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117343205A (zh) |
-
2022
- 2022-06-27 CN CN202210734297.9A patent/CN117343205A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101514470B1 (ko) | 리간드 개질 폴리 옥소-히드록시 금속 이온 물질, 이의 용도 및 이의 제조 방법 | |
| JPH11512706A (ja) | 鉄−デキストラン製剤 | |
| CN108938626A (zh) | 一种稳定性好和安全性高的卡络磺钠药物组合物及其制备方法和应用 | |
| JP4408807B2 (ja) | 鉄含有処方の生物学的等価性試験 | |
| DK2125847T3 (en) | The ligand-modified poly oxo-hydroxy-metalionmaterialer, uses thereof and methods of preparation thereof | |
| CN115960275A (zh) | 一种具有多种药理活性的茯苓多糖铁制备方法 | |
| CN117343205A (zh) | 一种具有特定氧化还原降解特性的铁-羧基麦芽糖复合物及其制备方法 | |
| CN111821469A (zh) | 归巢靶向rsgrvsn肽修饰的聚乙二醇-聚多巴胺-普鲁士蓝复合纳米粒子及制备方法 | |
| CN114015068B (zh) | 一种基于黄芩素与铜离子配位的花状mof材料及其制备方法和应用 | |
| CN105520955B (zh) | 一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法 | |
| JPS6039681B2 (ja) | デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体及び該複合体を含有する非経口用鉄剤 | |
| CN114470235B (zh) | 铋基金属有机框架材料在作为光控药物载体中的应用 | |
| CN115177625A (zh) | 一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法 | |
| CN109646454A (zh) | 异麦芽糖酐铁1000的制备方法 | |
| CN113509559B (zh) | 一种co和药物释放协同治疗剂及其制备方法和应用 | |
| CN109502560B (zh) | 一种中空硒纳米球及其制备方法与应用 | |
| CN110194809B (zh) | 党参多糖铁复合物的制备方法及应用 | |
| CN113018256A (zh) | 一种羧基麦芽糖铁注射液的制备工艺 | |
| CN112168844A (zh) | 一种氢氧化铁碳水化合物复合物的制备方法 | |
| CN113018255B (zh) | 一种羧基麦芽糖铁注射液的制备方法 | |
| CN117815266A (zh) | 一种具有特定溶解特性的蔗糖铁复合物及其制备方法 | |
| CN115844922A (zh) | 一种羧基麦芽糖铁复合物及其制备方法 | |
| TWI259772B (en) | Medical composition comprising ferric citrate, ferric citrate in medical grade and preparation thereof, and dietary nutriment comprising ferric citrate | |
| CN111529485B (zh) | 一种左乙拉西坦注射用浓溶液的制备方法 | |
| CN117224501A (zh) | 一种磷酸钙沉积的靶向肿瘤无载体纳米药物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |