EP1790356A1 - Präparat, umfassend Eisen(III)-Komplexverbindungen und redoxaktive Substanz(en) - Google Patents

Präparat, umfassend Eisen(III)-Komplexverbindungen und redoxaktive Substanz(en) Download PDF

Info

Publication number
EP1790356A1
EP1790356A1 EP05111229A EP05111229A EP1790356A1 EP 1790356 A1 EP1790356 A1 EP 1790356A1 EP 05111229 A EP05111229 A EP 05111229A EP 05111229 A EP05111229 A EP 05111229A EP 1790356 A1 EP1790356 A1 EP 1790356A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
iron
iii
preparation according
redox
ascorbic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05111229A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Priska Ziegler
Peter. Dr Geisser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vifor International AG
Original Assignee
Vifor International AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vifor International AG filed Critical Vifor International AG
Priority to EP05111229A priority Critical patent/EP1790356A1/de
Priority to CN200680043865XA priority patent/CN101312746B/zh
Priority to NZ567844A priority patent/NZ567844A/en
Priority to BRPI0618875-3A priority patent/BRPI0618875A2/pt
Priority to JP2008541667A priority patent/JP2009517359A/ja
Priority to EP06792929A priority patent/EP1954314A2/de
Priority to RU2008125327/15A priority patent/RU2394597C2/ru
Priority to KR1020087012281A priority patent/KR101153461B1/ko
Priority to US12/092,721 priority patent/US20080269167A1/en
Priority to MYPI20081663 priority patent/MY151821A/en
Priority to AU2006316717A priority patent/AU2006316717B2/en
Priority to PCT/EP2006/065539 priority patent/WO2007060038A2/de
Priority to CA2626062A priority patent/CA2626062C/en
Publication of EP1790356A1 publication Critical patent/EP1790356A1/de
Priority to IL190878A priority patent/IL190878A0/en
Priority to TNP2008000216A priority patent/TNSN08216A1/en
Priority to ZA200804505A priority patent/ZA200804505B/xx
Priority to NO20082384A priority patent/NO20082384L/no
Priority to MA31032A priority patent/MA30050B1/fr
Priority to US13/735,228 priority patent/US20130157974A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Definitions

  • the present invention relates to a preparation comprising iron (III) complex compounds which have a specific redox potential, in particular with carbohydrates or derivatives thereof, in particular with dextrins or oxidation products of dextrins, and one or more redox-active substance (s), in particular ascorbic acid and optionally , other vitamins, trace elements, minerals, nutrients and / or cofactors, as well as its use as a medicament for the treatment of iron deficiency states and other diseases, and the use of the ferric complex compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of iron deficiency states and other diseases wherein the medicament is administered simultaneously or promptly with redox-active substance (s).
  • iron (III) complex compounds which have a specific redox potential, in particular with carbohydrates or derivatives thereof, in particular with dextrins or oxidation products of dextrins, and one or more redox-active substance (s), in particular ascorbic acid and optionally , other vitamins, trace elements, minerals, nutrients and / or cofactor
  • Iron deficiency is the most common trace element deficiency worldwide. Approximately Two billion people worldwide suffer from iron deficiency or iron deficiency anemia ( EM, DeMaeyer, "Preventing and controlling iron deficiency anemia through primary health care", World Health Organization, Geneva, 1989, ISBN 92 4154249 7 ).
  • iron (III) -pullulan complex compounds and their use for the treatment or prophylaxis of iron deficiency states are known.
  • WO 99/48533 discloses iron dextran compounds for the treatment of iron deficiency anemia comprising hydrogenated dextran having a specific molecular weight of about 1000 daltons,
  • Iron sulphate is known to cause relatively frequently unpleasant dose-dependent side reactions such as gastrointestinal disorders or discoloration of the teeth. Iron from iron salt compounds is subject to the passive diffusion of free iron ions. The iron can enter the circulation causing side reactions or iron poisoning. Accordingly, the LD50 level in white mice is relatively low at 230 mg iron / kg.
  • Oral iron therapy can enhance the lesions of the intestinal tissue by catalyzing the formation of reactive oxygen species. Since free iron is a potent catalyst for the formation of reactive oxygen species, oral iron (II) therapy can even be beneficial for patients with inflammatory bowel disease be harmful. Oral iron (II) preparations are poorly absorbed and lead to high faecal iron concentrations, and a significant proportion of faecal iron is available for catalytic activity. Iron, when in contact with, possibly already inflamed, intestinal mucosa, can increase the production of reactive oxygen species and thereby increase tissue damage.
  • Iron (III) polymaltose complex contains iron in non-ionic form, which is less toxic. There are fewer side effects when administering compounds of this type, and patient compliance is improved over iron (II) sulfate ( Jacobs, P., Wood, L., Bird, AR., Hematol, 2000, 5: 77-83 ).
  • iron preparations containing ascorbic acid have been developed, and these are well represented in the market today. These preparations are combinations of iron (II) salts, predominantly ferrous sulfate, with ascorbic acid. Ascorbic acid is used in these preparations to prevent the oxidation of iron (II) - to iron (III) in the preparation.
  • iron (II) salts form a colored complex with ascorbic acid, and that ascorbic acid with iron (III) chloride forms a soluble chelate complex at acidic pH, but not with Iron (III) precipitates at alkaline pH.
  • the soluble iron (III) chelate complex is stable and retains iron in soluble form even when the solution is subsequently alkalinized ( Conrad, ME, et al., Gastroenterolgy 1968, 55, 35-45 ).
  • the decisive redox potential for this is -324 mV. This is the redox potential of NAD (P) H / NADP + at pH 7.
  • Fe (III) from FeCl 3 is absorbed approximately as well as Fe (II) from FeCl 2 , that ascorbic acid causes an absorption enhancement effect for Fe (II) and Fe (III)
  • the Fe (III) -scorbic acid complex has the best absorption, and that the corresponding preparation has a higher absorption not only in anemic, but also in non-anemic rats than the other examined preparations.
  • the man ( Derman, DP et al., Scand. J. Haematol. 1980, 25, 193-201 ) could show that the absorption of 3 mg Fe as ferritin or ferric hydroxide from a corn porridge meal by the addition of 100 mg ascorbic acid of 0.4% to 12.1 and 10.5, respectively % is improved.
  • the proportion of dialysable iron was enormously improved by complex formation with ascorbic acid at pH 3.0 and 7.0.
  • Iron (II) reacts with oxygen to form iron (III) and free OH radicals. The formation of these radicals leads to intense side effects and is undesirable.
  • a study by Fodor has recently shown ( Fodor, I. et al., Biochim. Biophys. Acta 961 (1988), 96-102 ) that the combination of iron (II) with ascorbic acid leads to significantly more ulcerations in the gastrointestinal tract than iron (II) alone. Further, this study has shown that ascorbic acid in combination with iron (II) is a promoter of lipid peroxidation and not an inhibitor as previously thought, as the combination of iron (II) with ascorbic acid induced the most intense lipid peroxidation of all the combinations tested. The lipid peroxidation in turn is responsible for damage to biological membranes and thus for ulcerations.
  • Oxidative stress in particular lipid peroxidation, is associated, for example, with an increased risk of developing myocardial infarction, cancer and atherosclerosis.
  • LDL low-density lipoprotein
  • the inventors therefore set themselves the task of finding well-tolerated iron (III) preparations in combination with one or more redox-active substance (s) which are suitable for treating iron deficiency states and the improved bioavailability of the iron without exhibiting the above-described adverse effects of the known ferrous-ascorbic acid combination preparations such as the formation of gastrointestinal ulcerations and oxidative stress by lipid peroxidation.
  • the object of the invention was therefore to provide a combination of iron (III) and one or more redox-active substance (s) in which the iron (III) is not converted by the redox-active substance (s), in particular ascorbic acid, to iron (II ) and thus does not cause oxidative stress.
  • the optimal absorption capacity for iron by formation of iron (III) complexes with the redox-active substance (s), on the other hand, should be exploited.
  • the preparation according to the invention which comprises iron (III) complex compounds having a specific redox potential, in particular those containing carbohydrates or derivatives thereof, and one or more redox-active substance (s), in particular ascorbic acid.
  • Iron (III) complex compounds with carbohydrates in particular with polymaltose (maltodextrin), are particularly compatible and have a high patient compliance. No oxidative stress occurs under treatment with the iron (III) complexes.
  • iron (III) polymaltose complex which has a reduction potential of -332 mV at pH 7, at pH 3, 5.5 and 8 in buffered solution (buffer systems pH 3.0: 10 -3 mol / l HCl pH 5.5 and pH 8.0: 0.1 mol / l NH 4 Cl / NH 3 ; s. Geisser, P., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1990, 40 (II), 7, 754-760 ) with exclusion of oxygen does not react with ascorbic acid to dehydroascorbic acid.
  • iron (III) -polymaltose complex compounds only lead to a slow increase in the ferritin level, they are used more efficiently for hemoglobin synthesis (T.-P. Tuomainen et al., Supra, p.1127).
  • iron deficiency state is meant a state in which plasma hemoglobin, iron and ferritin are reduced and transferrin is increased, resulting in decreased transferrin saturation.
  • the condition to be treated according to the invention includes Elsencreamanemia and iron deficiency without anemia.
  • the division can be made, for example, by the hemoglobin value and the value of the transferrin saturation (%).
  • Reference values for hemoglobin, as determined by flow cytometry or the photometric cyanhemoglobin method, and reference values for iron, ferritin and transferrin are listed, for example, in the reference database of the Charotti, Institute of Laboratory Medicine and Pathobiochemistry (http://www.charite.de/ilp/routine/parameter .html) and in Thomas, L. Laboratory and Diagnosis, TH Book Publishing Company, Frankfurt / Main 1998 , Transferrin saturation is usually> 16% in patients without iron deficiency.
  • Ferritin is usually at least 30 ⁇ g / l in patients without iron deficiency, and at least 130 g / l in hemoglobin.
  • the preparation according to the invention can be used for improving the immune defense and for improving brain performance
  • Improvement of the immune defense in the sense of the invention means a significant improvement in the immune responses, as demonstrated, for example, in a significant improvement in the lymphocyte response to phytohemagglutinin (PHA) using the MTT method, in an improvement in the nitroblue tetrazolium test (MBT) using neutrophils in an improvement in the bactericidal capacity of neutrophils (PCA) measured by the turbidimetric method, in an improvement of the monoclonal antibodies, for example CD3, CD4, CD8 and CD56, counted for example with a BD flow cytometer with a simple staining method and / or in the antibody response against measles, H-influenza and tetanus.
  • the use according to the invention proceeds in the latter cases, in particular by means of improving the neutrophil levels, the antibody levels and / or the Lymphocyte function, determined, for example, by the lymphocyte reaction to phytohemagglutinin.
  • An improvement in brain performance in the sense of the invention includes, in particular, an improvement in the cognitive functions and the emotional behavior and is expressed, for example, in an improvement in the short-term memory tests (STM), in the long-term memory test (LTM), in the test of the progressive matrices according to Raven, in the Welschers Adult Intelligence Scale (WAIS) and / or Emotional Coefficient (Baron EQ-I, YV-Test;
  • the preparation according to the invention can also be used for the treatment of restless legs syndrome (RLS, also known as Ekbom's syndrome). It is a condition in which patients are unable to sit or even stand still. Patients continue to suffer from severe insomnia due to the irresistible urge to move. As soon as the patient moves, the symptoms disappear, but return immediately when movement ceases. When patients are forced to lie, involuntary leg movements are observed. For further explanation of this indication, see WO 2004/083693 directed.
  • the preparation according to the invention is also suitable for the treatment of iron deficiency states in patients with inflammatory bowel diseases, in particular Crohn's disease and ulcerative colitis.
  • the preparation according to the invention is also particularly suitable for the treatment or prevention of iron deficiency states in pregnant women, in particular if further pharmacologically active constituents are contained in the form of vitamins apart from ascorbic acid, minerals, trace elements, nutrients and / or trace elements, as described below.
  • Iron (III) complex compounds which can be used according to the invention are those having a redox potential at pH 7 of -324 mV to -750 mV, preferably -330 mV to -530 mV, particularly preferably -332 mV to -475 mV. These conditions are particularly specific of certain iron (III) polymaltose complexes, iron (III) dextrin complexes, iron (III) dextran complexes and iron (III) sucrose complexes and the iron (III) transferrin complex Fulfills. Of these, iron (III) polymaltose complexes having said redox potential are particularly preferred. However, other iron (III) complex compounds are suitable, as long as they have a redox potential in the specified range.
  • Iron (III) complex compounds which can be used according to the invention are, in particular, those with carbohydrates. They preferably include those wherein carbohydrates are selected from the group consisting of dextrans and derivatives thereof, dextrins and derivatives thereof, and pullulan, oligomers and / or derivatives thereof.
  • the derivatives mentioned include in particular the hydrogenated derivatives.
  • Particularly preferred are iron (III) complex compounds with dextrins or oxidation products thereof. Examples of the preparation of the iron (III) complex compounds according to the invention can be found, for example, in the patents mentioned above DE 14679800 . WO 04037865 A1 . US 3076798 .
  • WO 03/087164 such as WO 02/46241
  • the term "dextrins" preferably used according to the invention is a collective name for various lower and higher polymers of D-glucose units which are formed when incomplete hydrolysis of starch occurs.
  • Dextrins can also be prepared by the polymerization of sugars (z, B, WO 02083739 A2 . US 20030044513 A1 . US 3766165 ).
  • the dextrins include the maltodextrins or polymaltoses which are produced by enzymatic cleavage of, for example, corn or potato starch with alpha-amylase and which are characterized by the degree of hydrolysis expressed by the DE value (dextrose equivalent).
  • Polymaltose according to the invention can also be obtained by acidic hydrolysis of starches, in particular of dextrins.
  • the preparation of the iron (III) complex compounds which can be used according to the invention is generally carried out by reacting iron (II) or (III) salts, in particular iron (III) chloride, with the dextrins, in particular polymaltose, or oxidation products of the dextrins in aqueous alkaline solution (pH> 7) and subsequent work-up.
  • the preparation also succeeds in the weakly acidic pH range.
  • alkaline pH values of, for example,> 10 are preferred.
  • the raising of the pH preferably takes place slowly or gradually, which can be carried out, for example, by first adding a weak base, for example up to a pH of about 3; then can then be further neutralized with a stronger base,
  • a weak base for example, alkali or alkaline earth metal carbonates, bicarbonates, such as sodium and potassium carbonate or bicarbonate or ammonia in question.
  • Strong bases are, for example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, such as sodium, potassium, calcium or magnesium hydroxide.
  • the reaction can be promoted by heating.
  • temperatures of the order of 15 ° C can be used up to the boiling point. It is preferable to gradually increase the temperature.
  • reaction times are on the order of 15 minutes to several hours, e.g. 20 minutes to 4 hours, for example at 25 to 70 minutes, z. B. 30 to 60 minutes.
  • the resulting solution may, for example, cooled to room temperature and optionally diluted and optionally filtered.
  • the pH can be adjusted to the neutral point or slightly below it by adding acid or base, for example to values of 5 to 7.
  • bases for example, those mentioned above for the reaction can be used.
  • Acids include, for example, hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the resulting solutions are purified and can be used directly for the preparation of medicaments.
  • it is also possible to isolate the iron (III) complexes from the solution for example by precipitation with an alcohol, such as an alkanol, for example ethanol.
  • the isolation can also be done by spray drying.
  • the cleaning can be done in a conventional manner, in particular for the removal of salts, this can, for. B. by reverse osmosis, such a reverse osmosis z. B. before the spray-drying or before the direct use in medicines can be performed.
  • the iron (III) complexes obtained have for example an iron content of 10 to 40% w / w, in particular 20 to 35% w / w. on. They are generally readily soluble in water, it can be neutral aqueous solutions with, for example, 1% wt./vol. to 20% w / v Produce iron content. These solutions can be thermally sterilized.
  • iron (III) polymaltose complex compounds may also be applied to the US 3076798 to get expelled.
  • an iron (III) hydroxide-polymaltose complex compound is used.
  • this iron (III) polymaltose complex compound has a molecular weight in the range of 20,000 to 500,000, in a preferred embodiment 30,000 to 80,000 daltons (determined by gel permeation chromatography, for example as described in U.S. Pat Geisser et al., In Arzneistoff. Forsch / Drug Res. 42 (11), 12, 439-1452 (1992) , Paragraph 2.2. 5. described).
  • a particularly preferred iron (III) hydroxide-polymaltose complex compound is the commercially available Maltofer® from Vifor (International) AG, Switzerland.
  • a ferric complex compound is used with an oxidation product of one or more maltodextrins.
  • This is for example obtainable from an aqueous iron (III) salt solution and an aqueous solution of the product of the oxidation of one or more maltodextrins with an aqueous hypochlorite solution at a pH in the alkaline range, wherein the use of a maltodextrin its dextrose equivalent at 5 to 37 and when using a mixture of several maltodextrins the dextrose equivalent of the mixture at 5 to 37 and the dextrose equivalent of the maltodextrins involved in the mixture is from 2 to 40.
  • the weight-average molecular weight M w of the complexes thus obtained is, for example, 30 kDa to 500 kDa, preferably 80 to 350 kDa, particularly preferably up to 300 kDa (determined by gel permeation chromatography, for example as of Geisser et al. In medic. Forsch / Drug Res. 42 (11), 1 2,1439-1452 (1992) , Paragraph 2, 2, 5 described),
  • the WO 2004037865 A1 be referenced, the disclosure of which should be included in full in the present application.
  • ascorbic acid Ascorbic acid, vitamin E, cysteine, physiologically acceptable phenols / polyphenols and glutathione can be used according to the invention.
  • physiologically acceptable phenols / polyphenols there are e.g. Quercetin, rutin, flavones, other flavonoids (e.g., camphorols) and hydroquinones in question, especially quercetin, and derivatives of said compounds.
  • Particularly preferred is ascorbic acid.
  • One or more of these redox-active substances can be used; the combination of vitamin E with ascorbic acid and ascorbic acid alone is particularly preferred.
  • iron (III) complex compound and redox-active substance (s), in particular ascorbic acid are preferably present in a weight ratio of 1: 0.05 to 1:20, preferably 1: 0.3 to 1: 2, particularly preferably 1: 0 , 4 to 1: 1.8, most preferably 1: 1.5 (based on the iron (III) complex compound, not iron (III)),
  • the preparation of the invention may optionally contain other pharmacologically active ingredients selected from the group consisting of vitamins other than ascorbic acid, trace elements, minerals, nutrients and cofactors.
  • the other pharmacologically active ingredients are preferably the vitamins ⁇ -carotene, thiamine (vitamin B 1 ), riboflavin (vitamin B 2 ), pyridoxine (vitamin B 6 ), cyanocobalamin (vitamin B 12 ), cholecalciferol (vitamin D 3 ), ⁇ -tocopherol (vitamin E), biotin (vitamin H), the cofactors pantothenic acid, nicotinamide, folic acid, the trace elements / minerals copper, manganese, zinc, calcium, phosphorus and / or magnesium and the nutrients amino acids, oligopeptides, carbohydrates and fats, optionally in the form of physiologically acceptable salts.
  • physiologically acceptable salts are all conventional physiologically acceptable salts in question, preferably salts of inorganic acids or bases such as hydrochlorides, sulfates, chlorides, phosphates, hydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, hydroxides or salts of organic acids such as acetates, fumarates, maleates, citrates, etc.
  • the other pharmacologically active ingredients may also be used as Hydrates or solvates are present.
  • Phosphorus is preferably added in the form of phosphates or hydrogen phosphates.
  • Preparations which are stable over a longer period such as tablets (chewable tablets, effervescent tablets), effervescent granules, powder mixtures, capsules, sachets or else kits in which the iron (III) complex and, if appropriate, further constituents in solution, eg present in portion vials or bottles and the redox-active substance (s), in particular ascorbic acid, preferably in powder or granular form, is added immediately before ingestion, however, are well suited.
  • a solvent for the latter solutions i.a. Water, but there are also usual syrup bases or juices suitable.
  • Such single-dose containers are known and available on the market.
  • iron (III) complex compound simultaneously or promptly with the / the redoxative substances, in particular ascorbic acid, wherein the redox-active substance (s) preferably in the form of a solution, particularly preferably as fruit juice, in particular orange juice is taken.
  • Timely means that both components are given at intervals of not more than 2 hours, preferably at most 30 minutes.
  • iron (III) calculated as iron (III), not as iron (III) complex
  • Tablet capsule, drops, juice, dragees or other oral galenic preparation with 100 ml of orange juice, according to an ascorbic acid content of about 150 mg, ingested
  • other pharmacologically active ingredients as discussed above may be included either in the preparation of the ferric complex or in the redox-active substance (s) solution or in both.
  • iron (III) hydroxide complex compounds and the redoxative substance (s) and optionally other constituents can be brought into the appropriate administration form with customary pharmaceutical carriers or excipients.
  • customary pharmaceutical carriers or excipients for this purpose, conventional binders or lubricants, diluents, disintegrants, fillers, etc. can be used, tablets can be coated with conventional film formers. Further, flavoring, flavoring and coloring agents may be added if desired.
  • the iron (III) hydroxide complex compounds used according to the invention are administered orally.
  • the daily dose is, for example, between 10 and 500 mg iron (III) / day of use.
  • Patients with iron deficiency or iron deficiency anemia take e.g. 100 mg of iron (III) 2 to 3 times daily, and pregnant women 1 to 2 times daily 60 mg of iron (III) (calculated as iron (III), not as a complex).
  • the daily dose of redox-active compound, in particular ascorbic acid is for example 50 to 300 mg daily, preferably about 150 mg corresponding to about a glass of orange juice.
  • Administration may safely take place over a period of several months to improvement in iron status, as reflected by hemoglobin, transferrin saturation, and ferritin levels of patients, or to enhance brain function or immune response as desired, or to ameliorate the symptoms of restless Legs syndrome done.
  • the preparation according to the invention can be taken by children, adolescents and adults.
  • the use according to the invention proceeds in particular by means of improvement of the iron, hemoglobin, ferritin and transferrin values.
  • the buffered solutions (buffers as described above, s, Geisser, P., Arneim. Research / Drug Res. 1990, 40 (II), 7, 754-760 ) were in a molar ratio of Fe (III); Ascorbic acid of 1: 1, wherein the concentration in the mixture of Fe (III) and ascorbic acid was 5 ⁇ 10 -5 mol / l each, and investigated with a conventional UV-VIS spectrophotometer. It was strictly worked under exclusion of oxygen.
  • iron (III) polymaltose complex with ascorbic acid reacts only slowly to dehydroascorbic acid and Fe (II) within 4 hours at pH values between 3 and 8.
  • test drug was administered in Groups A and B along with 100 ml of tap water, either on an empty stomach (i.e., after fasting overnight) or after a standard breakfast.
  • test drug was given after a standard breakfast with 100 ml of freshly squeezed orange juice (corresponding to a 150 mg ascorbic acid content determined by conventional methods) or with 1 00 ml of black tea.
  • the standard breakfast was served 30 minutes before the dose and had to be completed within 30 minutes.
  • the primary pharmacokinetic and efficiency variable was 59 Fe incorporation into erythrocytes.
  • the secondary endpoint was the 59 Fe activity in plasma, samples for the determination of 59 Fe in plasma and erythrocytes were taken 96 hours after drug administration and on day 7, 14 and 21 after drug administration. The samples were placed in EDTA tubes and centrifuged within 60 minutes, samples of plasma and erythrocytes were stored refrigerated until analysis.
  • a plateau in the erythrocyte uptake curve was expected at approximately 20 days / 3 weeks after the administration of the test drug.
  • the blood volume was determined from the size and weight of the subjects according to Nadler et al. Nadler, SB, Surgery, 1962, 224-232 The measured blood radioactivity concentration was multiplied by blood volume to determine the total amount of 59 Fe circulating in the blood. This value was divided by the amount of 59 Fe administered to determine the primary efficacy endpoint, d, h, the incorporated percentage of the administered dose.
  • the uptake values after 3 weeks were then used for the statistical evaluation.
  • 2 MBq were given and a residual noise of 1 MBq during the first study period could be expected.
  • the 3-week intake value after administration of 2 MBq in the second period was therefore corrected by subtracting the 3-week intake value after administration of 1 MBq in the first period.
  • the point estimate and the 90% confidence interval of the geometric mean ratio for the relative incorporation of iron into erythrocytes between fasting and fasting conditions and between inhibitor and enhancer are as follows: ⁇ b> Table 4: ⁇ / b> Condition of the person relationship Point Estimate 90% confidence interval lower upper iron deficiency Fasting / food 0.66 0.34 1.28 iron deficiency Inhibitor / enhancer 0.55 0.36 0.86 No iron deficiency Fasting / food costs 1.39 0.97 1.99 No iron deficiency Inhibitor / enhancer 0.73 0.41 1.28

Abstract

Präparat, umfassend einen oder mehrere Eisen(III)-Komplexverbindungen, die bei pH 7 ein Redoxpotential von -324 mV bis -750 mV gegenüber Normalwasserstoffelektrode (NHE) aufweisen, und eine oder mehrere redoxaktive Substanzen, und dessen Verwendung,

Description

  • Die vorliegenden Erfindung betrifft ein Präparat, umfassend Eisen(III)-Komplexverbindungen, die ein spezifisches Redoxpotential aufweisen, insbesondere mit Kohlehydraten oder Derivaten davon, insbesondere mit Dextrinen oder Oxidationsprodukten von Dextrinen, und eine oder mehrere redoxaktive Substanz(en), insbesondere Ascorbinsäure sowie ggf, weitere Vitamine, Spurenelemente, Mineralstoffe, Nährstoffe und/oder Cofaktoren, sowie dessen Verwendung als Medikament zur Behandlung von Eisenmangelzuständen und weiteren Erkrankungen, und die Verwendung der Eisen(III)-Komplexverbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Eisenmangel-Zuständen und weiteren Erkrankungen, wobei das Medikament gleichzeitig oder zeitnah mit redoxaktiven Substanz(en) verabreicht wird.
  • Eisenmangel ist der häufigste Spurenelementmangel weltweit. Ca. zwei Milliarden Menschen weltweit leiden an Eisenmangel oder Eisenmangel-Anämie (E.M, DeMaeyer, "Preventing and controlling iron deficiency anaemia through primary health care", World Health Organization, Genf, 1989, ISBN 92 4 154249 7).
  • Aus der WO 95/35113 ist die Verwendung von Eisen(III)-oxid als Wirkstoff zur Behandlung von Immunschwächerkrankungen, insbesondere AIDS, bekannt.
  • Aus der DE 1467980 sind therapeutisch verwendbare Eiseninjektionspräparate und Verfahren zu Ihrer Herstellung bekannt.
  • Aus der US 3076798 sind Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)-Polymaltose-Komplexverbindungen bekannt, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind.
  • Aus der WO 04/037865 ist die Verwendung von Eisen-Kohlenhydrat-Komplexen zur Behandlung oder Prophylaxe von Eisenmangelzuständen bekannt.
  • Aus der WO 03/0871 64 sind Eisen-Komplexverbindungen mit hydrierten Dextrinen zur Behandlung oder Prophylaxe von Eisenmangelzuständen bekannt.
  • Aus der WO 02/46241 sind Eisen(III)-Pullulan-Komplexverbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung oder Prophylaxe von Eisenmangelzuständen bekannt.
  • WO 99/48533 offenbart Eisen-Dextran-Verbindungen zur Behandlung von Eisenmangelanämie, die hydriertes Dextran mit einem bestimmten Molekulargewicht von ca, 1000 Dalton umfassen,
  • Eisensulfat ist dafür bekannt, dass es relativ häufig unangenehme dosisabhängige Nebenreaktionen, wie gastrointestinale Störungen oder eine Verfärbung der Zähne hervorruft. Eisen aus Eisensalz-Verbindungen unterliegt der passiven Diffusion freier Eisenionen. Das Eisen kann in den Kreislauf eintreten und dadurch Nebenreaktionen oder eine Eisenvergiftung hervorrufen. Dementsprechend ist auch der LD50-Wert bei weißen Mäusen mit 230 mg Eisen/kg relativ niedrig.
  • In Oski et al. "Effect of Iron Therapy on Behavior Performance in Nonannemic, Iron-Deficient Infants", PEDIATRICS 1983; Band 71; 877-880 ist die Verwendung von Eisen-Dextran offenbart. Die parenterale Verwendung von Eisen-Dextran ist nachteilig, weil ein Dextran-induzierter anaphylaktischer Schock auftreten kann.
  • Übliche orale Eisenpräparate, im allgemeinen Eisen(II)-Salze, verursachen häufig schwere gastrointestinale Nebenwirkungen, was zu einer schlechten Patienten-Compliance führt. Die orale Eisentherapie kann die Läsionen des intestinalen Gewebes durch die Katalyse der Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies verstärken, Da freies Eisen ein starker Katalysator des Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies ist, kann die orale Eisen(II)-Therapie, insbesondere für Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung sogar schädlich sein. Orale Eisen(II)-Präparate werden schlecht absorbiert und führen zu hohen faecalen Eisenkonzentrationen, und ein signifikanter Anteil des faecalen Eisens ist für die katalytische Aktivität verfügbar. Wenn Eisen in Kontakt mit, ggf. bereits entzündeter intestinaler Mucosa kommt, kann es die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies erhöhen und dadurch Gewebeschädigungen verstärken.
  • Eisen(III)-Polymaltose-Komplex enthält Eisen in nicht-ionischer Form, die weniger toxisch ist, Es treten bei Gabe von Verbindungen dieses Typs weniger Nebenwirkungen auf, und die Patienten-Compliance ist gegenüber Eisen(II)-sulfat verbessert (Jacobs, P., Wood, L., Bird, AR., Hematol, 2000, 5:77-83).
  • Verschiedenste Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass die Menge der in der Nahrung vorhandenen Ascorbinsäure die Absorption von Eisen beeinflusst, und dass die Zugabe von Ascorbinsäure zur Nahrung die Bioverfügbarkeit des in der Nahrung enthaltenen Eisens stark verbessert (z.B. Björn-Rasmussen E. et al., Nutr. Metabol, 1974, 16, 94-100; Cook J.D. et al., Am. J. Clin. Nutr. 1977, 30, 235-241; Derman D.P. et al., Scand. J. Haematol. 1980, 25, 193, Gillooly C. et al., Scand. J. Haematol. 1982, 29, 18-24; Hallberg L., Ann. Rev. Nutr. 1981, 1, 123-147; Hallberg, L. et al., Am. J. Clin. Nutr. 1984, 39, 577; Morch, T.A. et al., Am. J. Clin. Nutr. 1982, 36, 219-223; Sayers M.H., Br. J. Haematol. 1973, 24, 209-218; Sayers M.H. et al., Br. J. Nutr. 1974, 31 , 367-375 ; Sayers M.H et al., Br. J. Haematol. 1972, 28, 483-495). Oft wird dabei angenommen, dass die Reduktion des schlechtlöslichen, dreiwertigen Eisens zum gutlöslichen zweiwertigen Eisen eine entscheidende Rolle spielt.
  • Aus dieser Überlegung heraus wurden spezielle Eisenpräparate entwickelt, welche Ascorbinsäure enthalten, und diese sind heute im Markt gut vertreten. Es handelt sich bei diesen Präparaten um Kombinationen von Eisen(II)-salzen, vorwiegend Eisen (II)-sulfat, mit Ascorbinsäure. Die Ascorbinsäure dient bei diesen Präparaten dazu, die Oxidation von Eisen (II)- zu Eisen(III) im Präparat zu verhindern.
  • Weiter ist bekannt, dass Eisen(II)-Salze mit Ascorbinsäure einen farbigen Komplex bilden, und dass Ascorbinsäure mit Eisen(III)-chlorid bei saurem pH einen löslichen Chelatkomplex bildet, jedoch nicht mit Eisen(III)-Niederschlägen bei alkalischem pH. Der lösliche Eisen(III)-chelatkomplex ist stabil und hält Eisen in löslicher Form auch bei anschließender Alkalinisierung der Lösung (Conrad, M.E, et al., Gastroenterolgy 1968, 55, 35-45).
  • Durch Mössbauer- und UV/VIS-Spektroskopie unter sauerstofffreien Bedingungen konnte gezeigt werden, dass Ascorbinsäure im pH-Bereich 6-7 mit Fe2+ keine Komplexe bildet, jedoch mit Fe3+ (Hamed, M.Y. et al., Inorg. Chim. Acta 1988, 152, 227-231). Fe2+ bildet mit Ascorbinsäure keine Komplexe, und daher werden im alkalischen Bereich Ausfällungen beobachtet, im Gegensatz zum System Fe3+ mit Ascorbinsäure, das bei neutralem und alkalischem pH als Fe(III)-Komplexlösung vorliegt (Gorman, J.E, et al., J. of Food Science 1983, 48, 1217-1225). Fe3+ bildet mit Ascorbinsäure bei pH 6,5 einen roten, wasserlöslichen 1:1 Komplex (Hamed, M.Y. et al., Inorg. Chim Acta 1988, 12, 227-231).
  • Eisen (III)-Komplexe lassen sich in folgende zwei Gruppen einteilen:
    • solche, die unter physiologischen Bedingungen (pH7) mit NADP(H) zu Eisen (II) reduzierbar sind
    • solche, die unter diesen Bedingungen nicht reduzierbar sind.
  • Das entscheidende Redoxpotential liegt hierfür bei -324 mV. Dies ist das Redoxpotential von NAD(P)H/NADP+ bei pH 7.
  • Bekannt ist, dass das Redoxpotential für die Reaktion von Ascorbinsäure zu Dehydroascorbinsäure bei pH 7 bei -66 mV liegt (Borsook, H. et al., Proc. N.A.S. 1933, 875-878). Das bedeutet, dass Eisen(III)-Komplexe mit einem Redoxpotential von < -66 mV bei pH 7 nicht durch Ascorbinsäure reduziert werden können, Eisen(III)-Polymaltose-Komplex weist bei pH 7 ein Redoxpotential von -332 mV auf (Crichton, R.R., Danielson, B.G., Geisser, P. Iron Therapy with special emphasis on intravenous administration, 2. Auflage, UNI-MED Verlag AG, Bremen, 2005, S, 44, Fig. 6.4).
  • In der gesamten vorliegenden Patentanmeldung sind alle Redoxpotentiale stets gegenüber einer Normalwasserstoffelektrode (NHE) gemessen und angegeben.
  • Bereits ältere Studien haben die Reduktion von Eisen3+ zu Eisen2+ unter gastro-intestinalen Bedingungen angezweifelt (Gorman, J.E. et al., J. of Food Science 1983, 48, 121 7-1225), Neuere Studien zeigen, dass bei stark saurem pH eine Reduktion stattfindet, dass aber die Bildung eines Eisen(III)-Ascorbinsäure-Komplexes die schnellere Reaktion ist und auch bei höheren pH-Werten stattfinden kann (Dorey, C. et al., Iron Club Meeting 1988; Xu, J. et al, Inorg. Chem 1990, 29, 4180-4184).
  • Bereits 1968 wurde gezeigt, dass FeCl2 und FeCl3 in Kombination mit Ascorbinsäure weit bessere Absorptionsresultate zeigen als ohne (Conrad, M,E, at al., Gastroenterologie 1968, 55, 35-45), Konkret wurde in dieser Studie gezeigt, dass Fe(III) aus FeCl3 etwa gleich gut resorbiert wird wie Fe(II) aus FeCl2, dass Ascorbinsäure einen Absorptions-Steigerungseffekt für Fe(II) und Fe(III) bewirkt, dass von den untersuchten Präparaten der Fe(III)-Ascorbinsäure-Komplex die beste Absorption aufweist, und dass das entsprechende Präparat nicht nur bei anämischen, sondern auch bei nicht anämischen Ratten eine höhere Absorption aufweist als die anderen untersuchten Präparate.
  • Derman ((Derman, D.P. et al., Scand. J. Haematol. 1980, 25, 193-201) konnte zeigen, dass die Absorption von 3 mg Fe als Ferritin bzw. Eisen(III)-hydroxid aus eines Mais-Porridge-Mahlzeit durch die Zugabe von 100 mg Ascorbinsäure von je 0,4 % auf 12,1 bzw. 10,5 % verbessert wird. Der Anteil von dialysierbarem Eisen konnte durch Komplexbildung mit Ascorbinsäure bei pH 3,0 und 7,0 enorm verbessert werden.
  • Es ist weiterhin bekannt, dass Säure die Absorption von Eisen(II)-Salzen oder Hämoglobin-Eisen nicht erhöht, jedoch die Absorption von Eisen aus Eisen(III)-Salzen und der Nahrung erhöhen könnte (Conrad, M,E, et al., Gastroenterology 1968, 55, 35-45), Ionisches Eisen (III) wird von der intestinalen Mucosa nicht absorbiert, und daher müssen gastrointestinale Sekrete ionisches Eisen(III) zunächst zu ionischem Eisen(II) reduzieren oder es chelatisieren, um das Eisen zu lösen und seine Absorption zu erhöhen.
  • Eine weitere Studie von Naito (Naito, Y, et al., Digestion 1995, 56, 472-478) hat gezeigt, dass Eisen(II)-ionen in Kombination mit Ascorbinsäure locale Ulcerationen im Magen-Darm-Trakt auslösen, und dass die durch Sauerstoffradikale vermittelte Lipidperoxidation eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von gastrischen Ulcerationen spielt, die durch Eisen(II) in Kombination mit Ascorbinsäure ausgelöst werden.
  • Früher wurde angenommen, dass hohe Konzentrationen von Ascorbinsäure die Lipidperoxidation inhibieren, vermutlich aufgrund direkter Antioxidations-Eigenschaften (Bucher, J.R., et al, Fund. Appl. Tox. 1983, 3, 222-226), aber auch durch Halten von Eisen ausschließlich in der reduzierten Form (Baughler, J.M. et al., J. Biol. Chem. 261, 10282-10289).
  • Eisen (II) reagiert aber mit Sauerstoff zu Eisen (III) und freien OH-Radikalen. Die Bildung dieser Radikale führt zu intensiven Nebenwirkungen und ist unerwünscht. Eine Studie von Fodor hat in neuerer Zeit gezeigt (Fodor, I. et al., Biochim. Biophys. Acta 961 (1988), 96-102), dass die Kombination von Eisen (II) mit Ascorbinsäure zu signifikant mehr Ulcerationen im Magen-Darm-Trakt führt als Eisen(II) allein. Weiter hat diese Studie gezeigt, dass Ascorbinsäure in Kombination mit Eisen(II) ein Promoter der Lipidperoxidation ist und kein Inhibitor wie früher angenommen, da die Kombination von Eisen(II) mit Ascorbinsäure von allen untersuchten Kombinationen die intensivste Lipidperoxidation induzierte. Die Lipidperoxidation ist ihrerseits verantwortlich für Schädigungen biologischer Membranen und damit für Ulcerationen.
  • Auch weitere Studien zeigen immer wieder die Toxizität der Kombination von Eisen(II) und Ascorbinsäure auf (Higson, F.K., et al., Free Rad. Res. Comms. 1988, 5, 107-115; Uchida, K. et al., Agric. Biol. Chem. 1989, 53, 3285-3292). Die Schäden die durch diese toxischen Effekte auf Zellebene entstehen, geben dann Anlass zu Nebenwirkungen und einer schlechten Patienten-Compliance.
  • Oxidativer Stress, insbesondere die Lipidperoxidation, wird z.B. mit einem erhöhten Risiko, an Herzinfarkt, Krebs und Atherosklerose zu erkranken, in Verbindung gebracht. Die oxidative Modifizierung von Low-Density Lipoprotein (LDL) wird für die Atherogenese verantwortlich gemacht (s. in Tuomainen et al., Nutrition Research, Vol 19, No.8, pp. 1121-1132, 1999 angegebene Referenzen).
  • Die Erfinder stellten sich daher die Aufgabe, gut verträgliche Eisen(III)- Präparate in Kombination mit einer oder mehreren redoxaktiven Substanz(en) zu finden, die geeignet sind, Eisenmangel-Zustände zu behandeln, und die eine verbesserte Bioverfügbarkeit des Eisens gewährleisten, ohne die oben beschriebenen nachteiligen Auswirkungen der bekannten Eisen(II)-Ascorbinsäure-Kombinationsräparate wie Bildung von Ulcerationen im Magen-Darm-Trakt und oxidativer Stress durch Lipidperoxidation zu zeigen.
  • Aufgabe der Erfindung war daher, eine Kombination von Eisen(III) und einer oder mehreren redoxaktiven Subsanz(en) bereitzustellen, in der das Eisen(III) nicht durch die redoxaktive(n) Substanz(en), insbesondere Ascorbinsäure, zu Eisen(II) reduziert wird und somit keinen oxidativen Stress verursacht. Die optimale Absorptionsmöglichkeit für Eisen durch Bildung von Eisen(III)-Komplexen mit der/den redoxaktiven Substanz(en) sollte dagegen ausgenützt werden.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch das erfindungsgemäße Präparat, das Eisen(III)-Komplexverbindungen mit einem spezifischen Redoxpotential, insbesondere solche mit Kohlenhydraten oder Derivaten davon, und eine oder mehrere redoxaktive Substanz(en), insbesondere Ascorbinsäure, umfasst.
  • Eisen(III)-Komplexverbindungen mit Kohlehydraten, insbesondere mit Polymaltose (Maltodextrin) sind besonders verträglich und besitzen eine hohe Patienten-Compliance, Unter der Behandlung mit den Eisen(III)-Komplexen tritt kein oxidativer Stress auf.
  • Untersuchungen der Erfinder haben gezeigt, dass Eisen(III)-Polymaltosekomplex, welcher bei pH 7 ein Reduktionspotential von -332 mV aufweist, bei pH 3, 5,5 und 8 in gepufferter Lösung (Puffersysteme pH 3.0: 10-3 mol/l HCl; pH 5,5 und pH 8,0: 0,1 mol/l NH4Cl/NH3; s. Geisser, P., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1990, 40 (II), 7, 754-760) unter Sauerstoffausschluss nicht mit Ascorbinsäure zu Dehydroascorbinsäure reagiert.
  • Eisen(III)-Polymaltose-Komplex-Verbindungen führen zwar nur zu einer langsamen Erhöhung des Ferritinspiegels, werden aber effizienter für die Hämoglobin-Synthese verwendet (T.-P. Tuomainen et al., aaO., p. 1 127).
  • Unter Eisenmangel-Zustand gemäß der Erfindung wird ein Zustand verstanden, bei dem Hämoglobin, Eisen und Ferritin im Plasma vermindert sind und Transferrin erhöht ist, was zu einer erniedrigten Transferrin-Sättigung führt.
  • Der erfindungsgemäß zu behandelnde Zustand umfasst Elsenmangelanämie und Eisenmangel ohne Anämie. Die Einteilung kann beispielsweise durch den Hämoglobinwert und den Wert für die Transferrinsättigung (%) erfolgen. Referenzwerte für Hämoglobin, bestimmt durch Durchflusszytometrie oder die photometrische Cyanhämoglobinmethode, und Referenzwerte für Eisen, Ferritin und Transferrin sind beispielsweise gelistet in der Referenzdatenbank der Charité, Institut für Laboratoriumsmedizin und Pathobiochemie (http://www.charite.de/ilp/routine/parameter.html) und in Thomas, L. Labor und Diagnose, TH Book Verlagsgesellschaft, Frankfurt/Main 1998, Die Transferrinsättigung ist bei Patienten ohne Eisenmangel in der Regel > 16 %. Der Ferritin-Wert beträgt bei Patienten ohne Eisenmangel in der Regel mindestens 30 µg/l, und der Hämoglobinwert mindestens 130 g/l.
  • Laut M. Wick, W. Pinggera, P. Lehmann, Eisenstoffwechsel - Diagnostik und Therapien der Anämien, 4., erw. Aufl, Springer Verlag Wien 1998 lassen sich alle Formen des Eisenmangels klinisch-chemisch nachweisen. Dabei geht im allgemeinen eine erniedrigte Ferritin-Konzentration mit kompensatorisch erhöhtem Transferrin und niedriger Transferrinsättigung einher.
  • Weiter ist das erfindungsgemäße Präparat zur Verbesserung der Immunabwehr und zur Verbesserung der Hirnleistung einsetzbar,
  • Verbesserung der Immunabwehr im Sinne der Erfindung bedeutet eine signifikante Verbesserung der Immunantworten, wie sie sich beispielsweise in einer signifikanten Verbesserung der Lymphozytenantwort gegenüber Phytohämagglutinin (PHA) unter Verwendung der MTT-Methode, in einer Verbesserung im Nitroblau-Tetrazoliumtest (MBT) unter Verwendung von Neutrophilen, in einer Verbesserung der bakteriziden Kapazität von Neutrophilen (PCA) gemessen durch das turbidimetrische Verfahren, in einer Verbesserung der monoklonalen Antikörper, beispielsweise CD3, CD4, CD8 und CD56, ausgezählt beispielsweise mit einem BD-Fließzytometer mit einfacher Färbemethode und/oder in der Antikörperantwort gegenüber Masern, H-Influenza und Tetanus zeigt. Die erfindungsgemäße Verwendung verläuft in den letztgenannten Fällen insbesondere mittels Verbesserung der Neutrophilen-Niveaus, der Antikörperniveaus und/oder der Lymphozytenfunktion, bestimmt beispielsweise durch die Lymphozytenreaktion gegenüber Phytohämagglutinin.
  • Eine Verbesserung der Hirnleistung im Sinne der Erfindung schließt insbesondere eine Verbesserung der kognitiven Funktionen und des emotionalen Verhaltens ein und drückt sich beispielsweise in einer Verbesserung im Kurzzeitgedächtnistests (STM), im Langzeitgedächtnistest (LTM), im Test der progressiven Matrices nach Raven, in der Welschers Erwachsenenintelligenzskala (WAIS) und/oder im emotionalen Koeffizienten (Baron EQ-I, YV-Test; Jugendversion) aus.
  • Das erfindungsgemäße Präparat ist auch zur Behandlung des "Restless Legs-Syndroms" einsetzbar (RLS, auch als Ekbom's Syndrom bekannt). Es handelt sich um eine Erkrankung, bei der die Patienten nicht in der Lage sind, sitzen zu bleiben oder gar still zu stehen. Die Patienten leiden weiter wegen des unwiderstehlichen Bewegungsdrangs unter ausgeprägter Schlaflosigkeit, Sobald der Patient sich bewegt, verschwinden die Symptome, kehren aber sofort zurück, wenn die Bewegung aufhört, Wenn Patienten zum Liegen gezwungen werden, beobachtet man unfreiwillige Beinbewegungen. Für weitere Erläuterungen dieser Indikation wird auf WO 2004/083693 verwiesen.
  • Das erfindungsgemäße Präparat ist weiter zur Behandlung von Eisenmangelzuständen bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, geeignet.
  • Auch zur Behandlung oder Vorbeugung von Eisenmangelzuständen bei Schwangeren ist das erfindungsgemäße Präparat besonders geeignet, insbesondere, wenn noch weitere pharmakologisch wirksame Bestandteile in Form von Vitaminen abgesehen von Ascorbinsäure, Mineralstoffen, Spurenelementen, Nährstoffen und/oder Spurenelementen enthalten sind, wie im folgenden beschrieben.
  • Erfindungsgemäß anwendbare Eisen(III)-Komplexverbindungen sind solche mit einem Redoxpotential bei pH 7 von -324 mV bis -750 mV, bevorzugt -330 mV bis -530 mV, besonders bevorzugt -332 mV bis -475 mV. Diese Bedingungen werden insbesondere von bestimmten Eisen(III)-Polymaltosekomplexen, Eisen(III)-Dextrin-Komplexen, Eisen(III)-Dextran-Komplexen und Eisen(III)-Sucrose-Komplexen sowie dem Eisen(III)-Transferrin-Komplex erfüllt. Von diesen sind Eisen(III)-Polymaltose-Komplexe mit dem genannten Redoxpotential besonders bevorzugt. Es sind aber auch andere Eisen(III)-Komplexverbindungen geeignet, solange sie ein Redoxpotential im angegebenen Bereich aufweisen.
  • Erfindungsgemäß anwendbare Eisen(III)-Komplexverbindungen sind insbesondere solche mit Kohlenhydraten. Sie schließen bevorzugt diejenigen ein, worin Kohlenhydrate aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Dextranen und Derivaten davon, Dextrinen und Derivaten davon sowie Pullulan, Oligomeren und/oder Derivaten davon besteht. Die genannten Derivate umfassen insbesondere die hydrierten Derivate. Besonders bevorzugt sind Eisen(III)-Komplexverbindungen mit Dextrinen oder Oxidationsprodukten davon. Beispiele der Herstellung der erfindungsgemäßen Eisen(III)-Komplexverbindungen finden sich beispielsweise in den eingangs erwähnten Patentschriften DE 14679800 , WO 04037865 A1 , US 3076798 , WO 03/087164 sowie WO 02/46241 , deren Offenbarungsgehalt insbesondere hinsichtlich der Herstellverfahren hier vollumfänglich eingeschlossen sein soll, Der Begriff der erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten "Dextrine" ist eine Sammelbezeichnung für verschiedene niedere und höhere Polymere aus D-Glucose-Einheiten, die bei unvollständiger Hydrolyse von Stärke entstehen. Dextrine können ferner durch Polymerisation von Zuckern hergestellt werden (z,B, WO 02083739 A2 , US 20030044513 A1 , US 3766165 ). Zu den Dextrinen gehören die Maltodextrine bzw, Polymaltosen, die durch enzymatische Spaltung von zum Beispiel Mais- oder Kartoffelstärke mit alpha-Amylase hergestellt werden und die durch den Hydrolysegrad ausgedrückt durch den DE-Wert (Dextrose-Äquivalent) charakterisiert werden. Polymaltose kann erfindungsgemäß auch durch saure Hydrolyse von Stärken, insbesondere von Dextrinen erhalten werden. Die Herstellung der erfindungsgemäß anwendbaren Eisen(III)-Komplexverbindungen erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung von Eisen(II)- oder (III)-salzen, insbesondere Eisen(III)-chlorid, mit den Dextrinen, insbesondere Polymaltose, oder Oxidationsprodukten der Dextrine in wässriger alkalischer Lösung (pH > 7) und anschließender Aufarbeitung. Die Herstellung gelingt auch im schwach sauren pH-Bereich. Bevorzugt sind jedoch alkalische pH-Werte von beispielsweise >10.
  • Das Anheben des pH-Wertes erfolgt bevorzugt langsam bzw. allmählich, was beispielsweise dadurch erfolgen kann, dass zunächst eine schwache Base zugesetzt wird, beispielsweise bis zu einem pH von etwa 3; anschließend kann dann mit einer stärkeren Base weiter neutralisiert werden, Als schwache Base kommen beispielsweise Alkali- oder Erdalkalicarbonate, -bicarbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat oder -bicarbonat oder Ammoniak infrage. Starke Basen sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-oder Magnesiumhydroxid.
  • Die Umsetzung kann durch Erwärmen begünstigt werden. Beispielsweise können Temperaturen in der Größenordnung von 15°C bis zur Siedetemperatur angewendet werden. Es ist bevorzugt, die Temperatur allmählich zu steigern. So kann beispielsweise zunächst auf etwa 15 bis 70°C erwärmt und allmählich bis zum Sieden gesteigert werden.
  • Die Reaktionszeiten liegen beispielsweise in der Größenordnung von 15 Minuten bis zu mehreren Stunden, z.B. 20 Minuten bis 4 Stunden, beispielsweise bei 25 bis 70 Minuten, z. B. 30 bis 60 Minuten.
  • Nach erfolgter Umsetzung kann die erhaltene Lösung beispielsweise auf Raumtemperatur abgekühlt und gegebenenfalls verdünnt und gegebenenfalls filtriert werden. Nach dem Abkühlen kann der pH-Wert durch Zugabe von Säure oder Base auf den Neutralpunkt oder leicht darunter, beispielsweise auf Werte von 5 bis 7 eingestellt werden. Als Basen können beispielsweise die vorstehend zur Umsetzung genannten verwendet werden. Säuren schließen beispielsweise Salzsäure und Schwefelsäure ein. Die erhaltenen Lösungen werden gereinigt und können direkt zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Es ist aber auch möglich, die Eisen(III)-Komplexe aus der Lösung zu isolieren, beispielsweise durch Ausfällen mit einem Alkohol, wie einem Alkanol, beispielsweise Ethanol. Die Isolierung kann auch durch Sprühtrocknung erfolgen. Die Reinigung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere zur Entfernung von Salzen, Dies kann z. B. durch Umkehrosmose erfolgen, wobei eine derartige Umkehrosmose z. B. vor der Sprühtrocknung oder vor dem direkten Einsatz in Arzneimitteln durchgeführt werden kann.
  • Die erhaltenen Eisen(III)-Komplexe weisen beispielsweise einen Eisengehalt von 10 bis 40 % Gew./Gew., insbesondere 20 bis 35% Gew./Gew. auf. Sie sind im allgemeinen gut wasserlöslich, Man kann daraus neutrale wässrige Lösungen mit beispielsweise 1 % Gew./Vol. bis 20 % Gew./Vol. Eisengehalt herstellen. Diese Lösungen lassen sich thermisch sterilisieren.
  • Bezüglich der Herstellung von Eisen(III)-Polymaltose-Komplexverbindungen kann auch auf die US 3076798 verwiesen werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Eisen(III)-hydroxid-Polymaltose-Komplexverbindung verwendet. Bevorzugt besitzt diese die Eisen(III)-Polymaltose-Komplexverbindung ein Molekulargewicht im Bereich von 20000 bis 500000, in einer bevorzugten Ausführungsform 30000 bis 80000 Dalton (bestimmt mittels Gelpermeationschromatographie, beispielsweise wie von Geisser et al, in Arzneim. Forsch/Drug Res. 42(11), 12,1439-1452 (1992), Absatz 2.2. 5. beschrieben). Eine besonders bevorzugte Eisen(III)-hydroxid-Polymaltose-Komplexverbindung ist das im Handel erhältlich Maltofer® der Firma Vifor (International) AG, Schweiz. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird eine Eisen(III)-Komplexverbindung mit einem Oxidationsprodukt von einem oder mehreren Maltodextrinen verwendet. Diese ist beispielweise erhältlich aus einer wässrigen Eisen(III)-Salzlösung und einer wässrigen Lösung des Produktes der Oxidation von einem oder mehreren Maltodextrinen mit einer wässrigen Hypochloritlösung bei einem pH-Wert im alkalischen Bereich, wobei beim Einsatz von einem Maltodextrin dessen Dextrose-Äquivalent bei 5 bis 37 und beim Einsatz eines Gemisches aus mehreren Maltodextrinen das Dextrose-Äquivalent des Gemisches bei 5 bis 37 und das Dextrose Äquivalent der am Gemisch beteiligten einzelnen Maltodextrine bei 2 bis 40 liegt. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht Mw der so erhaltenen Komplexe beträgt beispielsweise 30 kDa bis 500 kDa, bevorzugt 80 bis 350 kDa, besonders bevorzugt bis zu 300 kDa (bestimmt mittels Gelpermeationschromatographie, beispielsweise wie von Geisser et al. In Arzneim. Forsch/Drug Res. 42(11), 1 2,1439-1452 (1992), Absatz 2, 2, 5, beschrieben), Diesbezüglich kann beispielsweise auf die WO 2004037865 A1 verwiesen werden, deren Offenbarungsgehalt vollumfänglich in vorliegender Anmeldung eingeschlossen sein soll.
  • Bezüglich der Herstellung von Eisen-Komplexverbindungen mit hydrierten Dextrinen kann auf die WO 03/087164 verwiesen werden.
  • Bezüglich der Herstellung von Eisen(III)-Pullulan-Komplexverbindungen kann auf die WO 02/46241 verwiesen werden.
  • Als redoxaktive Substanz(en) ist/sind erfindungsgemäß Ascorbinsäure, Vitamin E, Cystein, physiologisch verträgliche Phenole/Polyphenole und Gluthathion verwendbar. Als physiologisch verträgliche Phenole/Polyphenole kommen z.B. Quercetin, Rutin, Flavone, andere Flavonoide (z.B. Campherole) und Hydrochinone in Frage, insbesondere Quercetine, sowie Derivate der genannten Verbindungen. Besonders bevorzugt ist Ascorbinsäure. Es können eine oder mehrere dieser redoxaktiven Substanzen eingesetzt werden, besonders bevorzugt sind die Kombination von Vitamin E mit Ascorbinsäure und Ascorbinsäure allein.
  • Im erfindungsgemäßen Präparat liegen Eisen(III)-Komplexverbindung und redoxaktive Substanz(en), insbesondere Ascorbinsäure, bevorzugt im Gewichtsverhältnis 1:0,05 bis 1 :20 vor, bevorzugt 1 : 0,3 bis 1 : 2, besonders bevorzugt 1 : 0,4 bis 1 : 1,8, am bevorzugtesten 1 : 1,5 (bezogen auf die Eisen(III)-Komplexverbindung, nicht auf Eisen(III)),
  • Das erfindungsgemäße Präparat kann ggf, weitere pharmakologisch wirksame Bestandteile enthalten, die aus der aus Vitaminen abgesehen von Ascorbinsäure, Spurenelementen, Mineralstoffen, Nährstoffen und Cofaktoren bestehenden Gruppe ausgewählt werden. Der/die weiteren pharmakologisch wirksamen Bestandteile sind bevorzugt die Vitamine β-Carotin, Thiamin (Vitamin B1), Riboflavin (Vitamin B2), Pyridoxin (Vitamin B6), Cyanocobalamin (Vitamin B12), Cholecalciferol (Vitamin D3), α-Tocopherol (Vitamin E), Biotin (Vitamin H), die Cofaktoren Pantothensäure, Nicotinamid, Folsäure, die Spurenelemente/Mineralien Kupfer, Mangan, Zink, Calcium, Phosphor und/oder Magnesium und die Nährstoffe Aminosäuren, Oligopeptide, Kohlenhydrate und Fette, gegebenenfalls in Form physiologisch verträglicher Salze. Als physiologisch verträgliche Salze kommen alle üblichen physiologisch verträglichen Salze in Frage, bevorzugt Salze anorganischer Säuren oder Basen wie Hydrochloride, Sulfate, Chloride, Phosphate, Hydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Hydroxide oder Salze organischer Säuren wie z.B. Acetate, Fumarate, Maleate, Citrate usw. Die weiteren pharmakologische wirksamen Bestandteile können auch als Hydrate oder Solvate vorliegen. Phosphor wird bevorzugt in Form von Phosphaten oder Hydrogenphosphaten zugesetzt.
  • Da Ascorbinsäure bei neutralem pH mit Luftsauerstoff zu Dehydroascorbinsäure oxidiert wird, sind Präparate in Form von üblichen, der Luft ausgesetzten Lösungen erfindungsgemäß wenig bis gar nicht geeignet.
  • Präparate, die über einen längeren Zeitraum stabil sind, wie Tabletten (Kau-, Film-, Brausetabletten), Brausegranulate, Pulvermischungen, Kapseln, Sachets oder aber Kits, in denen der Eisen(III)-Komplex und ggf. weitere Bestandteile in Lösung, z.B. in Portions-Vials oder -flaschen vorliegt und die Redoxaktiven Substanz(en), insbesondere Ascorbinsäure, bevorzugt in Pulver- oder Granulatform, unmittelbar vor der Einnahme zugesetzt wird, sind jedoch gut geeignet. Als Lösungsmittel für die letztgenannten Lösungen dient i.a. Wasser, es sind aber auch übliche Sirupgrundlagen oder Säfte geeignet. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Single-Dose-Container (Monodosenbehälter), d.h. Gefäße, bevorzugt aus Glas, deren Deckel als Behälter für die redoxaktiven Substanzen ausgestaltet ist, die dann kurz vor der Einnahme durch Durchdrücken des Deckelbodens in das Gefäß eingebracht und mit dessen Inhalt gemischt wird. Derartige Single-Dose-Container sind bekannt und auf dem Markt erhältlich.
  • Weiter ist es erfindungsgemäß vorgesehen, die Eisen(III)-Komplexverbindung gleichzeitig oder zeitnah mit der/den redoxativen Substanzen, insbesondere Ascorbinsäure einzunehmen, wobei die redoxaktive(n) Substanz(en) bevorzugt in Form einer Lösung, besonders bevorzugt als Fruchtsaft, insbesondere Orangensaft eingenommen wird.
  • Zeitnah bedeutet dabei, dass beide Komponenten im Abstand von höchstens 2 Stunden gegeben werden, bevorzugt höchstens 30 Minuten.
  • Dabei werden bevorzugt 40 mg bis 120 mg, bevorzugter 60 mg bis 100 mg Eisen(III) (berechnet als Eisen (III), nicht als Eisen(III)-Komplex) als Tablette, Kapsel, Tropfen, Saft, Dragees oder andere orale galenische Zubereitung mit 100 ml Orangensaft, entsprechend einem Ascorbinsäure-Gehalt von ca. 150 mg, eingenommen, Besonders bevorzugt sind Tabletten, die 60 mg oder 100 mg Eisen(III) enthalten, Ggf, können weitere pharmakologisch wirksame Bestandteile wie vorstehend erläutert entweder in der Zubereitung des Eisen(III)-Komplexes oder in der Lösung der redoxaktiven Substanz(en) oder in beiden enthalten sein.
  • Die Eisen(III)-hydroxid-Komplex-Verbindungen und die redoxative(n) Substanz(en) sowie ggf. weitere Bestandteile können mit üblichen pharmazeutischen Träger- bzw, Hilfsstoffen in die geeignete Darreichungsform gebracht werden. Dazu können übliche Bindemittel bzw. Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Füllstoffe etc. verwendet werden, Tabletten können mit üblichen Filmbildnern beschichtet werden. Weiter können Aroma- , Geschmacks- und Farbstoffe zugesetzt werden, falls gewünscht.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Eisen(III)-hydroxid-Komplexverbindungen werden oral verabreicht. Die tägliche Dosis beträgt beispielsweise zwischen 10 und 500 mg Eisen(III)/Tag der Anwendung. Patienten mit Eisenmangel oder Eisenmangel-Anämie nehmen z.B. 2 bis 3 mal täglich je 100 mg Eisen(III) ein, und Schwangere 1 bis 2 mal täglich 60 mg Eisen(III) (jeweils berechnet als Eisen(III), nicht als Komplex).
  • Die tägliche Dosis redoxaktive Verbindung, insbesondere Ascorbinsäure, beträgt beispielsweise 50 bis 300 mg täglich, bevorzugt ca. 150 mg entsprechend in etwa einem Glas Orangensaft.
  • Die Verabreichung kann bedenkenlos über einen Zeitraum von mehreren Monaten bis zur Verbesserung des Eisenstatus, reflektiert durch den Hämoglobin-Wert, die Transferrin-Sättigung und den Ferritin-Wert der Patienten, oder zur gewünschten Verbesserung der Hirnleistung oder Immunantwort oder der Besserung der Symptome des Restless Legs-Syndrom erfolgen.
  • Das erfindungsgemäße Präparat kann von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen eingenommen werden.
  • Die erfindungsgemäße Verwendung verläuft insbesondere mittels Verbesserung der Eisen-, Hämoglobin-, Ferritin- und Transferrinwerte. Einer Verbesserung im Kurzzeitgedächtnistests (STM), im Langzeitgedächtnistest (LTM), im Test der progressiven Matrices nach Raven, in der Welschers Erwachsenenintelligenzskala (WAIS) und/oder im emotionalen Koeffizienten (Baron EQ-i, YV-Test; Jugendversion), oder einer Verbesserung der Neutrophilen-Niveaus, der Antikörperniveaus und/oder der Lymphozytenfunktion,
  • Die Erfindung wird in ihrer Wirkungsweise durch die folgenden Beispiele erläutert und belegt,
    • BEISPIELE Beispiel 1
  • Es wurden auf übliche Weise beschichtete Filmtabletten hergestellt, die pro Stück folgende Bestandteile enthielten:
    β-Carotin 7,2 mg
    Vitamin B1 (als Thiamin-Nitrat) 2,0 mg
    Vitamin B2 1,8 mg
    Vitamin B6 (als Pyridoxin Hydrochlorid) 2,7 mg
    Vitamin B12 0,0026 mg
    Ascorbinsäure 95 mg
    Vitamin D3 10 µg
    Vitamin E 12 mg
    Biotin 0,1 mg
    Calciumpantothenat 7,6 mg
    Nicotinamid 20 mg
    Folsäure 0,8 mg
    Kupfersulfat, wasserfrei 5 mg
    Manganchlorid-Tetrahydrat 11 mg
    Zinksulfat-Monohydrat 52 mg
    Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 439 mg
    Magnesiumoxid 166 mg
    Eisen(III)-Polymaltose-Komplex Fe(III)) 226 mg (60 mg
    Croscarmellose-Natrium 41 mg
    Kolloidales wasserfreies Siliziumoxid 7 mg
    Magnesiumstearat 6 mg
    Mikrokristalline Cellulose 116 mg
    Opadry 85F2731 6 (Filmbildner) 50 mg
    • Beispiel 2
  • Es wurden auf übliche Weise beschichtete Filmtabletten hergestellt, die pro Stück folgende
  • Bestandteile enthielten:
    Eisen(III)-Polymaltose-Komplex Fe(III)) 226 mg (60 mg
    Ascorbinsäure 95 mg
    Croscarmellose-Natrium 41 mg
    Kolloidales wasserfreies Siliziumoxid 7 mg
    Magnesiumstearat 6 mg
    Mikrokristalline Cellulose 116 mg
    Opadry 85F2731 6 (Filmbildner) 50 mg
    • Beispiel 3
  • Bei der Untersuchung von Eisen(III)-Polymaltose-Komplex mit Ascorbinsäure (Ascorbinsäure) bei pH 3,0, 5,5 und 8,0 wurde folgendes gemessen:
    pH Reaktionszeit [h] Bildung von Fe2+-lonen [%] Bildung von Dehydroascorbinsäure [%]
    3,0 2 2 2
    4 7 7
    5,5 2 0 0
    8,0 2 5 9
    4 5 13
  • Die gepufferten Lösungen (Puffer wie vorstehend beschrieben, s, Geisser, P., Arneim.-Forsch./Drug Res. 1990, 40 (II), 7, 754-760) wurden in einem molaren Verhältnis von Fe(III) ; Ascorbinsäure von 1 ;1 gemischt, wobei die Konzentration in der Mischung an Fe(III) und Ascorbinsäure je 5 x 10-5 mol/l betrug, und mit einem üblichen UV-VIS Spektrophotometer untersucht. Dabei wurde strikt unter Sauerstoffausschluss gearbeitet.
  • Aus der Tabelle ergibt sich klar, dass Eisen(III)-Polymaltose-Komplex mit Ascorbinsäure innerhalb von 4 Stunden bei pH-Werten zwischen 3 und 8 nur langsam zu Dehydroascorbinsäure und Fe(II) reagiert.
    • Beispiel 4 Klinische Studie
  • Es wurde die Wirkung von frisch gepresstem Orangensaft (Enhancer) und Tee (Inhibitor) auf die Aufnahme von markiertem 59Fe in Erythrocyten nach der oralen Gabe von Eisen(III)-Polymaltose-Komplex bei Personen mit und ohne Eisenmangel untersucht.
    • Methodologie:
  • Es handelt sich um eine Ein-Zentren-Kreuzstudie. Jede Testperson nahm an zwei Perioden teil, während derer eine Einzeldose von 100 mg Eisen als mit 59Fe markierter Eisen(III)-Polymaltose-Komplex gegeben wurde (markiertes Maltofer®(Vifor (International) AG, Schweiz)). Während einer Periode fasteten die Testpersonen vor der Gabe des Präparats über Nacht, während der anderen erhielten sie vor der Medikamentengabe definierte Nahrung (Gruppe A und Gruppe B). Als Alternative wurde die Medikation im gesättigten Zustand mit einem Eisenaufnahme-Enhancer (Orangensaft) oder einem Eisenaufnahme-Inhibitor (schwarzer Tee) gegeben (Gruppe C und Gruppe D). Insgesamt nahmen 32 Personen an der Studie teil. Es handelt sich sowohl um gesunde Personen als auch um solche mit Eisenmangel. Im Detail wurden die Gruppen wie folgt aufgeteilt:
    • Gruppe A: Personen mit Eisenmangel, die das Testmedikament aufeinanderfolgend jeweils im Zustand nach standardisierter Nahrungsaufnahme bzw. nach Fasten über Nacht erhielten.
    • Gruppe B: Normale Testpersonen, die das Testmedikament aufeinanderfolgend jeweils im Zustand nach standardisierter Nahrungsaufnahme bzw. nach Fasten über Nacht erhielten.
    • Gruppe C: Personen mit Eisenmangel, die das Testmedikament aufeinanderfolgend im Zustand nach standardisierter Nahrungsaufnahme gemeinsam jeweils mit Orangensaft bzw. mit schwarzem Tee erhielten.
    • Gruppe D: Normale Personen, die das Testmedikament aufeinanderfolgend im Zustand nach standardisierter Nahrungsaufnahme gemeinsam jeweils mit Orangensaft bzw. mit schwarzem Tee erhielten.
  • Das Testmedikament wurde in Gruppe A und B zusammen mit 100 ml Leitungswasser verabreicht, entweder auf nüchternen Magen (d.h. nach Fasten über Nacht) oder nach einem standardisierten Frühstück.
  • In Gruppe C und D wurde das Testmedikament nach einem standardisierten Frühstück mit 100 ml frisch gepresstem Orangensaft (entsprechend einem nach üblichen Methoden bestimmten Ascorbinsäure-Gehalt von 150 mg) oder mit 1 00 ml schwarzem Tee gegeben.
  • In allen Gruppen wurden für den Test jeweils 2 ml 59Fe-markierte Maltofer®-Tropfen, entsprechend 100 mg Eisen, in jeweils 100 ml Wasser, Orangensaft bzw, schwarzen Tee (Earl Grey, 1 Teebeutel auf 100 ml Wasser, 4 min ziehen lassen) gegeben und damit zusammen eingenommen. Die verwendete Tasse wurde sofort mit 100 ml Wasser gespült und dieses Wasser ebenfalls getrunken.
  • Bei Gabe des Testmedikaments im Zustand nach Nahrungsaufnahme wurde das standardisierte Frühstück 30 Minuten vor der Gabe serviert und musste innerhalb von 30 Minuten beendet sein.
  • Zusätzlich erhielten alle Testpersonen standardisierte Mittagessen, Nachmittags-Snacks und Abendessen ca. 4, 6 bzw. 9 Stunden nach der Gabe des Testmedikaments.
  • Die Testpersonen erfüllten die folgenden Anforderungen:
    • Hämoglobin < 130 g/l (Eisenmangel) oder ≥ 130 g/l (normal)
    • Transferrin-Sättigung < 16 % oder Ferritin < 30 µg/l (Eisenmangel), Transferrinsättigung ≥ 16 % oder Ferritin ≥ 30 µg/l (normal).
    • Keine weitere Ursache für Anämie (Thalassämie, maligne Tumore, chronische Infektionen usw.)
    Testprodukt
  • 100 mg Eisen wurde oral als 2 ml 59Fe-markierte Eisen(III)-Polymaltose-Komplex-Lösung (Maltofer®Tropfen, Vifor (international) AG, Schweiz) in einer Konzentration von 50 mg elementarem Eisen/ml verabreicht, Es handelt sich um einen makromolekularen Komplex (Molekulargewicht 53.200 Dalton), Die Markierung des vom Hersteller bezogenen Testmedikaments Maltofer® Tropfen erfolgte im GIN Laboratory, Uppsala University, Schweden nach einer eigenen Herstellungsvorschrift entsprechend GMP and GLP. Es wurden jeweils zwei einzelne Dosen gegeben, unterbrochen durch eine Ausscheidungs-Periode von mindestens 21 Tagen. Die verabreichte Radioaktivität in den beiden Perioden war:
    • Periode 1: 1 MBq 59Fe
    • Periode 2: 2 MBq 59Fe
    Pharmakokinetik und Effizienz
  • Die primäre Pharmakokinetik- und Effizienz-Variable war der 59Fe-Einbau in Erythrocyten. Der sekundäre Endpunkt war die 59Fe-Aktivität in Plasma, Proben zur Bestimmung von 59Fe in Plasma und Erythrocyten wurden 96 Stunden nach Medikamentengabe und am Tag 7, 14 und 21 nach der Medikamentengabe entnommen. Die Proben wurden in EDTA-Röhrchen gegeben und innerhalb von 60 Minuten zentrifugiert, Proben von Plasma und Erythrocyten wurden bis zur Analyse gekühlt gelagert.
  • Es wurden folgende Parameter gemessen:
    • Hämatologie: Blut-Hämoglobin, Blut-Hämatokrit, Blut-Leukozytenzahl, Blut-RBC, Blut-WBC, Erythrozyten-MCV, MCH, MCHC, Blutplättchen, Serum-TIBC, Serum-Fe, Serum-Transferrinsättigung, Serum-Ferritin
    • Klinische Chemie: Serum-Cyanocobalamin (B12), Serum-Folat, RBC-Folat
  • Ein Plateau in der Erythrozyten-Aufnahme-Kurve wurde bei ca. 20 Tagen/3 Wochen nach der Gabe des Testmedikaments erwartet. Das Blutvolumen wurde aus der Größe und dem Gewicht der Testpersonen nach Nadler et al, (Nadler, S.B., Surgery, 1962, 224-232) bestimmt, Die gemessene Blut-Radioaktivitätskonzentration wurde zur Ermittlung der Gesamtmenge an im Blut zirkulierenden 59Fe mit dem Blutvolumen multipliziert. Dieser Wert wurde durch die Menge an verabreichtem 59Fe dividiert, um den primären Effizienz-Endpunkt zu ermitteln, d,h, den eingebauten Prozentsatz der verabreichten Dosis.
  • Die Aufnahme-Werte nach 3 Wochen wurden dann für die statistische Auswertung verwendet. In der zweiten Behandlungsperiode wurden 2 MBq gegeben, und es konnte ein Restrauschen von der Gabe von 1 MBq während der ersten Studienperiode erwartet werden. Der 3-Wochen-Aufnahmewert nach Gabe von 2 MBq in der zweiten Periode wurde daher durch Subtraktion des 3-Wochen-Aufnahmewerts nach Gabe von 1 MBq in der ersten Periode korrigiert.
  • Weiterhin erfolgte ein Vergleich der Aufnahme von 59Fe zwischen anämischen und normalen Testpersonen und die Beurteilung der 59Fe-Aktivität im Plasma nach oraler Gabe von Eisen(II)-Polymaltose-Komplex durch deskriptive Plasma-Zeit-Aktivitöts-Profile.
  • Die Auswertung der Daten erfolgte mit üblichen statistischen Verfahren.
    • Zusammenfassung der Ergebnisse
  • Ausgedrückt als relativen Einbau von Eisen in Erythrocyten, profitierten sowohl Testpersonen mit Eisenmangel als solche ohne Eisenmangel von der gleichzeitigen Gabe des Orangensaft-Enhancers mit Maltofer®-Tropfen.
  • Der Vergleich der Eisenaufnahme in Erythrocyten zwischen anämischen und normalen Testpersonen erfolgte mit dem Student-Test im 5 % Niveau (einseitig).
  • Die Ergebnisse der Erythrocyten-Aufnahme nach der Behandlung mit Maltofer®-Tropfen nach Fasten und nach Nahrungsaufnahme sind wie folgt: Tabelle 2:
    Eisenmangel Kein Eisenmangel
    Parameter Nach Fasten Nach Nahrungsaufnahme nach Fasten Nach Nahrungsaufnahme
    59Fe Aufnahme in Erythrocyten (%) N 8 8 8 8
    Mittel 1,615 1,941 1,411 0,924
    Geom. Mittel 0,766 1,165 1,208 0,866
    SD 1,539 1,184 0,842 0,299
    Median 1,5 1,23 1,10 0,98
    Min. 0,06 0,24 0,51 0,33
    Max. 4,25 4,83 2,85 1,39
  • Die Ergebnisse der Erythrocyten-Aufnahme nach Gabe von Maltofer®-Tropfen mit Orangensaft (Enhancer) oder schwarzem Tee (Inhibitor) sind wie folgt: Tabelle 3:
    Eisenmangel Kein Eisenmangel
    Parameter Inhibitor Enhancer Inhibitor Enhancer
    59Fe Aufnahme in Erythrocyten (%) N 8 8 8 8
    Mittel 4,105 6,588 1,381 1,864
    Geom. Mittel 2,510 4,530 0,928 1,279
    SD 4,342 7,159 1,126 1,590
    Median 2,58 4,37 1,17 1,23
    Min. 0,33 1,26 0,25 0,33
    Max. 13,83 23,52 3,06 4,38
  • Die Punkt-Schätzung und das 90%-Konfidenzintervall des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte für den relativen Einbau von Eisen in Erythrocyten zwischen Zustand nach Fasten und nach Nahrungsaufnahem und zwischen Inhibitor und Enhancer (PP Set) sind wie folgt: Tabelle 4:
    Zustand der Person Verhältnis Punkt-Schätzung 90% Konfidenzintervall
    Unteres oberes
    Eisenmangel Fasten/Nahrung 0,66 0,34 1,28
    Eisenmangel Inhibitor/Enhancer 0,55 0,36 0,86
    Kein Eisenmangel Fasten/Nahrun 1,39 0,97 1,99
    Kein Eisenmangel Inhibitor/Enhancer 0,73 0,41 1,28
  • Die Punkt-Schätzung, der p-Wert und das 90%-Konfidenzintervall des Verhältnisses des geometrischen Mittelwerts für den relativen Einbau von Eisen in Erythrocyten zwischen anämischen und normalen Personen nach Fasten, nach Nahrungsaufnahme, mit einem Inhibitor und mit einem Enhancer sind wie folgt: Tabelle 5:
    Zustand der Person Verhältnis Punkt-Schätzung p-Wert (einseitig) 90% Konfidenzintervall
    unteres oberes
    Fasten ID/ND1 0,63 0,2324 0,22 1,81
    Nahrung ID/ND1 1,35 0,2551 0,63 2,88
    Mit Inhibitor ID/ND1 2,70 0,0440 1,04 7,03
    Mit Enhancer ID/ND1 3,54 0,0082 1,56 8,02
    1 ID = Eisenmangel; ND = kein Eisenmangel
  • Die in den obigen Tabellen 2 und 3 angegebenen Mittelwerte der Eisenaufnahme in Erythrocyten bei Personen mit Eisenmangel und solchen ohne Eisenmangel nach Fasten, nach Nahrungsaufnahme und mit Orangensaft sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst, Tabelle 6:
    Eisenmangel Kein Eisenmangel
    Orangensaft Tee Fasten Nahrung Orangensaft Tee Fasten Nahrung
    6,58 4,105 1,615 1,941 1,84 1,381 1,411 0,924
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Eisenaufnahme (relativer Einbau von Eisen in Erythrocyten) bei Personen mit Eisenmangel verbessert wurde, wenn Maltofer® mit Nahrung oder Orangensaft gegeben wurde, wobei der Effekt von Orangensaft auf die Eisenaufnahme deutlich höher ist als der von Nahrung. Ein Effekt des Inhibitors verglichen mit Nahrung ist nicht erkennbar. Auch normale Testpersonen profitierten von Orangensaft verglichen mit der Behandlung mit Maltofer® zusammen mit einem Inhibitor, wobei der Effekt allerdings kleiner ist als bei Personen mit Eisenmangel, Bei normalen Testpersonen war die Eisenaufnahme nach Fasten größer als bei Gabe zusammen mit Nahrung, umgekehrt wie bei Personen mit Eisenmangel.
  • Es wurde weiter bestätigt, dass bei Personen mit Eisenmangel die Eisenaufnahme bei Gabe von Maltofer® zusammen mit Nahrung, einem Enhancer oder Inhibitor größer war als bei normalen Personen. Eine größere Aufnahme wurde bei normalen Personen beobachtet, wenn Maltofer® nach Fasten gegeben wurde.
  • Während der Studie zeigten sich keine schweren Nebenwirkungen von Maltofer®-Tropfen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Diarrhoe und Bauchschmerzen in milder oder moderater Form; es wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet.

Claims (22)

  1. Präparat, umfassend einen oder mehrere Eisen(III)-Komplexverbindungen, die bei pH 7 ein Redoxpotential von -324 mV bis -750 mV gegenüber Normalwasserstoffelektrode (NHE) aufweisen, und eine oder mehrere redoxaktive Substanzen.
  2. Präparat nach Anspruch 1 , wobei die redoxaktive(n) Substanz(en) ausgewählt ist/werden aus der aus Ascorbinsäure, Vitamin E, Cystein, physiologisch verträglichen Phenolen/Polyphenolen und Gluthathion bestehenden Gruppe, und insbesondere Ascorbinsäure ist,
  3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Eisen(III)-Komplexverbindungen Komplexverbindungen mit Kohlenhydraten oder Derivaten davon sind.
  4. Präparat nach Anspruch 3, worin die Kohlenhydrate aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Dextranen und Derivaten davon, Dextrinen und Derivaten davon sowie Pullulan, Oligomeren und/oder Derivaten davon besteht.
  5. Präparat nach den Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin die Kohlenhydrate aus oxidierten oder hydrierten Dextrinen ausgewählt werden.
  6. Präparat nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin die Eisen(III)-Komplexverbindung eine Eisen(III)-Polymaltose-Komplexverbindung ist.
  7. Präparat nach Anspruch 6, worin die Eisen(III)-Polymaltose-Komplexverbindung ein Molekulargewicht im Bereich von 20000 bis 500000 Dalton besitzt.
  8. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Eisen(III)-Komplexverbindung eine Eisen(III)-Komplexverbindung mit einem Oxidationsprodukt von einem oder mehreren Maltodextrinen ist.
  9. Präparat nach Anspruch 8, worin die Eisen(III)-Komplexverbindung ein wasserlöslicher Eisen-Kohlenhydrat-Komplex ist, erhältlich aus einer wässrigen Eisen(III)-Salzlösung und einer wässrigen Lösung des Produktes der Oxidation von einem oder mehreren Maltodextrinen mit einer wässrigen Hypochloritlösung bei einem pH-Wert im alkalischen Bereich, wobei beim Einsatz von einem Maltodextrin dessen Dextrose-Äquivalent bei 5 bis 37 und beim Einsatz eines Gemisches aus mehreren Maltodextrinen das Dextrose-Äquivalent des Gemisches bei 5 bis 37 und das Dextrose Äquivalent der am Gemisch beteiligten einzelnen Maltodextrine bei 2 bis 40 liegt,
  10. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur oralen Verabreichung.
  11. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Form von Tabletten, Granulat, Kapseln, Brausetabletten, Pulvermischung, Brausegranulat oder als Sachet.
  12. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 1 0 in der Form eines Kit aus einer Zubereitung, insbesondere einer Lösung, der Eisen(III)-Komplexverbindung und einer räumlich getrennt davon vorliegenden die redoxaktive(n) Substanz(en) enthaltenden Zubereitung.
  13. Präparat nach Anspruch 12 in Form eines Single-Dose-Containers.
  14. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 1 2, darüber hinaus umfassend einen oder mehrere pharmakologisch wirksame Bestandteile, die ausgewählt werden aus der aus Vitaminen außer Ascorbinsäure, Spurenelementen, Cofaktoren, Mineralien und Nährstoffen bestehenden Gruppe.
  15. Präparat nach einem der Ansprüche 1 2 bis 14, wobei der/die weiteren pharmakologisch wirksamen Bestandteil(e) in der Lösung des Eisen(III)-Komplexes oder in der Zubereitung der redoxaktiven Substanz(en), oder in beiden vorliegen können.
  16. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei Eisen(III)-Komplexverbindung und Ascorbinsäure im Gewichtsverhältnis 1:0,05 bis 1 :20 vorliegen.
  17. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 1 6 als Medikament zur Behandlung von Eisenmangel-Zuständen.
  18. Verwendung von Eisen(III)-Komplexen mit Kohlenhydraten oder Derivaten davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Eisenmangel-Zuständen, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zeitnah oder gleichzeitig mit einer oder mehreren redoxaktiven Substanz(en) verabreicht wird.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei das Medikament zur Behandlung von Eisenmangelzuständen bei Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung, insbesondere Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder bei Schwangeren verwendet wird.
  20. Verwendung von Eisen(III)-Komplexen mit Kohlenhydraten oder Derivaten davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Immunabwehr, zur Steigerung der Hirnleistung und/oder zur Behandlung des "restless legs-Syndroms", dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zeitnah oder gleichzeitig mit einer oder mehreren redoxaktiven Substanz(en) verabreicht wird.
  21. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die redoxaktive(n) Substanz(en) in Lösung vorliegt/vorliegen, insbesondere in Form von Fruchtsaft.
  22. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, wobei das Medikament darüber hinaus weitere pharmakologisch wirksame Bestandteile enthält, die ausgewählt werden aus der aus Vitaminen abgesehen von Ascorbinsäure, Spurenelementen, Cofaktoren, Mineralien und Nährstoffen bestehenden Gruppe.
EP05111229A 2005-11-24 2005-11-24 Präparat, umfassend Eisen(III)-Komplexverbindungen und redoxaktive Substanz(en) Withdrawn EP1790356A1 (de)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05111229A EP1790356A1 (de) 2005-11-24 2005-11-24 Präparat, umfassend Eisen(III)-Komplexverbindungen und redoxaktive Substanz(en)
MYPI20081663 MY151821A (en) 2005-11-24 2006-08-22 Preparation comprising iron (iii) complex compounds and redox-active substance(s)
AU2006316717A AU2006316717B2 (en) 2005-11-24 2006-08-22 Preparation, comprising iron(III) complex compounds and redox-active substances
BRPI0618875-3A BRPI0618875A2 (pt) 2005-11-24 2006-08-22 preparação compreendendo compostos de complexos de ferro (iii) e substáncia(s) ativas de oxirredução
JP2008541667A JP2009517359A (ja) 2005-11-24 2006-08-22 三価鉄錯体およびレドックス活性物質を含有する薬剤
EP06792929A EP1954314A2 (de) 2005-11-24 2006-08-22 Präparat, umfassend eisen(iii)-komplexverbindungen und redoxaktive substanz(en)
RU2008125327/15A RU2394597C2 (ru) 2005-11-24 2006-08-22 Препарат, содержащий комплексные соединения железа (iii) и активное окислительно-восстановительное вещество
KR1020087012281A KR101153461B1 (ko) 2005-11-24 2006-08-22 철(ⅲ) 착화합물과 산화 환원 활성 물질(들)을 함유하는제제
US12/092,721 US20080269167A1 (en) 2005-11-24 2006-08-22 Preparation Comprising Iron(III) Complex Compounds And Redox-Active Substance(s)
CN200680043865XA CN101312746B (zh) 2005-11-24 2006-08-22 包括铁(ⅲ)络合化合物和一种或多种氧化还原活性物质的制剂
NZ567844A NZ567844A (en) 2005-11-24 2006-08-22 Preparation, comprising iron (III) complex compounds and redox-active substances
PCT/EP2006/065539 WO2007060038A2 (de) 2005-11-24 2006-08-22 Präparat, umfassend eisen(iii)-komplexverbindungen und redoxaktive substanz(en)
CA2626062A CA2626062C (en) 2005-11-24 2006-08-22 Preparation comprising iron(iii) complex compounds and redox-active substance(s)
IL190878A IL190878A0 (en) 2005-11-24 2008-04-15 Preparation, comprising iron (iii) complex compounds and redox-active substances
TNP2008000216A TNSN08216A1 (en) 2005-11-24 2008-05-14 Preparation, comprising iron(iii) complex compounds and redox-active substances
ZA200804505A ZA200804505B (en) 2005-11-24 2008-05-23 Preparation, comprising iron(III) complex compounds and redox-active substances
NO20082384A NO20082384L (no) 2005-11-24 2008-05-26 Preparat, omfattende jern(III) komplekssammensetninger og redoxaktive substans(er)
MA31032A MA30050B1 (fr) 2005-11-24 2008-06-13 Preparation comprenant des composes complexes de fer (iii) et une ou plusieurs susbtances a activite redox .
US13/735,228 US20130157974A1 (en) 2005-11-24 2013-01-07 Preparation Comprising Iron(III) Complex Compounds And Redox-Active Substance(s)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05111229A EP1790356A1 (de) 2005-11-24 2005-11-24 Präparat, umfassend Eisen(III)-Komplexverbindungen und redoxaktive Substanz(en)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1790356A1 true EP1790356A1 (de) 2007-05-30

Family

ID=36617266

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP05111229A Withdrawn EP1790356A1 (de) 2005-11-24 2005-11-24 Präparat, umfassend Eisen(III)-Komplexverbindungen und redoxaktive Substanz(en)
EP06792929A Withdrawn EP1954314A2 (de) 2005-11-24 2006-08-22 Präparat, umfassend eisen(iii)-komplexverbindungen und redoxaktive substanz(en)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06792929A Withdrawn EP1954314A2 (de) 2005-11-24 2006-08-22 Präparat, umfassend eisen(iii)-komplexverbindungen und redoxaktive substanz(en)

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20080269167A1 (de)
EP (2) EP1790356A1 (de)
JP (1) JP2009517359A (de)
KR (1) KR101153461B1 (de)
CN (1) CN101312746B (de)
AU (1) AU2006316717B2 (de)
BR (1) BRPI0618875A2 (de)
CA (1) CA2626062C (de)
IL (1) IL190878A0 (de)
MA (1) MA30050B1 (de)
MY (1) MY151821A (de)
NO (1) NO20082384L (de)
NZ (1) NZ567844A (de)
RU (1) RU2394597C2 (de)
TN (1) TNSN08216A1 (de)
WO (1) WO2007060038A2 (de)
ZA (1) ZA200804505B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3556351A1 (de) * 2018-04-16 2019-10-23 Ioulia Tseti Pharmazeutische zusammensetzung zur erhöhung des eisenspiegels im blut mit eisen(iii)-polymaltose und einem anderen zur eisenabsorption geeigneten wirkstoff, ausgewählt aus calciumfolinatpentahydrat, vitamin c oder einer kombination aus beiden
CN112516793A (zh) * 2020-11-10 2021-03-19 东华理工大学 一种异VC钠还原Fe(III)EDTA的方法及应用其脱除废气中NO的方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10249552A1 (de) 2002-10-23 2004-05-13 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ES2627188T3 (es) 2007-05-18 2017-07-27 Aytu Bioscience, Inc. Medición y usos del estado oxidativo
US8709709B2 (en) 2007-05-18 2014-04-29 Luoxis Diagnostics, Inc. Measurement and uses of oxidative status
US8473518B1 (en) 2008-07-03 2013-06-25 Salesforce.Com, Inc. Techniques for processing group membership data in a multi-tenant database system
RU2455999C2 (ru) * 2010-09-29 2012-07-20 Общество с ограниченной ответственностью "БиоФармГарант" Препарат для лечения и профилактики железодефицитных состояний у животных
WO2012104204A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Vifor (International) Ag Iron-carbohydrate complex compounds for the intravenous therapy of malaria
JP5834319B2 (ja) 2011-02-28 2015-12-16 アイトゥ バイオサイエンス インコーポレイテッドＡｙｔｕ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ． 酸化還元電位を測定するための装置
AU2013249126B2 (en) 2012-04-19 2015-10-01 Aytu Bioscience, Inc. Multiple layer gel
US9308216B2 (en) * 2012-10-22 2016-04-12 Alps Pharmaceuticals Ind. Co., Ltd. Rutin-rich extract and method of making same
CA2847665A1 (en) 2012-10-23 2014-04-23 Raphael Bar-Or Methods and systems for measuring and using the oxidation-reduction potential of a biological sample
CN104887696B (zh) * 2014-03-04 2018-06-29 天津怀仁制药有限公司 右旋糖酐铁和维生素c的复方制剂
IT201700089258A1 (it) * 2017-08-02 2019-02-02 Pharmanutra S P A Composizione per uso nella prevenzione e nel trattamento di carenza di ferro
GR1009589B (el) * 2018-04-05 2019-09-11 Ιουλια Κλεωνος Τσετη Φαρμακευτικο σκευασμα για την αντιμετωπιση της αναιμιας, σε καταλληλο περιεκτη, που διατηρει στεγανα διαχωρισμενα μεταξυ τους τα δραστικα συστατικα: συμπλοκο του τρισθενους σιδηρου με ν-ακετυλο-l-ασπαρτικη καζεϊνη και πενταϋδρικο φυλλινικο ασβεστιο
CN114539610B (zh) * 2022-03-15 2023-09-15 集美大学 一种从琼脂生产废液中回收制备抗菌剂的方法
KR102623739B1 (ko) * 2022-07-28 2024-01-11 주식회사 페라메드 시트르산과 철을 포함하는 착화합물 및 그를 포함하는 식품 조성물

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3076798A (en) * 1961-02-23 1963-02-05 Hausmann Lab Ltd Process for preparing a ferric hydroxide polymaltose complex
EP0134936A1 (de) * 1983-06-27 1985-03-27 Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. Hydrothermisch behandeltes Erzeugnis aus einer Verbindung mit hydrotaleitartiger Kristallstruktur, dessen Zusammensetzung und dessen Gebrauch
US4994283A (en) * 1987-07-02 1991-02-19 The Procter & Gamble Company Iron-calcium mineral supplements with enhanced bioavailability
WO1995035113A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-28 Thomas Bruns VERWENDUNG VON EISEN (III)-OXID (Fe2O3) BEI IMMUNSCHWÄCHE, INSBESONDERE AIDS
WO2001000204A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Ajay Gupta Method and pharmaceutical composition for parenteral administration of iron
WO2003087164A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 Pharmacosmos Holding A/S Iron dextrin compounds for the treatment of iron deficiency anaemia
WO2004082693A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Composition for administration of iron for the treatment of restless legs syndrome

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4992282A (en) * 1989-05-08 1991-02-12 The Procter & Gamble Company Stable nutritional vitamin and mineral supplemented beverage
JPH0367571A (ja) * 1989-08-07 1991-03-22 Kansai Paint Co Ltd 鉄分強化清涼飲料水
DE19734293A1 (de) * 1997-08-08 1999-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von pharmazeutischen Kombinationspräparaten enthaltend Erythropoietin und Eisenpräparate zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen
DE59914760D1 (de) * 1999-07-28 2008-06-26 Swiss Caps Rechte & Lizenzen Präparat zur Verwendung als Medikament und/oder Nahrungsmittelergänzung
US6521247B1 (en) * 1999-08-13 2003-02-18 Warner Chilcott Laboratories Ireland Limited Dual iron containing nutritional supplement
AU2002220280A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-18 Ad "Zdravlje" Farmaceutsko - Hemijska Industrija, Centar Za Istrazivanje I Razvoj Polynuclear complex fe(iii) with pullulan oligomers, process of its obtaining, and pharmaceutical preparations on the basis of the complex
DE10249552A1 (de) * 2002-10-23 2004-05-13 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US20060116349A1 (en) * 2003-03-14 2006-06-01 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for administration of iron for the treatment of restless leg syndrome
US20060134227A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Compositions including iron
KR101905340B1 (ko) * 2006-01-06 2018-10-05 루이트폴드 파머수티컬스, 인코퍼레이티드 철을 투여하기 위한 방법 및 조성물

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3076798A (en) * 1961-02-23 1963-02-05 Hausmann Lab Ltd Process for preparing a ferric hydroxide polymaltose complex
EP0134936A1 (de) * 1983-06-27 1985-03-27 Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. Hydrothermisch behandeltes Erzeugnis aus einer Verbindung mit hydrotaleitartiger Kristallstruktur, dessen Zusammensetzung und dessen Gebrauch
US4994283A (en) * 1987-07-02 1991-02-19 The Procter & Gamble Company Iron-calcium mineral supplements with enhanced bioavailability
WO1995035113A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-28 Thomas Bruns VERWENDUNG VON EISEN (III)-OXID (Fe2O3) BEI IMMUNSCHWÄCHE, INSBESONDERE AIDS
WO2001000204A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Ajay Gupta Method and pharmaceutical composition for parenteral administration of iron
WO2003087164A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 Pharmacosmos Holding A/S Iron dextrin compounds for the treatment of iron deficiency anaemia
WO2004082693A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Composition for administration of iron for the treatment of restless legs syndrome

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GEISSER P: "In vitro studies on interactions of iron salts and complexes with food-stuffs and medicaments", ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG/DRUG RESEARCH 1990 GERMANY, vol. 40, no. 7, 1990, pages 754 - 760, XP008066520, ISSN: 0004-4172 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3556351A1 (de) * 2018-04-16 2019-10-23 Ioulia Tseti Pharmazeutische zusammensetzung zur erhöhung des eisenspiegels im blut mit eisen(iii)-polymaltose und einem anderen zur eisenabsorption geeigneten wirkstoff, ausgewählt aus calciumfolinatpentahydrat, vitamin c oder einer kombination aus beiden
CN112516793A (zh) * 2020-11-10 2021-03-19 东华理工大学 一种异VC钠还原Fe(III)EDTA的方法及应用其脱除废气中NO的方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20130157974A1 (en) 2013-06-20
CA2626062C (en) 2015-02-03
CN101312746A (zh) 2008-11-26
RU2394597C2 (ru) 2010-07-20
WO2007060038A2 (de) 2007-05-31
RU2008125327A (ru) 2009-12-27
WO2007060038A3 (de) 2008-05-08
NO20082384L (no) 2008-05-26
AU2006316717B2 (en) 2011-10-20
BRPI0618875A2 (pt) 2011-09-13
CN101312746B (zh) 2012-12-12
KR101153461B1 (ko) 2012-07-09
AU2006316717A1 (en) 2007-05-31
KR20080071566A (ko) 2008-08-04
IL190878A0 (en) 2008-11-03
MA30050B1 (fr) 2008-12-01
EP1954314A2 (de) 2008-08-13
JP2009517359A (ja) 2009-04-30
MY151821A (en) 2014-07-14
CA2626062A1 (en) 2007-05-31
TNSN08216A1 (en) 2009-10-30
ZA200804505B (en) 2009-02-25
US20080269167A1 (en) 2008-10-30
NZ567844A (en) 2011-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1790356A1 (de) Präparat, umfassend Eisen(III)-Komplexverbindungen und redoxaktive Substanz(en)
EP1924270B1 (de) Eisen(iii) komplex-verbindungen zur oralen behandlung von eisenmangel bei patienten mit chronischen entzündlichen darmerkrankungen
EP1937287B1 (de) Gemisch aus eisen und kupfersalzen zur maskierung des metallischen geschmacks
EP2111416B2 (de) Eisen-kohlenhydrat-komplex-verbindungen
EP2016940B1 (de) Verfahren zur Herstellung und Verwendung von eisenhaltigen Pyrophosphat-Citrat-Chelat-Zusammensetzungen
EP1848446B1 (de) Verwendung von eisen(iii)-komplexverbindungen
WO2006119038A1 (en) Compositions and methods for controlling glucose uptake
EP2799074A1 (de) Eisen Bis-Glycinatchelat zur Verwendung in der oralen Behandlung von Anämie bei Patienten mit Zöliakie
CA2815145C (en) Metal ion nanoclusters
WO2009128795A1 (en) Iron and zinc based pharmaceutical formulation for iron deficiency treatment
DE2111638C2 (de) Prophylaktische Behandlung von Eisenmangel bei Ferkeln
EP2135512B1 (de) Zusammensetzung auf der Basis von Äpfelsäure, Kaffeesäure, einem Flavan-3-ol und einem Anthocyan und ihre Verwendung in Lebensmitteln und Medizin
CN115531414A (zh) 一种新型蔗糖铁复合物及其制备方法
JPH0672883A (ja) 栄養輸液剤
DE2112140A1 (de) Eisenpraeparat

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK YU

17P Request for examination filed

Effective date: 20070705

AKX Designation fees paid

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AXX Extension fees paid

Extension state: YU

Payment date: 20070705

Extension state: MK

Payment date: 20070705

Extension state: HR

Payment date: 20070705

Extension state: BA

Payment date: 20070705

Extension state: AL

Payment date: 20070705

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Effective date: 20080617