KR101153461B1 - 철(ⅲ) 착화합물과 산화 환원 활성 물질(들)을 함유하는제제 - Google Patents

철(ⅲ) 착화합물과 산화 환원 활성 물질(들)을 함유하는제제 Download PDF

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Abstract

표준 수소 전극(NHE)에 비하여 pH 7에서 산화 환원 전위가 -324 내지 -750 mV인 1종 이상의 철(Ⅲ) 착화합물과, 1종 이상의 산화 환원 활성 물질들을 함유하는 제제로서, 상기 탄수화물은 덱스트란 및 수소화 덱스트란, 덱스트린, 산화 또는 수소화 덱스트린 및 풀루란, 그 올리고머 및/또는 수소화 풀루란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 산화 환원 활성 물질(들)은 아스코르브산; 비타민 E; 시스테인; 케르세틴, 루틴, 플라본, 플라보노이드 및 히드로퀴논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생리적으로 허용되는 페놀/폴리페놀 및 글루타티온으로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 특히 아스코르브산인 제제가 기재되어 있다.

Description

철(Ⅲ) 착화합물과 산화 환원 활성 물질(들)을 함유하는 제제 {PREPARATION COMPRISING IRON(Ⅲ) COMPLEX COMPOUNDS AND REDOX-ACTIVE SUBSTANCE(S)}
본 발명은 특히 탄수화물 또는 그 유도체, 특히 덱스트린 또는 덱스트린 산화물과 특이적 산화 환원 능력이 있는 철(Ⅲ) 착화합물과, 1종 이상의 산화 환원 활성 물질, 특히 아스코르브산뿐만 아니라 필요에 따라 비타민, 미량 원소, 미네랄, 영양소 및/또는 보조 인자를 더 포함하는 제제에 관한 것이고, 또한 철분 부족 증상 및 더 나아가 철분 부족성 질환을 치료하는 약제로서의 용도 및 철분 부족 증상 및 더 나아가 철분 부족성 질환을 치료하는 약제의 제조에 있어서 철(Ⅲ) 착화합물의 용도에 관한 것으로서, 여기서 상기 약제는 산화 환원 활성 물질(들)과 동시 또는 근접한 시간 간격으로 투여된다.
철분 부족은 세계적으로 가장 빈번히 발생하는 미량 원소 부족이다. 세계적으로 대략 20억의 사람들이 철분 부족 또는 철분 부족성 빈혈로 고생하고 있다 (E. M. DeMaeyer, "Preventing and controlling iron deficiency anaemia through primary health care", World Health Organization, Geneva, 1989, ISBN 92 4 154249 7).
WO 95/35113호에는 면역 결핍성 증후군, 특히 AIDS의 치료를 위한 활성 성분 으로서 산화철(Ⅲ)의 용도가 기재되어 있다.
DE 1467980호에는 치료학상 이용 가능한 철분의 주사제류 및 이들의 제조 방법이 기재되어 있다.
US 3076798호에는 비경구 투여에 적합한 철(Ⅲ)-폴리말토오스 착화합물의 제조 방법이 기재되어 있다.
WO 04/037865호에는 철분 부족 증상의 치료 또는 예방을 위한 철-탄수화물 착화합물의 용도가 기재되어 있다.
WO 03/087164호에는 철분 부족 증상의 치료 또는 예방을 위한 수소화 덱스트린과의 철 착화합물들이 기재되어 있다.
WO 02/46241호에는 철(Ⅲ)-플루란 착화합물 및 철분 부족 증상의 치료 또는 예방에 있어서 이들의 용도가 기재되어 있다.
WO 99/48533호에는 철분 부족성 빈혈을 치료하기 위한, 개별 분자량이 대략 1000 달톤인 수소화 덱스트린을 함유하는 철-덱스트란 화합물이 기재되어 있다.
WO 01/00204호에는 산화성 스트레스와 내피 세포의 기능 장애로부터 보호하기 위한, 히드록사메이트 (hydroxamate), 히드록시 피리디논류 및 철포획체 (siderophores)의 철(Ⅲ) 착화합물과, 비타민 C 및/또는 E를 함유하는 항빈혈성 조성물이 기재되어 있다. 사용된 철(Ⅲ) 착화합물의 산화 환원 능력은 논의되지 않았다.
US-A-4 994 283에는 철(Ⅱ)-당 착화합물 또는 철(Ⅲ)-당 착화합물과 과일 주스형의 아스코르브산을 함유하는 빈혈 치료용 조성물이 기재되어 있다.
WO 2004/082693호에는 예를 들어 덱스트란, 덱스트린/폴리말토스 및 특히 수크로스 등의 탄수화물과의 철(Ⅱ) 착화합물 및 철(Ⅲ) 착화합물을 함유하는 하지 불안 증후군의 치료용 조성물이 기재되어 있다. 아스코르브산 등의 통상의 보조제가 상기 조성물에 첨가될 수 있다.
EP-A-O 134 936호에는 예컨대 드링크제형의 철(Ⅲ) 함유 히드로탈시드(hydrotalcite)형 빈혈 치료용 착화합물이 기재되어 있다. 또한, 첨가제들은 예컨대, 글루코스 및 좋기로는 아스코르브산 및 글루타티온이다.
황산철은 비교적 빈번하게 적절하지 않은 복용량으로 인한 위장 장애 또는 치아 변색 등의 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다. 철염 화합물로부터의 철은 철 자유 이온의 수동(受動) 확산을 받기 쉽다. 철은 순환하여 부작용 또는 철 중독을 일으킬 수 있다. 따라서, 흰쥐에 있어서의 LD50 값까지도 철 230 ㎎/체중 (kg)으로서 비교적 낮다.
오스키 (Oski) 등의 논문 ("Effect of Iron Therapy on Behavior Performance in Nonanemic, Iron-Deficient Infants", PEDIATRICS 1983; volume 71; 877-880)에는 철-덱스트란의 용도가 기재되어 있다. 철-덱스트란의 비경구적 사용은 덱스트란 유도의 아나팔랙시스 쇼크가 일어날 수 있기 때문에 불리하다.
통상의 경구 철분 제제들, 일반적으로 철(Ⅱ)염들은 종종 심각한 위장 장애를 일으키는데, 이는 불량한 환자 순응도의 원인이 된다. 철분 경구 치료법은 활성 산소종의 형성을 촉매하여 장세포의 병소를 악화시킬 수 있다. 자유 이온은 활성 산소종 형성의 강력한 촉매이기 때문에, 철(Ⅱ) 경구 치료법은 특히 만성적인 염증 성 장질환이 있는 환자에게는 오히려 해롭게 되는 수도 있다. 철(Ⅱ) 경구 제제들은 잘 흡수되지 않으므로 배설물의 철 농도가 높아지고, 유의적인 함량의 배설물 철은 촉매 활성에 이용 가능하다. 철이 이미 염증이 있을 수 있는 장점액과 접촉하면, 활성 산소종의 생성을 증가시킬 것이고, 결과적으로 세포 손상을 증대시키게 될 것이다.
철(Ⅲ)-폴리말토오스 착화합물은 독성이 적은 비이온 형태의 철을 함유한다. 이러한 종류의 화합물은 투여시에 부작용이 덜 발생하고, 황산철(Ⅱ)에 비하여 환자 순응도가 개선된다 (Jacobs, P., Wood, L., Bird, AR., Hematol. 2000, 5:77-83).
다수의 상이한 연구 결과들이 식품 중에 존재하는 아스코르브산의 양이 철 흡수에 영향을 미친다는 것과, 식품에 아스코르브산을 첨가하는 것이 식품에 함유된 철의 생체 이용률을 크게 증대시킨다는 것을 보여주고 있다 (예컨대, Bjorn-Rasmussen E. et al., Nutr. Metabol. 1974, 16, 94-100; Cook J.D. et al., Am. J. Clin. Nutr. 1977, 30, 235-241; Derman D.P. et al., Scand. J. Haematol. 1980, 25, 193; Gillooly C. et al., Scand. J. Haematol. 1982, 29, 18-24; Hallberg L., Ann. Rev. Nutr. 1981, 1, 123-147; Hallberg, L. et al., Am. J. Clin. Nutr. 1984, 39, 577; Morch, T.A. et al., Am. J. Clin. Nutr. 1982, 36, 219-223; Sayers M.H., Br. J. Haematol. 1973, 24, 209-218; Sayers M.H. et al., Br. J. Nutr. 1974, 31, 367-375; Sayers M.H. et al., Br. J. Haematol. 1972, 28, 483-495). 용해가 용이한 2가 철에 비하여 용해가 불량한 3가 철의 환원이 결 정적인 역할을 한다고 추정되는 경우가 있다.
이러한 것을 고려하여, 아스코르브산을 함유하는 특별한 철 제제들이 개발되었는데, 이들은 오늘날 시장에서 훌륭하게 대표되고 있다. 이들 제제들은 철(Ⅱ) 염, 주로 황산철(Ⅱ)과 아스코르브산의 조합이다. 이들 제제 중의 아스코르브산은 제제 중에서 철(Ⅱ)이 철(Ⅲ)으로 산화되는 것을 방지하는 역할을 한다.
철(Ⅱ)염이 아스코르브산과 유색 착화합물을 형성한다는 것과, 아스코르브산은 염기성 pH에서는 철(Ⅲ) 침전물과 착화합물을 형성하지 않으나, 산성 pH에서 염화철(Ⅲ)과 가용성 킬레이트 착화합물을 형성한다는 것이 더 알려져 있다. 상기 가용성 철(Ⅲ)-킬레이트 착화합물은 안정하고, 이어서 상기 용액이 알칼리 상태로 되더라도 가용성 형태의 철을 함유한다 (Conrad, M.E. et al., Gastroenterology 1968, 55, 35-45).
무산소 조건하에 뫼스바우어 (Moessbauer) 분광계 및 UV/VIS 분광계로, pH 6 내지 7에서 아스코르브산이 Fe2 +가 아닌 Fe3 +와 착화합물을 형성하는 것을 보이는 것이 가능하다 (Hamed, M.Y. et al., Inorg. Chim. Acta 1988, 152, 227-231). 아스코르브산과 Fe3 +로 이루어진 계와 달리, Fe2 +는 아스코르브산과 착화합물을 형성하지 않으므로 침전물은 알칼리 범위에서 관찰되고, 중성 및 알칼리 pH에서 철(Ⅲ) 착화합물 용액의 형태로 존재한다 (Gorman, J.E. et al., J. of Food Science 1983, 48, 1217-1225). Fe3 +는 pH 6.5에서 아스코르브산과 1:1인 적색의 수용성 착화합물을 형성한다 (Hamed, M.Y. et al., Inorg. Chim. Acta 1988, 12, 227-231).
철(Ⅲ) 착화합물은 다음 2개의 군으로 나눌 수 있다.
Figure 112008036533428-pct00001
생리적인 조건 (pH 7)하에 NADP(H)에 의하여 철(Ⅱ)로 환원될 수 있는 군.
Figure 112008036533428-pct00002
이러한 조건하에 환원될 수 없는 군.
이를 위한 결정적인 산화 환원 전위는 -324 mV이다. 이는 pH 7에서의 NAD(P)H/NADP+의 산화 환원 전위이다.
pH 7에서 아스코르브산이 탈수소 아스코르브산으로 되는 반응의 산화 환원 전위는 -66 mV라고 알려져 있다 (Borsook, H. et al., Proc. N.A.S. 1933, 875-878). 이는 pH 7에서 산화 환원 전위가 < -66 mV인 철(Ⅲ) 착화합물은 아스코르브산에 의하여 환원될 수 없다는 것을 의미한다. 철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물은 pH 7에서 산화 환원 전위가 -332 mV이다 (Crichton, R.R., Danielson, B.G., Geisser, P. Iron Therapy with special emphasis on intravenous administration, 2nd edition, UNI-MED Verlag AG, Bremen, 2005, p. 44, Fig. 6.4).
이 특허 출원을 통하여, 모든 산화 환원 전위가 항상 측정되고, 표준 수소 전극 (NHE)과 관련하여 인용된다.
더 오래된 연구들은 위장 조건하에 Fe3 +가 Fe2 +로 되는 환원에 대하여 이미 의문을 나타낸 바 있다 (Gorman, J.E. et al., J. of Food Science 1983, 48, 1217-1225). 더 최근의 연구들은 강산 pH에서는 환원이 일어나지만, 철(Ⅲ)-아스코르브산 착화합물의 형성 반응은 더 신속한 반응이고 더 높은 pH 값에서까지도 발생 할 수 있다는 것을 보여주고 있다 (Dorey, C. et al., Iron Club Meeting 1988; Xu, J. et al., Inorg. Chem. 1990, 29, 4180-4184).
일찍이 1968년에, FeCl2 및 FeCl3은 아스코르브산이 없는 것보다 아스코르브산과의 조합에서 훨씬 더 양호한 흡수 결과를 나타낸다는 것이 입증되었다 (Conrad, M.E. et al., Gastroenterologie 1968, 55, 35-45). 구체적으로 말하자면, 이 연구는 FeCl2로부터의 철(Ⅱ)뿐만 아니라, FeCl3으로부터의 철(Ⅲ)도 거의 동등하게 재흡수되고, 아스코르브산은 철(Ⅱ)와 철(Ⅲ)에 대한 흡수 증가 효과를 발생시키며, 연구된 제제 중에서, 철(Ⅲ)-아스코르브산 착화합물이 가장 높은 흡수도를 나타내고, 빈혈이 있는 래트뿐만 아니라 빈혈이 없는 래트에서도 대응하는 제제가 연구된 기타 제제보다 더 높은 흡수도를 나타낸다는 것이 증명되었다.
더만 (Derman, D.P. et al., Scand. J. Haematol. 1980, 25, 193-201)은 한끼의 옥수수죽으로부터 페리틴 또는 철(Ⅲ)로서 Fe 3 ㎎을 흡수하는 것은 아스코르브산 100 ㎎을 첨가함으로써, 0.4%에서 각각 12.1% 및 10.5%로 향상된다는 것을 증명할 수 있었다. 투석 가능한 철의 비율은 pH 3.0과 7.0에서 아스코르브산과 착화합물을 형성함으로써 크게 향상될 수 있었다.
산이 철(Ⅱ)염이나 철 헤모글로빈의 흡수를 증가시키는 것이 아니라, 철(Ⅲ)염 및 식품으로부터의 철의 흡수를 증가시킬 수 있다는 것도 역시 알려져 있다 (Conrad, M.E. et al., Gastroenterology 1968, 55, 35-45). 이온성 철(Ⅲ)은 장점막에 의하여 흡수되지 않으므로, 위장 분비물은 철을 분해하여 그 흡수도를 증가시 키기 위하여, 먼저 이온성 철(Ⅲ)을 이온성 철(Ⅱ) 또는 그 킬레이트로 환원시켜야 한다.
나이토 (Naito, Y. et al., Digestion 1995, 56, 472-478)에 의한 추가의 연구는 아스코르브산과 조합 형태의 철(Ⅱ) 이온은 위장관에서 국소 궤양을 일으키고, 산소 라디칼 매개 지질 과산화는 아스코르브산과 조합 형태의 철(Ⅱ)에 의한 위궤양의 발병에 결정적인 역할을 한다는 것을 보여주었다.
일찍이, 고농도의 아스코르브산은 아마도 직접 항산화 성질로 인하거나 (Bucher, J.R., et al., Fund. Appl. Tox. 1983, 3, 222-226), 철을 환원 형태로 단독으로 유지시킴으로써 (Baughler, J.M. et al., J. Biol. Chem. 261, 10282-10289), 지질 과산화를 방지하는 것으로 추측되었다.
그러나, 철(Ⅱ)은 산소와 반응하여 철(Ⅲ)과 자유 OH 라디칼을 생성한다. 이들 라디칼의 형성은 강한 부작용에 이르도록 하여 바람직하지 않다. 최근 포도르에 의한 연구 (Fodor, I. et al., Biochim. Biophys. Acta 961 (1988), 96-102)는 아스코르브산과 철(Ⅱ)의 조합은 철(Ⅱ) 단독인 경우보다 위장관에서 유의적으로 더 많은 궤양을 일으킨다는 사실을 보여주었다. 연구된 모든 조합 중에서 아스코르브산과 철(Ⅱ)의 조합이 가장 강력한 지질 과산화를 유도하였기 때문에, 이 연구는 철(Ⅱ)과 조합한 아스코르브산이 초기 추측과 같이 지질 과산화의 개시자가 아닌 촉진자라는 사실을 더 보여주었다. 또한, 지질 과산화는 생물학적 막에 손상을 일으키므로 궤양을 일으킨다.
또 다른 연구도 역시 일관되게 철(Ⅱ)과 아스코르브산의 조합이 독성이 있다 는 사실을 보여준 바 있다 (Higson, F.K., et al., Free Rad. Res. Comms. 1988, 5, 107-115; Uchida, K. et al., Agric. Biol. Chem. 1989, 53, 3285-3292). 이들 효과의 결과로서 세포 수준에서 발생하는 손상은 부작용과 불량한 환자 순응도의 원인이 된다.
산화성 스트레스, 특히 지질 과산화는 심근 경색증, 암 및 아테롬성 동맥 경화증 발병 위험의 증가와 관련이 있다. 저밀도 지단백질 (LDL)의 산화 변형은 아테롬성 동맥 경화증에 원인이 있다. 문헌 (Tuomainen et . al., Nutrition Research, vol. 19, no. 8, pp.　1121-1132, 1999)을 참조.
그러므로, 본 발명자들 스스로는 철분 부족 증상을 치료하는 데에 적합하고, 위장관 궤양 형성 및 지질 과산화로 인한 산화성 스트레스 등의 기지의 철(Ⅱ)-아스코르브산 조합 제제의 전술한 불리한 효과를 나타내지 않고 철의 향상된 생체 이용률을 보장하는, 1종 이상의 산화 환원 활성 물질(들)과 조합물 상태의 용이하게 허용 가능한 철(Ⅲ) 제제를 찾아내는 것을 목표로 설정하였다.
그러므로, 본 발명의 목적은 철(Ⅲ)과 1종 이상의 산화 환원 활성 물질의 조합물을 제공하는 것으로, 여기서 상기 철(Ⅲ)은 산화 환원 활성 물질(들), 특히 아스코르브산에 의하여 철(Ⅱ)로 환원되지 않고, 따라서 산화성 스트레스를 일으키지 않는다. 한편, 산화 환원 활성 물질(들)과 철(Ⅲ) 착화합물을 형성함으로써, 철에 대한 최적의 흡착 가능성이 이용되어야 한다.
본 발명의 목적은 특정의 산화 환원 전위를 가진 철(Ⅲ) 착화합물, 특히 탄수화물 또는 그 유도체와의 철(Ⅲ) 착화합물과, 1종 이상의 산화 환원 활성 물질(들), 특히 아스코르브산을 함유하는 본 발명에 따른 제제에 의하여 달성된다.
탄수화물, 특히 폴리말토스 (말토덱스트린)와의 철(Ⅲ) 착화합물이 특히 허용 가능하고, 환자 순응도가 높다. 철(Ⅲ) 착화합물에 의한 치료 도중에 어떠한 산화성 스트레스도 발생하지 않는다.
본 발명자들에 의한 연구는 pH 7에서 환원 전위가 -332 mV인 철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물이 산소가 배제된 완충액 (완충계 pH 3.0: 10-3mol/l HCl; pH 5.5 및 pH 8.0: 0.1 mol/l NH4Cl/NH3; Geisser, P., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1990, 40 (II), 7, 754-760 참조) 중의 pH 3, 5.5 및 8에서 아스코르브산과 반응하지 않아 탈수소 아스코르브산을 생성한다는 것을 보여주었다.
철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물만이 페리틴 농도를 천천히 증가시키는 결과를 낳지만, 이 착화합물들은 헤모글로빈 합성에 더 효율적으로 사용된다 (T.-P. Tuomainen et al., loc. cit., p. 1127).
본 발명에 따르면, 철분 부족 증상은 헤모글로빈, 철 및 페리틴이 혈장 내에서 감소되고, 트랜스페린은 증가하는데, 이것이 트랜스페린 포화도의 감소를 초래하는 상태인 것으로 이해된다.
본 발명에 따라 치료하려는 증상으로서는 철분 부족성 빈혈 및 빈혈을 동반하지 않는 철분 부족이 있다. 예컨대, 상기 구분은 헤모글로빈 값과 트랜스 페린 포화도(%) 값에 의하여 행해진다. 유식 세포 분석기 또는 시아노헤모글로빈 광도 측정법 (photometric cyanohaemoglobin method)에 의하여 측정된 헤모글로빈의 대조 값과, 철, 페리틴 및 트랜스페린의 대조 값들이 예컨대 샤리테 [Charite, Istitut fur Laboratoriumsmedizin und Pathobiochemie (http://www.charite. de/ilp/routine/parameter.html)]의 대조 데이타뱅크 및 토마스 (Thomas, L.)의 저서 (Labor und Diagnose, TH Book Verlagsgesellschaft, Frankfurt/Main 1998)에 나열되어 있다. 철분이 부족하지 않은 환자의 트랜스페린 포화도는 일반적으로 >16%이다. 철분이 부족하지 않은 환자의 페리틴 값은 일반적으로 적어도 30 ㎍/ℓ이고, 헤모글로빈 값은 적어도 130 g/ℓ이다.
위크 (M. Wick), 핀게라 (W. Pinggera), 레만 (P. Lehmann), 아이젠스토프벡셀 (Eisenstoffwechsel)의 저서 (Diagnostik und Therapien der Anamien, 4., enlarged edition, Springer Verlag Vienna 1998)에 따르면, 모든 형태의 철분 부족을 임상 화학적으로 검출하는 것이 가능하다. 그 대신에 페리틴 농도의 감소에는 일반적으로 트랜스페린의 증가와 트랜스 페린 포화도의 감소가 수반된다.
본 발명에 따른 제제는 면역 방어 및/또는 지력(知力) 증진에 더 사용될 수 있다.
본 발명 범위 내에서의 면역 방어의 증진이란, 예컨대 MTT법을 이용한 식물성 적혈구 응집소 (phytohaemagglutinin; PHA)에 대한 림프구 반응의 유의적인 증진, 호중구를 이용한 니트로블루 테트라졸륨 검사 (nitroblue tetrazolium test; NBT) 결과의 증진, 탁도계법에 의하여 측정된 호중구의 박테리아 수용력 (PCA)의 증진, 예컨대 단일 염색법에 의한 BD 유식 세포 분석기를 이용하여 계수(計數)된 예컨대 CD3, CD4, CD8 및 CD56 모노클로널 항체 및/또는 홍역, H. 인플루엔자 및 파상풍에 대한 항체의 증진에서 나타나는 바와 같은 면역 반응의 유의적인 증진을 의미한다. 마지막으로 언급한 경우에 있어서, 본 발명에 따른 이용은 예컨대 식물성 적혈구 응집소에 대한 림프구 반응에 의하여 측정된 특히 호중구 수치, 항체 농도 및/또는 림프구 기능을 증진시킴으로써 발생한다.
본 발명 범위 내에서의 지력의 증진은 특히 인지 능력 및 정서적 행동의 증진을 포함하고, 예컨대 단기 기억 검사 (STM), 장기 기억 검사 (LTM), 레이븐 누진 항렬 검사 (Raven progressive matrices test), 웩슬러 성인 지능 검사 (Wechsler adult intelligence scale; WAIS) 및/또는 감성 계수 (Baron EQ-i, YV test; youth version)로 표현된다.
또한, 본 발명에 따른 제제는 하지 불안 증후군 (RLS, 엑봄 (Ekbom) 증후군으로도 알려져 있음)의 치료에 사용될 수 있다. 이것은 환자가 가만히 앉아 있거나 심지어 가만히 서 있을 수 없는 질환이다. 저항할 수 없을 정도로 움직임이 재촉되기 때문에, 환자들은 또한 뚜렷한 불면증도 앓는다. 환자가 움직이면 상기 증상은 사라지지만, 움직임이 멈추는 즉시 증상이 재발한다. 환자를 강제적으로 눕히면 비자발적인 다리 움직임이 관찰된다. 이 증상에 대한 추가의 설명에 대하여는, WO 2004/083693가 참고된다.
또한, 본 발명에 따른 제제는 만성 염증성 장 질환, 특히 크론병 및 결장 궤양이 있는 환자의 철분 부족 증상을 치료하는 데에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 제제는 특히 이 제제가 후술하는 바와 같이 아스코르브산 외의 비타민, 미네랄, 미량 원소, 영양소 및/또는 미량 원소 형태의 약리학적 활성 성분을 더 함유하는 경우에, 특히 임신부의 철분 부족 증상을 치료 또는 예방하는 데에도 역시 적합하다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 철(Ⅲ) 착화합물은 pH 7에서 산화 환원 전위가 -324 내지 -750 mV, 좋기로는 -330 내지 -530 mV, 특히 좋기로는 -332 내지 -475 mV인 것들이다. 이러한 조건은 특히 철(Ⅲ)-트랜스페린 착화합물뿐만 아니라 특이적인 철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물, 철(Ⅲ)-덱스트린 착화합물, 철(Ⅲ)-덱스트란 착화합물 및 철(Ⅲ)-수크로스 착화합물에 의하여 실현된다. 이들 중, 전술한 산화 환원 전위를 가지는 철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물이 특히 좋다. 그러나, 기타의 철(Ⅲ) 착화합물들도 산화 환원 전위가 전술한 범위 내에 있는 한 역시 적합하다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 철(Ⅲ) 착화합물은 특히 탄수화물과의 착화합물이다. 이들은 탄수화물이 덱스트란과 그 유도체, 덱스트린과 그 유도체 및 풀루란, 이의 올리고머 및/또는 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들을 포함하는 것이 좋다. 전술한 유도체로서는 특히 수소화 유도체들을 들 수 있다. 덱스트린 또는 그의 산화물과의 철(Ⅲ) 착화합물이 특히 좋다. 본 발명에 따른 철(Ⅲ) 착화합물 제제의 예들은, 예를 들어 서두에 언급한 특허 명세서 DE 14679800호, WO 04037865 A1, US 3076798호, WO　03/087164호 및 WO 02/46241호에서 발견되는데, 이들의 명세서 전체, 특히 제조법과 관련된 부분을 모두 본 명세서에 포함시킨다. 본 발명에 따라 양호하게 사용되는 "덱스트린"이라는 용어는 녹말의 불완전한 가수 분해로 형성되는 D 글루코스 단위의 다양한 저중합체 및 고중합체에 대한 포괄 명칭이다. 또한, 덱스트린은 당의 중합에 의하여 제조될 수 있다 (예컨대,　WO　02083739　A2, US 20030044513 A1, US 3766165). 덱스트린으로는 말토덱스트린 및 폴리말토오스를 들 수 있는데, 이들은 예컨대 옥수수 녹말 또는 감자 녹말을 알파 아밀라아제에 의한 효소 분해로 제조되며, DE 값 (덱스트로스 당량)으로 나타내는 가수 분해도에 의하여 특정된다. 본 발명에 따르면, 폴리말토오스도 역시 녹말, 특히 덱스트린의 산 가수 분해에 의하여 얻을 수 있다. 본 발명에 따라 이용될 수 있는 철(Ⅲ) 착화합물 제제는 일반적으로 철(Ⅱ)염 또는 철(Ⅲ)염, 특히 염화철(Ⅲ)을 알칼리 수용액 (pH > 7)에서 덱스트린, 특히 폴리말토오스, 또는 덱스트린 산화물과 반응시킨 다음 후속되는 처리 작업에 의하여 제제된다. 또한, 약산 pH 범위에서의 제제도 역시 가능하다. 그러나, 알칼리 pH 값, 예컨대 >10이 좋다.
상기 pH는 서서히 또는 점차 증가시키는 것이 좋은데, 이는 우선 예컨대 pH 약 3까지 약염기를 첨가함으로써 가능하고, 이어서 강염기를 사용하여 더 중화시킬 수 있다. 이용 가능한 약염기로서는, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 암모니아 등을 들 수 있다. 강염기로서는, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등을 들 수 있다.
상기 반응은 가열함으로써 촉진시킬 수 있다. 예를 들면, 약 15℃에서 비등점까지의 온도가 사용될 수 있다. 온도는 서서히 올리는 것이 좋다. 따라서, 예를 들면, 혼합물을 먼저 15 내지 70℃로 가열하고, 온도를 점차 비등점까지 증가시킬 수 있다.
반응 시간은 예컨대 약 15분에서 수 시간, 예컨대 20분 내지 4 시간, 25 내지 70분, 30 내지 60분이다.
반응이 일어나고 나면, 반응 결과 얻은 용액은 예컨대 실온으로 냉각시키거나 필요에 따라 희석하고 필요에 따라 여과시킬 수 있다. 냉각 후, 산이나 염기를 첨가하여 pH를 중화점이나 그보다 약간 아래, 예컨대 5 내지 7로 조절할 수 있다. 사용될 수 있는 염기로서는, 예컨대 전술한 반응용 염기들을 들 수 있다. 산으로서는, 예컨대 염산과 황산을 들 수 있다. 그 결과 얻은 용액을 정제하여 약제 조제에 직접 사용할 수 있다. 그러나, 알카놀 등의 알코올, 예컨대 에탄올을 사용하여 침전시키는 등의 방법에 의하여 상기 용액으로부터 철(Ⅲ) 착화합물을 단리하는 것도 역시 가능하다. 단리는 분무 건조법에 의하여도 역시 수행될 수 있다. 정제는 특히 염을 제거하기 위한 통상의 방법으로 수행될 수 있다. 이는 예컨대 역삼투법 등으로 수행될 수 있는데, 이러한 역삼투법은 예컨대 분무 건조에 앞서 또는 약제에 직접 사용하기에 앞서 수행될 수 있다.
그 결과 얻은 철(Ⅲ) 착화합물은 철분 함량이 예컨대 10 내지 40% wt./wt., 특히 20 내지 35% wt./wt.이다. 이들은 일반적으로 쉽게 물에 용해된다. 예컨대, 철분 함량이 1 내지 20% wt./vol.인 중성 수용액을 이러한 방식으로 제조할 수 있다. 이들 용액은 가열 멸균시킬 수 있다.
철(Ⅲ)-폴리말토오스 착화합물의 제조에 관하여는 US 3076798호를 참조할 수 있다.
본 발명의 양호한 실시 상태에서는, 철(Ⅲ)-수산화폴리말토오스 착화합물이 사용된다. 이 철(Ⅲ)-말토오스 착화합물은 분자량이 20,000 내지 500,000 달톤 범위인데, 30,000 내지 80,000 달톤인 것이 좋다 [예컨대 가이서 (Geisser) 등에 의한 문헌 (Arzneim. Forsch/Drug Res. 42(11), 12.1439-1452 (1992), paragraph 2.2.5.)에 기재된 겔침투 크로마토그래피법에 의하여 측정]. 양호한 철(Ⅲ)-수산화폴리말토오스 착화합물은 시판품인 스위스 비포르 아게의 말토페르 (Maltofer®)이다. 또 하나의 양호한 실시 상태에 있어서는, 1종 이상의 말토덱스트린의 산화물과의 철(Ⅲ) 착화합물이 사용된다. 이것은 예컨대 철(Ⅲ)염 수용액 및 알칼리 범위의 pH에서 차아염소산 수용액으로 1종 이상의 말토덱스트린을 산화시킨 산화 생성물의 수용액으로부터 얻을 수 있는데, 여기서 1종의 말토덱스트린이 사용되는 경우에는 덱스트로스 당량은 5 내지 37이고, 수종의 말토덱스트린의 혼합물이 사용되는 경우에는 그 혼합물의 덱스트로스 당량은 5 내지 37이며, 혼합물에 함유된 개별 덱스트린의 덱스트로스 당량은 2 내지 40이다. 이와 같이 하여 얻은 착화합물의 평균 분자량 Mw는 30 내지 500 킬로 달톤인데, 80 내지 350 킬로 달톤인 것이 좋고, 최대 300 킬로 달톤이 특히 좋다 [가이서 (Geisser) 등에 의한 문헌 (Arzneim. Forsch/Drug Res. 42(11), 12.1439-1452 (1992), paragraph 2.2.5.)에 기술된 바와 같이, 겔침투 크로마토그래피법에 의하여 측정]. 이와 관련하여, WO 2004037865 A1을 참조할 수 있는데, 그의 기재 내용을 전부 본 출원에 포함시킨다.
수소화 덱스트린과의 철 착화합물의 제조에 관하여는 WO 03/087164호를 참고할 수 있다.
철(Ⅲ)-풀루란 착화합물의 제조에 관하여는 WO 02/46241호를 참고할 수 있다.
본 발명에 따르면, 산화 환원 활성 물질(들)로서는 아스코르브산, 비타민 E, 시스테인, 생리적으로 허용되는 페놀/폴리페놀 및 글루타티온이 사용될 수 있다. 생리학적으로 허용되는 적절한 페놀/폴리페놀로서는, 예컨대 케르세틴, 루틴, 플라본, 기타 플라보노이드 (예컨대, 캠퍼롤) 및 히드로퀴논, 특히 케르세틴과 전술한 화합물의 유도체가 있다. 아스코르브산이 특히 좋다. 이들 산화 환원 활성 물질을 1종 이상 사용할 수 있는데, 특히 비타민 E와 아스코르브산의 조합 및 아스코르브산을 단독으로 사용하는 것이 좋다.
본 발명에 따른 제제에는, 철(Ⅲ) 착화합물과 산화 환원 활성 물질(들), 특히 아스코르브산은 1:0.05 내지 1:20, 좋기로는 1:0.3 내지 1:2, 특히 좋기로는 1:0.4 내지 1:1.8, 가장 좋기로는 1:1.5 (철(Ⅲ)이 아니라 철(Ⅲ) 착화합물을 기준으로 함)의 질량비로 존재하는 것이 좋다.
본 발명에 따른 제제는 필요에 따라 아스코르브산 외의 비타민, 미량 원소, 미네랄, 영양소 및 보조 인자로 이루어진 군으로부터 선택되는 약리학적 활성 성분을 더 함유할 수 있다. 추가의 약리학적 활성 성분으로는, 비타민으로서 β-카로텐, 티아민 (비타민 B1), 리보플라빈 (비타민 B2), 피리독신 (비타민 B6), 시아노코발라민 (비타민 B12), 콜레칼시페롤 (비타민 D3), α-토코페롤 (비타민 E), 비오틴 (비타민 H), 보조인자로는 판토텐산, 니코틴아미드, 폴산, 미량 원소/미네랄로서는 구리, 망간, 아연, 칼슘, 인 및/또는 마그네슘, 영양소로서는 아미노산, 올리고펩티드, 탄수화물 및 지방, 필요에 따라 생리학적으로 허용되는 염의 형태를 들 수 있다. 생리학적으로 허용되는 적절한 염으로서는 통상 생리학적으로 허용되는 염, 좋기로는 예컨대 염산염, 황산염, 염화물, 인산염, 인산 수소염, 인산 이수소염, 수산화물 등의 무기산이나 무기 염기의 염, 또는 예컨대 아세트산염, 푸마르산염, 말리에이트, 시트르산염 등의 유기산염이 있다. 추가의 약리학적 활성 성분은 수화물이나 용매의 형태로도 존재할 수 있다. 인은 인산염 또는 인산 수소염의 형태로 첨가되는 것이 좋다.
아스코르브산은 중성 pH에서 대기 중의 산소에 의하여 산화되어 탈수소 아스코르브산이 되기 때문에, 대기에 노출되는 통상의 용매 형태의 제제들은 본 발명에 매우 적절하지 않거나 전혀 적절하지 않다.
그러나, 예컨대 정제 (추잉 정제, 필름 피복된 정제, 발포성 정제), 발포성 과립제, 혼합 분말제, 캡슐제, 새세이제 (sachets)와, 철(Ⅲ) 착화합물 및 필요에 따라 추가 성분들이 예컨대 1회분 바이알 (single-portion vial) 또는 병 안에 용액으로 존재하고, 산화 환원 활성 물질(들), 특히 아스코르브산이 사용 바로 직전에 분말 또는 과립 형태로 첨가되는 것이 좋은 키트 등 장기간 안정한 제제들이 매우 적절하다. 특히, 마지막에 언급된 용액의 용매로서는 물이 사용되지만, 통상의 시럽 베이스 또는 주스도 역시 적절하다. 본 발명에 따르면 1회분 용기, 즉 좋기로는 유리제의 작은 병(vessels)이 특히 좋은데, 그 뚜껑은 산화 환원 활성 물질용 용기로서 설계되는데, 이 때 사용 직전에 뚜껑의 바닥면을 누름으로써 산화 환원 활성 물질이 그 병 내부로 도입되어 내용물과 혼합된다. 이러한 1회분 용기는 알려져 있으며 시판되고 있다.
또한, 본 발명에 따라 철(Ⅲ) 착화합물을 산화 환원 활성 물질(들), 특히 아스코르브산과 동시에 또는 거의 근접한 기간에 소비하는 것이 제공되는데, 산화 환원 활성 물질(들)은 용액의 형태, 특히 과일 주스의 형태, 특히 오렌지 주스의 형태로 소비되는 것이 좋다.
본 명세서에 있어서 근접한 기간이란 2 가지 성분이 2 시간 이하, 좋기로는 30분 이하의 간격으로 투여되는 것을 의미한다.
좋기로는 40 내지 120 ㎎, 더 좋기로는 60 내지 100 ㎎의 철(Ⅲ) (철(Ⅲ) 착화합물로서가 아닌 철(Ⅲ)로서 계산)이 정제, 캡슐제, 점적제(點滴劑), 주스, 당의정 (dragee) 또는 기타 경구용 갈레누스 (galenic) 제제 형태로, 아스코르브산 함량 약 150 ㎎에 상당하는 오렌지 주스 100 ㎖과 함께 소비된다. 60 내지 100 ㎎의 철(Ⅲ)을 함유하는 정제가 특히 좋다. 전술한 추가의 약리학적 활성 성분은 필요에 따라 철(Ⅲ) 착화합물의 제제 중에 또는 산화 환원 활성 물질(들)의 용액 중의 어느 한쪽에 존재하거나 또는 이들 양쪽에 존재할 수 있다.
수산화철(Ⅲ) 착화합물 및 산화 환원 활성 물질과 필요에 따른 추가 성분들은 통상의 제약 담체 또는 보조 물질과 함께 적절한 제형으로 할 수 있다. 이를 목적으로는 통상의 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 충전재 등이 사용될 수 있다. 정제는 통상의 필름 형성제를 사용하여 피복시킬 수 있다. 필요에 따라, 풍미제, 감미제 및 착색제도 역시 첨가될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 수산화철(Ⅲ) 착화합물은 경구 투여된다. 1일 투여량은 예컨대, 10 내지 500 ㎎ 철(Ⅲ)/일이다. 철분 부족 또는 철분 부족성 빈혈이 있는 환자들은 예컨대, 1일 2 내지 3회 100 ㎎의 철(Ⅲ)을 소비하고, 임신부는 1일 1 내지 2회 60 ㎎의 철(Ⅲ)을 소비한다 (각 경우, 착화합물이 아닌 철(Ⅲ)로서 계산함)
산화 환원 활성 물질, 특히 아스코르브산의 1일 투여량은 예컨대, 50 내지 300 ㎎, 좋기로는 대략 150 ㎎으로, 이는 대략 오렌지 주스 한 잔에 상당하는 양이다.
제제는 환자의 헤모글로빈 수치, 트랜스페린 포화도 및 페리틴 수치에 의하여 반영되는 철분 상태가 호전될 때까지, 또는 지력 또는 면역 반응이 양호하게 증진되거나 하지 불안 증후군의 증상이 호전될 때까지 중단 없이 수개월간 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 어린이, 청년 및 성인에 의하여 섭취될 수 있다.
본 발명에 따른 용도는 특히 철분, 헤모글로빈, 페리틴 및 트랜스페리틴 수치의 개선에 있다. 단기 기억 검사 (STM), 장기 기억 검사 (LTM), 레이븐 누진 항렬 검사, 웩슬러 성인 지능 검사 및/또는 감성 계수의 증진 또는 호중구 수치, 항체 수치 및/또는 림프구 기능의 증진에 있다.
본 발명의 실시 방법은 다음의 실시예에 의하여 설명되고 예시된다.
실시예 1
다음 성분을 함유하는 필름 피복된 정제들을 통상의 방법으로 조제하였다.
β-카로텐 7.2 ㎎
비타민 B1 (질산 티아민으로서) 2.0 ㎎
비타민 B2 1.8 ㎎
비타민 B6 (염산 피리독신으로서) 2.7 ㎎
비타민 B12 0.0026 ㎎
아스코르브산 95 ㎎
비타민 D3 10 ㎍
비타민 E 12 ㎎
비오틴 0.1 ㎎
판토텐산칼슘 7.6 ㎎
니코틴아미드 20 ㎎
폴산 0.8 ㎎
황산 구리 , 무수물 5 ㎎
염화망간 4 수화물 11 ㎎
황산아연 1 수화물 52 ㎎
인산수소칼슘, 무수물 439 ㎎
산화마그네슘 166 ㎎
철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물 226 ㎎ (철(Ⅲ) 60 ㎎)
크로스카르멜로스 (Croscarmellose)나트륨 41 ㎎
콜로이드형 산화규소 무수물 7 ㎎
스테아르산마그네슘 6 ㎎
미세 결정성 셀룰로스 116 ㎎
오파드리 (Opadry) 85F27316 (필름 형성제) 50 ㎎
실시예 2
다음 성분을 함유하는 필름 피복된 각 정제들을 통상의 방법으로 조제하였다.
철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물 226 ㎎ (철(Ⅲ) 60 ㎎)
아스코르브산 95 ㎎
크로스카르멜로스 나트륨 41 ㎎
콜로이드형 산화규소 무수물 7 ㎎
스테아르산마그네슘 6 ㎎
미세 결정성 셀룰로스 116 ㎎
오파드리 85F27316 (필름 형성제) 50 ㎎
실시예 3
아스코르브산과의 철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물을 pH 3.0, 5.5 및 8.0에서 조사하였을 때, 다음의 측정 결과를 얻었다.
[표 1]
pH 반응 시간 [h] Fe2 + 이온의 형성 [%] 탈수소 아스코르브산의 형성 [%]
3.0 2 2 2
4 7 7
5.5 2 0 0
8.0 2 5 9
4 5 13
각각의 경우 완충 용액 (전술한 바와 같은 완충액, Geisser, P., Arneim.-Forsch./Drug Res. 1990, 40 (II), 7, 754-760 참조)을 혼합물 중의 철(Ⅲ)과 아스코르브산의 농도가 5x10-5 mol/ℓ로 되도록, 철(Ⅲ):아스코르브산의 몰비 1:1로 혼합하고, 통상의 US-VIS 분광기로 조사하였다. 조작은 산소를 철저히 배제한 채 행하였다.
상기 표는 아스코르브산과 철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물이 4 시간의 주기 내에 pH 3 내지 8에서 서서히 반응하여 탈수소 아스코르브산과 철(Ⅱ)을 형성한다는 것을 보여주고 있다.
실시예 4
임상 연구
철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물을 철분이 부족한 대상자 및 철분이 부족하지 않은 대상자에게 경구 투여한 후, 적혈구 내에서 표지된 59Fe의 흡수에 대하여 금방 압착하여 얻은 오렌지 주스 (촉진제) 및 차 (억제제)의 효과를 연구하였다.
방법
이것은 단일 중심 교차 연구이다. 각 시험 대상자는 1회 철 투여량 100 ㎎이 59Fe 표지된 철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물 (표지된 Maltofer®(Vifor (International) AG, Switzerland))로서 투여되는 2 주기에 참여하였다. 1 주기 도중에, 시험 대상자들은 제제의 투여에 앞서 철야 단식시켰고, 다음 주기 중에는 이들에는 상기 약제가 투여되기 전에 특정의 식품 (A군 및 B군)을 급식시켰다. 별법으로서, 철 흡수 촉진제 (오렌지 주스) 또는 철 흡수 억제제 (홍차)로 포화된 상태에서 약물을 투여하였다 (C군 및 D군). 총 32명의 대상자들이 연구에 참여하였다. 이들은 모두 건강하고 철분이 부족하다. 구체적으로 상기 군들은 다음과 같이 구별하였다.
A군: 표준 식품 섭취 후 또는 철야 단식 후의 상태에 있어서 각 경우에 연속적으로 시험 약제를 받은 철분이 부족한 대상자들.
B군: 표준 식품 섭취 후 또는 철야 단식 후의 상태에 있어서 각 경우에 연속적으로 시험 약제를 받은 정상 시험 대상자들.
C군: 오렌지 주스 또는 홍차와 함께 표준 식품 섭취 후의 상태에서 연속적으로 시험 약제를 받은 철분이 부족한 대상자들.
D군: 오렌지 주스 또는 홍차와 함께 표준 식품 섭취 후의 상태에서 연속적으로 시험 약제를 받은 정상 시험 대상자들.
A 및 B군에서는, 공복 상태 (예컨대, 철야 단식) 또는 표준 아침 식사 후에 수돗물 100 ㎖와 함께 시험 약제를 투여하였다.
C 및 D군에서는, 표준 아침 식사 후, 금방 압착하여 얻은 오렌지 주스 100 ㎖ (통상의 방법으로 측정시 아스코르브산 함량 150 ㎎에 상당) 또는 홍차 100 ㎖와 함께 시험 약제를 투여하였다.
모든 군에 있어서, 각 경우 철 100 ㎎에 상당하는 59Fe 표지된 말토페르 (Maltofer®) 방울 2 ㎖와, 각각 100 ㎖의 물, 오렌지 주스 또는 홍차가 시험용으로 투여되고 함께 소비되었다 (얼그레이 1 티백에 물 100 ㎖, 4분간 끓임). 사용된 컵을 즉시 물 100 ㎖로 헹구고 이 물을 다시 마시게 하였다.
시험 약제를 식품 섭취 후의 상태에 투여하는 경우, 표준 아침 식사를 투여 전 30분에 제공하고 30분 내에 끝내도록 하였다.
모든 시험 대상자들에는 추가 시험 약제의 투여 후, 각각 약 4, 6 및 9시간 표준 점심 식사, 오후 간식 및 저녁 식사를 급식시켰다.
시험 대상자들은 다음의 요구 조건을 충족하였다.
Figure 112008036533428-pct00003
헤모글로빈 < 130 g/ℓ (철분 부족) 또는 ≥ 130 g/ℓ (정상)
Figure 112008036533428-pct00004
트랜스페린 포화도 <16% 또는 페리틴 < 30 ㎍/ℓ (철분 부족), 트랜스페린 포화도 ≥ 16% 또는 페리틴 ≥ 30 ㎍/ℓ (정상)
Figure 112008036533428-pct00005
빈혈의 다른 추가 원인 없음 (지중해 빈혈 (thalassaemia), 악성 종양, 만성 감염 등)
시험 제품
철 100 ㎎을 철 원소 50 ㎎/㎖의 농도, 59Fe 표지된 철(Ⅲ)-폴리말토스 착화 합물 용액 (Maltofer® drops, Vifor (International) AG, Switzerland) 2 ㎖로 경구 투여하였다. 이것은 거대 분자 착화합물이다 (분자량 53,200 달톤). 제조자로부터 얻은 시험 약제 말토페르® 방울의 표지화를 GMP 및 GLP에 상당하는 본 발명자들의 제조 설명서에 따라, GIN 실험실 (GIN Laboratory, Uppsala University, Sweden)에서 수행하였다. 적어도 21일의 배설 기간에 의하여 분리된 각 경우에 2개의 단일 투여량을 투여하였다. 2 주기에 투여된 방사능은 다음과 같다.
주기 1: 1 MBq 59Fe
주기 2: 2 MBq 59Fe
약물 동력학 및 효능
제1 약물 동력학 및 효능 변수는 적혈구 내의 59Fe 합체이었다. 제2 종말점은 혈장 내의 59Fe 활성이었다. 혈장 및 적혈구 내의 59Fe 측정을 위한 시료들을 약제 투여 후 96 시간 및 약제 투여 후 7, 14 및 21일에 취하였다. 시료들을 EDTA 튜브에 넣고 60분 내에 원심 분리하고, 혈장과 적혈구 시료들을 분석시까지 냉장 보관하였다.
다음 파라미터들을 측정하였다.
Figure 112008036533428-pct00006
혈액학: 혈액 헤모글로빈, 혈구를 혈장에서 분리하기 위한 원심 분리기, 혈액 백혈구의 수 계수, 혈액 RBC, 혈액 WBC, 혈액 적혈구 MCV, MCH, MCHC, 혈액 혈소판, 혈청 TIBC, 혈청 Fe, 혈청 트랜스페린 포화도, 혈청 페리틴
Figure 112008036533428-pct00007
임상 화학: 혈청 시아노코발라민 (B12), 혈청 폴산염, RBC 폴산염.
적혈구 증가 곡선에 있는 평평한 부분은 시험 약제의 투여 후 약 20일/3주로 기대되었다. 나들러 (Nadler) 등의 방법 (Nadler, S.B., Surgery, 1962, 224-232)에 따라 시험 대상들자의 키와 무게로부터 혈액 부피를 측정하였다. 혈액에서 순환하는 59Fe의 총량을 계산하기 위하여, 측정된 혈액 방사능 농도에 혈액 부피를 곱하였다. 제1 효능 종말점, 즉 합체시켰던 투여량의 백분률을 계산하기 위하여 이 수치를 투여된 59Fe 양으로 나누었다.
이어서, 3주 후의 증가 수치를 통계 평가에 사용하였다. 제2 처리 기간 중에 2 MBq를 투여하고, 제1 연구 기간 중에 1 MBq의 투여로부터 잔여 노이즈를 기대할 수 있었다. 그러므로, 제2 기간에 2 MBq 투여 후의 3주 증가는 제1 기간 중의 1 MBq 투여 후의 3주 증가 수치를 감함으로써 보정되었다.
빈혈이 있는 대상자와 정상 시험 대상자 사이의 59Fe 흡수율을 비교하고, 기술적(記述的)인 혈장-시간-활성 프로파일에 의한 철(Ⅱ)-폴리말토스 착화합물을 경구 투여한 이후 혈장의 59Fe 활성으로 평가를 하였다.
통상의 통계 방법에 의하여 자료를 평가하였다.
결과의 요약
적혈구 내의 철의 상대적인 합체로서 나타낸 바와 같이, 철분이 부족한 대상 자와 철분이 부족하지 않은 시험 대상자의 양대상자들은 오렌지 주스 촉진제와 말토페르® 방울의 동시 투여로부터 효과를 얻었다.
빈혈이 있는 대상자와 정상 시험 대상자 사이의 적혈구 내의 철 증가 비교를 5% 수준에서 평균 검정법 (student's test)에 의하여 수행하였다 (일방향적).
단식 및 식품 섭취 후에 말토페르® 방울로 처리한 후의 적혈구 증가의 결과는 다음과 같다.
[표 2]
철분 부족 철분 부족 없음
파라미터 단식 이후 식품 섭취 이후 단식 이후 식품 섭취 이후
적혈구 내의 59Fe 증가 (%) N 8 8 8 8
평균 1.615 1.941 1.411 0.924
기하학적 평균 0.766 1.165 1.208 0.866
SD 1.539 1.184 0.842 0.299
중앙값 1.5 1.23 1.10 0.98
최소 0.06 0.24 0.51 0.33
최대 4.25 4.83 2.85 1.39
오렌지 주스 (촉진제 또는 홍차 (억제제)와 함께 말토페르® 방울 투여 이후 적혈구의 증가 결과는 다음과 같다.
[표 3]
철분 부족 철분 부족 없음
파라미터 억제제 촉진제 억제제 촉진제
적혈구 내의59Fe 증가 (%) N 8 8 8 8
평균 4.105 6.588 1.381 1.864
기하학적 평균 2.510 4.530 0.928 1.279
SD 4.342 7.159 1.126 1.590
중앙값 2.58 4.37 1.17 1.23
최소 0.33 1.26 0.25 0.33
최대 13.83 23.52 3.06 4.38
단식과 식품 섭취 사이 및 억제제와 촉진제 사이(PP 세트)에서 적혈구 내의 철의 상대적인 합체에 대한 기하학적 평균의 비율의 90% 신뢰 간격과 점추정은 다음과 같다.
[표 4]
대상의 상태 비율 점추정 90% 신뢰 간격
상위 하위
철분 부족 단식/식품 0.66 0.34 1.28
철분 부족 억제제/촉진제 0.55 0.36 0.86
철분 부족 없음 단식/식품 1.39 0.97 1.99
철분 부족 없음 억제제/촉진제 0.73 0.41 1.28
빈혈이 있는 대상자와 정상 대상자의 단식 후, 식품 섭취 후, 억제제와 함께 투여 및 촉진제와 함께 투여 사이에서 적혈구 내의 철의 관련 합체에 대한 기하학적 평균의 비율의 90% 신뢰 간격, p 값 및 점추정은 다음과 같다.
[표 5]
대상의 상태 비율 점추정 p 값 (일 방향) 90% 신뢰 간격
하위 상위
단식 ID/ND1 0.63 0.2324 0.22 1.81
식품 섭취 ID/ND1 1.35 0.2551 0.63 2.88
억제제와 함께 투여 ID/ND1 2.70 0.0440 1.04 7.03
촉진제와 함께 투여 ID/ND1 3.54 0.0082 1.56 8.02
1 ID = 철분 부족; ND = 철분 부족 없음
단식 후, 식품 첨가 후 및 오렌지 주스와 함께 투여시의 표 2와 3에 나타낸 바와 같은 철분이 부족한 대상자와 철분이 부족하지 않은 대상자의 적혈구 내의 철 증가의 평균을 다음 표에 요약한다.
[표 6]
철분 부족 철분 부족
오렌지 주스 차 단식 식품 오렌지 주스 차 단식 식품
6.58 4.105 1.615 1.941 1.84 1.381 1.411 0.924
이들 결과는, 말토페르®를 식품 또는 오렌지 주스와 함께 투여시 철분이 부족한 대상자의 철분 흡수가 증진되고, 철 흡수에 있어서 오렌지 주스의 효과가 식품의 효과보다 현저히 더 크다는 사실을 보여주고 있다. 식품과 비교시의 억제제의 효과는 분간할 수 없을 정도이다. 효과가 철분이 부족한 대상자들에서보다 더 작지만, 정상인 시험 대상자들 역시 억제제와 함께 말토페르®로 처리한 것과 비교시 오렌지 주스로부터 유리한 효과를 얻었다. 정상인 시험 대상자들에 있어서, 단식 후의 철 흡수율은 철분이 부족한 대상자들에 있어서의 상황과 반대로, 식품과 함께 투여한 것보다 더 컸다.
또한, 철분이 부족한 대상자들에 있어서, 식품, 촉진제 또는 억제제와 함께 말토페르®를 투여시 철 흡수율은 정상인 대상자의 철 흡수율보다 더 컸다. 말토페르®를 단식 후 투여시, 정상인 대상자에게서 더 큰 흡수율이 관찰되었다.
연구 도중에 말토페르® 방울의 부작용은 발견되지 않았다. 가장 빈번히 발생하는 부작용은 경증 또는 통상의 통증 정도의 두통, 설사 및 복통이며, 심각한 부작용은 관찰되지 않았다.

Claims (18)

  1. 표준 수소 전극(NHE)에 대하여 pH 7에서 산화 환원 전위가 -324 내지 -750 mV인 1종 이상으로 된 철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물 및 산화 환원 활성 물질로서 아스코르브산을 함유하는 철분 부족성 빈혈 및 빈혈을 동반하지 않는 철분 부족 치료용 경구 제제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물은 분자량이 20,000 내지 500,000 달톤 범위인 것인 제제.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 정제, 과립제, 캡슐제, 발포성 정제, 혼합 분말제, 발포성 과립제 또는 새세이제(sachet)의 형태인 것인 제제.
  8. 제1항에 있어서, 철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물의 용액 제제와, 이 용액으로부터 공간적으로 분리된 아스코르브산을 함유하는 제제를 포함하는 키트 형태인 것인 제제.
  9. 제8항에 있어서, 1회 투여 용기의 형태인 것인 제제.
  10. 제1항에 있어서, 아스코르브산 외의 비타민, 미량 원소, 보조 인자, 미네랄 및 영양소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약리학적 활성 성분을 더 함유하는 것인 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 더 함유되는 약리학적 활성 성분은 철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물의 용액 중에 또는 아스코르브산의 제제 중에 존재하거나 양쪽 모두에 존재할 수 있는 것인 제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물과 상기 아스코르브산은 1:0.05 내지 1:20의 질량비로 존재하는 것인 제제.
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, 상기 철(III)-폴리말토스 착화합물은 상기 아스코르브산과 근접한 시간 간격 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 것인 제제.
  15. 제14항에 있어서, 상기 제제는 만성 염증성 장질환, 크론병 또는 결장 궤양이 있는 환자 또는 임신부의 철분 부족 증상의 치료에 사용되는 것인 제제.
  16. 표준 수소 전극(NHE)에 대하여 pH 7에서 산화 환원 전위가 -324 내지 -750 mV인 1종 이상으로 된 철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물 및 산화 환원 활성 물질로서 아스코르브산을 함유하는 면역 방어 증진, 지력(知力) 증진 및/또는 하지 불안 증후군의 치료용 경구 제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 아스코르브산은 과일 주스 형태의 용액으로 존재하는 것인 제제.
  18. 삭제
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KR102623739B1 (ko) * 2022-07-28 2024-01-11 주식회사 페라메드 시트르산과 철을 포함하는 착화합물 및 그를 포함하는 식품 조성물
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