BRPI0618875A2

BRPI0618875A2 - preparação compreendendo compostos de complexos de ferro (iii) e substáncia(s) ativas de oxirredução

Info

Publication number: BRPI0618875A2
Application number: BRPI0618875-3A
Authority: BR
Inventors: Priska Ziegler; Peter Geisser
Original assignee: Vifor Int Ag
Priority date: 2005-11-24
Filing date: 2006-08-22
Publication date: 2011-09-13
Also published as: NO20082384L; CN101312746B; IL190878A0; KR101153461B1; CA2626062C; WO2007060038A2; JP2009517359A; NZ567844A; WO2007060038A3; MA30050B1; AU2006316717A1; EP1954314A2; ZA200804505B; EP1790356A1; MY151821A; US20080269167A1; KR20080071566A; RU2008125327A; AU2006316717B2; RU2394597C2

Abstract

PREPARAçãO COMPREENDENDO COMPOSTOS DE COMPLEXOS DE FERRO(III) E SUBSTáNCIA(S) ATIVAS DE OXIRREDUçãO. A presente invenção refere-se a uma preparação que compreende um ou mais compostos de complexo de ferro(lll) que têm um potencial de oxirredução em pH 7 de -324 mV a -750 mV relativo a um eletrodo de hidrogênio normal (NHE), e uma ou mais substâncias de oxirredução ativas, em que os carboidratos são selecionados a partir do grupo que consiste em dextranas e dextranas hidrogenadas, dextrinas, dextrinas oxidadas ou hidrogenadas, bem como pululana, oligómeros da mesma e/ou pululanas hidro- genadas, e em que a(s) substância(s) ativa(s) de oxirredução é/são selecionada(s) a partir do grupo que consiste em ácido ascórbico; vitamina E; cisteina; fenóis/polifenóis fisiologicamente aceitáveis selecionados a partir do grupo que consiste em quercetina, rutina, flavonas, flavonóides, hidroquinonas; e glutationa, e em particular é ácido ascórbico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARA- ÇÃO COMPREENDENDO COMPOSTOS DE COMPLEXOS DE FERRO(III) E SUBSTÂNCIA(S) ATIVAS DE OXIRREDUÇÃO"

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a uma preparação que compre- ende compostos de complexo de ferro(lll) que têm um potencial de oxirredu- ção específico, em particular com carboidrato ou derivado do mesmo, em particular com dextrinas ou produtos de oxidação de dextrinas, e uma ou mais substância(s) ativas de oxirredução, em particular ácido ascórbico, bem como opcionalmente outras vitaminas, elementos de traço, minerais, nutrien- tes e/ou co-fatores, e também ao uso dos mesmos como um medicamento para o tratamento de estados de deficiência de ferro e outras doenças, e ao uso do compostos de complexo de ferro(lll) na preparação de um medica- mento para o tratamento de estados de deficiência de ferro e outras doen- ças, em que o medicamento é administrado simultaneamente com ou próxi- mo em termos de tempo para substância(s) ativa(s) de oxirredução.

Deficiência de ferro é a deficiência de elemento de traço mais comum mundialmente. Aproximadamente dois milhões de pessoas mundi- almente sofrem de deficiência de ferro ou anemia por deficiência de ferro (E.M. DeMaeyer, "Preventing and controlling iron deficiency anaemia through primary health care", World Health Organization, Geneva, 1989, ISBN 92 4 154249 7).

O uso de óxido de ferro(lll) como um ingrediente ativo para o tratamento de síndromes de deficiência imune, em particular a AIDS, é co- nhecido a partir de WO 95/35113.

Preparações de injeção de ferro terapeuticamente utilizáveis e processos para a sua preparação são conhecidos a partir de DE 1467980.

Processos para a preparação de compostos de complexo de ferro(lll)-polimaltose que são adequados para administração parenteral são conhecidos a partir de US 3076798.

O uso de complexos de ferro-carboidrato no tratamento ou profi- laxia de estados de deficiência de ferro é conhecido a partir de WO 04/037865.

Compostos de complexo de ferro com dextrinas hidrogenadas para o tratamento ou profilaxia de estados de deficiência de ferro são conhe- cidos a partir de WO 03/087164.

Compostos de complexo de ferro(lll)-pululana e seu uso no tra- tamento ou profilaxia de estados de deficiência de ferro são conhecidos a partir de WO 02/46241.

WO 99/48533 descreve compostos de ferro-dextrana para o tra- tamento de anemia por deficiência de ferro que compreende dextrana hidro- genada tendo um peso molecular específico de aproximadamente 1000 dáltons.

WO 01/00204 descreve composições antianêmicas que com- preendem complexos de Fe(III) de hidroxamatos, hidróxi-piridinonas e side- roforos (catecolamidas) e vitamina C e/ou E para proteger contra tensão oxi- dativa e deficiência orgânica do endotélio. O potencial de oxirredução dos complexos de ferro(lll) que são empregados não é discutido.

UA-A-4 994 283 descreve composições que compreendem complexos de ferro(ll) - ou ferro(lll)-açúcar e ascorbato na forma de suco de fruta, para o tratamento de anemias.

WO 2004/082693 descreve composições que compreendem complexos de ferro(ll) e ferro(lll), por exemplo, com carboidratos tal como dextrana, dextrina/polimaltose e, em particular, sacarose, para o tratamento da síndrome das pernas inquietas. Adjuvantes convencionais tal como ácido ascórbico podem ser adicionados à composição.

EP-A-O 134 936 descreve complexos similares a hidrotalcita que compreendem ferro(lll) para o tratamento de anemias, por exemplo, em for- ma de bebida. Outros aditivos são, por exemplo, glicose e preferivelmente ácido ascórbico e glutationa.

Sabe-se que sulfato de ferro relativamente freqüentemente cau- sas reações secundárias dependentes de dose desagradáveis, tais como perturbações gastrointestinais ou descoloração dos dentes. O ferro de com- postos de sal de ferro está sujeito à difusão passiva de íons de ferro livre. O ferro pode entrar na circulação e desse modo causa reações secundárias ou envenenamento do ferro. Adequadamente, até mesmo o valor de LD50 em camundongos brancos, em 230 mg de ferro/kg, é relativamente baixo.

O uso de ferro-dextrana é descoberto em Oski e outro, "Effect of Iron Therapy on Behavior Performance in Nonanemic, Iron-Deficient Infants", PEDIATRICS 1983; Volume 71; 877-880. O uso parenteral de ferro-dextrana é desvantajoso porque um choque anafilático induzido por dextrana pode ocorrer.

Preparações de ferro orais convencionais, geralmente sais de ferro(ll), freqüentemente causam efeitos colaterais gastrointestinais graves que levam à concordância do paciente inferior. Terapia com ferro oral pode aumentar as lesões do tecido intestinal catalisando-se a formação de espé- cies de oxigênio reativo. Porque o ferro livre é um catalisador forte da forma- ção de espécies de oxigênio reativo, terapia com ferro(ll) oral pode até mesmo ser prejudicial, em particular para pacientes com doença intestinal inflamatória crônica. Preparações de ferro(ll) oral são pobremente absorvi- das e resultam em concentrações de ferro fecais altas, e uma proporção sig- nificante do ferro de fecal está disponível para a atividade catalítica. Quando o ferro entra em contato com a mucosa intestinal que já pode estar inflama- da, pode aumentar a produção de espécies de oxigênio reativo e, desse mo- do, aumentar o dano ao tecido.

Complexo de ferro(lll)-polimaltose contém ferro em forma não iônica que é menos tóxica. Quando compostos deste tipo são administrados, menos efeitos colaterais ocorrem e a concordância do paciente é melhorada quando comparada com sulfato de ferro(ll) (Jacobs, P., Wood, L., Bird, A.R., Hematol. 2000, 5:77-83).

Muitos resultados de pesquisa diferentes mostraram que a quantidade de ácido ascórbico presente em alimento influencia a captação de ferro, e que a adição de ácido ascórbico ao alimento melhora grandemen- te a biodisponibilidade do ferro contido no alimento (por exemplo, Bjõrn- Rasmussen E. e outro, Nutr. Metabol. 1974, 16, 94-100; Cook J.D. e outro, Am. J. Clin. Nutr. 1977, 30, 235-241; Derman D.P. e outro, Scand. J. Haema- tol. 1980, 25, 193; Gillooly C. e outro, Scand. J. Haematol. 1982, 29, 18-24; Hallberg L., Ann. Rev. Nutr. 1981, 1, 123-147; Hallberg, L. e outro, Am. J. Clin. Nutr. 1984, 39, 577; Morch, T.A. e outro, Am. J. Clin. Nutr. 1982, 36, 219-223; Sayers M.H., Br. J. Haematol. 1973, 24, 209-218; Sayers M.H. e outro, Br. J. Nutr. 1974, 31, 367-375; Sayers M.H. e outro, Br. J. Haematol. 1972, 28, 483-495). É assumido freqüentemente que a redução do ferro tri- valente, pobremente solúvel, em ferro divalente facilmente solúvel desempe- nha um papel decisivo.

Em consideração a isto, preparações de ferro especiais que compreendem ácido ascórbico foram desenvolvidas, e estas são bem repre- sentadas no mercado hoje. Estas preparações são combinações de sais de ferro(ll), predominantemente sulfato de ferro(ll), com ácido ascórbico. O áci- do ascórbico nestas preparações serve para prevenir a oxidação de ferro(ll) para ferro(lll) na preparação.

Sabe-se também que sais de ferro(ll) formam um complexo co- lorido com ácido ascórbico, e que ácido ascórbico forma um complexo de quelato solúvel com cloreto de ferro(lll) em pH ácido, porém, não com preci- pitados de ferro(lll) em pH alcalino. O complexo de ferro(lll)-quelato solúvel é estável e contém ferro em forma solúvel mesmo que a solução seja sub- seqüentemente tornada alcalina (Conrad, M.E. e outro, Gastroenterology 1968, 55, 35-45).

Por meio de Mõssbauer e espectroscopia de UV/VIS sob condi- ções livres de oxigênio foi possível mostrar que, na faixa de pH 6-7, ácido ascórbico não forma complexos com Fe2+, mas, com Fe3+ (Hamed, M.Y. e outro, lnorg. Chim. Acta 1988, 152, 227-231). Fe2+ não forma complexos com ácido ascórbico, e precipitações são, portanto, são observadas na faixa alcalina, ao contrário do sistema Fe3+ com ácido ascórbico que está presente na forma de uma solução de complexo de Fe(III) em pH neutro e alcalino ((Gorman, J.E. et ai, J. of Food Science 1983, 48, 1217-1225). Fe3+ forma um complexo de 1:1 solúvel em água, vermelho com ácido ascórbico em pH 6,5 (Hamed, M.Y. e outro, lnorg. Chim. Acta 1988, 12, 227-231). Complexos de ferro(lll) podem ser divididos nos seguintes dois grupos:

- aqueles que podem ser reduzidos sob condições fisiológicas (pH 7) com NADP(H) em ferro(II)

- aqueles que não podem ser reduzidos sob estas condições.

O potencial de oxirredução crítico para estes é -324 mV. Este é o potencial de oxirredução de NAD(P)H/NADP+ em pH 7.

Sabe-se que o potencial de oxirredução para a reação de ácido ascórbico para ácido desidroascórbico em pH 7 é -66 mV (Borsook, H. e ou- tro, Proc. N.A.S. 1933, 875-878). Isto significa que complexos de ferro(lll) que têm um potencial de oxirredução de < -66 mV em pH 7 não podem ser reduzidos por ácido ascórbico. Complexo de ferro(lll)-polimaltose tem um potencial de oxirredução de -332 mV em pH 7 (Crichton, R.R., Danielson, B.G., Geisser, P. Iron Therapy with special emphasis on intravenous admi- nistration, 2a. edição, UNI-MED Verlag AG, Bremen1 2005, p. 44, Fig. 6.4).

Ao longo do presente pedido de patente, todos os potenciais de oxirredução são sempre medidos e citados relativos a um eletrodo de hidro- gênio normal (NHE).

Estudos mais antigos já questionaram a redução de ferro3+ para ferro2+ sob condições gastrointestinais (Gorman, J.E. e outros, J. of Food Science 1983, 48, 1217-1225). Estudos mais recentes mostram que uma redução ocorre em um pH fortemente ácido, porém, a formação de um com- plexo de ferro(lll) - ácido ascórbico é a reação mais rápida e pode ocorrer ainda valores de pH mais altos (Dorey, C. e outro, Iron Club Meeting 1988; Xu, J. e outro, lnorg. Chem. 1990, 29, 4180-4184).

Já em 1968 foi mostrado que FeCI2 e FeCb exibem resultados de captação muito melhores em combinação com ácido ascórbico que sem (Conrad, M.E. e outro, Gastroenterologie 1968, 55, 35-45). Em termos con- cretos, este estudo mostrou que Fe(III) de FeCI3 é reabsorvido aproximada- mente igualmente bem como Fe(II) de FeCI2, que ácido ascórbico provoca um efeito crescente de absorção para Fe(II) e Fe(III)1 que, das preparações estudadas, o complexo de Fe(III)- ácido ascórbico exibe a melhor absorção, e que a preparação correspondente exibe a captação mais alta que as ou- tras preparações estudadas, não só em ratos anêmicos, mas, também em ratos não anêmicos.

Derman (Derman, D.P. e outro, Scand. J. Haematol. 1980, 25, 193-201) pôde mostrar que a captação de 3 mg de Fe como ferritina ou hi- dróxido de ferro(lll) de uma refeição de mingau de milho é melhorada pela adição de 100 mg de ácido ascórbico em cada caso de 0,4% a 12,1 e 10,5%, respectivamente. A proporção de ferro dialisado pode ser melhorada consideravelmente por formação de complexo com ácido ascórbico em pH 3,0 e 7,0.

Sabe-se também que ácido não aumenta a absorção de sais de ferro(ll) ou ferro de hemoglobina porém poderia aumentar a captação de fer- ro de sais de ferro(lll) e de alimento (Conrad, M.E. e outro, Gastroenterology 1968, 55, 35-45). Ferro(III) iônico não é absorvido pela mucosa intestinal, e secreções gastrointestinais deve, portanto, primeiro reduzir o ferro(lll) iônico para ferro(ll) iônico ou quelato para dissolver o ferro e aumentar sua absor- ção.

Um outro estudo por Naito (Naito, Y. e outro, Digestion 1995, 56, 472-478) mostrou que íons de ferro(ll) em combinação com ácido ascórbico causa ulcerações locais no trato gastrointestinal, e que peroxidação de lipí- deo mediada por radical de oxigênio desempenha um papel decisivo na pa- togênese de ulcerações gástricas causadas por ferro(ll) em combinação com ácido ascórbico.

Foi assumido mais cedo que concentrações altas de ácido as- córbico inibem a peroxidação de lipídio, presumivelmente devido às proprie- dades de antioxidação diretas (Bucher, J.R., e outro, Fund. Appl. Tox. 1983, 3, 222-226), porém, da mesma forma mantendo-se ferro somente em forma reduzida (Baughler, J.M. e outro, J. Biol. Chem. 261, 10282-10289).

Entretanto, ferro(ll) reage com oxigênio para produzir ferro(lll) e radicais de OH livres. A formação destes radicais leva a efeitos colaterais intensivos e é indesejável. Um estudo por Fodor mostrou recentemente (Fo- dor, I. e outro, Biochim. Biophys. Acta 961 (1988), 96-102) que a combina- ção de ferro(ll) com ácido ascórbico leva a significativamente mais ulcera- ções no trato gastrointestinal que o ferro(ll) sozinho. Este estudo também mostrou que ácido ascórbico em combinação com ferro(ll) é um promotor de peroxidação de Iipfdio e não um inibidor, quando assumido mais cedo, por- que, de todas as combinações estudadas, a combinação de ferro(ll) com ácido ascórbico induziu a peroxidação de lipídio mais intensiva. Peroxidação de lipídio é, por usa vez, responsável por dano às membranas biológicas e conseqüentemente por ulcerações.

Outros estudos da mesma forma mostraram consistentemente a combinação de ferro(ll) e ácido ascórbico a ser tóxica (Higson, F.K., e outro, Free Rad. Res. Comms. 1988, 5, 107-115; Uchida, K. e outro, Agric. Biol. Chem. 1989, 53, 3285-3292). O dano que ocorre no nível de célula como resultado destes efeitos tóxicos causa, em seguida, efeitos colaterais e con- cordância do paciente inferior.

Tensão oxidativa, em particular, peroxidação de lipídio, está as- sociada, por exemplo, com um risco aumentado de sofrer de ataque cardía- co, câncer e aterosclerose. A modificação oxidativa de lipoproteína de baixa densidade (LDL) é mantida responsável pela aterogênese (vide referências citadas em Tuomainen e outro, Nutrition Research, Vol. 19, Ns 8, pp. 1121- 1132,1999).

Os inventores fixaram, portanto, o objetivo de encontrar prepa- rações de ferro(lll) facilmente toleráveis em combinação com uma ou mais substância(s) ativa(s) de oxirredução, cujas preparações são adequadas para o tratamento de estados de deficiência de ferro e garantem biodisponi- bilidade melhorada de ferro sem exibir os efeitos desvantajosos acima des- critos das preparações de combinação de ferro(ll)- ácido ascórbico conheci- das, tais como a formação de ulcerações no trato gastrointestinal e tensão oxidativa devido à peroxidação de lipídio.

O objetivo da invenção foi, portanto, fornecer uma combinação de ferro(lll) e uma ou mais substância(s) ativa(s) de oxirredução em que o ferro(lll) não é reduzido a ferro(ll) pela(s) substância(s) ativa(s) de oxirredu- ção, em particular, ácido ascórbico, e conseqüentemente não causa tensão oxidativa. A possibilidade de absorção ideal para ferro por formação de complexos de ferro(lll) com a(s) substância(s) ativas de oxirredução deve, por outro lado, ser utilizada.

O objetivo é obtido pela preparação de acordo com a invenção, que compreende compostos de complexo de ferro(lll) que têm um potencial de oxirredução específico, em particular, compostos de complexo de fer- ro(lll) com carboidrato ou derivado desta, e um ou mais substância(s) ati- vais) de oxirredução, em particular ácido ascórbico.

Compostos de complexo de ferro(lll) com carboidrato, em parti- cular, com polimaltose (maltodextrina), são particularmente toleráveis e têm concordância do paciente alta. Nenhuma tensão oxidativa ocorre durante o tratamento com os complexos de ferro(lll).

Estudos pelos inventores mostraram que complexo de ferro(lll)- polimaltose, que tem um potencial de redução em pH 7 de -332 mV, não re- age com ácido ascórbico para produzir ácido desidroascórbico em pH 3, 5,5 e 8 em solução tamponada (sistemas de tampão pH 3,0: 10'3 mol/l HCI; pH 5,5 e pH 8,0: 0,1 mol/l de NH4CI/NH3; vide Geisser, P., Arzneim. - Forsch. / Drug Res. 1990, 40 (II), 7, 754-760) com a exclusão de oxigênio.

Embora compostos de complexo de polimaltose de ferro(lll) re- sultem apenas em um aumento lento no nível de ferritina, eles são empre- gados mais eficazmente para síntese de hemoglobina (T. -P. Tuomainen e outros, loc. cit., p. 1127).

De acordo com a invenção, um estado de deficiência de ferro é entendido como sendo um estado em que hemoglobina, ferro e ferritina são reduzidos no plasma e transferrina é aumentada, que resulta na saturação de transferrina reduzida.

A condição a ser tratada de acordo com a invenção inclui ane- mia por deficiência de ferro e anemia sem deficiência de ferro. A divisão po- de ser feita, por exemplo, pelo valor de hemoglobina e o valor para satura- ção de transferrina (%). Valores de referência para hemoglobina, determina- dos por citometria de fluxo ou pelo método de cianoemoglobina fotométrico, e valores de referência para ferro, ferritina e transferrina estão listados, por exemplo, no banco de dados de referência de Charité, Institut für Laboratori- umsmedizin und Pathobiochemie (http://www.charite.de/ilp/routine/parameter.html) e em Thomas1 L. Labor und Diagnose, TH Book Verlagsgesellschaft, Frankfurt/Main 1998. Em pacientes sem deficiência de ferro, saturação de transferrina é geralmente > 16%. Em pacientes sem deficiência de ferro, o valor de ferritina está geralmente em pelo menos 30 μ9/Ι e o valor de hemoglobina é pelo menos 130 g/l.

De acordo com M. Wick, W. Pinggera, P. Lehmann, Eisenstoff - wechsel Diagnostik und Therapien der Anàmien, 4ê edição estendida, Sprin- ger VerIag Viena 1998, todas as formas de deficiência de ferro podem ser detectadas clínico-quimicamente. Uma concentração de ferritina reduzida é geralmente acompanhada, por meio de compensação, por transferrina au- mentado e saturação de transferrina baixa.

A preparação de acordo com a invenção pode também ser em· pregada para melhorar a defesa imune e melhorar a capacidade do cérebro.

Melhoria na imuno defesa dentro do escopo da invenção signifi- ca uma melhoria significante nas respostas imunes como mostrado, por e- xemplo, por uma melhoria significante na resposta de linfócito à fitoemagluti- nina (PHA) empregando o método de MTT, por uma melhoria no teste de nitroazul tetrazólio (MBT) empregando neutrófilos, por uma melhoria na ca- pacidade bactericida de neutrófilos (PCA) medida pelo processo turbidimétri- co, por uma melhoria nos anticorpos monoclonais, por exemplo, CD3, CD4, CD8 e CD56, calculados, por exemplo, empregando-se um citômetro de flu- xo de BD com um método de manchamento simples, e/ou na resposta de anticorpo ao sarampo, H. influenza e tétano. Nos últimos casos menciona- dos, o uso de acordo com a invenção ocorre em particular melhorando-se o nível de neutrófilo, o nível de anticorpo e/ou a função de linfócito, determina- da, por exemplo, pela reação de linfócito à fitoemaglutinina.

Uma melhoria na capacidade do cérebro dentro do escopo da invenção inclui, em particular, uma melhoria nas funções cognitivas e com- portamentos emocionais e é expressa, por exemplo, em uma melhoria no teste de memória a curto prazo (STM), no teste de memória a longo prazo (LTM), no teste de matrizes progressivas de Raven, na escala de inteligência de adulto de Welscher (WAIS) e/ou no coeficiente emocional (baron EQ-i, teste de YV; versão de juventude).

A preparação de acordo com a invenção pode da mesma forma ser empregada no tratamento da síndrome das pernas inquietas (RLS, da mesma forma conhecida como a síndrome de Ekbom). Esta é uma doença em que os pacientes são incapazes de sentar-se parados ou mesmo man- ter-se parados. Por causa do desejo irresistível de mover-se, pacientes da mesma forma sofrem de insônia pronunciada. Logo que o paciente move-se, os sintomas desaparecem, porém, eles retornam imediatamente quando o movimento para. Se os pacientes são forçados a deitar-se, movimentos de perna involuntariamente são observados. Para outras explicações desta in- dicação, referência é feita em WO 2004/083693.

A preparação de acordo com a invenção é também adequada para o tratamento de estados de deficiência de ferro em pacientes com do- enças inflamatórias do intestino crônicas, em particular, doença de Crohn e Colite ulcerosa.

A preparação de acordo com a invenção é, da mesma forma, particularmente adequada para tratar ou prevenir estados de deficiência de ferro em mulheres grávidas, em particular, quando contém outros constituin- tes farmacologicamente ativos na forma de vitaminas, com a exceção de ácido ascórbico, minerais, elementos de traço, nutrientes e/ou elementos de traço, como descrito a seguir.

Compostos de complexos de ferro(lll) que podem ser emprega- dos de acordo com a invenção são aqueles tendo um potencial de oxirredu- ção em pH 7 dentre -324 mV a -750 mV, preferivelmente de -330 mV a -530 mV, particularmente preferivelmente de -332 mV a -475 mV. Estas condi- ções são realizadas, em particular, por complexos de ferro(lll)-polimaltose específicos, complexos de ferro(lll)-dextrina, complexos de ferro(lll)-dextrana e complexos de ferro(lll)-sacarose bem como pelo complexo de ferro(lll)- transferrina. Destes, complexos de ferro(lll)-polimaltose tendo o potencial de oxirredução mencionado são particularmente preferidos. Entretanto, outros compostos de complexo de ferro(lll) são da mesma forma adequados, con- tanto que eles tenham um potencial de oxirredução dentro da faixa mencio- nada.

Compostos de complexo de ferro(lll) que podem ser emprega- dos de acordo com a invenção são em particular aqueles com carboidratos. Eles preferivelmente incluem aqueles em que carboidratos são selecionados a partir do grupo consistindo em dextranas e derivados destas, dextrinas e derivados destas, e pululana, oligômeros e/ou derivados destes. Os deriva- dos mencionados incluem, em particular, os derivados hidrogenados. Com- postos de complexo de ferro(lll) com dextrinas ou produtos de oxidação des- tas são particularmente preferidos. Exemplos da preparação dos compostos de complexo de ferro(lll) de acordo com a invenção serão encontrados, por exemplo, nas especificações de patentes DE 14679800, WO 04037865 A1, US 3076798, WO 03/087164 e WO 02/46241 mencionadas no princípio, a totalidade das descrições das quais, em particular em relação aos processos de preparação, será incorporada aqui. O termo "dextrinas" que são preferi- velmente empregadas de acordo com a invenção, é um termo coletivo para vários polímeros superiores e inferiores de unidades de D-glicose, que for- mam-se quando o amido é incompletamente hidrolisado. Dextrinas podem da mesma forma ser preparadas por polimerização de açúcares (por exem- plo, WO 02083739 A2, US 20030044513 A1, US 3766165). As dextrinas in- cluem as maltodextrinas, ou polimaltoses, que são preparadas por clivagem enzimática de, por exemplo, milho ou amido de batata com alfa-amilase e são caracterizadas pelo grau de hidrólise, que é expresso pelo valor de DE (dextrose equivalente). Polimaltose pode da mesma forma ser obtida de a- cordo com a invenção por hidrólise ácida de amidos, em particular, de dex- trinas. A preparação do compostos de complexo de ferro(lll) que podem ser empregados de acordo com a invenção geralmente ocorre por reação de sais de ferro(ll) ou ferro(lll), em particular, cloreto de ferro(lll), com as dextri- nas, em particular, polimaltose, ou produtos de oxidação das dextrinas em solução alcalina aquosa (pH > 7) e funcionamento subseqüente. Preparação na faixa de pH fracamente ácido é da mesma forma possível. Entretanto, valores de pH alcalino de, por exemplo, > 10 são preferidos.

O valor de pH é preferivelmente aumentado lentamente ou gra- dualmente, que pode ser realizado, por exemplo, primeiro adicionando-se uma base fraca, por exemplo, em um pH de cerca de 3; outra neutralização pode, em seguida, ser realizada empregando-se uma base mais forte. Bases fracas adequadas são, por exemplo, carbonatos alcalinos ou alcalinos terro- sos, bicarbonatos, tais como carbonato de sódio e potássio ou bicarbonato, ou amônia. Bases fortes são, por exemplo, hidróxidos de álcali ou alcalinos terrosos, tais como hidróxido de sódio, potássio, cálcio ou magnésio.

A reação pode ser promovida por aquecimento. Por exemplo, temperaturas da ordem de magnitude dentre 15°C à temperatura de ebulição podem ser empregadas. É preferido aumentar a temperatura gradualmente. Por exemplo, o aquecimento pode primeiro ser realizado em aproximada- mente de 15 a 70°C e, em seguida, a temperatura pode ser gradualmente aumentada para ebulição.

Os tempos de reação são, por exemplo, da ordem de magnitude dentre 15 minutos a várias horas, por exemplo, de 20 minutos a 4 horas, por exemplo, de 25 a 70 minutos, por exemplo, de 30 a 60 minutos.

Quando a reação foi realizada, a solução resultante pode, por exemplo, ser resfriada em temperatura ambiente e opcionalmente diluída e opcionalmente filtrada. Depois de resfriar, o valor de pH pode ser ajustado ao ponto neutro ou ligeiramente abaixo, por exemplo, aos valores de 5 a 7, por adição de ácido ou base. Como bases podem ser empregadas, por e- xemplo, aquelas mencionadas acima para a reação. Ácidos incluem ácido hidroclórico e ácido sulfúrico, por exemplo. As soluções resultantes são puri- ficadas e podem ser empregadas diretamente para a preparação de medi- camentos. Entretanto, é da mesma forma possível isolar os complexos de ferro(lll) da solução, por exemplo, por precipitação com um álcool, tal como um alcanol, por exemplo etanol. O isolamento pode da mesma forma ser realizado por secagem por spray. A purificação pode ser realizada de uma maneira convencional, em particular, para remover sais. Isto pode ser reali- zado, por exemplo, por osmose reversa, sendo possível para tal uma osmo- se reversa ser realizada, por exemplo, antes da secagem por spray ou antes do uso direto em medicamentos.

Os complexos de ferro(lll) resultantes têm, por exemplo, um teor de ferro dentre 10 a 40% em p/p, em particular dentre 20 a 35% em p/p. Eles são geralmente facilmente solúveis em água. É possível preparar soluções aquosas neutras destes tendo um teor de ferro de, por exemplo, de 1% em peso. / vol. a 20% em peso. / vol. tais soluções podem ser esterilizada por meios de calor.

Com respeito à preparação de compostos de complexo de fer- ro(l I l)-polimaltose,.referência pode da mesma forma ser feita a US 3076798.

Em uma modalidade preferida da invenção, um composto de 1,1 complexo de hidróxido de ferro(lll)-polimaltose é empregado. Este composto de complexo de ferro(lll)-polimaltose preferivelmente tem um peso molecular na faixa de 20.000 a 500.000, em uma modalidade preferida de 30.000 a 80.000 dáltons (determinado por meio de cromatografia de permeação em gel, por exemplo, como descrito por Geisser e outro em Arzneim. Forsch. / Drug Res. 42(11), 12, 1439-1452 (1992), Section 2.2.5.). Um composto de complexo de hidróxido de ferro(lll)-polimaltose particularmente preferido é Maltofer® de Vifor (International) AG, Switzerland, que está comercialmente disponível. Em uma outra modalidade preferida, um composto de complexo de ferro(lll) com um produto de oxidação de uma ou mais maltodextrinas é empregado. Isto é obtenível, por exemplo, a partir de uma solução de sal de ferro(lll) aquosa e uma solução aquosa do produto da oxidação de uma ou mais maltodextrinas com uma solução de hipoclorito aquosa em um valor de pH na faixa alcalina, em que quando uma maltodextrina é empregada sua dextrose equivalente é de 5 a 37 e quando uma mistura de uma pluralidade de maltodextrinas é empregada a dextrose equivalente da mistura é de 5 a 37 e a dextrose equivalente das maltodextrinas individuais na mistura é de 2 a 40. O peso molecular médio ponderado Mw dos complexos desse modo obtido é, por exemplo, de 30 kDa a 500 kDa, preferivelmente de 80 a 350 kDa, particularmente preferivelmente até 300 kDa (determinado por meio de cromatografia de permeação em gel, por exemplo, como descrito por Geisser e outro em Arzneim. Forsch. / Drug Res. 42(11), 12, 1439-1452 (1992), seção 2.2.5.)· Referência pode ser feita nesta conexão em WO 2004037865 A1, por exemplo, a totalidade da descrição da qual será incor- porada no presente pedido.

Com respeito à preparação de compostos de complexo de ferro com dextrinas hidrogenadas, referência pode ser feita em WO 03/087164.

Com respeito à preparação de compostos de complexo de fer- ro(lll)-pululana, referência pode ser feita em WO 02/46241.

Como substância(s) ativa(s) de oxirredução pode ser emprega- da de acordo com o ácido ascórbico da invenção, vitamina E, cisteína, fenóis polifenóis fisiologicamente aceitáveis e glutationa. Fenóis / polifenóis fisio- logicamente aceitáveis adequados são, por exemplo, quercetina, rutina, fla- vonas, outros flavonóides (por exemplo, canferóis) e hidroquinonas, em par- ticular, quercetinas, bem como derivados dos compostos mencionados. Áci- do ascórbico é particularmente preferido. Uma ou mais destas substâncias ativas de oxirredução pode ser empregada; preferência particular é dada à combinação de vitamina E com ácido ascórbico e ácido ascórbico sozinho.

Na preparação de acordo com a invenção, o composto de com- plexo de ferro(lll) e a(s) substância(s) ativa(s) de oxirredução, em particular, ácido ascórbico, estão preferivelmente presentes em uma relação de peso dentre 1:0,05 a 1:20, preferivelmente dentre 1:0,3 a 1:2, particularmente pre- ferivelmente dentre 1:0,4 a 1:1,8, preferivelmente 1:1,5 (com base no com- posto de complexo de ferro(lll), não no ferro(lll)).

A preparação de acordo com a invenção pode opcionalmente compreender outros constituintes farmacologicamente ativos que são sele- cionados a partir do grupo consistindo em vitaminas, com a exceção de áci- do ascórbico, elementos de traço, minerais, nutrientes e co-fatores. Os ou- tros constituintes farmacologicamente ativos são preferivelmente as vitami- nas β-caroteno, tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), piridoxina (vitamina B6), cianocobalamina (vitamina Bi2), colecalciferol (vitamina D3), a- tocoferol (vitamina E), biotina (vitamina H), ácido pantotênico de co-fatores, nicotinamida, ácido fólico, os elementos de traço/minerais, cobre, manganês, zinco, cálcio, fósforo e/ou magnésio, e os nutrientes, aminoácidos, oligopep- tídeos, carboidratos e gorduras, opcionalmente na forma de sais fisiologica- mente aceitáveis. Sais fisiologicamente aceitáveis adequados são quaisquer sais fisiologicamente aceitáveis convencionais, preferivelmente, sais de áci- dos inorgânicos ou bases, tais como cloridratos, sulfatos, cloretos, fosfatos, fosfatos de hidrogênio, fosfatos de diidrogênio, hidróxidos, ou sais de ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, acetato, fumaratos, maleatos, citratos, etc. Os outros constituintes farmacologicamente ativos podem da mesma forma estar presentes na forma de hidratos ou solvatos. Fósforo é preferi- velmente adicionado na forma de fosfatos ou fosfato de hidrogênio.

Porque ácido ascórbico é oxidado com oxigênio atmosférico em pH neutro para produzir ácido desidroascórbico, preparações na forma de soluções convencionais que são expostas ao ar são não muito adequadas a de modo algum adequadas de acordo com a invenção.

Entretanto, preparações que são estáveis durante um período mais longo, tais comprimidos (comprimidos mastigáveis, comprimidos reves- tidos com película, comprimidos efervescentes), grânulos efervescentes, misturas em pó, cápsulas, sachês, e da mesma forma kits em que o comple- xo de ferro(lll) e opcionalmente outros constituintes estão presentes na solu- ção, por exemplo, em fraconetes de porção única ou frascos, e a(s) substân- cia(s) ativa(s) de oxirredução, em particular, ácido ascórbico, preferivelmente em forma de pó ou grânulo, é/são adicionadas imediatamente antes do con- sumo, são muito adequadas. Água entre outros é empregada como solvente para as últimas soluções mencionadas, porém bases de xarope convencio- nais ou sucos são da mesma forma adequados. Preferência particular é da- da de acordo com a invenção aos recipientes de dose única, isto é, vasos, preferivelmente feitos de vidro, cuja tampa é projetada como um recipiente para as substâncias ativas de oxirredução, que são em seguida introduzidas e misturadas com os teores logo antes do consumo apertando-se a base da tampa no vaso. Tais recipientes de dose única são conhecidos e comercial- mente disponíveis.

É também fornecido de acordo com a invenção o consumo do composto de complexo de ferro(lll) simultaneamente com ou próximo em termos de tempo à(s) substância(s) ativa(s) de oxirredução, em particular, ácido ascórbico, a(s) substância(s) ativa(s) de oxirredução a ser consumidas na forma de uma solução, preferivelmente na forma de suco de fruta, em particular, suco de laranja.

Próximo em termos de tempo aqui significa que os dois compo- nentes são administrados em um intervalo de não mais do que 2 horas, pre- ferivelmente não mais do que 30 minutos.

Eles são preferivelmente consumidos de 40 mg a 120 mg, mais preferivelmente de 60 mg a 100 mg, de ferro(lll) (calculado como ferro(lll), não como complexo de ferro(lll)) na forma de um comprimido, cápsula, gota, suco, drágea ou outra preparação galênica oral, com 100 ml de suco de la- ranja, correspondendo a um teor de ácido ascórbico de cerca de 150 mg. Preferência particular é dada a comprimidos compreendendo 60 mg ou 100 mg de ferro(lll). Outros constituintes farmacologicamente ativos como men- cionados acima podem opcionalmente estar presentes na preparação do complexo de ferro(lll) ou na solução da(s) substância(s) ativa(s) de oxirredu- ção ou em ambos.

Os compostos de complexo de hidróxido de ferro(lll) e a(s) substância(s) ativa(s) de oxirredução, e opcionalmente outros constituintes, podem ser trazidos na forma farmacêutica adequada com veículos farma- cêuticos convencionais ou substâncias auxiliares. Lubrificantes ou aglutinan- tes convencionais, diluentes, desintegrantes, cargas, etc. podem ser empre- gados para este propósito. Comprimidos podem ser revestidos com agentes de formação de película convencionais. Flavorizantes, substâncias que con- cede sabor e corantes podem da mesma forma ser adicionados, se desejado.

Os compostos de complexo de hidróxido de ferro(lll) emprega- dos de acordo com a invenção são administrados oralmente. A dose diária é, por exemplo, de 10 a 500 mg de ferro(lll)/dia de administração. Pacientes com deficiência de ferro ou anemia por deficiência de ferro consomem, por exemplo, 100 mg de ferro(lll) de 2 a 3 vezes por dia, e as mulheres grávidas consomem 60 mg de ferro(lll) de 1 a 2 vezes por dia (em cada caso calcula- do como ferro(lll), não como complexo).

A dose diária de composto ativo de oxirredução, em particular, ácido ascórbico, é, por exemplo, de 50 a 300 mg por dia, preferivelmente aproximadamente 150 mg, que aproximadamente corresponde a um copo de suco de laranja.

A preparação pode ser administrada durante um período de vá- rios meses, sem hesitação, até que o estado de ferro melhore, visto que re- fletido pelo valor de hemoglobina do paciente, saturação de transferrina e valor de ferritina, ou até que a melhoria desejada na capacidade do cérebro ou resposta imune seja obtida ou os sintomas de síndrome das pernas in- quietas melhorem.

A preparação de acordo com a invenção pode ser tomada por crianças, pessoas jovens e adultos.

O uso de acordo com a invenção ocorre em particular melho- rando-se os valores de ferro, hemoglobina, ferritina e transferrina. Uma me- lhoria no teste de memória a curto prazo (STM), no teste de memória a longo prazo (LTM), no teste de matrizes progressivas de Raven, naescala de inte- ligência adulta de Welscher (WAIS) e/ou no coeficiente emocional (Baron EQ-i, YV test; youth vaersion) ou uma melhoria no nível de neutrófilo, no ní- vel de anticorpo e/ou na função de linfócito.

O modo de ação da invenção é explicado e demonstrado pelos seguintes exemplos.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

Comprimidos revestidos com película cada qual compreendendo os seguintes constituintes foram preparados da maneira convencional:

<table>table see original document page 18</column></row><table> ácido ascórbico 95 mg

vitamina D3 10μg

vitamina E 12 mg

biotina 0,1 mg

pantotenato de cálcio 7,6 mg

nicotinamida 20 mg

ácido fólico 0,8 mg

sulfato de cobre anidroso 5 mg

tetraidrato de cloreto de manganês 11 mg

monoidrato de sulfato de zinco 52 mg

fosfato de hidrogênio de cálcio anidroso 439 mg

óxido de magnésio 166 mg

complexo de ferro(lll)-polimaltose 226 mg (60

mg Fe(III))

Croscarmelose sódica 41 mg

óxido de silício anidroso coloidal 7 mg

estearato de magnésio 6 mg

celulose microcristalina 116 mg

Opadry 85F27316 (agente de formação de película) 50 mg

EXEMPLO 2

complexo de ferro(lll)-polimaltose 226 mg (60 mg

Fe(III))

ácido ascórbico 95 mg

Croscarmelose sódica 41 mg

óxido de silício anidroso coloidal 7 mg

estearato de magnésio 6 mg

celulose microcristalina 116 mg

Opadry 85F27316 (agente de formação

de película) 50 mg

EXEMPLO 3 As seguintes medidas foram obtidas quando complexo de fer- ro(lll)-polimaltose com ácido ascórbico (ácido ascórbico) foi investigado em pH 3,0, 5,5 e 8,0:

<table>table see original document page 20</column></row><table>

As soluções tamponadas (tampões como descrito acima, veja Geisser, P., Arneim. - Forsch. / Drug Res. 1990, 40 (II), 7, 754 760) foram misturadas em uma relação molar de Fe(III) : ácido ascórbico de 1:1, a con- centração de Fe(III) e ácido ascórbico na mistura sendo 5x10-5 mols/l em cada caso, e investigada empregando-se um espectrofotômetro de UV-VIS convencional. A operação foi realizada com a exclusão estrita de oxigênio.

A tabela claramente mostra que o complexo de ferro(lll)- polimaltose com ácido ascórbico reage apenas lentamente dentro de um período de 4 horas em ácido desidroascórbico e Fe(II) em valores de pH dentre 3 a 8.

EXEMPLO 4

ESTUDO CLÍNICO

O efeito de suco de laranja recentemente espremido (realçador) e chá (inibidor) na absorção de 59Fe rotulado nos eritrócitos depois da admi- nistração oral de complexo de ferro(lll)-polimaltose em indivíduos com e sem deficiência de ferro foi estudado.

MÉTODO:

Este é um estudo cruzado de centro único. Cada indivíduo teste toma parte em dois períodos durante o qual uma única dose de 100 mg de ferro foi administrada como complexo de ferro(lll)-polimaltose rotulado por 59Fe (labelled MaItofeKD (Vifor (International) AG, Suíça)). Durante um perío- do, os indivíduos teste jejuaram durante a noite antes da administração da preparação; durante o outro, eles receberam alimento específico (grupo A e grupo Β) antes que o medicamento fosse administrado. Como uma alternati- va, o medicamento foi administrado no estado saturado com um realçador de absorção de ferro (suco de laranja) ou um inibidor de absorção de ferro (chá preto) (grupo C e grupo D). Um total de 32 indivíduos tomou parte no estudo. Eles eram igualmente indivíduos saudáveis e indivíduos com defici- ência de ferro. Em detalhes, os grupos foram divididos como segue:

Grupo A: indivíduos com deficiência de ferro, que receberam o medicamento teste, sucessivamente, em cada caso no estado após o con- sumo de alimento padronizado ou após o jejum durante a noite.

Grupo B: indivíduos teste normais, que receberam o medica- mento teste, sucessivamente, em cada caso após o consumo de alimento padronizado ou após o jejum durante a noite.

Grupo C: indivíduos com deficiência de ferro, que receberam o medicamento teste, sucessivamente, no estado depois do consumo de ali- mento padronizado junto com suco de laranja ou com chá preto.

Grupo D: indivíduos normais que receberam o medicamento teste, sucessivamente, no estado após o consumo de alimento padronizado junto com suco de laranja ou com chá preto.

Nos grupos A e Β, o medicamento teste foi administrado junto com 100 ml de água de torneira, em um estômago vazio (isto é, após o jejum durante a noite) ou depois de um café da manhã padronizado.

Nos grupos C e D, o medicamento teste foi administrado depois de um café da manhã padronizado com 100 ml de suco de laranja recente- mente espremido (correspondendo a um teor de ácido ascórbico, determina- do por métodos convencionais, de 150 mg) ou com 100 ml de chá preto.

Em todos os grupos foram administrados o teste, e desse modo consumido junto, em cada caso 2 ml de gotas de Maltofer rotulado por 59Fe, correspondendo a 100 mg de ferro, em cada caso em 100 ml de água, suco de laranja ou chá preto (Earl Grey, 1 bolsa de chá para 100 ml de água, permite preparar durante 4 minutos). A xícara empregada foi imediatamente enxaguada com 100 ml de água e esta água foi da mesma forma bebida.

Quando o medicamento teste foi administrado no estado após o consumo do alimento, o café da manhã padronizado foi servido 30 minutos antes da administração e teve que ser acabado dentro de 30 minutos.

Todos os indivíduos teste adicionalmente receberam lanches padronizados, refeições leves à tarde e refeições à noite em cerca de 4, 6 e 9 horas, respectivamente, depois da administração do medicamento teste.

As pessoas teste cumpriram as seguintes exigências:

- hemoglobina < 130 g/l (deficiência de ferro) ou > 130 g/l (normal)

- (saturação de transferrina < 16% ou ferritina < 30 μg/l (defici- ência de ferro), saturação de transferrina (16% ou ferritina (30 u g/l (normal)

- nenhuma outra causa para anemia (talassemia, tumores malignos, infecções crônicas, etc.)

PRODUTO TESTE

100 mg de ferro foram administrados oralmente como 2 ml de solução de complexo de ferro(lll)-polimaltose rotulado por 59Fe (gotas de Maltofer®, Vifor (International) AG, Switzerland) em uma concentração de 50 mg de ferro elementar / ml. É um complexo macromolecular (peso molecular 53.200 daltons). Rotulagem do medicamento teste gotas de Maltofer® obtida a partir do fabricante foi realizada no GIM Laboratory, Uppsala University, Sweden de acordo com nossa própria especificação de preparação corres- pondendo a GMP e GLP. Duas únicas doses foram administradas em cada caso, separadas por um período de excreção de pelo menos 21 dias. A ra- dioatividade administrada nos dois períodos foi:

período 1: 1 MBq 59Fe

período 2: 2 MBq 59Fe

FARMACOCINÉTICAS EEFICIÊNCIA

As farmacocinéticas primárias e variáveis de eficiência foram a incorporação de 59Fe nos eritrócitos. O ponto final secundário foi a atividade de 59Fe no plasma. Amostras para determinação de 59Fe no plasma e eritró- citos foram tomadas 96 horas depois da administração do medicamento e nos dias 7, 14 e 21 seguindo administração do medicamento. As amostras foram colocadas em tubos de EDTA e centrifugadas dentro de um período de 60 minutos, amostras de plasma e eritrócitos foram armazenadas resfria- das até que analisadas.

Os seguintes parâmetros foram medidos:

- hematologia: hemoglobina de sangue, hematócrito de sangue, conta de leucócito de sangue, RBC de sangue, WBC de sangue, MCV, M- CH, MCHC de eritrócito, plaquetas sangüíneas, TIBC de soro, Fé de soro, saturação de transferrina de soro, ferritina de soro,

- química clínica: cianocobalamina de soro (B12), folato de soro, folato de RBC.

Um patamar na curva de captação de eritrócito foi esperado em cerca de 20 dias / 3 semanas depois da administração do medicamento tes- te. O volume de sangue foi determinado a partir da altura e peso do indiví- duo teste de acordo com Nadler e outro (Nadler, S.B., Surgery, 1962, 224- 232). Para calcular a quantidade total de 59Fe que circula no sangue, a con- centração de radioatividade de sangue medida foi multiplicada pelo volume de sangue. Este valor foi dividido pela quantidade de 59Fe administrada para calcular o ponto final de eficiência primário, isto é, a porcentagem da dose administrada que foi incorporada.

Os valores de captação depois de 3 semanas foram, em segui- da, empregados para a avaliação estatística. 2 MBq foram administrados no segundo período de tratamento, e um ruído residual da administração de 1 MBq durante o primeiro período de estudo pode ser esperado. O valore de captação de 3 semanas depois da administração de 2 MBq no segundo pe- ríodo foi, portanto, corrigido subtraindo-se o valor de captação de 3 semanas depois da administração de 1 MBq no primeiro período.

Uma comparação da absorção de 59Fe entre indivíduos teste anêmicos e normais foi da mesma forma realizada, e uma avaliação foi feita a partir da atividade de 59Fe no plasma depois da administração oral de complexo de ferro(ll)-polimaltose por perfis de atividade de tempo de plasma descritivos.

Avaliação dos dados foi realizada por métodos estatísticos con- vencionais. SUMÁRIO DOS RESULTADOS

Expresso como a incorporação relativa de ferro nos eritrócitos, ambos os indivíduos teste com deficiência de ferro e aqueles sem deficiência de ferro beneficiados da administração simultânea do realçador de suco de laranja com gotas de Maltofer®.

Uma comparação da captação de ferro nos eritrócitos entre indi- víduos teste anêmicos e normais foi realizada pelo teste de Student no nível de 5% (unilateral).

Os resultados da captação de eritrócito depois do tratamento com gotas de Maltofer® após o jejum e após o consumo de alimento são como segue:

TABELA 2:

<table>table see original document page 24</column></row><table>

Os resultados da captação de eritrócito após a administração de gotas de Maltofer com suco de laranja (realçador) ou chá preto (inibidor) são como segue: TABELA 3:

<table>table see original document page 25</column></row><table>

A estimativa de ponto e o intervalo de confiança de 90% da re- lação das médias geométricas para a incorporação relativa de ferro nos eri- trócitos entre o estado após o jejum e após consumo de alimento e entre o inibidor e o realçador (Conjunto de PP) é como segue:

TABELA 4:

<table>table see original document page 25</column></row><table>

A estimativa de ponto, o valor de ρ e o intervalo de confiança de 90% da relação da média geométrica para a incorporação relativa de ferro em eritrócitos entre indivíduos anêmicos e normais após jejum, após consu- mo de alimento, com um inibidor e com um realçador é como segue:

TABELA 5:

<table>table see original document page 26</column></row><table>

1 ID = Deficiência de ferro; ND = Nenhuma deficiência de ferro

As médias, dadas nas Tabelas 2 e 3, da captação de ferro nos eritrócitos em indivíduos com deficiência de ferro e aqueles sem deficiência de ferro, após jejum, após consumo de alimento e com suco de laranja são resumidos na tabela abaixo.

TABELA 6:

<table>table see original document page 26</column></row><table>

Os resultados mostram que a captação de ferro (incorporação relativa de ferro nos eritrócitos) em indivíduos com deficiência de ferro foi melhorada quando Maltofer® foi administrado com alimento ou suco de la- ranja, o efeito do suco de laranja na captação de ferro que é notadamente maior que aquele do alimento. Um efeito do inibidor comparado com alimen- to não é discernível. Indivíduos teste normais da mesma forma beneficiaram- se do suco de laranja comparado com o tratamento com Maltofer® junto com um inibidor, embora o efeito seja menor que em indivíduos com deficiência em ferro. Em indivíduos teste normais, a captação de ferro após o jejum foi maior que na administração junto com alimento, o contrário da situação em indivíduos com deficiência em ferro.

Foi também confirmado que em indivíduos com deficiência em ferro, a captação de ferro na administração de Maltofer® junto com alimento, um realçador ou inibidor foi maior que em indivíduos normais. Maior capta- ção foi observada em indivíduos normais quando Maltofer® foi administrado após jejum.

Nenhum efeito colateral grave de gotas de Maltofer foi constata- do durante o estudo. Os efeitos colaterais mais freqüentes foram dores de cabeça, diarréia e dor de estômago em forma suave ou moderada; nenhum efeito colateral grave foi observado.

Claims

1. Preparação que compreende um ou mais compostos de complexo de ferro(lll) que tem um potencial de oxirredução em pH 7 a partir de -324 mV a -750 mV relativo a um eletrodo de hidrogênio normal (NHE)1 e uma ou mais substâncias ativas de oxirredução, em que os carboidrato são selecionados a partir do grupo que consiste em dextranas e dextranas hidro- genadas, dextrinas, dextrinas oxidadas ou hidrogenadas, bem como pulula- nas, oligômeros dos mesmos e/ou pululanas hidrogenadas, e em que a(s) substância(s) ativa(s) de oxirredução é/são selecionada(s) a partir do grupo que consiste em ácido ascórbico; vitamina E; cisteína; fenóis/polifenóis fisio- Iogicamente aceitáveis selecionados a partir do grupo que consiste em quer- cetina, rutina, flavonas, flavonóides, hidroquinonas; e glutationa, e em parti- cular é ácido ascórbico.

2. Preparação, de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto de complexo de ferro(lll) é um composto de complexo de ferro(lll)- polimaltose.

3. Preparação, de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto de complexo de ferro(lll)-polimaltose tem um peso molecular na faixa a partir de 20.000 a 500.000 dáltons.

4. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que o composto de complexo de ferro(lll) é um composto de complexo de ferro(lll) com um produto de oxidação de uma ou mais malto- dextrinas.

5. Preparação, de acordo com a reivindicação 4, em que o com- posto de complexo de ferro(lll) é um complexo de carboidrato de ferro solú- vel em água obtenível a partir de uma solução de sal de ferro(lll) aquosa e uma solução aquosa do produto da oxidação de uma ou mais maltodextrinas com uma solução de hipoclorito aquosa em um valor de pH na faixa alcalina, em que quando uma maltodextrina é empregada, sua dextrose equivalente é de 5 a 37 e quando uma mistura de uma pluralidade de maltodextrinas é empregada a dextrose equivalente da mistura é de 5 a 37 e a dextrose equi- valente das maltodextrinas individuais na mistura é de 2 a 40.

6. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, para administração oral.

7. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, na forma de comprimidos, grânulos, cápsulas, comprimidos efer- vescentes, mistura em pó, grânulos efervescentes ou sachê.

8. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, na forma de um kit que compreende uma preparação, em particular uma solução, do composto de complexo de ferro(lll) e uma preparação que contêm a(s) substância(s) ativas de oxirredução que é espacialmente sepa- rada da mesma.

9. Preparação, de acordo com a reivindicação 8, na forma de um recipiente de dose única.

10. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 9, compreendendo um ou mais constituintes farmacologicamen- te ativos selecionados a partir do grupo que consiste em vitaminas, com a exceção de ácido ascórbico, elementos de traço, co-fatores, minerais e nu- trientes.

11. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 8 a 10, em que o(s) outro(s) constituinte(s) ativo(s) pode(s) estar presente(s) na solução do complexo de ferro(lll) ou na preparação da(s) substância(s) ativa(s) de oxirredução ou em ambas.

12. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, em que composto de complexo de ferro(lll) e ácido ascórbico estão presentes em uma relação em peso de 1:0.05 a 1:20.

13. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 12, na forma de um medicamento para o tratamento de estados de deficiência de ferro.

14. Uso de complexos de ferro(lll) com carboidratos ou deriva- dos destes, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, na preparação de um medicamento para o tratamento de estados de deficiência de ferro, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administrado pró- ximo em termos de tempo ou simultaneamente com uma ou mais substan- ciais) ativa(s) como definidos na reivindicação 1.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, em que o medica- mento é empregado no tratamento de estados de deficiência de ferro em pacientes com doença de intestino inflamatória crônica, em particular, a do- ença de Crohn ou Colite ulcerosa, ou em mulheres grávidas.

16. Uso de complexos de ferro(lll) com carboidrato ou derivados do mesmo como definido em uma ou mais das reivindicações de 1 a 5 na preparação de um medicamento para melhorar a defesa imune, para aumen- tar a capacidade do cérebro e/ou para o tratamento de síndrome das pernas inquietas, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administrado pró- ximo em termos de tempo ou simultaneamente com uma ou mais substân- cia(s) ativa(s) de oxirredução como definida na reivindicação 1.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, em que a(s) subs- tância(s) ativa(s) de oxirredução está/estão presente(s) na solução, em par- ticular na forma de suco de fruta.

18. Use, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 17, em que o medicamento compreende adicionalmente outros componen- tes farmacologicamente ativos selecionados a partir do grupo que consiste em vitaminas, com a exceção de ácido ascórbico, elementos de traço, co- fatores, minerais e nutrientes,.