CN101312746A - 包括铁(ⅲ)络合化合物和一种或多种氧化还原活性物质的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包括在pH7时相对于标准氢电极(NHE)的氧化还原电势在－324mV～－750mV的一种或多种铁(III)络合化合物和一种或多种氧化还原活性物质的制剂，其中碳水化合物选自葡聚糖和氢化葡聚糖、糊精、氧化或氢化糊精、以及支链淀粉、支链淀粉的低聚物和/或氢化支链淀粉；一种或多种氧化还原活性物质选自由抗坏血酸，维生素E，半胱氨酸，选自槲皮素、芦丁、黄酮、类黄酮、氢醌类的生理学可接受的酚类/多酚类，和谷胱甘肽组成的组，特别是抗坏血酸。

Description

包括铁(Ⅲ)络合化合物和一种或多种氧化还原活性物质的制剂
本发明涉及一种制剂，该制剂包括具有特定的氧化还原电势的铁(III)络合化合物，特别是与碳水化合物或其衍生物的铁(III)络合化合物，特别是与糊精或者糊精的氧化产物的铁(III)络合化合物，和一种或多种氧化还原活性物质，特别是抗坏血酸以及任选的其它维生素、微量元素、矿物质、营养素和/或辅因子，还涉及该制剂作为用于治疗缺铁症和其它疾病的药物的用途，和涉及该铁(III)络合化合物在制备用于治疗缺铁症和其它疾病的药物中的用途，其中该药物与一种或多种氧化还原活性物质同时给药或者在时间上接近地给药。
缺铁症是世界范围内最常见的微量元素缺乏症。世界范围内大约20亿人遭受缺铁症或者缺铁性贫血(E.M.DeMaeyer，″Preventing andcontrolling iron deficiency anaemia through primary health care″，WorldHealth Organization，Geneva，1989，ISBN 92 4 154249 7)。
铁(III)氧化物作为活性成分用于治疗免疫缺损综合征，特别是艾滋病，已知于WO95/35113。
治疗上可用的铁注射剂和这些注射剂的制备方法从DE 1467980已知。
适于肠胃外投药的铁(III)-聚麦芽糖络合化合物的制备过程已知于US 3076798。
铁-碳水化合物络合物在治疗或者预防缺铁症中的用途已知于WO04/037865。
与氢化糊精形成的铁络合化合物用于治疗或者预防缺铁症已知于WO 03/087164。
铁(III)-支链淀粉络合化合物和它们在治疗或者预防缺铁症中的用途已知于WO 02/46241。
WO 99/48533公开了用于治疗缺铁性贫血的包含具有大约1000道尔顿的特定分子量的氢化葡聚糖的铁葡聚糖化合物。
WO 01/00204公开了用于防止氧化应激(oxidativem Stress)和内皮机能障碍的抗贫血症的组合物，该组合物包括氧肟酸盐、羟基吡啶酮的铁(III)络合物，铁载体(儿茶酚酰胺类化合物(Catecholamide))和抗坏血酸和/或维生素E。所用的该铁(III)络合物的氧化还原电势没有被讨论。
US-A-4 994 283公开了以果汁形式的用于治疗贫血症的组合物，该组合物包括铁(II)或铁(III)-糖络合物和抗坏血酸。
WO 2004/082693公开了用于治疗多动腿综合征的组合物，该组合物包括铁(II)和铁(III)络合物，例如，与碳水化合物如葡聚糖、糊精/聚麦芽糖，特别是蔗糖，形成的铁(II)和铁(III)络合物。可以在该组合物中添加常规的助剂如抗坏血酸。
EP-A-0 134 936公开了用于治疗贫血症的含铁(III)铝碳酸镁类络合物，例如以饮料形式。另外的添加剂是，例如，葡萄糖和优选的抗坏血酸和谷胱甘肽。
众所周知，硫酸亚铁(Eisensulfat)相对地经常引起使人不愉快的剂量-依赖性副作用，如胃肠紊乱或者牙齿变色。来自铁盐化合物的铁发生游离铁离子的被动扩散。该铁可以进入循环和因而引起副作用或者铁中毒。因此，即使小白鼠的半数致死量值(LD50-Wert)，即230mg铁/kg，也是相对低的。
铁-葡聚糖的用途公开在Oski等人的″Effect of Iron Therapy onBehavior Performance in Nonanemic，Iron-Deficient Infants″，PEDIATRICS 1983；71卷；877-880.肠胃外使用该铁-葡聚糖是不利的，这是因为会发生葡聚糖诱导的过敏性休克。
常规的口服铁制剂，通常是铁(II)盐，经常引起严重胃肠副作用，这导致病人顺应性差。口服的铁疗法可能由于催化活性氧物质的生成增强对肠组织的损害。因为游离铁是生成活性氧物质的一种强的催化剂，特别是对于患有慢性的炎症性肠病的患者来说，口服的铁(II)疗法甚至可以是有害的。口服的铁(II)制剂吸收性差和导致粪便的铁浓度高，且显著比例的粪便的铁具有催化活性。当铁接触到可能已经发炎的肠粘膜时，它可以增加活性的氧物质的产生和因而增强组织损伤。
铁(III)-聚合麦芽糖络合物包括较小毒性的非离子形态的铁。同硫酸亚铁(II)比较，当给药这种类型的化合物时，副作用较少和病人顺应性得到改善(Jacobs，P.，Wood，L.，Bird，AR.，Hematol.2000，5：77-83)。
许多不同的研究结果已经表明，存在于食品中的抗坏血酸的量影响铁的吸收，同时食品中抗坏血酸的加入大大提高该食品中铁的生物利用度。(例如
Figure A20068004386500051
-Rasmussen E.等人，Nutr.Metabol.1974，16，94-100；CookJ.D.等人，Am.J.Clin.Nutr.1977，30，235-241；Derman D.P.等人，Scand.J.Haematol.1980，25，193；Gillooly C.等人，Scand.J.Haematol.1982，29，18-24；Hallberg L.，Ann.Rev.Nutr.1981，1，123-147；Hallberg，L.等人，Am.J.Clin.Nutr.1984，39，577；Morch，T.A.等人，Am.J.Clin Nutr.1982，36，219-223；Sayers M.H.，Br.J.Haematol.1973，24，209-218；SayersM.H.等人，Br.J.Nutr.1974，31，367-375；Sayers M.H.等人，Br.J.Haematol.1972，28，483-495).这些研究结果经常假定溶解性差的三价铁被还原成成溶解性好的二价铁起了决定性作用。
从这种观点出发，包含抗坏血酸的特定铁制剂被开发且在当今市场上很好的展示。这些制剂是铁(II)盐，主要是铁(II)硫酸盐，与抗坏血酸的组合。这些制剂中的抗坏血酸用来防止该制剂中的铁(II)氧化成铁(III)。
另外已知铁(II)盐与抗坏血酸形成一种有颜色的络合物，抗坏血酸在酸性pH值时与铁(III)氯化物形成可溶解的螯合物，而在碱性的pH值时与铁(III)沉淀物不形成可溶解的螯合物。该可溶性铁(III)-螯合物是稳定的并包括可溶形式的铁，即使该溶液随后被碱化也是如此。(Conrad，M.E.等人，Gastroenterology 1968，55，35-45)。
在无氧的条件下借助于
Figure A20068004386500061
光谱和UV/VIS光谱已经可以看出，在pH6-7范围内，抗坏血酸不与Fe2+形成络合物，但与Fe3+形成络合物。(Hamed，M.Y.等人，Inorg.Chim.Acta 1988，152，227-231)。Fe2+与抗坏血酸不形成络合物，因而在碱性范围内观察到沉淀物，这与Fe3+与抗坏血酸形成的系统不同，Fe3+在中性和碱性pH值时以铁(III)络合物溶液形式存在。(Gorman，J.E.等人，J.of Food Science 1983，48，1217-1225)。Fe3+与抗坏血酸在pH 6.5时形成红色水溶性的1∶1的络合物。(Hamed，M.Y.等人，Inorg.Chim Acta 1988，12，227-231)。
铁(III)络合物可以分成以下二类：
●可以在生理条件(pH7)下被NADP(H)还原为铁(II)的铁(III)络合物
●不可以在该条件(pH 7)下被还原的铁(III)络合物。
对此的临界氧化还原电势是-324毫伏。这是pH 7时的NAD(P)H/NADP+氧化还原电势。
众所周知，pH 7时，抗坏血酸转变成脱氢抗坏血酸的反应的氧化还原电势是-66毫伏(Borsook，H.等人，Proc.N.A.S.1933，875-878)。这意味着在pH 7时具有小于-66毫伏氧化还原电势的铁(III)络合物不能被抗坏血酸还原。铁(III)-聚合麦芽糖络合物在pH 7时具有-332毫伏的氧化还原电势(Crichton，R.R.，Danielson，B.G.，Geisser，P.Iron Therapy withspecial emphasis on intravenous administration，第2版，UNI-MED VerlagAG，Bremen，2005，第44页，图6.4)。
在整个本专利申请中，所有的氧化还原电势均相对于(NHE)测量和给出。
早期的研究已经探究在胃肠条件下铁3+还原成铁2+(Gorman，J.E.等人，J.of Food Science 1983，48，1217-1225)。最近的研究指出在强酸性pH时发生还原作用，但是铁(III)-抗坏血酸络合物的生成是较快的反应，即使在较高pH值也可发生(Dorey，C.等人，Iron Club Meeting 1988；Xu，J.等人，Inorg.Chem 1990，29，4180-4184)。
早在1968年就已经发现FeCl2和FeCl3与抗坏血酸组合可比无这种组合的FeCl2和FeCl3有更好的吸收(Conrad，M.E.等人，Gastroenterologie1968，55，35-45)。具体而言，该研究表明，来自于FeCl3的铁(III)与来自于FeCl2的铁(II)同样好地再吸收，抗坏血酸能带来铁(II)和铁(III)吸收-增加的效果，在制剂研究中，铁(III)-抗坏血酸络合物显示出最好的吸收，相应制剂不仅在患贫血症的大鼠而且在未患贫血症的大鼠上比其它研究的制剂均显示出更高的吸收。
Derman(Derman，D.P.等人，Scand.J.Haematol.1980，25，193-201)可表明通过添加100mg的抗坏血酸，在各种情况下使来自于玉米粥膳食的作为铁蛋白或者氢氧化铁(III)的3毫克铁的吸收从0.4％分别提高到12.1％和10.5％。通过在pH 3.0和7.0与抗坏血酸生成络合物使可透析的铁的比例显著提高。
另外已知酸没有增加铁(II)盐或者铁血红蛋白(
Figure A20068004386500071
-Eisen)的吸收，但是可增加来自于铁(III)盐和来自食品中的铁的吸收(Conrad，M.E.等人，Gastroenterology 1968，55，35-45)。离子型铁(III)不能被肠粘膜吸收，因此为了溶解铁和增加铁吸收，胃肠分泌物必须首先将离子型铁(III)还原成离子型铁(II)或者将其螯合。
另外，Naito的研究(Naito，Y.等人，Digestion 1995，56，472-478)表明铁(II)离子与抗坏血酸结合可引起胃肠道局部溃疡，氧自由基介导的脂质过氧化作用在铁(II)与抗坏血酸结合而引起的胃溃疡发病机理中起决定性作用。
早先的假定是高浓度抗坏血酸能抑制脂质过氧化，这可能由于直接抗氧化特性(Bucher，J.R.等人，Fund.Appl.Tox.1983，3，222-226)，还通过保持铁仅以还原形式存在(Baughler，J.M.等人，J.Biol.Chem.261，10282-10289)。
然而，铁(II)与氧反应产生铁(III)和游离的OH自由基。这些自由基的生成导致强烈的副作用，并且是不希望的。Fodor最近的研究表明(Fodor，I.等人，Biochim.Biophys.Acta 961(1988)，96-102)铁(II)与抗坏血酸的组合比单独使用铁(II)导致在胃肠道显著更多的溃疡。该研究还表明，抗坏血酸与铁(II)的组合是脂质过氧化的促进剂而非过去假定的抑制剂，因为在所研究的所有组合中，铁(II)与抗坏血酸的组合诱导了极强烈的脂质过氧化。脂质过氧化作用进而导致损害生物膜由此形成溃疡。
其它的研究一再表明铁(II)和抗坏血酸的组合是有毒性的(Higson，F.K.，等人，Free Rad.Res.Comms.1988，5，107-115；Uchida，K.等人，Agric.Biol.Chem.1989，53，3285-3292)。这些毒性影响导致了在细胞水平发生损伤，随之导致副作用和病人顺应性差。
氧化应激特别是脂质过氧化，例如，与增加患心脏病、癌症和动脉粥样硬化的风险有关。低密度脂蛋白(LDL)的氧化改性可引起动脉粥样化的形成(参见Tuomainen等人在Nutrition Research，Vol.19，No.8，第1121-1132，1999中的引用文献)。
因此本发明人设定了寻找可容易忍受的与一种或多种氧化还原活性物质结合的铁(III)制剂的目标，该制剂适合于缺铁症状态的治疗和确保提高铁的生物利用度，而不显示以上所述的已知的铁(II)-抗坏血酸组合制剂的不利作用，诸如在胃肠道形成溃疡和由于脂质过氧化的氧化应激。
因此本发明的目的是提供铁(III)和一种或多种氧化还原活性物质的组合，其中铁(III)未被一种或多种氧化还原活性物质、特别是抗坏血酸，还原成铁(II)，因此没有引起氧化应激。与此不同的是，将利用通过借助一种或多种氧化还原活性物质形成铁(III)络合物的最优的铁吸收可能性。
根据本发明的制剂可实现这一目标，该制剂包括具有特定的氧化还原电势的铁(III)络合化合物，特别是含碳水化合物或其衍生物的铁(III)络合化合物，和一种或多种氧化还原活性物质，特别是抗坏血酸。
与碳水化合物特别是聚合麦芽糖(麦芽糖糊精)形成的铁(III)络合化合物是特别可忍受的，病人顺应性高。应用该铁(III)络合物治疗期间无氧化应激发生。
本发明人研究表明，pH 7时还原电位为-332毫伏的铁(III)-聚合麦芽糖络合物在pH 3、5.5和8的缓冲溶液(缓冲系统pH 3.0：10-3mol/lHCl；pH 5.5和pH 8.0：0.1mol/l NH4Cl/NH3；参见Geisser，P.，Arzneim.-Forsch./Drug Res.1990，40(II)，7，754-760)中未与抗坏血酸反应脱氧而生成去氢抗坏血酸。
虽然铁(III)-聚合麦芽糖络合化合物只导致铁蛋白水平缓慢的增加，但是铁(III)-聚合麦芽糖络合化合物能使血红蛋白更高效的合成(T.-P.Tuomainen等人，aaO.，第1127页)。
根据本发明，缺铁症状态被理解为是一种在血浆中血红蛋白、铁和铁蛋白降低而铁传递蛋白增加的状态，这种状态导致降低的铁传递蛋白饱和度。
根据本发明待治疗的状态包括缺铁性贫血和无贫血症的缺铁症。这两种状态可以例如通过血红蛋白值和铁传递蛋白饱和度的值(％)加以区分。血红蛋白参比值通过流式细胞计或者氰合血红蛋白光度测定法来测定，铁、铁蛋白和铁传递蛋白的参比值例如可在参考数据库Charité，Institut für Laboratoriumsmedizin und Pathobiochemie(http://www.charite.de/ilp/routine/parameter.html)和在Thomas，L.Laborund Diagnose，TH Book Verlagsgesellschaft，Frankfurt/Main 1998上查找到。无缺铁症的患者的铁传递蛋白饱和度通常＞16％。无缺铁症患者的铁蛋白值一般至少为30μg/L，血红蛋白值至少为130μg/L。
根据M.Wick，W.Pinggera，P.Lehmann，Eisenstoffwechsel-Diagnostik und Therapien der
Figure A20068004386500091
，第4增订版，Springer Verlag Wien1998，所有缺铁症的形式均可在临床化学上检测到。一般铁蛋白浓度降低伴随着补偿性的铁传递蛋白增多和铁传递蛋白饱和度降低。
本发明的制剂另外可用于提高免疫防御和提高智力。
在该发明范畴内的免疫防御的增强是指在免疫应答上的显著增强，显示为例如，通过利用单核细胞直接细胞毒性测定(MTT)方法测定淋巴细胞对植物血球凝集素(PHA)的应答有明显增强；通过利用中性粒细胞在四唑氮蓝试验(MBT)中的增强；通过比浊法测量中性粒细胞(PCA)杀菌能力的增强；通过在单克隆抗体(例如CD3，CD4，CD8和CD56)的增强，例如使用BD流式细胞仪与单染方法测定；和/或在对麻疹、H.流行性感冒和破伤风的抗体应答。在最后所述的情况中，本发明的用途特别是通过提高中性粒细胞水平、抗体水平和/或淋巴细胞功能体现，所述提高例如通过淋巴细胞对植物血球凝集素的反应来测定的。
在该发明范畴内的智力增强特别包括认知功能和情感行为的增强，表达在例如短时记忆测试(STM)、长时记忆测试(LTM)、雷文推理测试、韦尔施(Welscher)成人智力表(WAIS)和/或在情感系数(Baron EQ-i，YVtest；Jugendversion)的增强。
本发明的制剂还可以用于“多动腿综合征”的治疗(多动腿综合征亦称埃克博姆氏综合征)。这是一种病人不能坐着不动或甚至站着不动的疾病。由于这压制不住的移动冲动，病人也患显著的失眠。病人一移动该症状就消失，但是当运动停止症状立即恢复。如果病人被迫躺下，可以观察到无意识的腿活动。对于该适应症的其它解释，参考文献在WO2004/083693中提及。
本发明的制剂还适于同时患有慢性炎症性肠疾病(特别是克罗恩病和溃疡性结肠炎)的病人的缺铁症状态的治疗。
本发明的制剂也特别适于治疗或者预防孕妇的缺铁症状态，特别是它包含其它的如在下文描述的以除抗坏血酸之外的维生素、矿物质，微量元素，营养素和/或微量元素形式的药理学活性组分。
根据本发明可用的铁(III)络合化合物是那些在pH 7时氧化还原电势在-324毫伏～-750毫伏，优选从-330毫伏～-530毫伏，特别优选从-332毫伏～-475毫伏的铁(III)络合化合物。这些条件特别是通过特定的铁(III)-聚合麦芽糖络合物、铁(III)-糊精络合物、铁(III)-葡聚糖络合物和铁(III)-蔗糖络合物以及通过该铁(III)-铁传递蛋白络合物来达到的。其中，具有所述的氧化还原电势的铁(III)-聚合麦芽糖络合物是特别优选的。然而，其它铁(III)络合化合物也是合适的，只要它们提供在所述范围内的氧化还原电势即可。
本发明可使用的铁(III)络合化合物具有碳水化合物的铁(III)络合化合物。它们优选包括那些选自葡聚糖和其衍生物、糊精和其衍生物以及支链淀粉、其低聚物和/或衍生物的碳水化合物。所述的衍生物特别包括氢化衍生物。含糊精或者其氧化产物的铁(III)络合化合物是特别优选的。本发明的铁(III)络合化合物的制备的实例可在例如开始提及的专利说明书DE 14679800，WO 04037865A1，US 3076798，WO 03/087164和WO 02/46241中找到，其公开内容、特别是关于制备方法的公开内容，应完全并入本文。术语“糊精”(在本发明中是优选使用的)是一种当淀粉水解不完全时形成的右旋葡萄糖单元的各种低聚物和高聚物的统称。糊精还可以通过糖聚合而制备(例如WO 02083739A2，US 20030044513A1，US 3766165)。糊精包括麦芽糖糊精或者聚合麦芽糖，它们是通过例如玉米或者马铃薯淀粉用α-淀粉酶酶促分解制得的，酶促分解通过水解程度表征，水解程度通过DE值(葡萄糖当量)表示。根据本发明的聚合麦芽糖还可以通过淀粉特别是糊精的酸性水解获得。本发明可使用的铁(III)络合化合物的制备通常通过铁(II)或者铁(III)盐，特别是铁(III)氯化物，与糊精特别是聚合麦芽糖或者糊精的氧化产物在碱性水溶液(pH＞7)中连续反应和随后后处理而产生。在弱酸性的pH值范围也成功地进行了制备。然而，碱性的pH值例如＞10是优选的。
该pH值优选慢慢地或者逐渐增加，例如通过首先添加一种弱碱例如使pH值增加到大约3；然后添加一种更强的碱来进一步中和。适宜的弱碱例如是碱金属或者碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐，例如碳酸钠和碳酸钾或碳酸氢钠和碳酸氢钾，或者氨水。强碱是例如碱金属或者碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁。
可以通过加热促进该反应。例如使用从15℃到沸点温度范围的温度。优选逐渐提高温度。例如，首先可以大约从15℃加热到70℃，然后温度可以逐渐增加到煮沸。
该反应时间是例如从15分钟至若干小时的范围，如从20分钟到4小时，例如从25～70分钟，如从30～60分钟。
当该反应完成后，所得溶液可例如冷却至室温，任选地稀释和和任选地过滤。冷却后，使pH值可通过添加酸或碱调至中性点或者稍微低于中性点，例如使pH值到达5～7。作为碱例如可以使用上面对于该反应提及的那些碱。酸类包括例如盐酸和硫酸。所得溶液是纯化的，可被直接用于制备药物。然而，将铁(III)络合物从该溶液分离出来也是可行的，例如，通过与醇沉淀，如链烷醇，诸如乙醇。分离还可以通过喷雾干燥进行。纯化可以以常规方式进行，特别是用于除盐的那些。例如可以通过反渗透进行，其中这类反渗透可例如在喷雾干燥之前或者在直接用于药物之前进行。
所得铁(III)络合物具有例如10-40重量/重量、特别是20-35％重量/重量的铁含量。它们通常易溶于水。由其可制备铁含量例如为1％重量/体积～20％重量/体积的中性水溶液。这种溶液可以通过加热消毒。
关于铁(III)-聚合麦芽糖络合化合物的制备，还可参照US 3076798。
该发明的一个优选实施方案是使用氢氧化铁(III)-聚合麦芽糖络合化合物。该铁(III)-聚合麦芽糖络合化合物优选分子量在从20,000至500,000道尔顿范围内，优选实施方案从30,000到80,000道尔顿(通过凝胶渗透色谱法测定，例如盖塞尔等人在Arzneim.Forsch/Drug Res.42(11)，12，1439-1452(1992)第2.2.5.段描述)。一种特别优选的氢氧化铁(III)-聚合麦芽糖络合化合物是
Figure A20068004386500121
(可从Vifor(International)AG，瑞士，购得)。在另一个的优选实施方案中是使用含一种或多种麦芽糖糊精的氧化产物的铁(III)络合化合物。例如，其可从铁(III)盐水溶液和一种或多种麦芽糖糊精与次氯酸盐水溶液在碱性范围pH值反应得到的氧化产物的水溶液而获得，其中当使用一种麦芽糖糊精时它的葡萄糖当量为5至37，当使用多种麦芽糖糊精的混合物时该混合物的葡萄糖当量为5至37，该混合物中的各麦芽糖糊精的葡萄糖当量为2到40。如此获得的络合物的重均分子量Mw例如为30,000道尔顿～500,000道尔顿，优选80,000道尔顿～350,000道尔顿，特别优选至多300,000道尔顿(通过凝胶渗透色谱法测定，例如如同盖塞尔等人在Arzneim.Forsch/Drug Res.42(11)，12，1439-1452(1992)第2.2.5.段中的描述)。就此而论，可参见例如WO 2004037865 A1，该文献的公开内容整体并入本申请。
关于含氢化糊精的铁络合物化合物的制备可参照WO 03/087164。
关于铁(III)-支链淀粉络合化合物的制备可参照WO 02/46241。
根据本发明，作为一种或多种氧化还原活性物质可使用的是抗坏血酸、维生素E、半胱氨酸、生理学上可接受的酚类/多酚类和谷胱甘肽。适宜的生理学上可接受的酚类/多酚类是例如槲皮素、芦丁、黄酮类、其它类黄酮类(例如山奈酚类化合物)和氢醌类化合物，特别是槲皮素，以及所述化合物的衍生物。特别优选的是抗坏血酸。可以使用这些氧化还原活性物质中的一种或多种；特别优选的是维生素E与抗坏血酸的联合使用和抗坏血酸单独使用。
根据本发明的制剂中，铁(III)络合化合物和一种或多种氧化还原活性物质，特别是抗坏血酸，以重量比1∶0.05～1∶20，优选以重量比1∶0.3～1∶2，特别优选以重量比1∶0.4～1∶1.8，最优选以重量比为1∶1.5(基于该铁(III)络合化合物，而不是基于铁(III))存在。
本发明的制剂可任选地包括其它药理学活性成分，所述其它药理学活性物质选自除抗坏血酸之外的维生素、微量元素、矿物质、营养素和辅因子。其它的药理学活性成分优选是维生素(β-胡萝卜素、硫胺(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、吡哆醇(维生素B6)、氰钴维他命(维生素B12)、胆钙化甾醇(维生素D3)、α-生育酚(维生素E)、生物素(维生素H)，泛酸辅因子、烟酰胺、叶酸，微量元素/矿物质铜、锰、锌、钙、磷和/或镁，和营养素氨基酸、寡肽、碳水化合物和脂肪，视需要以生理学可接受的盐形式。适宜的生理学上可接受的盐是任何常规的生理学上可接受的盐，优选无机酸或者无机碱的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、氯化物、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、氢氧化物，或者有机酸盐，例如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐等。另外药理学活性成分还可以水合物或者溶剂化物的形式存在。磷优选地以磷酸盐或者磷酸氢盐的形式添加。
因为抗坏血酸与大气中的氧在中性pH值时氧化生成脱氢抗坏血酸，所以常规的暴露于空气中溶液形式的制剂一点也不适于本发明。
然而，在较长周期内稳定的制剂例如片剂(咀嚼片、薄膜包衣片、泡腾片)、泡腾颗粒、粉末混合物、胶囊、小药囊或试剂盒是很适宜的，在试剂盒中的铁(III)络合物和任选的其它成分存在于例如在单份的小瓶或者瓶子中的溶液中，而一种或多种的氧化还原活性物质，特别是抗坏血酸(优选以粉末或者颗粒形式存在)，在消费前立即添加。水尤其用作上述溶液的溶剂，但是常规的糖浆基料或者汁也是适宜的。根据本发明特别优选的是单剂量容器，也就是说，优选由玻璃制备的容器，它的盖子被设计为氧化还原活性物质的容器，该氧化还原活性物质在消费前不久通过把该盖子的底部推入容器中而引入并与内容物混合。这种单剂量容器是已知的和可购得的。
另外，根据本发明设想，铁(III)络合化合物与一种或多种氧化还原活性物质，特别是抗坏血酸，同时地或者时间上接近地消费，其中该一种或多种氧化还原活性物质优选以溶液形式消费，特别优选以果汁(特别是橘子汁)形式。
时间上接近这里是指该二组分给药间隔至多2小时，优选至多30分钟。
这里优选以片剂、胶囊、滴剂、汁液、锭剂或者其它口服盖仑派医学制剂的形式消费铁(III)从40毫克～120毫克，更优选从60毫克～100毫克(以铁(III)计算，而不是以铁(III)络合物计算)，与100毫升橙汁，相当于约150毫克的抗坏血酸含量。特别优选包括60毫克或100毫克铁(III)的片剂。如上述的其它药理学活性成分可任选地存在于铁(III)络合物制剂中或者存在于一种或多种氧化还原活性物质溶液中或者存在于这两者中。
氢氧化铁(III)络合化合物、一种或多种氧化还原活性物质和任选的其它成分可以与常规药物载体或辅助物质形成适宜的剂型。对于这一目的，常规的粘合剂或者润滑剂、稀释剂、崩解剂、填充剂等可被使用。片剂可用常规的成膜剂包衣。如果需求还可以添加香料、加味剂和着色剂。
本发明所用的氢氧化铁(III)络合化合物是口服给药的。日剂量例如为每天给药10毫克～500毫克铁(III)。患有缺铁症或者缺铁性贫血的病人每日摄取铁(III)例如100毫克，2～3次，孕妇每日消费60毫克，1～2次(所有情况以铁(III)而不是以络合物计算)。
氧化还原活性化合物特别是抗坏血酸的日剂量是例如50毫克～300毫克，优选大约150mg，大致相当于一杯橙汁。
该制剂可以在数月内毫不踌躇地给药，直到通过病人的血红蛋白值、铁传递蛋白饱和度和铁蛋白值反映出的铁状态的改善，或者达到在智力上期望的增进，或者实现免疫应答的提高，或者多动腿综合征症状的改善为止。
本发明的制剂可用于儿童、青年和成人。
本发明的用途特别通过提高铁、血红蛋白、铁蛋白和铁传递蛋白值来产生。在短时记忆测试(STM)、长时记忆测试(LTM)、雷文推理测试、韦尔施(Welscher)成人智力表(WAIS)和/或在情感系数(Baron EQ-i，YVtest；Jugendversion)增强和在中性粒细胞水平、抗体水平和/或淋巴细胞功能增强。
本发明的实施方式通过以下实施例阐明和举例说明。
实施例
实施例1
每片包括以下成分的薄膜衣片以常规的方法制备：
β-胡萝卜素                       7.2mg
维生素B1(也作硝酸硫胺)            2.0mg
维生素B2                          1.8mg
维生素B6(也作盐酸吡哆醇)          2.7mg
维生素B12                         0.0026mg
抗坏血酸                          95mg
维生素D3                          10μg
维生素E                           12mg
生物素                            0.1mg
泛酸钙                            7.6mg
烟酰胺                            20mg
叶酸                              0.8mg
无水硫酸铜                        5mg
四水氯化锰                        11mg
一水硫酸锌                        52mg
无水磷酸氢钙                      439mg
氧化镁                            166mg
铁(III)-聚合麦芽糖络合物    226mg(60mg Fe(III))
交联羧甲基纤维素钠                41mg
胶态无水二氧化硅                  7mg
硬脂酸镁                          6mg
微晶纤维素                        116mg
欧巴代85F27316(薄膜形成剂)        50mg
实施例2
每片包括以下成分的薄膜衣片以常规的方法制备：
铁(III)-聚合麦芽糖络合物        226mg(60 mg铁(III))
抗坏血酸                        95mg
交联羧甲基纤维素钠              41mg
胶态无水二氧化硅                7mg
硬脂酸镁                        6mg
微晶纤维素                      116mg
欧巴代85F27316(薄膜形成剂)      50mg
实施例3
当在pH 3.0、5.5、8.0时研究含抗坏血酸(抗坏血酸)的铁(III)-聚合麦芽糖络合物得到以下测量结果：
  pH  反应时间[h]   生成Fe2+离子[％]   生成去氢抗坏血酸[％]
  3.0  2   2   2
 4   7   7
  5.5  2   0   0
  8.0  2   5   9
 4   5   13
缓冲溶液(缓冲液如上所述，参见Geisser P.，Arneim.-Forsch/DrugRes.1990，40(II)，7，754-760)以铁(III)∶抗坏血酸的摩尔比为1∶1混合，铁(HI)和抗坏血酸在该混合物中的浓度利用常规的紫外-可见分光光度计进行测定，在所有情况下均为5×10-5mol/L。该操作是严格排除氧气而进行的。
该表清楚表明在pH值3～8时，铁(III)-聚合麦芽糖络合物与抗坏血酸在4小时内缓慢反应生成脱氢抗坏血酸和铁(II)。
实施例4
临床研究
对于有和没有缺铁症的受试者，在口服给药铁(III)-聚合麦芽糖络合物之后，新榨橙汁(增强剂)和茶叶(抑制剂)对红血球中标记的59Fe的吸收的作用被研究。
方法：
这是一个单个中心点交叉研究。每个实验受试者参与两个周期，其中给药含100mg的作为59Fe-标记的铁(III)-聚合麦芽糖络合物的铁的单剂量(被标记
Figure A20068004386500161
(Vifor(International)AG，Schwelz)。在一个周期，实验受试者在给药该制剂前整夜禁食；在另一个周期，受试者在药物给药前食用特定的食品(A组和B组)。作为备选方案，将该饱和状态的药物与铁吸收增强剂(果汁)或铁吸收抑制剂(红茶)一起给药(C组和D组)。总共32名受试者参加了该研究。他们既有健康的受试者也有患有缺铁症的受试者。具体分组如下：
A组：患缺铁症的受试者，在每种情况即消耗标准化的食物或者禁食一夜之后，紧接着接受试验药物。
B组：正常实验受试者，在每种情况即消耗标准化食物或者禁食一夜之后，紧接着接受试验药物。
C组：患缺铁症的受试者，在消耗标准化食物与橙汁或者标准化食物与红茶之后，紧接着接受试验药物。
D组：正常的受试者，在消耗标准化食物与橙汁或者标准化食物与红茶之后，紧接着接受试验药物。
A和B组中，空腹(例如禁食一夜后)或在标准化早餐之后给药试验药物，同时给用100ml的自来水。
C和D组中，标准化早餐和100ml新榨橙汁(相当于抗坏血酸含量150mg，通过常规方法测定)或者标准化早餐和100ml的红茶之后给药试验药物。
对于本实验的所有组均给药2ml 59Fe-标记的
Figure A20068004386500161
滴剂，相当于100mg的铁，同时每种情况消费100ml水、橙汁或者红茶(Earl Grey，1茶叶袋用100ml的水，沏泡4分钟)。用过的杯子应立即用100ml的水冲洗，这100ml水也要喝掉。
食物摄取在接收食物后的状态给药试验药物的情况下，标准化早餐在给药前30分钟提供且必须在30分钟内结束。
所有实验受试者在给药试验药物后分别大约4、6和9小时另外接受了标准化午餐、下午点心和晚餐。
受试者满足以下要求：
●血红蛋白＜130g/L(缺铁症)或者≥130g/L(正常的)
●铁传递蛋白饱和度＜16％或者铁蛋白＜30μg/L(缺铁症)，铁传递蛋白饱和度≥16％或者铁蛋白≥30μg/L(正常的)
●无贫血症的其它病因(地中海贫血、恶性肿瘤、慢性感染等)
测试产品
以2ml浓度为50mg元素铁/毫升的59Fe-标记的铁(III)-聚合麦芽糖络合物溶液(
Figure A20068004386500161
滴剂，Vifor(International)AG，Schwelz)形式口服给药100mg铁。所述铁(III)-聚合麦芽糖络合物是大分子络合物(分子量53,200道尔顿)。依据本身的相当于GMP和GLP的制备规范，从厂家购得的试验药物
Figure A20068004386500161
滴剂的标记是在GIN Laboratory，UppsalaUniversity，Schweden进行的。在所有情况下给药两个单剂量，通过至少21天的排泄周期间隔开。在两个周期给药的放射性强度是：
周期1：1兆贝克勒尔59Fe
周期2：2兆贝克勒尔59Fe
药物动力学和有效性
主要的药物动力学和有效性变量进入红血球中的59Fe。第二个终点(Endpunkt)是血浆中59Fe的活性。在给药药物后96小时和给药后7、14和21天取样，测定血浆和红血球中的59Fe。样品置于EDTA小管中，在60分钟内离心，血浆和红血球的样品在分析前冷却储藏。
以下参数被测量：
●血液学：血中血红蛋白、血中血细胞容量、血中白血球数、血中红细胞(Blut-RBC)、血中白细胞(Blut-WBC)、红细胞平均容积(Erythrozyten-MCV)、红细胞平均血红蛋白量(MCH)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)、血小板、总血清铁结合量、血清中铁、血清转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白
●临床化学：血清氰钴维他命(B12)，血清叶酸、红细胞叶酸。
在给药试验药物后大约20天/3周时，红血球摄取曲线预期地出现一平稳阶段。根据Nadler等人(Nadler，S.B.Surgery，1962，224-232)，受试者的血容量决定于其身高和体重。为了计算血中循环的59Fe的总量，测量血放射性活度浓度乘以该血容量。为了计算主要有效终点值(
Figure A20068004386500183
Effizienz-Endpunkt)，即给药剂量吸收的百分比，将血中循环的59Fe的总量除以给药的59Fe的量。
随后3周后的摄取值用于统计学评价。在第二个治疗周期给药2兆贝克勒尔，并可以预测在第一个研究周期中给药1兆贝克勒尔的残留噪声。因此，在第二周期给药2兆贝克勒尔之后3周摄取值是通过减去第一周期给药1兆贝克勒尔的3周摄取值之后而校正的。
此外，比较了患贫血症受试者和正常受试者对59Fe的吸收，通过描绘血浆-时间-活性曲线来评价口服给药铁(II)-聚合麦芽糖络合物后血浆中59Fe的活性。
数据评价采用常规的统计方法进行。
结果提要
患缺铁症和无缺铁症的受试者从同时给食橙汁增强剂与
Figure A20068004386500161
滴剂得到的益处均表示为相对引入红血球中的铁。
比较了患贫血症的和正常的受试者红血球中铁的摄取量，其中t检验在5％水平(单侧)。
在禁食和食物摄取之后用
Figure A20068004386500161
滴剂治疗后红血球摄取的结果如下：
表2：
                             缺铁症             无缺铁症
参数                     禁食后  食物摄取后  禁食后  食物摄取后
红血球中59Fe N           8       8           8       8
摄取量(％)
             平均值      1.615   1.941       1.411   0.924
             几何平均数  0.766   1.165       1.208   0.866
             标准偏差    1.539   1.184       0.842   0.299
             中值        1.5     1.23        1.10    0.98
             最小值      0.06    0.24        0.51    0.33
             最大值      4.25    4.83        2.85    1.39
在给药
Figure A20068004386500121
滴剂和橙汁(增强剂)或者红茶(抑制剂)之后红血球摄取的结果如下：
表3：
Figure A20068004386500194
Figure A20068004386500201
在禁食和食物摄取之后的状态之间和抑制剂和增强剂之间(PP Set)的红血球中铁的相对吸收的几何平均值的比率的点估计和在90％置信区间如下：
表4：
Figure A20068004386500202
患贫血症受试者和正常受试者在禁食、食物摄取之后，使用抑制剂和增强剂之间红血球中铁的相对吸收的几何平均数的比率的点估计、p值和90％置信区如下：
表5：
1ID＝缺铁症；ND＝无缺铁症
在禁食和食物摄取后和饮用橙汁的缺铁症受试者和无缺铁症受试者的红血球中铁摄取量的平均值见表2和表3所示，总结见下表。
表6：
Figure A20068004386500211
结果表明当患缺铁症的受试者给药
Figure A20068004386500161
和食品或橙汁时对铁的吸收(红血球中铁的相对吸收)，橙汁对铁吸收的作用明显大于食品。抑制剂的作用与食品相比较不可辨认。与联合使用
Figure A20068004386500161
和抑制剂相比较，正常的试验受试者也受益于橙汁，尽管该作用小于患缺铁症的受试者。正常的试验受试者在禁食之后的铁吸收大于给药同时给食物的受试者的铁吸收，对于患缺铁症的受试者则相反。
另外还证实了患缺铁症的受试者给药
Figure A20068004386500161
同时给食食物、增强剂或者抑制剂对铁的吸收大于正常受试者。正常受试者当禁食后给药
Figure A20068004386500161
可以观察到更大的吸收。
在研究期间未发现
Figure A20068004386500161
滴剂有严重的副作用。最常见的副作用是轻度或中度的头痛、腹泻和胃痛；未观察到严重的副作用。

Claims (18)

1.包括具有pH7时相对于标准氢电极(NHE)氧化还原电势在-324mV～-750mV的一种或多种铁(III)络合化合物和一种或多种氧化还原活性物质的制剂，其中碳水化合物选自由葡聚糖和氢化葡聚糖、糊精、氧化或氢化糊精、以及支链淀粉、支链淀粉的低聚物和/或氢化支链淀粉组成的组；其中所述一种或多种氧化还原活性物质选自由抗坏血酸，维生素E，半胱氨酸，选自槲皮素、芦丁、黄酮类、类黄酮类、氢醌类的生理学可接受的酚类/多酚类，和谷胱甘肽组成的组，特别是抗坏血酸。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述铁(III)络合化合物是铁(III)-聚合麦芽糖络合化合物。
3.根据权利要求2的制剂，其中所述铁(III)-聚合麦芽糖络合化合物分子量范围为20,000～500,000道尔顿。
4.根据权利要求1～3任一项的制剂，其中所述铁(III)络合化合物是含一种或多种麦芽糖糊精的氧化产物的铁(III)络合化合物。
5.根据权利要求4的制剂，其中所述铁(III)络合化合物是水溶性的铁-碳水化合物络合物，其可从铁(III)盐水溶液和一种或多种麦芽糖糊精与次氯酸盐水溶液在碱性范围pH值的氧化产物的水溶液获得，其中当使用一种麦芽糖糊精时该麦芽糖糊精的葡萄糖当量为5至37，当使用多种麦芽糖糊精的混合物时该混合物的葡萄糖当量为5至37，该混合物中的各麦芽糖糊精的葡萄糖当量为2到40。
6.根据权利要求1～5任一项的制剂，用于口服给药。
7.根据权利要求1～6任一项的制剂，具有片剂、颗粒、胶囊、泡腾片剂、粉末混合物、泡腾颗粒或者作为小药囊形式。
8.根据权利要求1～6任一项的制剂，具有试剂盒的形式，该试剂盒由铁(III)络合化合物的制剂、特别是溶液，和在空间上与其分隔开放置的含一种或多种氧化还原活性物质的制剂组成。
9.根据权利要求8的制剂，具有单剂量容器的形式。
10.根据权利要求1～9任一项的制剂，另外包括一种或多种药理学活性成分，所述药理学活性成分选自除抗坏血酸之外的维生素、微量元素、辅因子、矿物质和营养素。
11.根据权利要求8～10任一项的制剂，其中其它的一种或多种药理学活性成分可以存在于铁(III)络合物的溶液中或者存在于一种或多种氧化还原活性物质的制剂中，或者存在于两者中。
12.制备根据权利要求1～11任一项的制剂，其中所述铁(III)络合化合物和抗坏血酸以重量比1∶0.05～1∶20存在。
13.根据权利要求1～12任一项的制剂，作为用于治疗缺铁症状态的药物。
14.如权利要求1～5任一项所定义的含碳水化合物或其衍生物的铁(III)络合物用于制备用以治疗缺铁症状态的药物的用途，其特征在于，所述药物与一种或多种如权利要求1所定义的氧化还原活性物质在时间上接近地或者同时给药。
15.根据权利要求14的用途，其中所述药物用来治疗患有慢性炎症性肠病，特别是克罗恩病或者溃疡性结肠炎的患者的缺铁症状态，或者治疗孕妇的缺铁症状态。
16.如权利要求1-5中一项或多项所定义的含碳水化合物或其衍生物的铁(III)络合物的用途，用于制备用以提高免疫防御、提高智力和/或治疗多动腿综合征的药物，其特征在于，该药物与如一种或多种权利要求1定义的氧化还原活性物质在时间上接近地或者同时给药。
17.根据权利要求16的用途，其中所述一种或多种氧化还原活性物质存在于溶液中，特别是以果汁形式。
18.根据权利要求14～17任一项的用途，其中所述药物另外包括其它的药理学活性成分，所述药理学活性成分选自除抗坏血酸之外的维生素、微量元素、辅因子、矿物质和营养素。
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