DE2111638C2

DE2111638C2 - Prophylaktische Behandlung von Eisenmangel bei Ferkeln

Info

Publication number: DE2111638C2
Application number: DE2111638A
Authority: DE
Inventors: Henning Lars-Eric Uppsala Johanson
Original assignee: FISONS Ltd FELIXSTOWE SUFFOLK GB
Current assignee: FISONS Ltd FELIXSTOWE SUFFOLK GB
Priority date: 1970-03-13
Filing date: 1971-03-11
Publication date: 1983-01-20
Also published as: IE35702B1; IT964503B; BE764070A; FR2085700B1; FR2085700A1; GB1322102A; PH9422A; IE35702L; ZA711254B; MY7800205A; DE2111638A1

Description

Es sind zahlreiche eisenhaltige Präparate zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Eisen- mangelkrankheiten sowie die Herstellung von verwendbaren Eisenverbindungen bekannt (z. B. H. Thoms »Handbuch der praktischen und wissenschaftlichen Pharmazie«. 1927, Bd. VI, Seite 816 und DE-OS 14 67 980). Die bekannten eisenhaltigen Verbindungen bzw. Präparate waren aber ausschließlich zur parenteralen Verabreichung bestimmt.

So sind zahlreiche eisenhaltige Präparate bekannt, die neugeborenen Ferkeln durch Injektion verabreicht wurden. Dieses Verabreichungsverfahren hat jedoch den Nachteil, daß es einen Fachmann for die Injektionen und - zur Vermeidung von Infektionen - sterile Bedingungen erfordert. Weiterhin kann die Injektion von eisenhaltigen Präparaten nachteilige Wirkungen auf die Ferkel haben, wie z. R Flecken auf der Haut oder im Fleisch verursacnen. »as den Marktwert der Ferkel verringert.

Bisher wurde es als nicht praktikabel angesehen, eine Einzeldosis einer Eisenverbindung im Komplex mit einer ho^hnolekularen Verbindung (z. B. einem Eisendextran) den Tieren oral zu verabreichen, da bei einer Verabrelchung keine zufriedenstellende Absorption erfolgt und die Behandlung daher unwirksam ist. - Aufgabe der vorliegenden Erfindung Ist es, eine prophylaktische Behandlung von Eisenmangelerscheinungen bei Ferkeln zu schaffen, bei denen eine orale Verabreichung von Elsen-Präparaten möglich Ist. wobei ausgezeichnete Behandlungserfolge erzielt werden.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Präparates, enthaltend einen Elsenkomplex mit einer hochmolekularen Verbindung und gegebenenfalls ein incues Verdünnungsmittel, oberflächenaktives Mittel oder einen Träger, zur prophylaktischen oralen Behandlung eines Elsenmangels bei Ferkeln innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt.

Frflndungsgemäß bevorzugt verwendete Elsenkomplexe sind diejenigen. In welchen das Elsen mit einer Polyhydroxyverblndung. 1 B einem Polysaccharld. verbunden Ist Erwähnenswerte Komplexe sind solche, die hlsen i;-. Kombination mit einem Dextran. Dextrin. PoIyglucose. Polymannose. Polymaltose. Polygalactose. Man- nan. Galactan. levan. Inulin. Polyfructose. Xylan. Araban. einem Alginat. Chrondroltln oder Pectin enthalten Die Fndgruppen der obigen Polysaccharide können gege benenfalls 1 B durch Hydrierung. Oxydation. Alkaliahbau. Heptonatbildunt» mler (ilycerlnglycosldblldunn modllizien wurden sein, weiterhin können die Polysaccharide durch Substitutionsreaktionen modifiziert worden sein, um z. B. Äther, wie Carboxyalkyläther, zu ergeben. Somit können Insbesondere Komplexe erwähnt werden, die Elsen In Kombination mit einem Dextran, fn / B. unmodlflziertes Dextran, alkaliabgebautes Dextran, nydriertes Dextran und Dextraniithem: oder einem Dex-■rin. 7 H unniodlfl/lertes Dextran, hydriertes Dextrin.

oxydiertes Dextrin und Dextringlyceringlycosid, enthalten. Diese Komplexe können mit einer oder mehreren anderen nicht-toxischen Polyhydroxyverbindungen, wie Saccharose, Glycol, Sorbose, Sorbit, Xylose, Glucose oder Galactose; oder mit einer oder mehreren nicht-toxischen organischen Säuren, wie Zitronen-, Wein- oder Aspardginsäure, kombiniert werden. Andere erwähnenswerte Eisenverbindungen umfassen solche wie Mono- oder Disaccharide oder deren Derivate, wie Eisensaccharid und Ferrogluconat; und Komplexe mit anderer, hochmolekularen Verbindungen, wie z. B. Proteine oder Polypeptide, z. B. Gelatine, umfassen. Der Eisenkomplex sollte selbstverständlich eine solche Molekulargröße haben, die vom Ferkel leicht absorbiert wird; die optimale Molekulargröße für jeden Komplex kann leicht nach bekannten Verfahren festgestellt werden. Besondere erwähnenswerte Komplexe umfassen Eisendextran und hydrierte Eisendextrane. Eisendexiranglyceringlycosid Sisenpolygalactose, Eisendextrin, Eisenpolymaltose und Eisen(III)-oxiddextrin.

Die erfindungsgemäß zu verabreichenden Eisenkomplexe können gegebenenfalls mit anderen oral vorn Ferkel tolerierten Verbindungen, z. B. inerte Verdünnungsmittel wie Talkum, Dextran, Lactose. Calciumphosphat. Wasser usw.. gemischt werden. Der Eisenkomplex kann auch mit Tierfutter, wie Milch, oder anderen Materialien gemischt werden, die dem Tier oral verabreicht werden sollen. So kann der Eisenkomplex mit gewünschten Spurenelementen wie Kupfer. Kobalt. Mangan oder einer Mischung derselben; mit Vitaminen wie Vitamin A. D. B₁. B₂. B₆. Bu. E (oder andere Antioxydationsmittel) oder einer Mischung derselben; mit Antibiotika (zur Verhütung von Scheuerstellen bei Neugeborenen), ζ. Β Breitbandantibiotika wie Chlortetracycllnhydrochlorid. Oxytetracyclin und Nitrofurane; mit Absorptionshilfen wie bestimmte Aminosäuren: und mit Immunoglobulinen gemischt werden.

Besonders zu erwähnen sind fließbare Präparate, z. B. Säugcmlttel. die aus einer Saugpistole oder -flasche oder einer ähnlichen Vorrichtung verabreicht werden, die zur Verabreichung einer abgemessenen Dosts an das Ferkel konstruiert sind. Das Säugemittel kann In Form eines benetzbaren Pulvers vorliegen, das dann vom Verbraucher In Wasser disperglert oder gelöst wird Diese Pulver können den Elsenkomplex, ein Kolloid zur Verleihung einer für die Pistole geeigneten \ iskosltät und ein oberflächenaktives Mittel zur besseren Dtsperglerung oder Lösung des Pulvers in Wasser umfassen Das Säugemittel kann In flüssiger Form vorliegen: in diesem Fall Ist die Einverleibung eines Konservierungsmittels, wie Chloroform. Glycerin oder Natrlumheri/oat. /weckmäßig Das Mittel kann auch in den folgenden Formen vor gelegt werden

als Tablette, die den Flsenkon.plex. ein Bindemittel, ein Befeucbtunifsmlttel. ein Dlslnteerlemnysnilttel und ein Schmiermittel enthält.

als Kapsel, die den Flsenkomplex. Bindemittel, das Befcuthtungsmlttel und Schmiermittel enthält, als Pille oder Bolus, die den Flsenkomplex und Sirup oder Melasse enthält;

als PaSU, enthaltend den Flsenkomplex. Gummiharz und ein Konservierungsmittel; oder als Aerosol, enthaltend den Elsenkomplex, ein oberflächenaktives Mittel. Treibmittel und wahlweise Wasser

Die Aerosol-. Siiiigemltlcl- und l'astenpriiparate können gegebenenfalls auch ein geeignetes Geschmacksmlttel enthalten, um eine Ablehnung des Präparates durch das Ferkel /u verhindern Die Präparate sollten selbstver-

standlich in solcher Form vorliegen, daß dem Ferkel die Tabelle notwendige Dosis, z. B. als einmalige Einzeldosis, leicht verabreicht werden kann. So sollte z. B. eine Einzeldosis von Flüssigkeiten unter 3 cm' liegen und vorzugsweise etwa 0,5 bis 2,0 cm' betragen. Die vom Standpunkt der leichten und sicheren Verabreichung bevorzugten Präparate sind Feststoffe oder Pasten. Das erfindungsgemäß verwendete Präparat liegt insbesondere in Form eines Feststoffes oder einer Paste vor. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Verdünnungsmittel Wasser oder enthält dieses.

Erfindungsgemäß wird der Eisenkomplex dem Ferkel 2 bis 24 Stunden, vorzugsweise 3 bis 16 Stunden, z. B. etwa 8 Stunden nach der Geburt, verabreicht. Die dem Ferkel zu verabreichende Dosis der Eisenverbindung hängt selbstverständlich von der besonderen verabreichten Eisenverbindung ab, im allgemeinen sind jedoch Dosen zwischen 50-1000, vorzugsweise zwischen 50-300 und insbesondere zwischen 100-250 mg Elsen zufriedenstellend (wobei die Eisendosis als elementares Eisen gemessen wird). Diese Dosis kann unterteilt werden, wird jedoch der Einfachheit halber gewöhnlich als Einzeldosis verabreicht. Es werden Präparate angewandt, die Einzel- F_e-Dosis

dosen zwischen 50-1000, vorzugsweise zwischen 50-300

und insbesondere zwischen 100-250 mg Hlsen enthalten.

Die Elsenkomplexe können dem Ferkel in üblicher Weise, z. B. als Tabletten. Kapseln oder kleine oder große Pillen oder Bolus verabreicht werden, die dem Tier hinten ins Maul gegeben werden; Pasten können sorgfältig auf Zunge, Zähne und ins Maulinnere geschmiert werden. Die Kompk .e können auch nach anderen Verfahren verabreicht werden; Flüssigsten und Pasten können z. B. aus einer Flasche oder Pistole zur Abgabe einer abgemessenen Dosis und Aerosol¹" räparate können aus geeigneten Behältern zur Abgabe einer abgemessenen Dosis gegeben werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Efindung. Fall nicht anders ausgeführt, wurde dabei das Verfahren des »geteilten Wurfes« verwendet. Falls nicht anders gesagt, wurde das Elsen als Eisendextrankomplex (durchschnittliches Molekulargewicht des Dextrans = 3000) mit 10 Gew-% Elsen oder einem Elsendextrankomplex (durchschnittliches Molekulargewicht des Dextrans = 3000) mit 7.5 Gew.-% Elsen verwendet. Die Gewichtsangaben sind In kg, die Haemogloblnkonzentratlon (Hb) In g pro 100 cm¹ Blut, die roten Blutkör- Tabelle perchen (RbI) in Millionen pro mm' und Haematocrit (llaem) in %. i m. bedeutet Intramuskuläre Injektion, ρ ο orale Verabreichung, und die Dosen sind bezüglich ihres Elsengehaltes angegeben

Beispiel 1

Körpergewlchlszunahme und Bluthaemoglobin bei Ferkeln, die ρ ο oder I m 3 bis 20 Stunden nach der Geburt behandelt wurden, sind In Tabelle 1 aufgeführt Ks wurden 5 Herden und 18 Würfe verwendet

Tabelle 4

Fe-Dosis	150 mg/p. o.	150 mg/i- m.
⁵ Körnergewichtszunahme
0-3 Wochen	4,30 ±1,24	4,00 ±1,45
Anzahl der Ferkel	84	85
Hb nach 3 Wochen	10,44+1,52	11,35 ±1,20
¹⁰ Anzahl der Ferkel	82	84
Körpergewichtszunahme
0-8 Wochen	12,42 ±2,85	12,61 ±2,73
Anzahl der Ferkel	77	77

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 5 Hprden, 14 Würfen und unterschiedlichen Eisendosen wiederholt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

200 mg/p. o. 150 mg/i. m.

Körpergewichtszunahme 0-3 Wochen	3,83 ±	1,21	3,54 ±1,19
Anzahl der Ferkel	64		66
Hb nach 3 Wochen	11,21 ±	1,64	11,46 ±1,29
Anzahl der Ferkel	63		65
Körpergewichtszunahme 0-8 Wochen	11,78 ±4,53	12,04 ±3,57
Anzahl der Ferkel	60	64

Beispiel 3

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch alle Ferkel (keine geteilten Würfe) 3 bis 10 Stunde*, nach der Geburt behandelt wurden. Es wurden dieselben 5 Herden (25 Würfe) wie in Beispiel 1 und 2 verwendet. Zu Vergleichszwecken sind die Körpergewichte und Hb-Werte der i. m. behandelten Ferkel von Beispiel I und 2 ebenfalls in Tabelle 3 angegeben.

Fe-Dosis 200 mg/p. o. 150 mg/i. m. (Beisp. 1 u. 2)

Körpergewicht
nach 3 Wochen
Anzahl der Ferkel
Hb nach 3 Wochen
Anzahl der Ferkel

5.98 ±1.41 5.17 ±1.45 222 151

10.77 ±1,54 11.40 ±1.18 213 149

Λη/ahl Gewicht

der bei nach hei

i erkel Geburt 3 Wochen Gehurt

Hh Rhi

nach bei .1 Wochen Geburt

Hacm

nach bei nach

3 Wochen Geburl .1 Wochen

150 mg/i. m. 2 1.03 4.91 10.8 10.1 4,4 3,8 34.0 31.5

150 rhp/p. o. 3 1.29 5.60 10.3 9.8 4.2 4.1 34.7 31.0

300 mg/p. o. 5 1.3.3 4.38 9.8 10.8 4.0 4.1 31,8 33.8

Aus dieser Tiibcllc geht hervor. daß die hacniiitulogisclicn Werte alle zufriedenstellend waren. Beispiel 4

Ferkel wurden etwa 8 Stunden nach der Geburt mit den in Tabelle 4 angegebenen Dosen behandelt; die Ergebnisse sind in Tabelle 4 genannt.

Beispiel 5

Ferkeln wurde Eisendexiran oral 8, 16 und 24 Stunden nach der Geburt verabreicht, und zwar in einer Dosis von 150 mg Eisen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Aus den Daten der Tabelle geht hervor, daß die Werte für Gewichtszunahme und haematologische Werte bei einer 8 Stunden nach der Geburt verabreichten Behandlung am besten waren.

Beispiel 6

24 Siunden nach der Geburt wurde Ferkeln Eisendextran verabreicht. Als positiver Test wurden die i. m. behandelten Ferkel verwendet, während unbehandelte Ferkel als negativer Test dienten. Die Dosis betrug 150 mg Eisen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgerührt.

Aus den Daten Ist ersichtlich, daß bei der behandelten Gruppe eine positive Wirkung bezüglich Gewichtszunahme und haemoiologischen Werten erzielt wurde, wahrend die unbehandelte Gruppe schwere Anaemle entwickelte. Bei Verabreichung von Eisendextran innerhalb 24 Stunden nach der Geburt wird Eisen offensichtlich resorbiert.

Aus Vergleichsgründen erfolgte ein ähnlicher Test wie oben, jedoch mit einer Verabreichung 3 Tage nach der Geburl. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Aus den Daten von Tabelle 7 geht klar hervor, daß die unbehandelte Gruppe anaemisch war, d. h. die Blutwerte waren zu niedrig. Die peroral behandelte Gruppe hatte ebenfalls keine zufriedenstellenden Blutwerte. Es wird vermutet, daß die Verabreichung zu spät nach der Geburt erfolgte.

Anzahl Gewicht

der bei nach bei

Ferkel Geburt 3 Wochen Geburt

Hb RbI

nach bei

3 Wochen Geburt

Haem

nach bei nach

3 Wochen Geburt j Wochen

Tabelle 5 zu Beispiel 5

8 Stunden 6 1,38

16 Stunden 7 1,42

24 Stunden 6 1,20

Tabelle 6 zu Beispiel 6

ρ o. 7 1,54

i. m. 6 1,28

unbehandelt 11 1,49

Tabelle 7 zu Beispiel 6

p.o. 4 1,40

unbehandelt 3 1,41

Beispiel 7

Ziel dieses Versuches war erstens ein Vergleich der Wirkung unterschiedlicher oral verabreichter Dosen an Eisendextran und zweitens ein Vergleich der Wirkung unterschiedlicher Dosen eines zur oralen Verabreichung bestimmten Ferrofumarat enthaltenden Präparates, das etwa 8 Stunden nach Her Geburt in Wasser suspendiert verabreicht wurde. Die Eisendextrandosen betrugen 150, 450 und 900 mg Fe Die Dosen des zur peroralen Verab-

6,31 5,73 4.96

5,77 5,93 4,69

4.99 4,76

10.5 10,4 10,3

11.4 10,5 9,99

9,2 9,53 10,1
8,5
6,7

8,6
9,9
4,07

6,4
5.06

4.3
4,3
4,1

5,1
4,9
4,5

3,52
3.86

3,9
3,3
2,6

4,6
4,6
2,35

3,48
3,2

33,0
31,0
34,0

38,7
37,0
33,5

28,0
27,0

31,7
28,0
20,3

29,8
34,1
15,4

24,0
20.0

reichung bestimmten anderen Präparates entsprachen 150, 450 und 900 mg Fe Eine unbehandelte Gruppe diente als Vergleich. Die Behandlang erfolgte in allen Fällen 8 Stunden nach der Geburt. Aufgrund der großen Volumen bei der Verabreichung von 900 mg Fe als Ferrofumarat wurde diese Dosis auf zwei Mal gegeben, wobei die Menge, die die Ferkel beim ersten Mal nicht aufnehmen konnten, 6 Stunden später verabreicht wurde. Die Ergebnisse waren wie folgt:

Tabelle 8

unbehandelt
150 mg Fe per os
450 mg Fe per os
900 mg Fe per os
150 mg Ferrofumarat
450 mg Ferrofumarat
900 mg Ferrofumiir.it

Anzahl	Gewicht	bei	nach	bei	Hb	bei	RbI	Haem	bei	nach
der	Geburt	3 Wochen	Geburt	nach	Geburt	nach	Geburt	3 Wochen
Ferkel	1.49	4.69	9,99	3 Wochen	4,5	3 Wochen	33.5	15.4
1	1.50	6.24	9.1	4.07	3.9	2,35	29.3	29.8
4	1,37	5.21	10.0	9.1	4,7	4.3	33.4	32,2
5	1.56	6,51	11,3	10,2	4,9	4,9	35.8	34.0
5	1.52	6,00	10.0	10,5	4.J	4.8	32.3	22M
4	1,57	6,20	9.9	j.Ö	4.7	3,2	32.7	18.7
3	1.58	6.42	10.9	5.8	4.3	3.2	35.0	21.0
1		6.7	4,5

Die Ergebnisse der obigen Tabelle zeigen, daß alle Ferrofumarat erhaltenden Ferkel ungeachtet der Dosis Anaemle entwickelten. Bei den Eisendexiran erhaltenden Gruppen wurden keine toxischen Symptome festgestellt, auch nicht bei der Gruppe, deren Dosis 900 mg Fc, als Elsendextran. betrug.

Tabelle 9 Beispiel 8

Bei diesem Test wurden Würfe mit 150 mg Eisen als F.isendextran per os behandelt und ein Vergleich mit derselben 1. m. gegebenen Menge gemacht. Die Behandlung erfolgte 8 bis 24 Stunden nach der Geburt bei Insgesamt 168 Ferkeln. Die Lrgebnlsse waren:

Anzahl
der Ferkel

Gewicht nach Anzahl Gewicht nach Anzahl

.1 Wochen der Ferkel X Wochen der Ferkel

i. m. 85
p. o. 83

5.40
5,70

77
78

14.33
14.10

84 82 Hh

Rhi

11.35
10,44

5.10
4.84

llaem

35.9
33,3

Diese Tabelle zeigt, daß die Eisendextran per os erhaltenden Ferkel nach 3 Wochen ein höheres Durchcr>hnlltca*iujifHr haltpn nrul rlaP ihr*» hapmatnlnoicr hpn ■"* *->&-· ■- -..-.. — — - . -_ff

Werte völlig zufriedenstellend waren
Beispiel 9

120 Ferkel von derselben Farm wurden mit 200 mg Eisen oral behandelt, wobei für jedes Produkt 20 bis 25 Ferkel verwendet wurden. Dabei wurden keine geteilten Würfe verwendet. Das Produkt wurde jeweils etwa 6 bis 8 Stunden nach der Geburt verabreicht. Produkt und Hb-Werte sind in der folgenden Tabelle 10 genannt:

Tabelle 10	Mb (Haidane	Skala)
	3 Wochen	8 Wochen
Produkt	64	5.S
Eisendextran 10%
Eisendextran-	59	55
glyceringlycosid
Hydriertes	58	53
Eisendextran	63	50
Eisenpolyga lactose
Kolloidales	48	46
Eisendllihvdroxvd

Formulierungen zur erfindungsgemäßen Verwendung sind in den folgenden Beispielen A bis H dargestellt: die Angaben gelten für Dosen von 300 mg Eisendextran. die 100 mg Eisen enthalten. In diesen Formulierungen kann das Eisendextran durch einen anderen geeigneten Eisenkomplex in fester ode- gegebenenfalls flüssiger Form ersetzt sein.

Beispiel A
Tablette

Eisendexiran

Akaziengummi

Wasser

Kartoffelstärke

Magnesiumstearat

Eisendextran
Akaziengummi
Wasser
Magnesiumstearat

Beispiel B
KaDsel

900 mg 40 mg q.s.

100 mg 5 me

600 mg 30 mg q.s.
3 mg Beispiel C
Pille

Eisendextran
flüssiger tüucosesirup

750 mg

ausreichend zur Herstellung einer Pille

Beispiel D
Bolus

Eisendextran

Melasse mit l.einsanenmehl

Beispiel E
Paste

Herst

600 mg

ausreichend zur :ilung einer Pille

Eisendextran 750 mg

Traganth- oder ausreichend zur Akazienschleim Herstellung einer Paste

Konservierungsmittel (Chlorkresol) q s.

Geschmacksstoi'f (Apfel) q.s.

Beispiel F
Aerosol

Eisendextran
Sorbitanmonooleat
Wasserlöslicher Geschmacksstoff
Wasser auf
Dichlordifluormethan
Trichlormonofluormethan

900 mg 20 mg

q.s.
2 cm¹

0,5 cm"

0.5 crrT

Das Aerosol wurde in eine Dose mit Ventil verpackt, die eine abgemessene Dosis in das Maul jedes Ferkels abgibt.

Beispiel G
Benetzbares Pulver

Eisendextran

Oberflächenaktives Mittel
Natriumcarboxymcihy !cellulose
Geschmacksstoff

750 mg 0.05 Gew.-<v

q.s.

Diese Formulierung läßt sich zur Bildung eines Säugemittels ieicht in Wasser (gesamtes Volumen 2 cm³) dispergieren.

Beispiel H

Säugemittel

Das benetzbare Pulver von Beispiel G wurde in (Gesamtvolumen 2 cm³) einer

a) einer 50 : 50 Gew. /Gew.-Chloroform/Wasser-Mischung,

b) einer 60 : 40 Gew./Gew.-Wasser/Glycerin-Mischung oder

c) Wasser, ('.as 0.5 (iew.-'\. Nalriumbenzoat enthielt, zur Bildung einer stabilen Säugeflüssigkeit suspendiert.

Claims

Patentanspruch:

Verwendung eines Präparates, enthaltend einen Eisenkomplex mit einer hochmolekularen Verbindung und gegebenenfalls ein inertes Verdünnungsmittel, oberflächenaktives Mittel oder einen Träger, zur prophylaktischen oralen Behandlung eines Eisenmangels bei Ferkeln innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt.