DE69735892T2

DE69735892T2 - Heil-und vorbeugungsmittel für stomatitis

Info

Publication number: DE69735892T2
Application number: DE69735892T
Authority: DE
Inventors: Masaaki Bunkyo-ku HIRANO; Shiro Bunkyo-ku KATAYAMA
Original assignee: Hamari Chemicals Ltd; Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hamari Chemicals Ltd; Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-07-03
Filing date: 1997-06-25
Publication date: 2006-09-28
Anticipated expiration: 2017-06-26
Also published as: ATE326232T1; WO1998001146A1; AU713337B2; EP0938900A1; KR20000022204A; PT938900E; JPH1017490A; US6169083B1; EP0938900A4; ES2264166T3; EP0938900B1; DK0938900T3; JP3877807B2; AU3274597A; DE69735892D1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von Stomatitis.
STAND DER TECHNIK
CHO C.H.: DRUG DEVELOPMENT RESEARCH, Bd. 27, 1992, Seiten 61-65, beschreibt Schutzwirkungen von Z-103 auf Reserpin-induziertes Magengeschwür in Ratten.
EP-A 0 313 654 beschreibt die Verwendung eines Carnosin-Zinksalzes zur Behandlung oder Vorbeugung von Lebererkrankungen.
US 4 717 716 beschreibt die Verwendung von L-Carnosin oder einem Salz davon als Immunoregulator. GB-A 2 144 039 beschreibt die Verwendung von Homocarnosin zur Behandlung entzündlicher Erkankungen.
WO 94/19325 beschreibt aus Histamin und einer Aminosäure erhaltene Kupplungsprodukte zur Verwendung bei der Behandlung vom Grauen Star.
WO 93104690 beschreibt die Verwendung von Carnosin bei der Behandlung von Komplikationen und Pathologie von Diabetes.
Stomatitis (Mundschleimhautentzündung) wird, basierend auf einer Entzündung der intraoralen Schleimhaut, verursacht und bedeutet ein Symptom, wie z.B. Erosion, Erythem oder Geschwür, das an der intraoralen Schleimhaut, im Mundwinkel und/oder auf der Mundlippe auftritt. Wenn Stomatitis schwer wird, ist sie von Schmerzen und Bluten begleitet und ruft beim Patienten so ernsthafte Probleme hervor, dass seine Nahrungsaufnahme schwierig wird.
Als Gründe für das Auftreten von Stomatitis waren schwere Krankheiten, Dystrophie, Infektion mit Herpes simplex-Virus und dergleichen allgemein bekannt. Der Mechanismus des Anfalls war jedoch noch nicht bekannt.
Es war ebenfalls bekannt, dass schwere Stomatitis durch Krebs-Chemotherapie und -Radiotherapie als Nebeneffekt induziert wird. Stomatitis ist eine der Dosis-begrenzenden Faktoren bei der Verabreichung eines Antikrebsmittels. Stomatitis erfordert insbesondere oft eine Beendigung der Radiotherapiebehandlung oder eine Änderung des Therapieplans.
Zur Behandlung von Stomatitis wurden bisher im allgemeinen eine intraorale Reinigung, eine Verabreichung verschiedener Vitaminpräparate und dergleichen durchgeführt. Um eine bei Chemotherapie und/oder Radiotherapie von Krebs auftretende Stomatitis zu behandeln, wurde auch die Verabreichung eines Mundwassers, das Allopurinol oder Natriumalginat enthält, vorgenommen [Archives of Practical Pharmacy, Bd. 44, Nr. 1, S. 28 (1995); Japanese Journal of Hospital Pharmacy, Bd. 18, Nr. 5, S. 510 (1992); Japanese Journal of Nursing Acts, Bd. 37, Nr. 15, S. 44 (1991); The Journal of Japan Society for Cancer Therapy, Bd. 25, Nr. 6, S. 1129 (1990); Japanese Journal of Cancer and Chemotherapy, Bd. 16, Nr. 10, S. 3449 (1989); und Nippon Acta Radiologica, Bd. 49, Nr. 8, S. 1047 (1989)].
Die konventionellen Therapien für Stomatitis haben jedoch so viele Probleme mit sich gebracht, weil ihre die Symptome verbessernden Wirkungen schwach sind, und die Wirkungen deshalb für eine schwere Stomatitis unzulänglich sind, und es eine lange Zeit erfordert, die Symptome zu verbessern.
Es bestand deshalb ein Bedürfnis zur Entwicklung eines Mittels, das eine hervorragende therapeutische Wirkung besitzt und eine Behandlung während eines kurzen Zeitraums ermöglicht.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder vorliegenden Anmeldung haben ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, um die vorstehend beschriebenen Probleme zu lösen. Als Ergebnis wurde gefunden, dass ein L-Carnosin-Zinksalz oder ein L-Carnosin-Zink-Komplex, oder eine Kombination einer solchen Verbindung mit Natriumalginat, zur Behandlung und Vorbeugung von Stomatitis wirksam ist, und insbesondere hervorragende therapeutische und vorbeugende Wirkungen bei durch Krebs-Chemotherapie und/oder -Radiotherapie als Nebenwirkungen davon verursachte Stomatitis aufweist, was zur Fertigstellung der vorliegenden Erfindung führte. Erfindungsgemäß wird somit ein Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von Stomatitis bereitgestellt, das ein L-Carnosin-Zinksalz oder einen L-Carnosin-Zink-Komplex als wirksamen Bestandteil aufweist. Erfindungsgemäß wird auch ein Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von Stomatitis bereitgestellt, das ein L-Carnosin-Zinksalz oder einen L-Carnosin-Zink-Komplex und Natriumalginat aufweist.
Erfindungsgemäß wird außerdem die Verwendung eines L-Carnosin-Zinksalzes oder eines L-Carnosin-Zink-Komplexes zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung und Vorbeugung von Stomatitis bereitgestellt.
Außerdem wird erfindungsgemäß noch die Verwendung einer der Substanzen L-Carnosin-Zinksalz und L-Carnosin-Zink-Komplex und von Natriumalginat zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung und Vorbeugung von Stomatitis bereitgestellt.
BESTE ART ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Das L-Carnosin-Zinksalz oder der L-Carnosin-Zink-Komplex (nachstehend als Zink-L-Carnosin bezeichnet), der ein wirksamer Bestandteil der Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von Stomatitis gemäß der vorliegenden Erfindung ist, ist ein Salz oder Komplex aus L-Carnosin und Zink. Es war bekannt, dass zwei Arten amorpher und kristalliner Formen in einem solchen Salz oder Komplex existieren (japanische Patentpublikation Nr. 5367/1991 und 116160/1995). Ein kristalliner L-Carnosin-Zink-Komplex (mit dem internationalen allgemeinen Namen: "Polaprezinc") ist handelsüblich als Mittel zur Behandlung von Magengeschwür erhältlich und wird im allgemeinen bei der klinischen Behandlung verwendet.
Neben der anti-Ulcus-pepticum-Wirkung (japanische Patentpublikation Nr. 5367/1991 und 116160/1995) waren auch vorbeugende und therapeutische Wirkungen bei Lebererkrankungen (japanische Patentpublikation Nr. 62299/1992), therapeutische Wirkung bei Pankreatitis (japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 17022/1991), eine die Osteogenese erleichternde Wirkung (japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 120257/1991), vorbeugende und therapeutische Wirkungen bei entzündlichen Magener krankungen (japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 69338/1992) usw. als pharmakologische Wirkungen von Zink-L-Carnosin bekannt. Es war jedoch nichts über die therapeutische und präventive Wirkung von Zink-L-Carnosin auf Stomatitis bekannt.
Natriumalginat ist andererseits ein Polysaccharid, das Zellmembranen von Braunalgen aufbaut und ist im Handel erhältlich und wird in verschiedenen Präparateformen als Mittel zum Schutz von Schleimhaut und Homostase verwendet.
Es war jedoch nichts darüber bekannt, dass Natriumalginat therapeutische und präventive Wirkungen bei Stomatitis zeigt, wenn man es in Kombination mit Zink-L-Carnosin verwendet.
Das zur praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung geeignete Zink-L-Carnosin kann entweder amorph oder kristallin sein. Kristallines Zink-L-Carnosin und amorphes Zink-L-Carnosin können gemäß den in der japanische Patentpublikation Nr. 116160/1995 bzw. der japanische Patentpublikation Nr. 5367/1991 hergestellt werden.
Das erfindungsgemäß verwendete Natriumalginat kann ebenfalls ein auf dem Markt befindliches Produkt sein.
Die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von Stomatitis werden vorzugsweise in Form eines Mundwassers oder einer intraoralen Salbe bereitgestellt.
Diese Präparate können formuliert werden, indem man auf geeignete Weise eine Kombination geeigneter Additive aus z.B. destilliertem Wasser zur Injektion, gereinigtem Wasser, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Lactose, Sorbit, Mannit, Sucrose, Maisstärke, kristalliner Cellulose, Lactit, Cellulose-Derivaten, Gummiarabikum, Traganthgummi, Gelatine, Polysorbat 80, Talk, Magnesiumstearat, Wasser, Ethanol, Alvolen, Glycerin, Fetten, Fettölen, Glykolen, höheren Alkoholen, wie z.B. Stearylalkohol, Plastibase, Paraffin, Bienenwachs, Polyoxyethylen-hydriertes Castoröl, Saccharin, Kiefernadelöl usw., auswählt.
Das Mundwasser wird vorzugsweise in Form von z.B. einer Suspension, eines Sirups oder einer Emulsion verwendet. Es wird jedoch insbesondere in Form einer Suspension verwendet, weil Zink-L-Carnosin in Wasser schwer löslich ist. Eine solche Suspension kann auch unmittelbar vor der Verwendung durch vorherige Formulierung einer Tablette, eines Pulvers oder eines Granulats aus den aktiven Bestandteilen, Mahlen in einem Mörser oder einer Mühle, Zugeben des gemahlenen Produkts zu destilliertem Wasser zur Injektion oder zu gereinigtem Wasser, und gegebenenfalls nachfolgendes Zugeben eines Arzneimittelträgers, wie z.B. Calciumcarbonatmethylcellulose oder Natriumcarboxymethylcelluose, hergestellt werden. Die Suspension kann zur Verwendung auch hergestellt werden, indem man vorher eine wässerige Lösung von Natriumalginat herstellt und zur wässerigen Lösung Zink-L-Carnosin zugibt und einarbeitet.
Bei der klinischen Behandlung kann auch ein im Handel erhältliches Polaprezinc-Präparat (Handelsname: "Promac Granule 15%") verwendet werden, um unmittelbar vor der Verwendung, wie beim vorstehend genannten Pulver- oder Granulat-Präparat, eine Suspension herzustellen. Daneben wird anstelle von destilliertem Wasser zur Injektion oder gereinigtem Wasser ein im Handel erhältliches flüssiges Präparat aus Natriumalginat verwendet, um unmittelbar vor der Verwendung eine Suspension herzustellen, wobei die Suspension bei der Verabreichung von Zink-L-Carnosin und Natriumalginat in Kombination verwendet werden kann.
Unter den erfindungsgemäßen Mitteln zur Behandlung und Vorbeugung von Stomatitits kann das intraorale Salbenpräparat hergestellt werden, indem man in Kombination geeignete Additive aus Plastibase, Alvolen, Paraffin, Polyoxyethylen-hydriertem Castoröl, Bienenwachs, Stearylalkohol und dergleichen auswählt und sie zum Mischen erhitzt und schmilzt. Das intraorale Salbenpräparat wird mit größerer Wirkung vorzugsweise für Stomatitis verwendet, die im Mundwinkel und/oder auf der Mundlippe auftritt.
Wenn Zink-L-Carnosin und Natriumalginat in Kombination verwendet werden, können beide Komponenten zu einem Präparat gemischt werden, oder beide Komponenten können zu getrennten Präparaten formuliert werden, um sie gleichzeitig in Kombination zu verwenden. Zwischen beiden Möglichkeiten gibt es keinen Wirkungsunterschied.
Obwohl zwei Arten von amorphen und kristallinem Zink-L-Carnosin existieren, gibt es zwischen ihnen keinen Unterschied in den therapeutischen und präventiven Wirkungen.
Die Dosis von Zink-L-Carnosin variiert abhängig vom Alter, dem Gewicht und dem Krankheitszustand des Patienten, dem es verabreicht werden soll, der therapeutischen Wirkung, der Verabreichungsmethode, der Verabreichungszeit und der Zahl der Verabreichungen und der Verabreichungsperiode. Wenn nur Zink-L-Carnosin verabreicht wird, ist es jedoch bevorzugt, dass es ein- bis zehnmal am Tag in einer Dosis von 1 bis 150 mg pro Verabreichung, vorzugsweise zwei- bis sechsmal am Tag in einer Dosis von 5 bis 30 mg pro Verabreichung, verabreicht werden soll.
Wenn Zink-L-Carnosin und Natriumalginat in Kombination verwendet werden, ist es bevorzugt, dass Natriumalginat in einer Dosis von 25 bis 500 mg, vorzugsweise 50 bis 300 mg, pro Verabreichung, zusammen mit der vorstehend beschriebenen Dosis von Zink-L-Carnosin verabreicht werden soll.
Die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von Stomatitis sind bei Stomatitis irgendeiner Ursache wirksam, zeigen aber eine hervorragende Wirkung bei durch Krebs-Chemotherapie und -Radiotherapie verursachte Stomatitis. Beispiele für Antikrebsmittel, die bei der Krebs-Chemotherapie verwendet werden, umfassen allgemein verwendete Mittel, wie z.B. 5-FU, Cisplatin, Methotrexat, Cyclophosphamid, Cytarabin, Vincristin, Adriamycin und Mytomycin C.
Das Mundwasserpräparat kann, nachdem es zur Spülung des Mundes im Mund zurückgehalten wurde, entweder geschluckt oder ausgespuckt werden. Wenn eine am Mundwinkel und/oder auf der Mundlippe aufgetretene Stomatitis behandelt wird, kann das intraorale Salbenpräparat verwendet werden, oder es kann auch das Mundwasserpräparat auf einem Tupfer, einem absorbierenden Wattebausch oder einer filmartigen Membran aufgetragen sein, um es zu applizieren.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend detaillierter durch die folgenden Beispiele (klinische Beispiele, Formulierungsbeispiele usw.) beschrieben. Ein Herstellungsverfahren eines in den Beispielen (klinische Beispiele und Formulierungsbeispiele) verwendeten kristallinen L-Carnosin-Zinksalzes und ein Herstellungsverfahren für eine darin verwendete 5%ige Natriumalginat-Lösung werden als Bezugsbeispiele beschrieben.
Bezugsbeispiel 1
Herstellungsverfahren für kristallines L-Carnosin-Zinksalz:
Natriumhydroxid (3,51 g) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und L-Carnosin (9,96 g) zur Lösung zugegeben, um eine gleichmäßige Lösung herzustellen. Eine Lösung mit in Methanol (145 ml) gelöstem Zinkacetat-dihydrat (9,67 g) wurde während 30 Minuten tropfenweise zur gleichförmigen Lösung zugegeben. Dabei wurde allmählich ein weißer Niederschlag gebildet. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden lang gerührt, über Nacht stehen gelassen und dann filtriert. Der resultierende Filterkuchen wurde dann mit Wasser (140 ml) gewaschen und bei 80°C 5 Stunden lang an der Luft getrocknet und ein kristallines L-Carnosin-Zinksalz (12,4 g) als weiße pulverförmige Kristalle erhalten.
Bezugsbeispiel 2
Herstellungsverfahren für 5%-Natriumalginat-Lösung:
Natriumalginat (5 g, Produkt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) wurde zu gereinigtem Wasser (100 ml) zugegeben und die Mischung gerührt, bis das Natriumalginat gelöst war, wobei eine 5%ige Natriumalginat-Lösung hergestellt wurde.
Beispiele (klinisches Beispiele):
Die in jedem Beispiel angegebene Frequenz bezieht sich auf Symptome und wurde auf der Basis des Nebenwirkungsstandards der Japanese Cancer Association beurteilt. Die Häufigkeit und Symptome waren die folgenden, und eine höhere Häufigkeit zeigt ein schwereres Symptom an.

Frequenz Symptom

0 Keines

1 Schmerz und Erythem

2 Erosion und Geschwür

3 Geschwür, nur zur Aufnahme von flüssiger Nahrung fähig

4 Geschwür, begleitet von Bluten
Beispiel 1:
Ein einer Chemotherapie unterworfener Brustkrebs-Patient; 55 Jahre alte Frau:
Die Patientin, in deren Mundhöhle Erosion und Geschwür auftraten (Frequenz 2), spülte ihren Mund mit einer Suspension (5 ml), erhalten durch Mischen des kristallinen L-Carnosin-Zinksalzes (150 ml), von destilliertem Wasser zur Injektion (100 ml) und Natriumcarboxymethylcellulose (1 g), und Rühren der Mischung in einem Mischer, und nachfolgendem Schlucken der Suspension. Dieses Verfahren wurde fünf- oder sechsmal am Tag wiederholt. Die Verabreichung wurde 8 Tage lang kontinuierlich durchgeführt. Als Ergebnis waren die auf der intraoralen Schleimhaut aufgetretene Erosion und das Geschwür vollständig abgeheilt (Frequenz 0).
Beispiel 2:
Ein Patient mit Speiseröhrenkrebs wurde einer Chemotherapie unterworfen; 57 Jahre alte Frau:
Die Patientin, an deren intraoraler Schleimhaut und Mundwinkel ein Geschwür aufgetreten war, und die nur eine flüssige Nahrung zu sich genommen hatte (Frequenz 3), spülte ihren Mund mit einer Suspension (5 ml), erhalten durch Mischen des kristallinen L-Carnosin-Zinksalzes (450 mg), von destilliertem Wasser zur Injektion (100 ml), Natriumcarboxymethylcellulose (1 g) und Kiefernadelöl (geringe Menge), und Rühren der Mischung mittels eines Mischers, und spuckte sie dann aus. Dieses Mittel wurde zwei- bis viermal täglich kontinuierlich während 6 Tagen verabreicht. Danach wurde die Menge des Antikrebsmittels 2 Tage lang erhöht. Als Ergebnis war das vorstehende Symptom verschlechtert. Deshalb wurde die vorstehend beschriebene Verabreichung 3 Tage lang durchgeführt, und das Mittel wurde am Mundwinkel mit einem Tupfer zusätzliche 2 Tage lang appliziert. Als Ergebnis war das auf der intraoralen Schleimhaut und dem Mundwinkel aufgetretene Geschwür vollständig geheilt, und die Patienten war dazu fähig, feste Nahrung zu sich zu nehmen (Frequenz 0).
Beispiel 3:
Ein einer Chemotherapie unterworfener Patient mit akuter myelocytischer Leukämie; 54 Jahre alte Frau:
Die Patientin, an deren intraoraler Schleimhaut ein Geschwür aufgetreten war, und die nur eine flüssige Nahrung zu sich genommen hatte (Frequenz 3), spülte ihren Mund mit einer Suspension (5 ml), erhalten durch Mischen des kristallinen L-Carnosin-Zinksalzes (300 mg), gereinigtem Wasser (100 ml) und Natriumcarboxymethylcellulose (1 g), und Rühren der Mischung mittels eines Mischers, und schluckte sie dann. Dieses Verfahren wurde zweimal am Tag wiederholt. Die Verabreichung wurde kontinuierlich 10 Tage lang fortgesetzt. Als Ergebnis war das auf der intraoralen Schleimhaut aufgetretene Geschwür vollständig abgeheilt, und die Patientin wurde dazu fähig, feste Nahrung zu sich zu nehmen (Frequenz 0).
Beispiel 4:
Ein einer Chemotherapie unterworfener Patient mit akuter myelocytischer Leukämie; 24 Jahre alter Mann:
Der Patient, der schwer sprechen konnte, weil auf beiden molaren Zahnfleischseiten und an den Seiten seiner Zunge Stomatitis aufgetreten war (Frequenz 1), spülte seinen Mund mit einer Suspension (5 ml), erhalten durch Zugeben von kristallinem L-Carnosin-Zinksalz (150 mg) zu 5%iger Natriumalginat-Lösung (100 ml), und Rühren der Mischung mittels eines Mischers, und schluckte sie dann. Dieses Verfahren wurde fünf- oder sechsmal am Tag wiederholt. An dem auf den Beginn der Behandlung folgenden Tag war der Schmerz gelindert und der Patient konnte ohne Schwierigkeit sprechen. Nach einer kontinuierlichen Verabreichung während 11 Tagen war die Stomatitis vollständig abgeheilt (Frequenz 0).
Beispiel 5:
Ein einer Chemotherapie unterworfener postoperativer Patient mit Magenkrebs; 65 Jahre alter Mann:
Der Patient, an dessen Mundwinkel und Mundlippe Erosion und Geschwür aufgetreten war (Frequenz 2), spülte seinen Mund mit einer Suspension (5 ml), erhalten durch Mahlen von Allopurinol (100 mg) in einem Mörser, Zugeben der 5%igen Alginat-Lösung (100 ml) zum gemahlenen Produkt und nachfolgendes Rühren der Mischung mittels eines Mischers, und schluckte sie dann. Dieses Verfahren wurde dreimal am Tag 9 Tage lang wiederholt. Der Schmerz war jedoch nicht entfernt (Frequenz 1). Deshalb spülte der Patient seinen Mund mit einer Suspension (5 ml), erhalten durch Zugeben von kristallinem L-Carnosin-Zinksalz (150 mg) zur 5%igen Natriumalginat-Lösung (100 ml), und Rühren der Mischung mittels eines Mischers, und schluckte sie dann. Das Verfahren wurde dreimal am Tag 7 Tage lang wiederholt. Als Ergebnis waren auf dem Mundwinkel und der Mundlippe aufgetretene Erosion und Geschwür vollständig abgeheilt, und gleichzeitig war der Schmerz weg (Frequenz 0).
Beispiel 6:
Ein einer Chemotherapie unterworfener Patient mit Brustkrebs; 46 Jahre alte Frau:
Die Patientin, in deren Mundhöhle Blasen aufgetreten waren (Frequenz 2), spülte ihren Mund mit einer Suspension (5 ml), erhalten durch Mischen von Allopurinol (100 mg) mit der 5%igen Alginat-Lösung (100 ml), fünfmal am Tag, und schluckte sie dann. Diese Behandlung wurde 8 Tage lang durchgeführt. Das Symptom war jedoch nicht verbessert. Die Patientin spülte deshalb ihren Mund mit einer Suspension (5 ml), erhalten durch Zugeben von kristallinem L-Carnosin-Zinksalz (150 mg) zur 5%igen Natriumalginat-Lösung (100 ml), und Rühren der Mischung mittels eines Mischers, und schluckte sie dann. Das Verfahren wurde fünfmal am Tag 5 Tage lang wiederholt. Als Ergebnis waren die Bläschen in der Mundhöhle vollständig verschwunden. (Frequenz 0).
Beispiel 7:
Ein einer Chemotherapie unterworfener Patient mit Speiseröhrenkrebs; 65 Jahre alter Mann:
Der Patient, in dessen Mundhöhle ein mit Bluten begleitetes Geschwür aufgetreten war (Frequenz 4), spülte seinen Mund mit einer Suspension (5 ml), erhalten durch Zugeben von kristallinem L-Carnison-Zinksalz (150 mg) und Natriumalginat (5 g) zu gereinigtem Wasser (100 ml), und Rühren der Mischung mittels eines Mischers, und schluckte sie dann. Dieses Verfahren wurde fünfmal am Tag 11 Tage lang wiederholt. Als Ergebnis wurde das Bluten beendet und das Geschwür war vollständig abgeheilt (Frequenz 0).
Beispiel 8:
Ein einer Radiotherapie und Chemotherapie unterworfener Patient mit Rektumkrebs; 81 Jahre alter Mann:
Eine geeignete Menge einer durch Zugeben von kristallinem L-Carnosin-Zinksalz (150 mg) zu 5%iger Natriumalginat-Lösung (100 ml) und Rühren der Mischung mittels eines Mischers erhaltenen Suspension wurde in einem Tupfer aufgesogen, um die Suspension auf den betroffenen Teil des Patienten, der an Mundwinkel-Bluten litt (Frequenz 2), zu applizieren. Das Verfahren wurde fünfmal oder sechsmal am Tag 3 Tage lang wiederholt. Als Ergebnis war das Mundwinkel-Bluten vollständig beendet (Frequenz 0).
Beispiel 9:
Ein einer Chemotherapie unterworfener Patient mit akuter Leukämie; 25 Jahre alte Frau:
Die Patientin, an deren Mundwinkel und Mundlippe Erosion und Geschwür aufgetreten waren (Frequenz 2), spülte ihren Mund mit einer Suspension (5 ml), erhalten durch Mahlen von 1 g (enthaltend 150 mg Polaprezinc) von "Promac Granule 15%" (Produkt von ZERIA PHARMACEUTICAL CO., LTD.) in einem Mörser, Zugeben des gemahlenen Produkts zu einer Alloid G-Lösung (100 ml) (5%ige Natriumalginat-Lösung; Produkt von Kyosei Seiyaku K.K. und KAIGEN CO., LTD.), und nachfolgendes Rühren der Mischung mittels eines Mischers, und spuckte sie dann aus. Das Verfahren wurde dreimal am Tag 37 Tage lang wiederholt. Als Ergebnis waren am Mundwinkel und der Mundlippe aufgetretene Erosion und Geschwür vollkommen abgeheilt (Frequenz 0).
Beispiel 10:
Ein einer Chemotherapie unterworfener Patient mit Brustkrebs; 61 Jahre alte Frau:
Die Patientin, an deren Mundwinkel und Mundlippe Erosion und Geschwür aufgetreten waren (Frequenz 2), spülte ihren Mund mit einer Suspension (5 ml), erhalten durch Zugeben von kristallinem L-Carnosin-Zinksalz (150 mg) zu 5%iger Natriumalginat-Lösung (100 ml), und Rühren der Mischung mittels eines Mischers, und spuckte sie dann aus. Dieses Verfahren wurde dreimal am Tag 10 Tage lang wiederholt. Als Ergebnis waren am Mundwinkel und der Mundlippe aufgetretene Erosion und Geschwür fast vollständig weg (Frequenz 1).
Beispiel 11:
Ein einer Radiotherapie unterworfener Patient mit Rektumkrebs; Mann:
Der Patient, an dessen Mundwinkel und Mundhöhle ein mit Bluten begleitetes Geschwür aufgetreten war (Frequenz 4), spülte seinen Mund mit einer Suspension (5 ml), erhalten durch Zugeben von kristallinem L-Carnosin-Zinksalz (150 mg) zu 5%iger Natriumalginat-Lösung (100 ml), und Rühren der Mischung mittels eines Mischers, und spuckte sie dann aus. Dieses Verfahren wurde dreimal am Tag 17 Tage lang wiederholt. Als Ergebnis waren Geschwür und Bluten am Mundwinkel und in der Mundhöhle vollständig abgeheilt (Frequenz 0).
Beispiel 12:
Ein einer Chemotherapie unterworfener Patient mit Speiseröhrenkrebs; 64 Jahre alter Mann:
Eine geeignete Menge einer durch Zugeben und Einarbeiten von kristallinem L-Carnosin-Zinksalz (150 mg) in Plastibase (100 g) erhaltene Salbe wurde auf einen Tupfer aufgetragen, um sie auf den betroffenen Teil des Patienten, an dessen Mundwinkel und Mundlippe ein Geschwür aufgetreten war, und der nur flüssige Nahrung zu sich genommen hatte (Frequenz 3), aufzutragen. Dieses Verfahren wurde drei- bis fünfmal am Tag 9 Tage lang wiederholt. Als Ergebnis war das Geschwür in der Mundhöhle vollständig abgeheilt, und der Patient konnte feste Nahrung zu sich nehmen (Frequenz 0).
Vergleichsbeispiel: (einzelne Verabreichung von Natriumalginat)
Ein einer Radiotherapie unterworfener Patient mit Speiseröhrenkrebs; 61 Jahre alte Frau: Die Patientin, an deren Mundhöhle Erosion und Geschwür aufgetreten waren (Frequenz 2), spülte ihren Mund mit 5%iger Natriumalginat-Lösung (10 ml) und schluckte sie dann. Dieses Verfahren wurde drei- bis sechsmal am Tag 7 Tage lang wiederholt. Das Geschwür hatte sich jedoch überhaupt nicht gebessert (Frequenz 2).
Beispiel 13:
Ein Patient mit Speiseröhrenkrebs (45 Jahre alter Mann) spülte seinen Mund mit einer Suspension (5 ml), erhalten durch Zugeben von kristallinem L-Carnosin-Zinksalz (150 mg) zu 5%iger Natriumalginat-Lösung (100 ml), und Rühren der Mischung mittels eines Mischers, und schluckte sie dann. Nachdem dieses Verfahren fünfmal am Tag wiederholt worden war, wurde mit der Krebs-Chemotherapie begonnen. Während der Krebs-Chemotherapie (5 Tage) und bis zum auf die Beendigung der Therapie folgenden Tag wurde die Mundspülung drei- bis viermal am Tag mit der gleichen wie vorstehend beschriebenen Mischung aus kristallinem L-Carnosin-Zinksalz/5% Natriumalginat-Lösung fortgesetzt. Als Ergebnis wurde der Patient überhaupt nicht von Stomatitis befallen.
Akute Toxizität:

(1) Der LD₅₀-Wert des kristallinen L-Carnosin-Zinksalzes betrug 8,441 mg/kg, bestimmt durch orale Verabreichung an Ratten.
(2) Der LD₅₀-Wert des Natriumalginats betrug 5,000 mg/kg, bestimmt durch orale Verabreichung an Ratten.

Formulierungsbeispiele:
Beispiel 14:
Kristallines L-Carnosin-Zinksalz (150 mg) wurde zu destilliertem Wasser zur Injektion (100 ml) zugegeben, und außerdem wurde dazu Natriumcarboxymethylcellulose (1 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mittels eines Mischers gerührt und ein Suspensionspräparat erhalten.
Beispiel 15:
Kristallines L-Carnosin-Zinksalz (150 mg) und Natriumalginat (5 g) wurden zu gereinigtem Wasser (100 ml) zugegeben, und dazu wurde Natriumcarboxymethylcellulose (1 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mittels eines Mischers gerührt und ein Suspensionspräparat erhalten.
Beispiel 16:
Kristallines L-Carnosin-Zinksalz (150 mg) und Natriumalginat (5 g) wurden zu destilliertem Wasser zur Injektion (100 ml) zugegeben, und dazu wurde außerdem Natriumcarboxymethylcellulose (1 g) zugege ben. Die resultierende Mischung wurde mittels eines Mischers gerührt und eine Suspension erhalten. Dieser Suspension wurde Alvolen (100 g) beigemengt, und ein intraorales Salbenpräparat erhalten.
Beispiel 17:
Kristallines L-Carnosin-Zinksalz (300 mg) wurde zu Plastibase (3 g) zugegeben, und die resultierende Mischung bei normaler Temperatur gemischt und ein intraorales Salbenpräparat erhalten.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von Stomatitis, die Zink-L-Carnosin (Salz) oder Zink-L-Carnosin (Komplex) und Natriumalginat aufweisen, besitzen markante therapeutische und präventive Wirkungen bei Stomatitis, insbesondere bei durch Krebs-Chemotherapie und -Radiotherapie verursachte schwere Stomatitis. Aufgrund ihrer niedrigen Toxizität weisen sie eine extrem hohe Sicherheit auf und sind deshalb als Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von Stomatitis geeignet.

Claims

Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von Stomatitis, das ein L-Carnosin-Zinksalz oder einen L-Carnosin-Zink-Komplex und Natriumalginat aufweist.
Verwendung eines L-Carnosin-Zinksalzes oder eines L-Carnosin-Zink-Komplexes zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung und Vorbeugung von Stomatitis.
Verwendung eines L-Carnosin-Zinksalzes oder eines L-Carnosin-Zink-Komplexes und von Natriumalginat zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung und Vorbeugung von Stomatitis.
Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, worin die Stomatitis eine solche ist, die durch Krebs-Chemotherapie oder -Radiotherapie oder beiden Therapien verursacht ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, worin das Mittel ein Mundwasser oder ein intraorales Salbenpräparat ist.