JP5205618B2 - 抗菌剤 - Google Patents
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Description
歯面に形成されたデンタルプラークは歯ブラシによる歯磨きによってある程度除去することが可能であるが、歯面から完全に除去するには歯科医や歯科衛生士による専門的な処置が必要となる。そこで、日常的な口腔セルフケアでは、歯磨きに加え、殺菌・抗菌作用を有する洗口剤や歯磨剤の併用が有効であると考えられている。
しかし、これらの成分を含む薬剤による口腔内細菌の増殖抑制では、宿主側の薬剤に対するアレルギーや生体親和性の問題があった。また、菌が薬剤耐性を獲得する危険性があることから、単一の抗菌剤に依存することなく、他種系統の抗菌剤の応用の検討が常に必要であるとされてきた。
トラネキサム酸亜鉛は、その化合物がα−グルコシダーゼ阻害作用を有することから、グルコース吸収を遅延させ、かつマウスに投与しても急性毒性を示さない、長期投与において安全性の高い糖尿病治療剤として有用であり(例えば、特許文献1参照)、トラネキサム酸亜鉛化合物又は有機酸塩を有効成分とする抗炎、抗腫瘍剤も知られている(例えば、特許文献2参照)。また、カルノシン亜鉛を有効成分とする口内炎治療・予防剤が知られている(例えば、特許文献3参照)。しかし、これらの成分における、歯周病原菌等に対する抗菌性はまったく検討されていない。
このように本発明者らは、従来の亜鉛製剤と同程度の抗菌性を保持していながら、細胞毒性が低く、生体親和性が優れている、従来の亜鉛製剤に比べて有用な抗菌剤を得て、本発明を完成するに至った。
(1)トラネキサム酸亜鉛及び/又はカルノシン亜鉛を有効成分とする、口腔内細菌の増殖抑制及び/又は殺菌用の抗菌剤。
(2)口腔内細菌が、歯周病原菌及び/又は齲蝕病原菌である上記(1)に記載の抗菌剤。
(3)歯周病原菌がアクチノバチラス アクチノミセテムコミタンス(Actinobacillus actinomycetemcomitans)又はポルフィロモナス ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)である上記(2)に記載の抗菌剤。
(4)齲蝕病原菌がストレプトコッカス ミュータンス(Streptococcus mutans)又はストレプトコッカス ソブリヌス(Streptococcus sobrinus)である上記(2)に記載の抗菌剤。
(5)上記(1)〜(4)のいずれかに記載の抗菌剤を含む、歯周病及び/又は口臭の予防又は治療用の経口組成物。
(6)経口組成物が洗口剤又は歯磨剤である上記(5)に記載の経口組成物。
本発明の「抗菌剤」は、有効成分としてトラネキサム酸亜鉛又はカルノシン亜鉛をそれぞれ単独で含んでいてもよく、これらを共に含んでいてもよい。さらにその他の抗菌成分や、これらの抗菌成分の活性を阻害しない成分であれば、薬剤を構成する上で必要な成分を含んでいてもよい。
例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、内服液剤、トローチ剤、チュアブル剤、口腔用軟膏(ゲル、ジェル)、歯磨粉、練歯磨剤、液体歯磨き、含嗽剤、洗口剤(マウスウォッシュ、マウスリンス)やマウススプレー、チューイングガム、キャンディ、グミキャンディ等の形態が挙げられる。即ち、本発明の経口組成物は医薬品の形態のみならず、食品や化粧料、医薬部外品として用いられる形態のものであってもよい。
また、ショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エステル等の糖脂肪酸エステル、脂肪酸アルカノールアミド類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、ポリオキシエチレン付加モル数が8〜10、アルキル基の炭素数が13〜15であるポリオキシエチレンアルキルエーテル系ノニオン界面活性剤等がノニオン界面活性剤として挙げられる。
さらに、N−ラウリルジアミノエチルグリシン、N−ミリスチルジエチルグリシン等のN−アルキルジアミノエチルグリシン、N−アルキル−N−カルボキシメチルアンモニウムベタイン、2−アルキル−1ヒドロキシエチルイミダゾリンベタインナトリウム等が両性イオン界面活性剤として挙げられる。
増粘剤には、コロイド性ケイ酸マグネシウムアルミニウム、微粉砕シリカ等が挙げられる。
保存剤には、安息香酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、トコフェロール、ベンゾエートやエタノール等が挙げられる。
可溶化剤には、エタノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール等が挙げられる。
1)抗菌剤の調整
a.トラネキサム酸亜鉛を有効成分とする抗菌剤
トラネキサム酸亜鉛(浜理薬品工業株式会社)をDimethyl Sulfoxideを用いて5000mg/l、2500mg/l、1250mg/l、625mg/l、312.5mg/l、156.25mg/l、の濃度に希釈列を作製した。
b.カルノシン亜鉛を有効成分とする抗菌剤
カルノシン亜鉛(浜理薬品工業株式会社)をDimethyl Sulfoxideを用いて5000mg/l、2500mg/l、1250mg/l、625mg/l、312.5mg/l、156.25mg/l、の濃度に希釈列を作製した。
c.対照試験試薬
乳酸亜鉛を有効成分とする抗菌剤として、Dimethyl Sulfoxideを用いて5000mg/l、2500mg/l、1250mg/l、625mg/l、312.5mg/l、156.25mg/l、の濃度に希釈列を作製した。また、酸化亜鉛を有効成分とする抗菌剤として、酸化亜鉛をDimethyl Sulfoxideを用いて5000mg/l、2500mg/l、1250mg/l、625mg/l、312.5mg/l、156.25mg/l、の濃度に希釈列を作製した。
a.歯周病原菌
アクチノバチラス アクチノミセテムコミタンス(Actinobacillus actinomycetemcomitans)(日本大学歯学部衛生学教室保存、以下、A.actinomycetemcomitansとする)Y4株、NCTC9710株、IDH781株及びATCC29523株をそれぞれYeast Extractを1%添加したTrypticase Soy Broth培地で24時間培養したのち、細菌数4×108個/mlとなるように調整した。
ポルフィロモナス ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)(日本大学歯学部衛生学教室保存、以下、P.gingivalisとする)W50株、W83株及び33277株をYeast Extractを1%、Heminを5μg/ml, Menadionを1μg/mlの濃度にそれぞれ添加したTrypticase Soy Broth培地で24日間培養したのち細菌数4×108個/mlとなるように調整した。
b.齲蝕病原菌
ストレプトコッカス ミュータンス(Streptococcus mutans)(日本大学歯学部衛生学教室保存、以下、S.mutansとする)Xc株、LM7株及びMT6219株をそれぞれTrypticase Soy Broth培地で24時間培養したのち、細菌数4×108個/mlとなるように調整した。
ストレプトコッカス ソブリヌス(Streptococcus sobrinus)(日本大学歯学部衛生学教室保存、以下、S.sobrinusとする)OMZ176株、MT8145株をそれぞれTrypticase Soy Broth培地で24時間培養したのち、細菌数4×108個/mlとなるように調整した。
c.対照試験菌
エセリシア コリ(Escherichia coli)(日本大学歯学部衛生学教室保存、以下、E.coliとする)DH5α株を2×YT培地で24時間培養したのち、細菌数4×108個/mlとなるように調整した。
上記1)で作製した各抗菌剤希釈液1mlを試験培地19mlに混合し、(培地中の薬剤濃度は250mg/l、125mg/l、62.5mg/l、31.25mg/l、15.625mg/l、7.8125mg/lとなる)シャーレに流して薬剤混合寒天平板培地を作製した。試験培地はA.actinomycetemcomitans、S.mutans、S.sobrinusおよびE.coliには1% Yeast Extract(Difco) を添加したTrypticase Soy Agar を使用した。また、P. gingivalisには1% Yeast Extract(Difco), Heminを5μg/ml, Menadionを1μg/mlおよび10% ウマ脱線維素血液を添加したTrypticase Soy Agarを使用した。
上記2)で作製した試験菌懸濁液を白金耳で薬剤混合寒天平板培地に各線塗布した。培養はA.actinomycetemcomitans、S.mutans、S.sobrinusは37℃、5% CO2存在下で、E.coliは正常大気下で、P. gingivalisは80% N2、10% CO2、10% H2存在下でそれぞれ37℃、48時間行った。培養後、コロニー発育が認められなかった薬剤濃度を持ってminimum inhibitory concentration(MIC)とした。
表1に示すように、歯周病原菌のA.actinomycetemcomitansに対して、トラネキサム酸亜鉛およびカルノシン亜鉛を有効成分とする抗菌剤は、乳酸亜鉛およびクエン酸亜鉛を有効成分とする抗菌剤と同様にMIC値31.25〜125mg/mlと高い抗菌性を示した。この菌は重度の歯周組織破壊を起こす若年性歯周炎の原因菌である。従って、トラネキサム酸亜鉛およびカルノシン亜鉛は、若年性歯周炎の治療または予防のための抗菌剤の有効成分の一つであることが確認できた。
P.gingivalisに対してトラネキサム酸亜鉛は発育阻止を示さなかったが、カルノシン亜鉛は乳酸亜鉛およびクエン酸亜鉛と同様にMIC値250mg/mlの最大濃度で発育阻止を示した。
また、齲蝕病原菌のS.mutansに対していずれの抗菌剤も発育阻止を示さなかったが、S.sobrinus OMZ176株に対して、トラネキサム酸亜鉛およびカルノシン亜鉛は乳酸亜鉛およびクエン酸亜鉛と同様に最大濃度(250mg/ml)で発育阻止を示した。
S.sobrinus MT8145株に対してトラネキサム酸亜鉛は発育阻止を示さなかったが、カルノシン亜鉛は乳酸亜鉛およびクエン酸亜鉛と同様にMIC値250mg/mlの最大濃度で発育阻止を示した。
なお、対照試験菌として用いたE.coliについては、いずれの抗菌剤でも発育阻止は認められなかった。
以上より、トラネキサム酸亜鉛およびカルノシン亜鉛は、乳酸亜鉛およびクエン酸亜鉛と同様に、歯周病原菌及び齲蝕病原菌に対して抗菌性を有する抗菌剤の有効成分の一つであることが示された。
1)細胞の調整
a.ヒト線維芽細胞(MRC−5)
ヒト線維芽細胞(MRC−5)(理研細胞バンクから譲渡)をα−MEM培地で培養し,2X104個/cm2となるように調整した。
b.ヒト上皮細胞(Ca9−22)
ヒト上皮細胞(Ca9−22)(理研細胞バンクから譲渡)をRPMI−1640培地で培養し,2X104個/cm2となるように調整した。
歯周組織破壊が認められる部位では上皮細胞のみならず、その下層に位置する線維芽細胞へも薬剤の影響が及ぶことが考えられる。そこで、実施例1で調整した各抗菌剤が、上記2)で調整した各細胞の増殖に与える影響を調べ、これらの薬剤の細胞毒性を評価した。
細胞毒性は,各細胞を96穴培養プレートに播種し,培養液に各抗菌剤を添加して10日間培養し,経日的に細胞増殖(生細胞数)を市販のMTT assay kitを用いて行った。
図2に示すように、株化ヒト歯肉上皮癌細胞(Ca9−22)に対しては、トラネキサム酸亜鉛およびカルノシン亜鉛は乳酸亜鉛と同様に、培地への添加濃度125mg/l以上で細胞増殖抑制が認められた。なお、酸化亜鉛では31.25mg/l以上の添加濃度で増殖抑制が認められた。従って、トラネキサム酸亜鉛およびカルノシン亜鉛は酸化亜鉛と比べてヒト上皮細胞の増殖に与える影響が少なく、細胞毒性が低い抗菌剤であり、有用性が高い。
また、トラネキサム酸亜鉛一水和物(Y−4)の急性毒性は、マウスに1200mg/kgを投与しても死亡例がなかったことから非常に低いことが知られ、また他に有害作用も知られていない。そのため、本発明によって、長期投与において安全性の高い口腔内細菌の増殖抑制及び/又は殺菌用の抗菌剤が提供できる。
Claims (3)
- トラネキサム酸亜鉛及び/又はカルノシン亜鉛を有効成分とする、アクチノバチラス アクチノミセテムコミタンス(Actinobacillus actinomycetemcomitans)の増殖抑制及び/又は殺菌用の抗菌剤(ただし、食品の形態を除く)。
- 請求項1に記載の抗菌剤であって、さらにストレプトコッカス ソブリヌス(Streptococcus sobrinus) OMZ176株の増殖抑制及び/又は殺菌用となる請求項1に記載の抗菌剤。
- 請求項1または2に記載の抗菌剤を含む、歯周病及び/又は口臭の予防又は治療用の洗口剤又は歯磨剤。
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