JP3821037B2 - 歯周病原菌の付着抑制剤及び歯周病原菌の付着抑制作用を有する口腔用組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、歯周病原菌の付着抑制剤及び歯周病原菌の付着抑制剤を含有してなる口腔用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
歯周炎は、ポルフィロモナス ジンジバリスなどの歯周病原菌により引起こされる感染症である。そのため歯周炎の治療や予防には抗生物質やクロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウムといった殺菌剤を配合した口腔用組成物が提案されている。しかし、抗生物質の不適切な使用は耐性菌を生み出すことがあり、またクロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウムといったカチオン系殺菌剤を長期間使用すると、歯牙が着色するという問題があった。
【０００３】
殺菌以外の方法として、菌の付着を抑制する方法が提案されている。例えば、特開平０３−２６１７１８号公報には、分子内に特定のアミノ酸配列を有するペプチドを含有してなる口腔用組成物が細菌の歯牙及び歯周組織への付着を抑制する効果を有することが記載されている。また、特開昭５５−６９５０７号公報には、ガラクトースまたはガラクトースを含むオリゴ糖を活性成分として成る口腔組成物が歯牙表面に吸着された唾液成分へ口腔内細菌が付着するのを阻止することが記載されている。しかし、これらはポルフィロモナス ジンジバリスなどの歯周病原菌を特異的に付着阻害する効果を示すものではなかった。また、特開平０２−５３７１６号公報には、バクテロイデス・ジンジバリスの全菌体等で免疫した家禽より得られる卵等を配合した口腔用組成物が本菌の口腔内への付着を抑制することが記載されている。しかし、受動免疫には安全性上の課題があった。
【０００４】
一方、従来、口腔用組成物にラクトンを配合する技術が知られている。例えば特開昭５９−１７５４２８号公報には、δ−デカラクトン、δ−ドデカラクトン、δ−ウンデカラクトン、δ−トリデカラクトン、δ−テトラデカラクトンが、う蝕の原因菌であるミュータンス菌に対し、抗菌作用を有することが記載されている。また特開平０８−２５９４４４号公報には、第４級アンモニウム系殺菌剤とδ−ドデカラクトンを配合することにより、口腔内細菌に対し殺菌効果を増強させることが記載されている。また特開平０９−１６９６２４号公報には、特定の炭素数を有するγ−ラクトンが、歯周病、口臭、歯肉縁下歯垢及びう蝕原因菌に対して抗菌活性を有することが記載されている。
【０００５】
しかし、歯周病原菌の付着を有効に抑制するラクトンについては、従来明らかにされていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、歯周病原菌の付着を効果的に抑制する付着抑制剤及び歯周病原菌の付着抑制作用を有する組成物を提供することを、主な目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、歯周病原菌の付着を効果的に抑制する成分について、鋭意検討を重ねた結果、炭素数１１〜１６のδ−ラクトンから選ばれる少なくとも１種のラクトン類が、歯周病原菌の付着を効果的に抑制する作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は次の事項に係る。
【０００９】
項１：炭素数１１〜１６のδ−ラクトンから選ばれる少なくとも１種のラクトン類を有効成分とする歯周病原菌の付着抑制剤。
【００１０】
項２：少なくともδ−トリデカラクトン又はδ−テトラデカラクトンのいずれかを含有している項１に記載の歯周病原菌の付着抑制剤。
【００１１】
項３：項１又は２のいずれかに記載の付着抑制剤を含有してなる、歯周病原菌の付着抑制作用を有する口腔用組成物。
【００１２】
項４：炭素数１１〜１６のδ−ラクトン類の含有量が、組成物全量に対し、０．００００１〜０．５重量％である、項３に記載の口腔用組成物。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について、具体的に説明する。
【００１４】
歯周病原菌とは、グラム陰性編性嫌気性棹菌やグラム陰性通性嫌気性棹菌の１種で、細菌感染症である歯周病の原因となる菌である。
【００１５】
歯周病原菌は、歯面や歯周組織への付着能、免疫回避能などを有し、歯槽骨を直接的または間接的に破壊する。
【００１６】
主な歯周病原菌としては、ポルフィロモナス ジンジバリス、アクチノバシラス、アクチノミセテムコミタンス、バクテロイデス・フォーサイスなどが挙げられる。
【００１７】
本発明における付着抑制剤及び口腔用組成物は、歯周病原菌の付着抑制作用を有し、歯周病原菌の付着抑制用として、有用に用いることができる。
【００１８】
歯周病原菌の付着抑制作用とは、歯周病原菌が、ある表面（歯の表面、上皮細胞、他の菌の表面など）に付着するのを抑制する作用である。
【００１９】
付着抑制作用は、菌を殺す殺菌作用や、菌の発育を阻害する静菌作用とは異なり、この作用によって菌が死滅することはなく、菌の発育も影響を受けない。
【００２０】
付着抑制作用によって、歯周病原菌の歯面や歯周組織への付着が効果的に抑制されることから、歯周病原菌による歯槽骨の破壊などを阻害することができ、歯周病の予防や治療に有効に利用することができる。
【００２１】
本発明の、歯周病原菌の付着抑制剤及び口腔用組成物には、有効成分として、炭素数１１〜１６のδ−ラクトンから選ばれる、少なくとも１種のラクトン類が含有される。
【００２２】
炭素数１１〜１６のδ−ラクトンとしては、例えば、δ−ウンデカラクトン、δ−トリデカラクトン、δ−テトラデカラクトン、δ−ヘキサデカラクトンなどが挙げられる。
【００２３】
このうち、δ−トリデカラクトン及びδ−テトラデカラクトンが、特に優れた歯周病原菌の付着抑制作用を奏する点で好ましい。
【００２４】
口腔用組成物は、炭素数１１〜１６のδ−ラクトンから選ばれる少なくとも１種のラクトン類を有効成分とする歯周病原菌の付着抑制剤を、適当な担体や原料と混合することによって、得られる。
【００２５】
口腔用組成物における、炭素数１１〜１６のδ−ラクトン類の配合量は、組成物全量に対して、通常、０．００００１〜０．５重量％程度、好ましくは、０．００００１〜０．２重量％程度、より好ましくは、０．００００１〜０．１重量％程度である。
【００２６】
炭素数１１〜１６のδ−ラクトン類の配合量が少なすぎると、充分な付着抑制効果が発揮されず、多すぎると、苦味の問題が起こることがある。
【００２７】
上記口腔用組成物は、液体歯磨、マウスウォッシュ、リンスなどの液体剤型や、低粘度ジェル、歯磨剤、シート状剤などの形態で用いることができる。
【００２８】
また、食品の形態でも用いることができ、例えば、トローチ、タブレット、カプセル、顆粒、粉末ジュース、チューインガム、キャンディ、グミキャンディ等の形態で用いることができる。
【００２９】
上記口腔用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、可溶化剤、界面活性剤、香味剤、甘味剤、粘結剤、研磨剤、湿潤剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、滑沢剤、懸濁剤、矯味剤又は矯臭剤、ビタミン類、皮膜形成物質、着色料、保存剤その他医薬組成物、口腔用組成物に用いられる薬効成分、食品処方設計に通常用いられる添加剤や食品素材などを配合することができる。
【００３０】
可溶化剤としては、ラクトン類を安定にする化合物であれば、特に限定されないが、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコールなどが用いられる。
【００３１】
この中で、特に、エタノール及びプロピレングリコールが、使用感の点で好ましい。
【００３２】
可溶化剤の配合量は、組成物全量に対して０．１〜３０重量％程度が好ましく、１〜１０重量％程度が特に好ましい。０．１重量％に満たないと、充分な可溶化力が得られない場合があり、３０重量％を超えると、使用感の点で好ましくない。
【００３３】
界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤または両性界面活性剤を用いることができる。
【００３４】
アニオン界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ミリルトリルサルコシン酸ナトリウムなどのアシルサルコシン酸塩、アシルグルタミン酸塩、パルミトイルグルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルタウリン塩、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルアラニン塩などのアシルアミノ酸塩、ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸塩、ラウリルスルホ酢酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、スルホコハク酸塩などが挙げられる。
【００３５】
ノニオン界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エステルなどの糖脂肪酸エステル、脂肪酸アルカノールアミド類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、ポリオキシエチレン付加モル数が８〜１０、アルキル基の炭素数が１３〜１５であるポリオキシエチレンアルキルエーテル系ノニオン界面活性剤などが挙げられる。
【００３６】
両性イオン界面活性剤としては、例えば、Ｎ−ラウリルジアミノエチルグリシン、Ｎ−ミリスチルジエチルグリシンなどのＮ−アルキルジアミノエチルグリシン、Ｎ−アルキル−Ｎ−カルボキシメチルアンモニウムベタイン、２−アルキル−１ヒドロキシエチルイミダゾリンベタインナトリウムがあげられる。
【００３７】
これらの界面活性剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。その配合量は、通常、組成物全量に対して０．０１〜３０重量％、好ましくは０．１〜５重量％である。
【００３８】
香味剤としては、例えば、メントール、カルボン酸、アネトール、オイゲノール、サリチル酸メチル、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネール、α−テルピネオール、メチルアセタート、シトロネニルアセタート、メチルオイゲノール、シネオール、リナロール、エチルリナロール、チモール、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、珪皮油、シソ油、冬緑油、丁子油、ユーカリ油、ピメント油などを用いることができる。
【００３９】
これらの香味剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。その配合量は、組成物全量に対して０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％程度である。
【００４０】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、アセスルファームカリウム、ステビオサイド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、グリチルリチン、ペリラルチン、タウマチン、アスパラチルフェニルアラニルメチルエステル、ρ−メトキシシンナミックアルデヒドなどを配合することができる。
【００４１】
これらの甘味剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。その配合量は、組成物全量に対して０．０１〜１重量％、好ましくは０．０５〜０．５重量％の割合で配合することができる。
【００４２】
粘結剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カチオン化ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウムなどのアルカリ金属アルギネート、アルギン酸プロピレングリコールエステル、キサンタンガム、トラガントガム、カラヤガム、アラビアガム、カラギーナンなどのガム類、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドンなどの合成粘結剤、シリカゲル、アルミニウムシリカゲル、ビーガム、ラポナイトなどの無機粘結剤などを用いることができる。
【００４３】
これらの粘結剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。その配合量は、組成物全量に対して、通常０．１重量％以下である。
【００４４】
研磨剤として、例えば、リン酸水素カルシウム、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、シリカ、アルミナ、アルミノシリケート、水酸化アルミニウム、ゼオライト、カオリン、結晶セルロースなどを配合することができる。
【００４５】
その配合量は、組成物全量に対して１〜４０重量％、好ましくは１０〜３０重量％の割合で配合することができる。
【００４６】
湿潤剤としては、例えば、ソルビット、グリセリン、エチレングリコール、１，３―ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリット、マルチット、ラクチットなどを用いることができる。
【００４７】
これらの湿潤剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。その配合量は、通常、組成物全量に対して３〜７０重量％である
ｐＨ調整剤としては、例えば、乳酸、パントテン酸、リン酸塩、リンゴ酸、クエン酸などを用いることができる。
【００４８】
ビタミン類としては、ビタミンＣ及びその塩、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにβカロチン、ビタミンＤ群、ビタミンＫ群、ビタミンＰなどを用いることができる。
【００４９】
賦形剤としては、ショ糖、乳糖、デンプン、ブドウ糖、結晶性セルロース、マンニット、ソルビット、キシリトール、エリスリトール、パラチニット、パラチノース、マルチトール、トレハロース、ラクチトール、還元澱粉糖、還元イソマルトオリゴ糖、カップリングシュガー、ガムベース、アラビアガム、ゼラチン、セチルメチルセルロース、軽質無水珪酸、アルミン酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸、カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウムなどを用いることができる。
【００５０】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などを用いることができる。
【００５１】
懸濁剤としては、ココナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、パセリ油、パセリ種子オイル、乳酸カルシウム、紅花油、大豆リン脂質などを用いることができる。
【００５２】
皮膜形成物質としては、酢酸フタル酸セルロース等の炭水化物誘導体、アクリル酸、アクリル酸メチル等のアクリル系共重合体、メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル等のメタアクリル系共重合体などを用いることができる。
【００５３】
矯味剤又は矯臭剤としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビアエキス、グラニュー糖、粉糖、水飴、食塩、オレンジ油、水溶性カンゾウエキス、メントール、ユーカリ油等などを用いることができる。
【００５４】
薬効成分としては、例えば、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸トコフェロール、またはニコチン酸トコフェロールなどのビタミンＥ類、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウムなどのカチオン性殺菌剤、ドデシルジアミノエチルグリシンなどの両性殺菌剤、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノールなどの非イオン性殺菌剤、デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、溶菌酵素（リテックエンザイム）などの酵素、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸カリウムなどのアルカリ金属モノフルオロフォスフェート、フッ化ナトリウム、フッ化第一錫などのフッ化物、トラネキサム酸やイプシロンアミノカプロン酸、アルミニウムクロルヒドロキシルアラントイン、ジヒドロコレステロール、グリチルリチン塩類、グリチルレチン酸、グリセロフォスフェート、クロロフィル、塩化ナトリウム、カロペプタイド、水溶性無機リン酸化合物などを用いることができる。
【００５５】
これらの成分は、１種又は２種以上を組み合わせて配合することができる。
【００５６】
上述した添加剤は、特に断らない限り、目的とする用途や、組成物の形態、使用方法等に応じて、適宜含量を調整して配合することができる。
【００５７】
【実施例】
以下の実施例及び比較例により本発明をさらに詳細するが、本発明はこれらに限定されるものではない。［％］は特に断らない限り［重量％］である。
【００５８】
実施例１〜５
ラクトン類として、表１に示される各ラクトン類を用い、濃度が表１に記載した濃度となるようプロピレングリコールに溶解して、組成物を調整した。
【００５９】
比較例１〜４
ラクトン類として、表１に示される各ラクトン類を用い、実施例と同様の方法で、組成物を調整した。
【００６０】
実施例１〜５及び比較例１〜４で作成した各組成物について、歯周病原菌の付着抑制作用を評価するための、以下の試験を行った。
【００６１】
試験方法
共凝集抑制試験（Nagataら（Journal of Dental Research 76(4):852-857, 1997）の方法）により、評価した。
【００６２】
実施例１〜５及び比較例１〜４において作成した組成物を、それぞれ２０ｍｌのトリプティケース・ソイ・ブロス（１ｍｇ／ｍｌイーストエクストラクト、５μｇ／ｍｌヘミン、１μｇ／ｍｌメナジオン添加）に添加し、各ラクトンが表１に示される濃度になるように調整した。
【００６３】
別に２０ｍｌのトリプティケース・ソイ・ブロス（１ｍｇ／ｍｌイーストエクストラクト、５μｇ／ｍｌヘミン、１μｇ／ｍｌメナジオン添加）で嫌気培養（３５℃、２４時間）したポルフィロモナス ジンジバリス２００μｌを先のトリプティケース・ソイ・ブロスに添加し、嫌気培養（３５℃、２４時間）した。ポルフィロモナス ジンジバリスをＰＢＳ(１０mmol／L Phosphate buffer、 ０.１５mol／L NaCl、 pH６．０)で希釈し、吸光度（５５０nm）で１．０に調整した。ストレプトコッカス ミティスをＰＢＳで希釈し、吸光度（５５０nm）で０．３５に調整した。ストレプトコッカス ミティス懸濁液０．５mLおよび適宜希釈したラクトン類１．５mLを吸光度計用セルに加えた。ポルフィロモナス ジンジバリス懸濁液０．５mLを加え、６秒ごとに吸光度（５５０nm）を測定し、単位時間当たりの吸光度の変化量（dAbs/dt）を求めた。ポルフィロモナス ジンジバリス懸濁液添加後７．５分まで測定し、最大の吸光度変化量を共凝集活性とした。共凝集阻害率は以下の式で求めた。
【００６４】
共凝集阻害率（％）＝
［最大吸光度変化量（コントロール）−最大吸光度変化量（テスト）
／最大吸光度変化量（コントロール）］×１００
【００６５】
【表１】

表１の結果に示されるように、炭素数１１〜１６のδ−ラクトンは、０．００００１重量％という低い濃度でもポルフィロモナス ジンジバリスの付着を効果的に抑制することが明らかになった。
【００６６】
一方、炭素数７〜１０のラクトンでは、ポルフィロモナス ジンジバリスの付着を抑制する効果は小さかった。
【００６７】
また、殺菌剤である塩化セチルピリジニウムを用い、殺菌作用と付着抑制作用との関係を調べたところ、殺菌剤を低濃度で用いても、付着抑制効果がほとんどないことが示された。これから、殺菌作用と付着抑制作用が直接関係しないことが確認された。
【００６８】
以下、処方例１〜５より、本発明の処方例を具体的に説明するが、本発明の適用範囲はこれらに限定されることはない。［％］は特に断らない限り［重量％］である。
【００６９】
処方例１
以下の処方により、常法に従い、マウスウォッシュを製造した。
【００７０】

得られたマウスウォッシュについて、上記の共凝集評価試験法で評価したところ、優れた抑制効果を示した。
【００７１】
処方例２
以下の処方により、常法に従い、液体歯磨剤を製造した。
【００７２】

得られた液体歯磨剤について、上記の共凝集評価試験法で評価したところ、優れた抑制効果を示した。
【００７３】
処方例３
以下の処方により、常法に従い、低粘度ジェルを製造した。
【００７４】

得られた低粘度ジェルについて、上記の共凝集評価試験法で評価したところ、優れた抑制効果を示した。
【００７５】
処方例４
以下の処方により、常法に従い、歯磨剤を製造した。
【００７６】

得られた歯磨剤について、上記の共凝集評価試験法で評価したところ、優れた抑制効果を示した。
【００７７】
処方例５
以下の処方により、常法に従い、練歯磨を製造した。
【００７８】

得られた練歯磨について、上記の共凝集評価試験法で評価したところ、優れた抑制効果を示した。
【００７９】
処方例６
以下の処方により、常法に従い、タブレットを製造した。
【００８０】

得られたタブレットについて、上記の共凝集評価試験法で評価したところ、優れた抑制効果を示した。
【００８１】
【発明の効果】
上述した結果に示されるように、炭素数１１〜１６のδ−ラクトンから選ばれる少なくとも１種のラクトン類を有効成分とすることによって、ポルフィロモナス ジンジバリスなどの歯周病原菌の付着が効果的に抑制される。
【００８２】
炭素数１１〜１６のδ−ラクトンから選ばれる少なくとも１種のラクトン類を有効成分として含有する、本発明の付着抑制剤及び口腔用組成物は、ポルフィロモナス ジンジバリスなどの歯周病原菌の付着を効果的に抑制する作用を有し、歯周病の予防乃至治療用として、有用に利用することができる。

Claims (3)

1. 炭素数１１〜１６のδ−ラクトンから選ばれる少なくとも１種のラクトン類を有効成分とする歯周病原菌の付着抑制剤。
2. 少なくともδ−トリデカラクトン又はδ−テトラデカラクトンのいずれかを含有している請求項１に記載の歯周病原菌の付着抑制剤。
3. 請求項１又は２のいずれかに記載の付着抑制剤を含有し、炭素数１１〜１６のδ−ラクトン類の含有量が、組成物全量に対し、０．００００１〜０．０１重量％である、歯周病原菌の付着抑制用口腔用組成物。