WO2015099152A1 - 口腔用組成物 - Google Patents

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WO2015099152A1
WO2015099152A1 PCT/JP2014/084625 JP2014084625W WO2015099152A1 WO 2015099152 A1 WO2015099152 A1 WO 2015099152A1 JP 2014084625 W JP2014084625 W JP 2014084625W WO 2015099152 A1 WO2015099152 A1 WO 2015099152A1
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hinokitiol
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oral
sodium
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澤村　茂樹
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小林製薬株式会社
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    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses

Definitions

  • the present invention relates to an oral composition having improved sterilization effect of hinokitiol.
  • the present invention improves the bactericidal action of hinokitiol, has a good taste, maintains a good taste even if inorganic powder is contained, and suppresses a rough feeling to obtain a good feeling of use. It is related with the composition for oral cavity.
  • Caries and periodontal diseases are bacterial infections in which oral bacteria in dental plaque formed in hard tissues or periodontal pockets are largely involved in the development.
  • Streptococcus mutans (S. mutans) and other streptococci are known as caries causing caries, and porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) and others are known as causative bacteria of periodontal disease. It has been. Therefore, in order to maintain the oral cavity in a healthy state, it is important to suppress the number of these pathogenic bacteria in the oral cavity to a low level.
  • bactericides are blended in oral compositions such as dentifrices and mouthwashes.
  • various bactericides are known for blending in oral compositions
  • hinokitiol is widely used in oral compositions because of its low toxicity and wide antibacterial spectrum.
  • hinokitiol has a disadvantage that its bactericidal action is relatively low and the number of pathogenic bacteria in the oral cavity cannot be sufficiently reduced.
  • various pharmaceutical formulations for improving the bactericidal action of hinokitiol have been proposed.
  • Patent Document 1 discloses that the bactericidal action can be synergistically improved by blending lemongrass citral together with hinokitiol into the oral composition.
  • hinokitiol conventionally, the relationship between the bactericidal action of hinokitiol and components such as sodium monofluorophosphate, sodium fluoride, and menthol has not been clarified.
  • bactericides and the like blended in the oral composition may contribute to worsening the taste (taste) perceived during use.
  • oral powder compositions such as dentifrices are formulated with inorganic powders to enhance the cleaning effect in the oral cavity.
  • inorganic powders give a rough feeling in the oral cavity during use. Or the taste may be reduced, which is also a cause of impairing the feeling of use.
  • the composition for oral cavity containing a bactericidal agent suppresses the number of pathogenic bacteria in the oral cavity and maintains the oral cavity in a healthy state, it is necessary to use it continuously several times a day.
  • a composition for oral cavity containing a bactericidal agent it is important that the feeling of use is good, such as good taste and reduction of the rough feeling felt on teeth and gums.
  • the feeling of use is good, such as good taste and reduction of the rough feeling felt on teeth and gums.
  • it is easy to feel irritation to the teeth and gums so that the usability of the oral composition to be used is particularly important.
  • the objective of this invention is providing the formulation technique which improves the bactericidal action of hinokitiol in the composition for oral cavity containing hinokitiol. Furthermore, the other object of the present invention is to improve the bactericidal action of hinokitiol while improving the bactericidal action of hinokitiol, and to obtain a good taste even if inorganic powder is contained. It is intended to provide a preparation technique in which a rough feeling is suppressed and a good feeling in use can be obtained.
  • the composition comprises (a) hinokitiol, (b) alkali metal fluoride, fluorophosphoric acid, and a fluorophosphoric acid salt. At least one fluorine compound selected from the group, (c) menthol, and (a) 1 part by weight of hinokitiol, (b) at least 1.25 parts by weight of fluorine compound, and (c) 7 menthol. It has been found that the bactericidal action of hinokitiol is drastically improved by containing 5 parts by weight or more.
  • Item 1 (a) hinokitiol, (b) at least one fluorine compound selected from the group consisting of fluorides of alkali metals, fluorophosphoric acid, and salts of fluorophosphoric acid, and (c) menthol, The composition for oral cavity, wherein the component (b) is 1.25 parts by weight or more and the component (c) is 7.5 parts by weight or more per 1 part by weight of the component).
  • Item 2. Item 2. The oral composition according to Item 1, further comprising (d) polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or (e) a lower alcohol.
  • Item 3. Item 3. The oral composition according to Item 1 or 2, further comprising (f) silicon dioxide.
  • Item 4. The oral composition according to Item 3, which is substantially free of calcium carbonate.
  • Item 5. The oral composition according to Item 3 or 4, which is substantially free of calcium pyrophosphate, calcium dihydrogen phosphate, and aluminum hydroxide.
  • Item 6. The oral composition according to any one of Items 1 to 5, which is a toothpaste or a liquid dentifrice.
  • the oral composition of the present invention Since the bactericidal action of hinokitiol is remarkably improved by filling hinokitiol, a specific fluorine compound, and menthol at a predetermined ratio, the oral composition of the present invention has dental caries and periodontal disease. The number of pathogenic bacteria can be reduced, and the oral cavity can be maintained in a healthy state. Moreover, the composition for oral cavity of the present invention has a good taste and, when containing silicon dioxide as an inorganic powder, effectively maintains a rough taste during use while maintaining the good taste. It can be reduced and an excellent feeling of use can be provided.
  • the oral composition of the present invention comprises (a) hinokitiol, (b) at least one fluorine compound selected from the group consisting of fluorides of alkali metals, fluorophosphoric acid, and salts of fluorophosphoric acid, and (c ) Menthol, wherein the component (b) is 1.25 parts by weight or more and the component (c) is 7.5 parts by weight or more per 1 part by weight of the component (a).
  • the composition for oral cavity of the present invention contains the components (a) to (c) as one body, and can satisfy the specific ratio, thereby significantly improving the bactericidal action of hinokitiol. It has become.
  • the composition for oral cavity of this invention is explained in full detail.
  • Hinokitiol The composition for oral cavity of the present invention contains hinokitiol (sometimes abbreviated as “component (a)”).
  • hinokitiol may be derived from a natural product or may be chemically synthesized.
  • the hinokitiol containing essential oil obtained from the tree can also be used for the hinokitiol used by this invention irrespective of the distinction of a refined product or a crude refined product, for example.
  • the content of the component (a) in the oral composition of the present invention is appropriately set according to the formulation form and use of the oral composition, but from the viewpoint of exerting an excellent bactericidal action, 0.005 to 0.2% by weight, preferably 0.01 to 0.1% by weight, more preferably 0.01 to 0.05% by weight, still more preferably 0.01 to 0.02% by weight. .
  • the oral composition of the present invention further includes at least one fluorine compound (abbreviated as “component (b)”) selected from the group consisting of alkali metal fluorides, fluorophosphoric acid, and fluorophosphoric acid salts. In some cases).
  • component (b) selected from the group consisting of alkali metal fluorides, fluorophosphoric acid, and fluorophosphoric acid salts. In some cases).
  • the alkali metal fluoride is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples include sodium fluoride and potassium fluoride. Among these alkali metal fluorides, sodium fluoride is preferably used from the viewpoint of further improving the bactericidal action of hinokitiol.
  • the fluorophosphoric acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples include monofluorophosphoric acid and difluorophosphoric acid. Among these fluorophosphoric acids, monofluorophosphoric acid is preferably used from the viewpoint of further improving the bactericidal action and the feeling of use.
  • the salt of fluorophosphoric acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the alkali metal salt of fluorophosphoric acid more specifically, sodium salt, potassium salt of fluorophosphoric acid, etc.
  • sodium salts are preferable.
  • one of alkali metal fluoride, fluorophosphoric acid, and fluorophosphoric acid salt may be used alone, or two or more thereof may be used. You may use it in combination.
  • an alkali metal fluoride or a fluorophosphate salt preferably an alkali metal fluoride or monofluorophosphate
  • an alkali metal fluoride or monofluorophosphate More preferred are sodium fluoride and sodium monofluorophosphate, particularly preferably sodium monofluorophosphate.
  • the blending ratio of the component (b) is set to satisfy 1.25 parts by weight or more per 1 part by weight of the component (a). By satisfying such a blending ratio, it is possible to improve the bactericidal action of hinokitiol, and to realize a good feeling of use in terms of taste, reduction of the rough feeling felt on teeth and gums, and the like.
  • the lower limit of the blending ratio of the component (b) is preferably 2.5 parts by weight or more, more preferably 20 parts by weight per 1 part by weight of the component (a). As mentioned above, More preferably, 25 weight part or more is mentioned.
  • the upper limit of the blending ratio of component (b) is usually 300 parts by weight or less, preferably 200 parts by weight or less, more preferably 100 parts by weight or less per 1 part by weight of component (a).
  • the content of the component (b) in the oral composition of the present invention may be appropriately set in a range satisfying the above-mentioned blending ratio, depending on the preparation form, use, etc. of the oral composition. From the viewpoint of providing an excellent bactericidal action and usability, it is usually 0.01 to 1.5% by weight, preferably 0.025 to 1% by weight, more preferably 0.05 to 1% by weight, still more preferably 0. 2 to 1% by weight.
  • composition for oral cavity of the present invention further contains menthol (sometimes abbreviated as “component (c)”).
  • the menthol used in the present invention may be any of d-form, l-form, and dl-form, preferably l-form and dl-form. Moreover, you may use the essential oil containing a menthol as a menthol.
  • the blending ratio of the component (c) is set so as to satisfy 7.5 parts by weight or more per 1 part by weight of the component (a). By satisfying such a blending ratio, it is possible to improve the bactericidal action of hinokitiol, and to realize a good feeling of use in terms of taste, reduction of the rough feeling felt on teeth and gums, and the like. From the viewpoint of further improving the bactericidal action and the usability, the lower limit of the blending ratio of the component (c) is preferably 10 parts by weight or more, more preferably 20 parts by weight or more per 1 part by weight of the component (a). Can be mentioned.
  • the upper limit of the blending ratio of component (c) is usually 300 parts by weight or less, preferably 200 parts by weight or less, more preferably 150 parts by weight or less per 1 part by weight of component (a).
  • the blending ratio of the component (c) shown here is a value converted to the amount of menthol when the essential oil containing menthol is used as the component (c).
  • the content of the component (c) in the oral composition of the present invention may be appropriately set in a range satisfying the above-mentioned blending ratio, depending on the preparation form, use, etc. of the oral composition. From the viewpoint of providing an excellent bactericidal action and a feeling of use, usually 0.01 to 1.5% by weight, preferably 0.1 to 1.5% by weight, more preferably 0.2 to 1.5% by weight, More preferred is 0.4 to 1.5% by weight.
  • content of (c) component shown here is the value converted into the amount of menthol, when using the essential oil containing menthol as (c) component.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil may contain polyoxyethylene hydrogenated castor oil (may be abbreviated as “component (d)”) as necessary, in addition to the components described above.
  • component (d) polyoxyethylene hydrogenated castor oil
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil used in the present invention examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 5, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil. 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 100, and the like.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oils from the viewpoint of further improving the bactericidal action of hinokitiol and enhancing the feeling of use, preferably, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 are mentioned, More preferably, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is mentioned.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oils may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • the content of the component (d) in the oral composition of the present invention is appropriately set according to the formulation form, use, etc. of the oral composition, but is, for example, 0.1 to 5% by weight, preferably 0. 0.5 to 5% by weight, more preferably 0.5 to 3% by weight.
  • the oral composition of the present invention may contain a lower alcohol (may be abbreviated as “(e) component”) as necessary in addition to the components described above.
  • a lower alcohol may be abbreviated as “(e) component”
  • the lower alcohol used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, isobutyl alcohol, tert-butyl alcohol, 1-pentanol examples thereof include alcohols having 2 to 5 carbon atoms such as isoamyl alcohol, 2-pentanol, 3-methyl-2-butanol, 3-pentanol, and 2-methyl-2-butanol.
  • ethanol is preferably used from the viewpoint of further improving the bactericidal action and the feeling of use.
  • These lower alcohols may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • the content of the component (e) in the oral composition of the present invention is appropriately set according to the formulation form, use, etc. of the oral composition. For example, 0.01 to 20% by weight, preferably 0 25 to 20% by weight, more preferably 0.3 to 10% by weight, still more preferably 0.5 to 5% by weight.
  • Silicon dioxide may be abbreviated as “(f) component”) as an inorganic powder, if necessary, in addition to the components described above. Good.
  • the content of the component (f) in the oral composition of the present invention is appropriately set according to the formulation form, use, etc. of the oral composition, for example, 5 to 30% by weight, preferably 5 to 25%. % By weight, more preferably 10 to 20% by weight.
  • the composition for oral cavity of this invention does not contain the inorganic powder which can reduce a usability
  • calcium carbonate has a strong feeling of roughness when applied to the oral cavity, and is also a factor that impairs the taste. It is preferable that it is not substantially contained in the composition.
  • the composition for oral cavity of the present invention is not substantially contained.
  • “substantially not contained” indicates that the content is less than the content causing a decrease in the feeling of use.
  • the total of these inorganic powders is less than 5% by weight, preferably It indicates less than 3% by weight, more preferably less than 2% by weight, still more preferably less than 1% by weight, particularly preferably 0% by weight.
  • composition for oral cavity of the present invention contains, in addition to the components described above, components that are usually used in the technical field according to the formulation form of the composition for oral cavity, as long as the effects of the present invention are not impaired. Also good.
  • components include antiseptics, bactericides other than hinokitiol, antibacterial agents, anti-inflammatory agents, glucosyltransferase (GTase) inhibitors, plaque inhibitors, hypersensitivity inhibitors, tartar preventive agents, adhesives, viscous Agents, excipients, lubricants, fragrances, sweeteners, cooling agents, pigments, deodorants, surfactants other than polyoxyethylene hydrogenated castor oil, pH adjusters and the like.
  • antiseptics examples include benzoic acids, salicylic acids, sorbic acids, parabens, decalinium chloride, benzethonium chloride, benzalkonium chloride, chlorhexidine chloride, chlorhexidine gluconate, isopropylmethylphenol, triclosan, chloride
  • examples include cetylpyridinium, lysozyme chloride, chlorhexidine hydrochloride, and potassium iodide.
  • anti-inflammatory agent examples include stannous fluoride, tranexamic acid, epsilon aminocaproic acid, allantochlorohydroxyaluminum, allantoindihydroxyaluminum, allantoin, azulene, glycyrrhizinate, glycyrrhetinic acid, sodium chloride, vitamins and the like.
  • GTase inhibitors include, for example, extracts of the genus Rabbitaceae, Grapeaceae, dextranase, mutanase, stannous fluoride, tastein, tannins, ellagic acid, polyphenol, oolong tea extract Products, green tea extract, assembly, lysins, fennel, glazes, gentian, senso, rying, yellow ligatures and the like.
  • plaque inhibitor examples include zinc citrate and gluconic acid.
  • hypersensitivity inhibitor examples include potassium nitrate, aluminum lactate, strontium chloride and the like.
  • calculus preventives examples include polyphosphates, zeolites, ethane hydroxydiphosphonates, and the like.
  • the pressure-sensitive adhesive examples include polysaccharides such as pullulan, pullulan derivatives and starch; hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose salts (carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose potassium, etc.), Methyl cellulose, ethyl cellulose, polyacrylic acid, polyacrylate (sodium polyacrylate, acrylic acid / octyl acrylate copolymer), methacrylic acid copolymer (methacrylic acid and n-butyl acrylate) Celluloses such as polymers, polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate, and polymers of methacrylic acid and ethyl acrylate) Synthetic polymer materials such as carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol; lectin, alginic acid, al
  • thickener examples include glycerin, sorbitol, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, xylitol, maltitol, and lactol.
  • excipient examples include lactose, sucrose, mannitol, starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, talc, sodium stearyl fumarate, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide and the like.
  • fragrances examples include natural fragrances (such as fennel oil), synthetic fragrances, and blended fragrances thereof.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, stevioside, stevia extract, aspartame, xylitol, starch syrup, honey, sorbitol, maltitol, mannitol, erythritol, saccharides (lactose, sucrose, fructose, glucose, etc.).
  • Examples of the refreshing agent include camphor, borneol, geraniol, and essential oils containing these.
  • Examples of the dye include natural dyes, synthetic dyes, and mixtures thereof.
  • Examples of the deodorant include zinc chloride, copper chlorophyllin sodium, green coffee bean extract, burdock powder, green tea, roasted rice bran extract and the like.
  • surfactant examples include sodium polyoxyethylene lauryl ether sulfate, sodium lauryl sulfate, sodium myristyl sulfate, sodium N-lauroyl sarcosinate, sodium N-myristol sarcosinate, sodium dodecylbenzenesulfonate, hydrogenated coconut fatty acid monoglyceride
  • Anionic surfactants such as sodium monosulfate, sodium lauryl sulfoacetate, sodium ⁇ -olefin sulfonate, sodium N-palmitoyl glutamate, sodium N-methyl-N-acyl taurate; sucrose fatty acid ester, maltose fatty acid ester , Maltitol fatty acid ester, lactol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene Nonionic surfactants such as higher alcohol ethers, polyoxyethylene polyoxypropylene copolymers,
  • pH adjuster examples include acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, citric acid, phosphoric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate, sodium hydrogen citrate, sodium phosphate, phosphorus
  • pH adjuster examples include sodium oxyhydrogen.
  • composition for oral cavity of the present invention can contain a pharmaceutically acceptable carrier according to the preparation form.
  • a pharmaceutically acceptable carrier according to the preparation form.
  • the carrier is appropriately selected according to the target formulation form and contained in an appropriate amount. You can do it.
  • Shape / form The shape of the composition for oral cavity of the present invention is not particularly limited, and may be any of liquid, solid, semi-solid (gel, ointment, paste) and the like.
  • the preparation form of the oral composition of the present invention is not limited as long as it can be applied to the oral cavity and can stay in the oral cavity for a certain period of time.
  • liquid dentifrice, toothpaste, mouthwash, mouth freshener (Mouse spray, etc.) oral hygiene agents such as oral paste, gum massage cream and the like.
  • the composition for oral cavity of the present invention can be effectively sterilized by applying to the oral cavity, pathogenic bacteria that cause caries and periodontal disease, it can be used as a caries preventive agent or a periodontal disease preventive agent. .
  • the composition for oral cavity of the present invention can prevent bad breath by sterilizing these pathogenic bacteria. It can also be used as a bad breath prevention agent.
  • the amount of the oral composition of the present invention applied to the oral cavity is appropriately set according to the content of each compounding component, the formulation form of the oral composition, the expected effect, etc.
  • the dosage of the composition for oral cavity of the present invention may be set to about 0.0125 to 1.6 mg in terms of the dosage of the component (a) at a frequency of 1 to 6 times.
  • hinokitiol includes (b) at least one fluorine compound selected from the group consisting of fluorides of alkali metals, fluorophosphoric acid, and salts of fluorophosphoric acid, and (c) menthol.
  • the coexistence of hinokitiol can be improved by making it coexist so that it may become a predetermined
  • the enhancer of the present invention is an enhancer (additive) used for enhancing the bactericidal action of hinokitiol, and comprises (b) an alkali metal fluoride, a fluorophosphate, and a salt of fluorophosphate. At least one fluorine compound selected from the group, and (c) menthol as an active ingredient, (a) 1.25 parts by weight or more of component (b) per 1 part by weight of hinokitiol, and component (c) Is used in a ratio of 7.5 parts by weight or more.
  • the enhancement method of the present invention is a method for enhancing the bactericidal action of hinokitiol, wherein the hinokitiol is selected from the group consisting of (b) alkali metal fluoride, fluorophosphoric acid, and fluorophosphoric acid salt. At least one fluorine compound and (c) menthol, and (a) 1.25 parts by weight or more of component (b) and 7.5 parts by weight of component (c) per 1 part by weight of hinokitiol It is characterized by satisfying a ratio of at least part.
  • composition for oral cavity About the kind and addition amount of a component used for the enhancer and enhancement method of this invention, the composition used as application object, etc. are as having described in said "1. composition for oral cavity.”
  • Test Example 1 Evaluation of bactericidal action Oral compositions having the compositions shown in Tables 1 to 3 were prepared. About each composition for oral cavity, the bactericidal action with respect to Porphyromonas gingivalis was evaluated with the following method.
  • Porphyromonas gingivalis (JCM 12257) was inoculated into a GAM liquid medium supplemented with 1% by volume of a hemin / menadion solution, cultured at 37 ° C. for 2 days under anaerobic conditions, and a final concentration of 10 7.
  • a bacterial solution was prepared so as to be CFU / mL.
  • 0.5 ml of each oral composition was added to a 48-well plate and diluted two-fold with purified water to prepare a dilution series.
  • cetylpyridinium chloride which is a fungicide used for dentifrice, like hinokitiol
  • the improvement of bactericidal action of cetylpyridinium chloride was not recognized (Reference Example) 1-3).
  • Test Example 2 Evaluation of feeling of use An oral composition (toothpaste) having the composition shown in Table 4 was prepared. About each composition for oral cavity, the usability (taste, the rough feeling which is felt in a tooth
  • Judgment of taste and feel of roughness on teeth and gums is performed by three panelists, and the scores determined by the three panelists are summarized according to the following criteria, and feeling of use (taste, feel of roughness on teeth and gums) ) Was evaluated.
  • Table 4 shows the obtained results.
  • sodium monofluorophosphate or sodium fluoride and menthol are contained together with hinokitiol, and 1.25 parts by weight or more of sodium monofluorophosphate or sodium fluoride and 7 parts of menthol with respect to 1 part by weight of hinokitiol.
  • the amount is 5 parts by weight or more, the unpleasant taste mainly caused by hinokitiol is improved and the taste is good, and even if silicon dioxide (anhydrous silicic acid) is included as the inorganic powder, it is good.
  • the taste was maintained, and the rough feeling felt on the teeth and gums was reduced, and the feeling of use was good (Examples 15 to 18).
  • menthol was not included, and when menthol was less than 7.5 parts by weight with respect to 1 part by weight of hinokitiol, the taste was poor (Comparative Examples 14 and 15).
  • composition for oral cavity of the present invention containing 7.5 parts by weight or more, when silicon dioxide (anhydrous silicic acid) is contained as an inorganic powder, in addition to improving the sterilization action of hinokitiol, the taste is good and the inorganic powder Even if the body is included, the feeling of roughness is suppressed, and it is confirmed that it has a good feeling of use, especially the tooth root surface is exposed due to alveolar pus leakage, etc. It was confirmed to be effective for some patients.
  • silicon dioxide anhydrous silicic acid
  • Formulation example toothpaste Toothpastes (formulation examples 1 to 38) having the compositions shown in Table 5 were prepared. All of the toothpastes were improved in the bactericidal action of hinokitiol and excellent in taste. In addition, a toothpaste containing silicon dioxide as an inorganic powder is superior to a toothpaste containing other inorganic powders (calcium pyrophosphate, etc.) (formulation examples 34 to 36). It was.
  • Toothpaste A toothpaste (Prescription Examples 39 to 51) having the composition shown in Table 6 was prepared. All of the toothpastes were improved in the bactericidal action of hinokitiol, and were excellent in taste and feeling of use.
  • Formulation example Liquid dentifrice A liquid dentifrice (formulation example 52) having the composition shown in Table 7 was prepared.
  • the liquid dentifrice also improved the bactericidal action of hinokitiol, and was excellent in taste and feel.

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Abstract

【課題】本発明の目的は、ヒノキチオールを含む口腔用組成物において、ヒノキチオールの殺菌作用を向上させる製剤技術を提供することである。 【解決手段】口腔用組成物において、(a)ヒノキチオール、(b)アルカリ金属のフッ化物、フルオロリン酸、及びフルオロリン酸の塩よりなる群から選択される少なくとも１種のフッ素化合物、(c)メントールを含有させ、更に(a)ヒノキチオール１重量部当たり、(b)フッ素化合物を１．２５重量部以上、且つ(c)メントールを７．５重量部以上含有させることによって、ヒノキチオールの殺菌作用が飛躍的に向上する。

Description

口腔用組成物

　本発明は、ヒノキチオールの殺菌作用を向上させた口腔用組成物に関する。また、本発明は、ヒノキチオールの殺菌作用を向上させつつ、良好な呈味で、無機粉体が含まれていても良好な呈味が維持され、ザラザラ感が抑制されて良好な使用感が得られる口腔用組成物に関する。

　現代社会では、食生活の多様化等により、う蝕、歯周病等の口腔内疾患が蔓延している。う蝕及び歯周病は、硬組織又は歯周ポケット内に形成されたデンタルプラーク内の口腔内細菌が発症に大きく関与している細菌感染症である。う蝕の原因菌としては、ストレプトコッカス・ミュータンス（S.mutans）等の連鎖球菌が知られており、また、歯周病の原因菌としてはポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)等が知られている。そのため、口腔内を健常な状態に維持するためには、口腔内におけるこれらの病原菌数を低レベルに抑えることが重要である。

　従来、う蝕や歯周病の病原菌数を低下させるために、歯磨剤や洗口剤等の口腔用組成物に殺菌剤が配合されている。口腔用組成物に配合される殺菌剤は種々知られているが、ヒノキチオールは、低毒性で幅広い抗菌スペクトルを示すため、口腔用組成物に広く使用されている。その一方で、ヒノキチオールには、殺菌作用が比較的低く、口腔内の病原菌数を十分に低減できないという欠点がある。そこで、従来、ヒノキチオールの殺菌作用を向上させるための製剤処方について種々提案されている。例えば、特許文献１には、口腔用組成物にヒノキチオールと共にレモングラスシトラールを配合することによって、殺菌作用を相乗的に向上させ得ることが開示されている。しかしながら、従来、ヒノキチオールの殺菌作用と、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、メントール等の成分との関係については、明らかにされていない。

　一方、口腔用組成物に配合される殺菌剤等は、使用時に知覚される味（呈味）を悪化させる一因になっていることがある。また、歯磨剤等の口腔用組成物には、一般的に、口腔内の洗浄効果を高めるために無機粉体が配合されているが、無機粉体は、使用時に口腔内でザラザラ感を与えたり、呈味を低下させたりすることがあり、使用感を損ねる原因にもなっている。殺菌剤を含む口腔用組成物によって、口腔内の病原菌数を抑え口腔内を健常な状態に維持させるには、１日数回の頻度で継続的に使用することが必要とされることを考慮すると、殺菌剤を含む口腔用組成物では、良好な呈味、歯や歯茎に感じるザラザラ感の低減等、使用感が良好であることが重要になる。とりわけ、歯槽膿漏等が原因で歯根面が露出している患者では、歯や歯茎に刺激を感じ易いため、使用する口腔用組成物の使用感が良好であることは特に重視される。

　このような従来技術を背景として、ヒノキチオールの殺菌作用を向上させる新たな口腔用組成物の開発が求められており、更には、ヒノキチオールの殺菌作用の向上に加え、呈味が良好で、無機粉体が含まれていてもザラザラ感が抑制されており、良好な使用感を備える口腔用組成物の開発も求められている。

特開２００７－６３１６６号公報

　本発明の目的は、ヒノキチオールを含む口腔用組成物において、ヒノキチオールの殺菌作用を向上させる製剤技術を提供することである。更に、本発明の他の目的は、ヒノキチオールを含む口腔用組成物において、ヒノキチオールの殺菌作用を向上させつつ、呈味が良好で、無機粉体が含まれていても良好な呈味が得られ、ザラザラ感が抑制されており、良好な使用感が得られる製剤技術を提供することである。

　本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、口腔用組成物において、(a)ヒノキチオール、(b)アルカリ金属のフッ化物、フルオロリン酸、及びフルオロリン酸の塩よりなる群から選択される少なくとも１種のフッ素化合物、(c)メントールを含有させ、更に(a)ヒノキチオール１重量部当たり、(b)フッ素化合物を１．２５重量部以上、且つ(c)メントールを７．５重量部以上含有させることによって、ヒノキチオールの殺菌作用が飛躍的に向上することを見出した。更に、上記特定の組成を備える口腔用組成物に、無機粉体として二酸化ケイ素を選択して配合することによって、使用時の良好な呈味を維持しながら、歯や歯茎に感じるザラザラ感も低減でき、良好な使用感が得られることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。

　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。

項１．　(a)ヒノキチオール、(b)アルカリ金属のフッ化物、フルオロリン酸、及びフルオロリン酸の塩よりなる群から選択される少なくとも１種のフッ素化合物、並びに(c)メントールを含有し、前記(a)成分１重量部当たり、前記(b)成分が１．２５重量部以上、且つ前記(c)成分が７．５重量部以上であることを特徴とする、口腔用組成物。

項２．　更に、(d)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又は(e)低級アルコールを含有する、項１に記載の口腔用組成物。

項３．　更に、(f)二酸化ケイ素を含有する、項１又は２に記載の口腔用組成物。

項４．　炭酸カルシウムを実質的に含まない、項３に記載の口腔用組成物。

項５．　ピロリン酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、及び水酸化アルミニウムを実質的に含まない、項３又は４に記載の口腔用組成物。

項６．　練歯磨剤又は液状歯磨剤である、項１～５のいずれかに記載の口腔用組成物。

　本発明の口腔用組成物は、ヒノキチオール、特定のフッ素化合物、及びメントールを所定の比率で充足することによって、ヒノキチオールの殺菌作用が格段に向上しているので、口腔内でう蝕及び歯周病の病原菌の菌数を低下させ、口腔内を健常な状態に維持させることができる。また、本発明の口腔用組成物は、良好な呈味を備え、無機粉体として二酸化ケイ素を含有する場合には、前記良好な呈味を維持しつつ、使用時のザラザラ感を効果的に低減でき、優れた使用感を備えさせることができる。

１．口腔用組成物

　本発明の口腔用組成物は、(a)ヒノキチオール、(b)アルカリ金属のフッ化物、フルオロリン酸、及びフルオロリン酸の塩よりなる群から選択される少なくとも１種のフッ素化合物、並びに(c)メントールを含有し、前記(a)成分１重量部当たり、前記(b)成分が１．２５重量部以上、且つ前記(c)成分が７．５重量部以上であることを特徴とする。このように、本発明の口腔用組成物は、(a)～(c)成分を一体として含有し、且つ特定の比率を充足することによって、ヒノキチオールの殺菌作用を格段に向上させることが可能になっている。以下、本発明の口腔用組成物について詳述する。

(a)ヒノキチオール

　本発明の口腔用組成物は、ヒノキチオール（「(a)成分」と略記することもある）を含有する。

　本発明において、ヒノキチオールは、天然物由来のものを使用してもよく、化学合成されたものを使用してもよい。また、本発明で使用されるヒノキチオールは、精製品又は粗精製品の別を問わず、例えば、樹木から得られたヒノキチオール含有精油を使用することもできる。

　本発明の口腔用組成物における(a)成分の含有量については、当該口腔用組成物の製剤形態や用途等に応じて適宜設定されるが、優れた殺菌作用を発揮させるという観点から、通常０．００５～０．２重量％、好ましくは０．０１～０．１重量％、より好ましくは０．０１～０．０５重量％、更に好ましくは０．０１～０．０２重量％が挙げられる。

(b)フッ素化合物

　本発明の口腔用組成物は、更に、アルカリ金属のフッ化物、フルオロリン酸、及びフルオロリン酸の塩よりなる群から選択される少なくとも１種のフッ素化合物（「(b)成分」と略記することもある）を含有する。

　アルカリ金属のフッ化物としては、薬学的に許容できることを限度として特に制限されないが、具体的には、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム等が挙げられる。これらのアルカリ金属のフッ化物の中でも、ヒノキチオールの殺菌作用をより一層向上させるという観点から、好ましくはフッ化ナトリウムが挙げられる。

　フルオロリン酸としては、薬学的に許容できることを限度として特に制限されないが、具体的には、モノフルオロリン酸、ジフルオロリン酸等が挙げられる。これらのフルオロリン酸の中でも、殺菌作用及び使用感をより一層向上させるという観点から、好ましくはモノフルオロリン酸が挙げられる。

　フルオロリン酸の塩としては、薬学的に許容できることを限度として特に制限されないが、例えば、前記フルオロリン酸のアルカリ金属塩、より具体的には、前記フルオロリン酸のナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。これらのフルオロリン酸の塩の中でも、好ましくはナトリウム塩が挙げられる。

　本発明の口腔用組成物において、(b)成分として、アルカリ金属のフッ化物、フルオロリン酸、及びフルオロリン酸の塩の中から１種を単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　これらの(b)成分の中でも、殺菌作用及び使用感をより一層向上させるという観点から、好ましくはアルカリ金属のフッ化物、フルオロリン酸の塩；より好ましくはアルカリ金属のフッ化物、モノフルオロリン酸の塩；更に好ましくはフッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、特に好ましくはモノフルオロリン酸ナトリウムが挙げられる。

　本発明の口腔用組成物において、(b)成分の配合比率は、前記(a)成分１重量部当たり、１．２５重量部以上を充足するように設定される。このような配合比率を満たすことによって、ヒノキチオールの殺菌作用を向上させ、更には呈味、歯や歯茎に感じるザラザラ感の低減等の点で良好な使用感を実現することが可能になる。殺菌作用及び使用感をより一層向上させるという観点から、(b)成分の配合比率の下限として、前記(a)成分１重量部当たり、好ましくは２．５重量部以上、より好ましくは２０重量部以上、更に好ましくは２５重量部以上が挙げられる。また、(b)成分の配合比率の上限として、前記(a)成分１重量部当たり、通常３００重量部以下、好ましくは２００重量部以下、より好ましくは１００重量部以下が挙げられる。

　本発明の口腔用組成物における(b)成分の含有量については、当該口腔用組成物の製剤形態や用途等に応じて、前記配合比率を充足する範囲で適宜設定すればよいが、より一層優れた殺菌作用及び使用感を備えさせるという観点から、通常０．０１～１．５重量％、好ましくは０．０２５～１重量％、より好ましくは０．０５～１重量％、更に好ましくは０．２～１重量％が挙げられる。

(c)メントール

　本発明の口腔用組成物は、更に、メントール（「(c)成分」と略記することもある）を含有する。

　本発明で使用されるメントールは、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよいが、好ましくはｌ体、ｄｌ体が挙げられる。また、メントールとして、メントールを含む精油を使用してもよい。

　本発明の口腔用組成物において、(c)成分の配合比率は、前記(a)成分１重量部当たり、７．５重量部以上を充足するように設定される。このような配合比率を満たすことによって、ヒノキチオールの殺菌作用を向上させ、更には呈味、歯や歯茎に感じるザラザラ感の低減等の点で良好な使用感を実現することが可能になる。殺菌作用及び使用感をより一層向上させるという観点から、(c)成分の配合比率の下限として、前記(a)成分１重量部当たり、好ましくは１０重量部以上、更に好ましくは２０重量部以上が挙げられる。また、(c)成分の配合比率の上限として、前記(a)成分１重量部当たり、通常３００重量部以下、好ましくは２００重量部以下、更に好ましくは１５０重量部以下が挙げられる。なお、ここで示す(c)成分の配合比率は、(c)成分としてメントールを含む精油を使用する場合にはメントール量に換算した値である。

　本発明の口腔用組成物における(c)成分の含有量については、当該口腔用組成物の製剤形態や用途等に応じて、前記配合比率を充足する範囲で適宜設定すればよいが、より一層優れた殺菌作用及び使用感を備えさせるという観点から、通常０．０１～１．５重量％、好ましくは０．１～１．５重量％、より好ましくは０．２～１．５重量％、更に好ましくは０．４～１．５重量％が挙げられる。なお、ここで示す(c)成分の含有量は、(c)成分としてメントールを含む精油を使用する場合にはメントール量に換算した値である。

(d)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油

　本発明の口腔用組成物は、前述する成分に加えて、必要に応じてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（「(d)成分」と略記することもある）を含んでいてもよい。このようにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有することによって、ヒノキチオールの殺菌作用をより一層向上させ、更には使用感をより高めることが可能になる。

　本発明で使用されるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、具体的には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の中でも、ヒノキチオールの殺菌作用をより一層向上させ、使用感を高めるという観点から、好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられ、より好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられる。

　これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　本発明の口腔用組成物における(d)成分の含有量については、当該口腔用組成物の製剤形態や用途等に応じて適宜設定されるが、例えば０．１～５重量％、好ましくは０．５～５重量％、更に好ましくは０．５～３重量％が挙げられる。

(e)低級アルコール



　本発明の口腔用組成物は、前述する成分に加えて、必要に応じて低級アルコール（「(e)成分」と略記することもある）を含んでいてもよい。このように低級アルコールを含有することによって、ヒノキチオールの殺菌作用をより一層向上させ、更には使用感をより高めることが可能になる。

　本発明で使用される低級アルコールとしては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、１－ペンタノール、イソアミルアルコール、２－ペンタノール、３－メチル－２－ブタノール、３－ペンタノール、２－メチル－２－ブタノール等の炭素数２～５のアルコールが挙げられる。これらの低級アルコールの中でも、殺菌作用及び使用感をより一層向上させるという観点から、好ましくはエタノールが挙げられる。

　これらの低級アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　本発明の口腔用組成物における(e)成分の含有量については、当該口腔用組成物の製剤形態や用途等に応じて適宜設定されるが、例えば０．０１～２０重量％、好ましくは０．２５～２０重量％、より好ましくは０．３～１０重量％、更に好ましくは０．５～５重量％が挙げられる。

(f)二酸化ケイ素　本発明の口腔用組成物は、前述する成分に加えて、必要に応じて無機粉体として二酸化ケイ素（「(f)成分」と略記することもある）を含んでいてもよい。

　従来の口腔用組成物では、配合する無機粉体の種類によっては、呈味を損なわせたり、ザラザラ感が表出したりして、使用感を低下させることがある。しかしながら、無機粉体として二酸化ケイ素を選択することによって、本発明の口腔用組成物の本来の良好な呈味を維持しつつザラザラ感を効果的に低減でき、優れた使用感を備えさせることができる。

　本発明の口腔用組成物における(f)成分の含有量については、当該口腔用組成物の製剤形態や用途等に応じて適宜設定されるが、例えば５～３０重量％、好ましくは５～２５重量％、更に好ましくは１０～２０重量％が挙げられる。

　また、本発明の口腔用組成物は、使用感を低下させ得る無機粉体を実質的に含まないことが好ましい。例えば、炭酸カルシウムは、口腔内に適用した際にザラザラ感が強く感じられ、しかも呈味を損なわせる要因となるため、良好な使用感の付与を目的とする場合には、本発明の口腔用組成物において実質的に含まれていないことが好ましい。また、ピロリン酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、及び水酸化アルミニウムについても、ザラザラ感が感じられ易くなり、使用感を損なわせる一因になるため、良好な使用感の付与を目的とする場合には、本発明の口腔用組成物において実質的に含まれていないことが好ましい。ここで、「実質的に含まれていない」とは、使用感の低下をきたす含有量未満であることを示し、具体的には、これらの無機粉体の合計で５重量％未満、好ましくは３重量％未満、より好ましくは２重量％未満、更に好ましくは１重量％未満、特に好ましくは０重量％であることを示す。

その他の成分

　本発明の口腔用組成物は、前述する成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲で、口腔用組成物の製剤形態に応じて、当該技術分野で通常使用される成分を含有していてもよい。このような成分としては、例えば、防腐剤、ヒノキチオール以外の殺菌剤、抗菌剤、消炎剤、グルコシルトランスフェラーゼ（ＧＴａｓｅ）阻害剤、プラーク抑制剤、知覚過敏抑制剤、歯石予防剤、粘着剤、粘稠剤、賦形剤、滑沢剤、香料、甘味剤、清涼化剤、色素、消臭剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油以外の界面活性剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。

　防腐剤、殺菌剤、抗菌剤としては、例えば、安息香酸類、サリチル酸類、ソルビン酸類、パラベン類、塩化デカリニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、塩化リゾチーム、塩酸クロルヘキシジン、ヨウ化カリウム等が挙げられる。

　消炎剤としては、例えば、フッ化第１スズ、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、アラントイン、アズレン、グリチルリチン酸塩、グリチルレチン酸、塩化ナトリウム、ビタミン類等が挙げられる。

　ＧＴａｓｅ阻害剤としては、例えば、アカバナ科マツヨイグサ属植物の抽出物、ブドウ科ブドウ属植物の抽出物、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、フッ化第一錫、タステイン、タンニン類、エラグ酸、ポリフェノール、ウーロン茶抽出物、緑茶抽出物、センブリ、タイソウ、ウイキョウ、芍薬、ゲンチアナ、センソ、龍胆、黄連等が挙げられる。

　プラーク抑制剤としては、例えばクエン酸亜鉛やグルコン酸等が挙げられる。

　知覚過敏抑制剤としては、例えば、硝酸カリウム、乳酸アルミニウム、塩化ストロンチウム等が挙げられる。

　歯石予防剤としては、例えば、ポリリン酸塩類、ゼオライト、エタンヒドロキシジホスフォネート等が挙げられる。

　粘着剤としては、例えば、プルラン、プルラン誘導体、デンプン等の多糖類；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩類（カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム等）、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩（ポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体等）、メタアクリル酸類の共重合体（メタアクリル酸とアクリル酸 ｎ－ブチルの重合体、メタアクリル酸とメタアクリル酸メチルの重合体及びメタアクリル酸とアクリル酸エチルの重合体等）等のセルロース系高分子物質；カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の合成高分子物質；レクチン、アルギン酸、アルギン酸塩（アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、アルギン酸トリエタノールアミン、アルギン酸トリイソプロパノールアミン、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ブチルアミン、アルギン酸ジアミルアミン等）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、寒天、キトサン、カラギーナン等の天然系高分子物質；コラーゲン、ゼラチン等のアミノ酸系高分子物質；アラビアガム、カラヤガム、トラガカントガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアガム、タマリンドガム、ジェランガム等のゴム系高分子物質等が挙げられる。

　粘稠剤としては、例えば、グリセリン、ソルビトール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリトール、マルチトール、ラクトール等が挙げられる。

　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、マンニトール、デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。

　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。

　香料としては、例えば、天然香料（ウイキョウ油等）、合成香料、これらの調合香料等が挙げられる。

　甘味剤としては、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ステビアエキス、アスパルテーム、キシリトール、水飴、蜂蜜、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、糖類（乳糖、白糖、果糖、ブドウ糖等）等が挙げられる。

　清涼化剤としては、例えば、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、これらを含む精油等が挙げられる。
色素としては、例えば、天然色素、合成色素、これらの混合物が挙げられる。

　消臭剤としては、例えば、塩化亜鉛、銅クロロフィリンナトリウム、コーヒー生豆抽出物、ゴボウパウダー、緑茶、焙煎米糠エキス等が挙げられる。

　界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、Ｎ－ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ－ミリストリルサルコシン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、α－オレフィンスルホン酸ナトリウム、Ｎ－パルミトイルグルタルミン酸ナトリウム、Ｎ－メチル－Ｎ－アシルタウリンナトリウム等の陰イオン性界面活性剤；ショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、マルチトール脂肪酸エステル、ラクトール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤；ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルジメチルアミンオキシド、２-アルキル－Ｎ－カルボキシメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルイミダゾリウムベタイン、Ｎ－ラウリルジアミノエチルグリシン、Ｎ－ミリスチルジアミノエチルグリシン、Ｎ－アルキル－１－ヒドロキシエチルイミダゾリンベタインナトリウム等の両性界面活性剤；塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム等の陽イオン性界面活性剤が挙げられる。

　ｐＨ調整剤としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、クエン酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等が挙げられる。

　本発明の口腔用組成物は、その製剤形態に応じて、薬学的に許容される担体を含むことができる。このような担体については、製剤形態に応じて、使用し得るものが知られており、本発明の口腔用組成物では、目的の製剤形態に応じて、上記担体を適宜選択して適用量含有させればよい。

形状・製剤形態

　本発明の口腔用組成物の形状については、特に制限されず、液状、固形状、半固形状（ゲル状、軟膏状、ペースト状）等のいずれであってもよい。

　本発明の口腔用組成物の製剤形態は、口腔内に適用されて口腔内で一定時間滞留し得るものである限り制限されないが、例えば、液状歯磨剤、練歯磨剤、含嗽剤、口中清涼剤（マウススプレー等）、口腔用パスタ剤、歯肉マッサージクリーム等の口腔衛生剤が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液状歯磨剤、練歯磨剤、口腔用パスタ剤、より好ましくは液状歯磨剤、練歯磨剤、更に好ましくは練歯磨剤が挙げられる。

使用方法

　本発明の口腔用組成物は、口腔内に適用することにより、う蝕や歯周病の発症要因となる病原菌を効果的に殺菌できるので、う蝕予防剤や歯周病予防剤として使用できる。また、う蝕や歯周病の発症要因となる病原菌は、口臭の原因にもなっているので、本発明の口腔用組成物は、これらの病原菌を殺菌することにより、口臭を予防することができ、口臭予防剤として使用することもできる。

　本発明の口腔用組成物の口腔内への適用量については、各配合成分の含有量、口腔用組成物の製剤形態、期待される効果等に応じて適宜設定されるが、例えば、１日に１～６回の頻度で、１回当たり、本発明の口腔用組成物の適用量を、(a)成分の適用量換算で０．０１２５～１．６ｍｇ程度に設定すればよい。

２．ヒノキチオールの殺菌作用の増強剤、ヒノキチオールの殺菌作用の増強方法

　前述するように、(a)ヒノキチオールに、(b)アルカリ金属のフッ化物、フルオロリン酸、及びフルオロリン酸の塩よりなる群から選択される少なくとも１種のフッ素化合物、並びに(c)メントールを所定の配合比率となるように共存させることによって、ヒノキチオールの殺菌作用を向上させることができる。従って、本発明は、更に下記態様の増強剤及び増強方法を提供する。

　本発明の増強剤は、ヒノキチオールの殺菌作用を増強するために使用される増強剤（添加剤）であって、(b)アルカリ金属のフッ化物、フルオロリン酸、及びフルオロリン酸の塩よりなる群から選択される少なくとも１種のフッ素化合物、並びに(c)メントールを有効成分とし、(a)ヒノキチオール１重量部当たり、前記(b)成分が１．２５重量部以上、且つ前記(c)成分が７．５重量部以上の比率で使用されることを特徴とする。

　また、本発明の増強方法は、ヒノキチオールの殺菌作用を増強させる方法であって、ヒノキチオールに、(b)アルカリ金属のフッ化物、フルオロリン酸、及びフルオロリン酸の塩よりなる群から選択される少なくとも１種のフッ素化合物、並びに(c)メントールを共存させ、且つ(a)ヒノキチオール１重量部当たり、前記(b)成分が１．２５重量部以上、且つ前記(c)成分が７．５重量部以上の比率を充足させることを特徴とする。

　本発明の増強剤及び増強方法に使用される成分の種類や添加量、適用対象となる組成物等については、前記「１．口腔用組成物」に記載の通りである。

　以下に、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

試験例１：殺菌作用の評価

　表１～３に示す組成の口腔用組成物を調製した。各口腔用組成物について、以下の方法でポルフィロモナス・ジンジバリスに対する殺菌作用を評価した。

　先ず、ヘミン・メナジオン溶液を１容量％添加したＧＡＭ液体培地に、ポルフィロモナス・ジンジバリス（ＪＣＭ　１２２５７）を植菌し、嫌気条件下、３７℃で、２日間培養を行ない、終濃度が１０7ＣＦＵ／ｍＬとなるように菌液を調製した。別途、４８穴プレートに各口腔用組成物０．５ｍｌを添加し、精製水を用いて２倍ずつ希釈し、希釈系列を作成した。更に、口腔用組成物を添加した各ウェルに、ヘミン・メナジオン溶液を終濃度が１容量％となるように添加し、２倍濃度のＧＡＭ液体培地を加え、更に前記で得られた菌液を１０μＬ添加し、嫌気条件下、３７℃で、２日間培養を行った。培養後、培養液の混濁の有無を確認し、最小発育阻止濃度（％）を判定した。なお、比較例１及び５～１３、並びに実施例１～１１では、ヒノキチオールの最小発育阻止濃度を算出した。比較例２では、モノフルオロリン酸ナトリウムの最小発育阻止濃度を算出した。比較例３では、フッ化ナトリウムの最小発育阻止濃度を算出した。比較例４ではｌ－メントールの最小発育阻止濃度を算出した。参考例１～３では、塩化セチルピリジニウムの最小発育阻止濃度を算出した。更に、下記の式に従って、殺菌作用の増強倍率を算出した。

Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001

　得られた結果を表１～３に示す。この結果、ヒノキチオールと共に、モノフルオロリン酸ナトリウム又はフッ化ナトリウムとメントールを含有し、更にヒノキチオール１重量部に対して、モノフルオロリン酸ナトリウム又はフッ化ナトリウムが１．２５重量部以上且つメントールが７．５重量部以上である場合には、殺菌作用が飛躍的に向上することが明らかとなった（実施例１～１１）。とりわけ、ヒノキチオール１重量部に対して、メントールが１０重量部以上、特に２０重量部以上である場合には、殺菌作用が格段顕著に向上することが確認された（実施例１～７及び９～１１）。更に、ヒノキチオール、モノフルオロリン酸ナトリウム、及びメントールに加えて、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とエタノールを含有する場合には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とエタノールを含まない場合に比べて殺菌作用の更なる向上が認められた（実施例５及び９）。

　一方、ヒノキチオールと共に、モノフルオロリン酸ナトリウムとメントールを含有していても、ヒノキチオール１重量部に対して、メントールが７．５重量部を下回る場合には、殺菌作用の向上は認められなかった（比較例５及び６）。更に、ヒノキチオールと共に、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化ナトリウム及びメントールと同様に歯磨剤に汎用されるグリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、ムクロジエキス、トウキエキス、シャクヤクエキス、又はケイヒアルデヒドを含有させても、殺菌作用の向上は認められなかった（比較例７～１３）。また、ヒノキチオールと同様に歯磨剤に使用される殺菌剤である塩化セチルピリジニウムと共に、モノフルオロリン酸ナトリウム及びメントールを含有させても、塩化セチルピリジニウムの殺菌作用の向上は認められなかった（参考例１～３）。

　以上の結果から、ヒノキチオールと共に、モノフルオロリン酸ナトリウム又はフッ化ナトリウムとメントールを所定の比率で組み合わせることによって、ヒノキチオールの殺菌作用の飛躍的な向上が認められることが確認された。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004

試験例２：使用感の評価

　表４に示す組成の口腔用組成物（練歯磨剤）を調製した。各口腔用組成物について、以下の方法で使用感（呈味、歯や歯茎に感じるザラザラ感）の評価を行った。

　各口腔用組成物約０．５ｇを口の中に含み、歯ブラシによるブラッシングをした際の呈味及び歯や歯茎に感じるザラザラ感について、以下の判定基準に従って判定した。

＜呈味の判定基準＞

５点：良い。

４点：やや良い。

３点：どちらともいえない。

２点：やや悪い

１点：悪い。

＜歯や歯茎に感じるザラザラ感の判定基準＞

５点：歯や歯茎にザラザラ感を感じない。

４点：歯や歯茎にザラザラ感を僅かにのみ感じる。

３点：どちらともいえない。

２点：歯や歯茎にザラザラ感が感じられる。

１点：歯や歯茎にザラザラ感が強く感じられる。

　呈味及び歯や歯茎に感じるザラザラ感の判定は、３名のパネラーによって行い、３名のパネラーによって判定された評点を下記の基準でまとめ、使用感（呈味、歯や歯茎に感じるザラザラ感）を評価した。

◎：３名の評点の合計が１２点以上

○：３名の評点の合計が９点以上１１点以下

△：３名の評点の合計が６点以上８点以下

×：３名の評点の合計が５点以下

　得られた結果を表４に示す。この結果、ヒノキチオールと共に、モノフルオロリン酸ナトリウム又はフッ化ナトリウムとメントールを含有し、更にヒノキチオール１重量部に対して、モノフルオロリン酸ナトリウム又はフッ化ナトリウムが１．２５重量部以上且つメントールが７．５重量部以上である場合において、主にヒノキチオールに起因する不快な呈味が改善されて良好な呈味となり、且つ無機粉体として二酸化ケイ素（無水ケイ酸）を含んでいても、良好な呈味が維持され、更には歯や歯茎に感じるザラザラ感も低減されており、使用感が良好であった（実施例１５～１８）。一方、メントールを含まない場合、及びヒノキチオール１重量部に対してメントールが７．５重量部を下回る場合では、呈味が劣っていた（比較例１４及び１５）。

　一方、ヒノキチオールと共に、モノフルオロリン酸ナトリウム又はフッ化ナトリウムとメントールを含有し、更にヒノキチオール１重量部に対して、モノフルオロリン酸ナトリウム又はフッ化ナトリウムが１．２５重量部以上且つメントールが７．５重量部以上である場合において、無機粉体として炭酸カルシウムを含んでいると、歯や歯茎にザラザラ感が強く感じられ、使用感が著しく劣っており、更には呈味も劣っていた（実施例１９）。また、無機粉体として、ピロリン酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、及び水酸化アルミニウムを含む場合でも、歯や歯茎にザラザラ感が感じられ、使用感が十分満足できるものではなかった（実施例２０～２２）。以上の結果から、ヒノキチオールと共に、モノフルオロリン酸ナトリウム又はフッ化ナトリウムとメントールを含有し、更にヒノキチオール１重量部に対して、モノフルオロリン酸ナトリウム又はフッ化ナトリウムが１．２５重量部以上且つメントールが７．５重量部以上含有する本発明の口腔用組成物において、無機粉体として二酸化ケイ素（無水ケイ酸）を含む場合、ヒノキチオールの殺菌作用の向上に加え、呈味が良好で、無機粉体が含まれていてもザラザラ感が抑制されており、良好な使用感を備えることが確認され、とりわけ、歯や歯茎に刺激を感じ易い、歯槽膿漏等が原因で歯根面が露出している患者に対して、有効であることが確認された。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005

処方例：練歯磨剤

　表５に示す組成の練歯磨剤（処方例１～３８）を調製した。いずれの練歯磨剤も、ヒノキチオールの殺菌作用が向上されており、呈味に優れるものであった。また、無機粉体として、二酸化ケイ素を含有する練歯磨剤は、他の無機粉体（ピロリン酸カルシウム等）を含有する練歯磨剤（処方例３４～３６）に比べて使用感に優れるものであった。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006

処方例：練歯磨剤　表６に示す組成の練歯磨剤（処方例３９～５１）を調製した。いずれの練歯磨剤も、ヒノキチオールの殺菌作用が向上されており、呈味及び使用感に優れるものであった。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
処方例：液状歯磨剤

　表７に示す組成の液状歯磨剤（処方例５２）を調製した。当該液状歯磨剤も、ヒノキチオールの殺菌作用が向上されており、呈味及び使用感に優れるものであった。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008

Claims (6)


  1. 　(a)ヒノキチオール、(b)アルカリ金属のフッ化物、フルオロリン酸、及びフルオロリン酸の塩よりなる群から選択される少なくとも１種のフッ素化合物、並びに(c)メントールを含有し、前記(a)成分１重量部当たり、前記(b)成分が１．２５重量部以上、且つ前記(c)成分が７．５重量部以上であることを特徴とする、口腔用組成物。

  2. 　更に、(d)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又は(e)低級アルコールを含有する、請求項１に記載の口腔用組成物。

  3. 　更に、(f)二酸化ケイ素を含有する、請求項１又は２に記載の口腔用組成物。

  4. 　炭酸カルシウムを実質的に含まない、請求項３に記載の口腔用組成物。

  5. 　ピロリン酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、及び水酸化アルミニウムを実質的に含まない、請求項３又は４に記載の口腔用組成物。

  6. 　練歯磨剤又は液状歯磨剤である、請求項１～５のいずれかに記載の口腔用組成物。
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