JP5880298B2 - 液体口腔用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、アスコルビン酸リン酸エステル又はその塩とカチオン性殺菌剤を含有し、調製直後における液体製剤の着色及びニゴリが抑えられ、澄明な外観を与えることができる液体口腔用組成物に関する。

アスコルビン酸は、生体中で酵素活性発現に重要な役割を演じ、多様な生理活性を持つことが知られている。特に、プロリル及びリジルヒドロキシラーゼの補酵素として作用し、コラーゲン合成に必須であるとされている。このため、コラーゲンの破壊に伴う歯肉炎、歯周炎の予防、治療に有用で、従来からアスコルビン酸誘導体が種々開発され、特にアスコルビン酸リン酸エステル及びその塩が注目されている。しかし、アスコルビン酸リン酸エステル類を口腔用組成物に配合すると、経時において残存率低下や製剤の着色、オリ発生などが生じ易いという問題があり、従来からこれらの改善策は種々提案されている。

一方、歯周病やう蝕の予防にはプラークの抑制が重要であり、プラークの抑制を目的として殺菌剤が液体口腔用組成物において広く用いられている。これらの殺菌剤の中でカチオン性殺菌剤は、口腔細菌の殺菌効果，プラーク抑制効果，歯肉炎改善効果を有することから広く使用されている。

従来、アスコルビン酸又はその誘導体とカチオン性殺菌剤とを併用した液体口腔用組成物としては、特許文献１（特開平１１−１２１４２号公報）に、抗プラスミン剤とアスコルビン酸又はその誘導体を併用した歯肉の炎症予防・改善効果を与える口腔用組成物が提案され、この特許文献１には、実施例７としてアスコルビン酸−２−硫酸エステルナトリウム、塩化セチルピリジニウムが配合され、更にノニオン性界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０）が配合された洗口剤が記載されている。

また、特許文献２（特開２０００−２５６１５３号公報）には、アスコルビン酸又はその誘導体と、カルボキシル基を有するキレート剤と、縮合リン酸、フィチン酸等のリン酸基を有するキレート剤とを配合することで、アスコルビン酸又はその誘導体の経時での残存率低下を防止した口腔用組成物が提案されており、この実施例としてアスコルビン酸−２−硫酸エステルナトリウム、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、トリポリリン酸ナトリウムが配合され、更にポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油が配合された洗口剤が記載されている。

なお、特許文献３（特開平４−１７３７２７号公報）には、アスコルビン酸リン酸エステル等のアスコルビン酸誘導体含有の口腔用組成物に研磨剤を配合すると共に、クエン酸、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等の着色抑制剤を配合することで、アスコルビン酸誘導体による着色、変色を抑制できることが提案されているが、研磨剤のような水不溶性の化合物は液体口腔用組成物には配合困難である。
また、特許文献４（特開昭６２−６３５９７号公報）には、アスコルビン酸リン酸エステル類を配合した組成物の経時でのオリ発生を抑制するのに有機カルボン酸、有機リン酸、有機硫酸塩やこれらの塩を配合する方法が提案されている。

特開平１１−１２１４２号公報 特開２０００−２５６１５３号公報 特開平４−１７３７２７号公報 特開昭６２−６３５９７号公報

しかしながら、アスコルビン酸リン酸エステル又はその塩とカチオン性殺菌剤とを併用して液体口腔用組成物を調製しようとすると、直ちにニゴリが生じ、また、黄色に着色してしまうという問題が生じ、澄明な外観を得ることはできなかった。

上述した特許文献１、２にあるように、アスコルビン酸類とカチオン性殺菌剤とを併用した洗口剤は知られているが、特許文献１、２の場合は、製剤外観についての検討はされておらず、いずれも可溶化剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油といったノニオン性界面活性剤が配合されているものの、上記ニゴリや着色の課題の指摘はされていない。

従って、液体口腔用組成物にアスコルビン酸リン酸エステル又はその塩とカチオン性殺菌剤とを配合し、澄明外観の液体製剤として製剤化できる新たな技術が望まれた。
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、アスコルビン酸リン酸エステル又はその塩とカチオン性殺菌剤を含有し、調製直後における液体製剤の着色及びニゴリが抑えられ、澄明な外観を与えることができる液体口腔用組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、（Ａ）アスコルビン酸リン酸エステル又はその塩と、（Ｂ）カチオン性殺菌剤とを含有する液体口腔用組成物に、（Ｃ）２つ以上のカルボキシ基を有する有機酸又はその塩と、（Ｄ）オルトリン酸又はその塩とを配合すると、（Ａ）及び（Ｂ）成分の併用で生じる製剤調製直後における着色及びニゴリを抑制することができ、澄明外観の液体製剤を提供できることを知見した。

更に詳述すると、液体口腔用組成物にアスコルビン酸リン酸エステル又はその塩とカチオン性殺菌剤とを配合すると、調製直後に液体製剤が着色し、また、液にニゴリが生じて製剤外観に問題が生じ、この着色及びニゴリは、アスコルビン酸リン酸エステル又はその塩の単独配合では生じず、カチオン性殺菌剤を併用することで生じることがわかった。そこで、かかる課題を解決するため研究を進めた結果、（Ｃ）成分の有機酸又はその塩と、（Ｄ）成分のオルトリン酸又はその塩とを配合することによって、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分の併用による着色及びニゴリの発生が抑えられ、澄明な製剤外観を与えることができた。また、配合成分による異味や口に含んだ時の違和感を与えることがなく、良好な使用感を確保することができた。
液体製剤においては、可溶化剤であるノニオン性界面活性剤の添加で着色やニゴリをある程度抑制することは可能であるが、本発明によれば、ノニオン性界面活性剤を添加しなくても上記液体製剤での着色及びニゴリを抑制し、格別な作用効果を与えることができる。

従って、本発明は、
（Ａ）アスコルビン酸リン酸エステル又はその塩、
（Ｂ）カチオン性殺菌剤、
（Ｃ）酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタミン酸、アジピン酸、アスパラギン酸及びクエン酸から選ばれる１種又は２種以上の、２つ以上のカルボキシ基を有する有機酸又はその塩、及び
（Ｄ）オルトリン酸又はそのナトリウム塩、カリウム塩もしくはアンモニウム塩
を含有してなることを特徴とする液体口腔用組成物
を提供する。

本発明によれば、アスコルビン酸リン酸エステル又はその塩とカチオン性殺菌剤を含有し、調製直後における液体製剤の着色及びニゴリが抑えられ、澄明な外観を与えることができる液体口腔用組成物を提供できる。

本発明の液体口腔用組成物は、（Ａ）アスコルビン酸リン酸エステル又はその塩、（Ｂ）カチオン性殺菌剤、（Ｃ）２つ以上のカルボキシ基を有する有機酸又はその塩、及び（Ｄ）オルトリン酸又はその塩を含有することを特徴とする。

（Ａ）アスコルビン酸リン酸エステル又はその塩としては、アスコルビン酸の２，３，５，６位のいずれかの水酸基の１つ又は２つ以上がリン酸、ポリリン酸等の化合物のエステルとなったものであり、例えば、アスコルビン酸−２−リン酸エステル、アスコルビン酸−３−リン酸エステル、アスコルビン酸−６−リン酸エステル、アスコルビン酸−２−ポリリン酸エステル等が挙げられ、その塩類としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。特にアスコルビン酸の２位又は３位の水酸基がリン酸エステル化された誘導体が安定性の点から好ましく、より好ましくはアスコルビン酸−２−リン酸エステルのマグネシウム塩やナトリウム塩である。

（Ａ）アスコルビン酸リン酸エステル又はその塩の配合量は、組成全体の０．１〜５％（質量％、以下同様。）が好ましく、より好ましくは０．２〜２％である。配合量が多いほど歯周疾患の予防効果が十分に発揮されるが、５％以下であることが、口に含んだ時に違和感や異味を与えないことから好ましい。

（Ｂ）カチオン性殺菌剤としては、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムから選ばれる１種又は２種以上を用いることができるが、特に殺菌力、使用性の点から塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウムが好ましく、とりわけ塩化セチルピリジニウムが好ましい。

（Ｂ）カチオン性殺菌剤の配合量は、組成全体の０．０１〜０．１％が好ましく、より好ましくは０．０２〜０．０７％である。配合量が多いほどプラーク抑制効果（歯面への歯垢の付着抑制効果、歯垢中のミュータンス菌殺菌力）が十分に発揮されるが、０．１％以下であることが、口に含んだ時に違和感や異味を与えないことから好ましい。

（Ｃ）２つ以上のカルボキシ基を有する有機酸又はその塩としては、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタミン酸、アジピン酸、アスパラギン酸、クエン酸等のジ又はトリカルボン酸や、これらの塩が挙げられる。塩はナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩である。水和物であってもよい。有機酸及びその塩は、１種単独でも、効果発現の点から２種以上を併用してもよい。特に、有機酸としては酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸が、着色抑制効果が高く好適であり、塩はナトリウム塩が好ましい。とりわけ、クエン酸及びそのナトリウム塩が、着色抑制効果、ニゴリ抑制効果が高く、また、口に含んだ時に違和感や異味を与えないことから、より好ましい。

（Ｃ）成分の有機酸又はその塩の配合量は、組成全体の０．０１〜１％が好ましく、より好ましくは０．０３〜０．５％である。配合量が多いほど着色、ニゴリの抑制効果は高まるが、１％以下であることが、口に含んだ時に違和感や異味を与えないことから好ましい。

（Ｄ）オルトリン酸又はその塩としては、オルトリン酸塩として具体的にリン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸アンモニウム等の正塩、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸二水素一カリウム、リン酸一水素二カリウム等の水素塩が挙げられる。これらは水和物であってもよい。中でも、着色抑制効果の点からリン酸の水素塩が好ましく、より好ましくはリン酸一水素二ナトリウムである。オルトリン酸及びその塩は、１種単独で又は効果発現の点から２種以上を混合して用いることができる。
なお、オルトリン酸又はその塩の代わりに、例えばピロリン酸塩、ポリリン酸塩等のリン酸基を有するキレート剤を用いても本発明の目的は達成できない。

（Ｄ）オルトリン酸又はその塩の配合量は、組成全体の０．０１〜１％が好ましく、より好ましくは０．０３〜０．５％である。配合量が多いほど着色及びニゴリの抑制効果は高まるが、１％以下であることが、口に含んだ時に違和感や異味を与えないことから好ましい。

本発明では、（Ｃ）成分の有機酸又はその塩と（Ｄ）成分のオルトリン酸又はその塩を併用することで、（Ａ）及び（Ｂ）成分による製剤の着色及びニゴリを抑制できるが、この場合、（Ｃ）成分と（Ｄ）成分とを適切な割合で配合することが、上記効果発現のためにより好適である。
（Ｃ）成分と（Ｄ）成分との配合比率は、（Ｃ）／（Ｄ）が質量比として０．１〜２０であることが好ましく、より好ましくは０．６〜１０である。配合比率がこの範囲であると、着色及びニゴリの抑制効果が向上し、また、口に含んだときに違和感や異味を与えないことから望ましい。

本発明の液体口腔用組成物は、洗口剤、液体歯磨、歯磨ジェル、口中清涼剤、濃縮タイプ洗口剤などの液体剤型、特に洗口剤として調製、適用することができる。また、上記成分に加えて、その剤型に応じた適宜な公知成分を、本発明の効果を妨げない範囲で必要に応じ配合できる。例えば、溶剤、湿潤剤、増粘剤、界面活性剤、更には必要により甘味剤、着色料、香料、防腐剤、有効成分、ｐＨ調整剤等を配合することができる。なお、洗口剤等の液体製剤には一般的に研磨剤は配合されず、本発明組成物は研磨剤を含まない。

溶剤としては、通常、精製水が用いられるが、エタノール等の炭素数２〜４の低級一価アルコール、プロピレングリコールなどを配合してもよい。

湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール、キシリット、マルチット、ラクチット等の糖アルコールが挙げられる（配合量は通常、２〜２０％）。

増粘剤としては、キサンタンガム、カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール等が挙げられる（配合量は通常、０〜１％）。

界面活性剤は、口腔用組成物に配合できるものであればよく、具体的には、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルメチルタウリン等のアシルアミノ酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、α−スルホ脂肪酸アルキルエステル・ナトリウム、アルキルリン酸エステル塩などのアニオン性界面活性剤、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の酢酸ベタイン型、Ｎ−脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン塩等のイミダゾリン型、Ｎ−脂肪酸アシル−Ｌ−アルギネート塩等のアミノ酸型の両性界面活性剤が挙げられる。これら界面活性剤の配合量は０．１〜１０％、特に０．３〜３％が好ましい。
なお、本発明組成物は、ノニオン性界面活性剤を含まなくてもよいが、含む場合は５％以下、特に３．５％以下、更に２％以下であってもよく、０％でもよい。

甘味剤としては、サッカリンナトリウム、ステビオサイト、スクラロース、還元パラチノース、エリスリトール等が挙げられる。着色料としては、青色１号、緑色３号、黄色４号、赤色１０５号など安全性の高い水溶性色素が挙げられる。
防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等の安息香酸及びその塩、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、ソルビン酸カリウムなどが挙げられる。

香料は、下記のものが挙げられる。
ペパーミント油、スペアミント油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、クローブ油、タイム油、セージ油、カルダモン油、ローズマリー油、マジョラム油、レモン油、ナツメグ油、ラベンダー油、パラクレス油等の天然精油、及び、ｌ−カルボン、１，８−シネオール、メチルサリシレート、オイゲノール、チモール、リナロール、リモネン、メントン、メンチルアセテート、シトラール、カンファー、ボルネオール、ピネン、スピラントール等の上記天然精油中に含まれる香料成分、また、エチルアセテート、エチルブチレート、イソアミルアセテート、ヘキサナール、ヘキセナール、メチルアンスラニレート、エチルメチルフェニルグリシデート、ベンツアルデヒド、バニリン、エチルバニリン、フラネオール、マルトール、エチルマルトール、ガンマ／デルタデカラクトン、ガンマ／デルタウンデカラクトン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、メンチルラクテート、エチレングリコール−ｌ−メンチルカーボネート等の香料成分、更には、いくつかの香料成分や天然精油を組み合わせてなる（エタノールを含まないことが好ましい）、アップル、バナナ、ストロベリー、ブルーベリー、メロン、ピーチ、パイナップル、グレープ、マスカット、ワイン、チェリー、スカッシュ、コーヒー、ブランデー、ヨーグルト等の調合フレーバー。

有効成分としては、（Ａ）及び（Ｂ）成分以外のもの、例えばイソプロピルメチルフェノール、トリクロサン等の殺菌剤、トラネキサム酸、イプシロン−アミノカプロン酸等の抗炎症剤、デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、溶菌酵素、リテックエンザイム等の酵素、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一錫等のフッ化物、アルミニウムクロルヒドロキシアラントイン、アラントイン、アズレン、塩化リゾチーム、ジヒドロコレステロール、グリチルレチン塩類、グリチルレチン酸類、クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、タイム、オウゴン、チョウジ、ハマメリス等の植物抽出物、グルコン酸銅、カロペプタイド、ポリリン酸ナトリウム、水溶性無機リン酸化合物、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、歯石防止剤、歯垢防止剤、硝酸カリウム、乳酸アルミニウム等が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、２つ以上のカルボキシ基を有する有機酸及びその塩やオルトリン酸及びその塩以外のもの、例えば酢酸、炭酸やこれらのカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩等の塩類、リボ核酸及びその塩類、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
なお、組成物のｐＨは特に限定されず通常の範囲でよいが、本発明では、（Ａ）及び（Ｂ）成分が安定化し着色及びニゴリの発生を抑制できることから、ｐＨは６．５〜８．０、特に７．０〜７．８であってもよい。

組成物の収容容器の材質としては、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ガラス、ポリプロピレン、ポリエチレンが使用できる。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において％は特に断らない限りいずれも質量％を示す。

［実施例、比較例］
表１〜４に示す組成の液体口腔用組成物を下記調製方法により調製した。得られた組成物の調製直後の外観を下記方法で評価し、結果を表に併記した。

〈調製方法〉
精製水８５０ｇにアスコルビン酸リン酸エステル塩とそれ以外の成分を常温で混合し、アスコルビン酸リン酸エステル塩が完全に溶解するまで１時間攪拌した。その後、組成物の総量が１，０００ｇとなるように精製水で調整した。

使用した原料の詳細を下記に示す。
リン酸−Ｌ−アスコルビルマグネシウム：和光純薬工業社製、生化学用
リン酸−Ｌ−アスコルビルナトリウム：
ＤＳＭニュートリションジャパン社製、ステイＣ５０
塩化セチルピリジニウム：和光純薬工業社製、セチルピリジニウムクロリド
塩化ベンゼトニウム：ロンザジャパン社製、ハイアミン１６２２
クエン酸一水和物：扶桑化学工業社製、クエン酸
クエン酸三ナトリウム二水和物：扶桑化学工業社製、クエン酸ナトリウム
リンゴ酸二ナトリウム・０．５水和物：
関東化学社製、特級、りんご酸二ナトリウム・０．５水
こはく酸二ナトリウム：関東化学社製、特級
Ｌ−酒石酸：関東化学社製、特級、Ｌ（＋）−酒石酸
リン酸一水素二ナトリウム：太平化学産業社製、リン酸一水素ナトリウム
リン酸三ナトリウム１２水和物：関東化学社製、特級、りん酸三ナトリウム・１２水
トリポリリン酸ナトリウム（比較品）：太平化学産業社製、トリポリリン酸ナトリウム
その他の成分については、医薬部外品原料規格２００６に適合したものを用いた。

〈外観（着色）の評価方法〉
調製直後の液体口腔用組成物を満注量２５０ｍＬのＰＥＴ容器に２５０ｍＬ充填し、液体製剤の着色の有無を、精製水を充填したＰＥＴ容器（対照品）と比較して下記基準に従い、目視判定した。
外観（着色）の評価基準
◎：着色がまったくない
○：僅かに着色が認められるが、問題ないレベルである
△：製剤全体に着色が認められる
×：製剤全体が著しく着色している

〈外観（ニゴリ）の評価方法〉
調製直後の液体口腔用組成物を満注量２５０ｍＬのＰＥＴ容器に２５０ｍＬ充填し、ＰＥＴ容器を緩やかに転置した際の液体製剤のニゴリを、精製水を充填したＰＥＴ容器（対照品）と比較して下記基準に従い、目視判定した。
外観（ニゴリ）の評価基準
◎：ニゴリが全くない
○：僅かにニゴリが認められるが、問題ないレベルである
△：製剤全体にニゴリが認められる
×：明らかにニゴリが認められ、ＰＥＴ容器の向こう側を透かし見るのが困難なほど
、製剤全体が濁っている

Claims (6)

1. （Ａ）アスコルビン酸リン酸エステル又はその塩、
   （Ｂ）カチオン性殺菌剤、
   （Ｃ）酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタミン酸、アジピン酸、アスパラギン酸及びクエン酸から選ばれる１種又は２種以上の、２つ以上のカルボキシ基を有する有機酸又はその塩、及び
   （Ｄ）オルトリン酸又はそのナトリウム塩、カリウム塩もしくはアンモニウム塩
   を含有してなることを特徴とする液体口腔用組成物。
2. （Ｂ）成分のカチオン性殺菌剤が、塩化セチルピリジニウム及び／又は塩化ベンゼトニウムである請求項１記載の液体口腔用組成物。
3. （Ｃ）成分の有機酸又はその塩が、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸及びそれらの塩から選ばれる１種又は２種以上である請求項１又は２記載の液体口腔用組成物。
4. （Ｄ）成分のオルトリン酸又はその塩が、リン酸の水素塩である請求項１、２又は３記載の液体口腔用組成物。
5. （Ｃ）／（Ｄ）が、質量比として０．１〜２０である請求項１〜４のいずれか１項記載の液体口腔用組成物。
6. （Ａ）成分を０．１〜５質量％、（Ｂ）成分を０．０１〜０．１質量％、（Ｃ）成分を０．０１〜１質量％、（Ｄ）成分を０．０１〜１質量％含有する請求項１〜５のいずれか１項記載の液体口腔用組成物。