WO1998001146A1 - Medicaments pour la prevention/le traitement de la stomatite - Google Patents

Medicaments pour la prevention/le traitement de la stomatite Download PDF

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WO1998001146A1
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zinc
sodium alginate
carnosine
lunosine
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Masaaki Hirano
Shiro Katayama
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Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
Hamari Chemicals Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic / prophylactic agent for stomatitis.
  • Stomatitis is based on inflammation of the oral mucosa, and refers to symptoms such as erosions, erythema, and ulcers that occur in the oral mucosa, oral horn, and lips. Stomatitis is a serious problem for patients, with severe pain and bleeding and difficulty in eating food. Severe illness, malnutrition, herpes simplex virus infection, etc. are well-known causes of stomatitis, but the mechanism of onset is not yet known.
  • stomatitis is one of the dose limiting factors ("D") when administering anticancer drugs.
  • D dose limiting factors
  • stomatitis often necessitates resting treatment and changing treatment plans.
  • the treatment of stomatitis has generally included oral cleansing and administration of various vitamins, and the treatment of stomatitis associated with cancer chemotherapy and radiation treatment has been performed using garopene with aloprinol or sodium alginate.
  • conventional methods for treating stomatitis have a weak effect of improving symptoms, and there are many problems such as insufficient effect on severe stomatitis and a long time required for symptoms to improve. .
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, it was found that L-potassin zinc salt or L-carnosine zinc complex, or a combination thereof with sodium alginate is effective for treatment and prevention of stomatitis.
  • the present inventors have found that stomatitis caused by side effects of cancer chemotherapy and Z or radiotherapy can be remarkably treated and prevented, and completed the present invention.
  • the present invention provides a therapeutic or prophylactic agent for stomatitis, comprising as an active ingredient L-carnosine zinc salt or L-l-lucinosine zinc complex.
  • the present invention also provides a therapeutic / prophylactic agent for stomatitis, comprising a zinc salt of L-lunosine or L-carnosine zinc complex and sodium alginate.
  • the present invention provides a method for treating stomatitis, which comprises administering an effective amount of a zinc L-l-lucinine salt or a zinc L-carnosine complex.
  • the present invention provides a method for treating stomatitis, which comprises administering an effective amount of any one of zinc L-lunosine salt and zinc L-carnosine complex, and sodium alginate.
  • the present invention provides the use of a zinc salt of L-caffeine synth or an L-carnosine zinc complex for the manufacture of a medicament for treating or preventing stomatitis.
  • the present invention provides the use of any of L-potassium zinc L-complex and L-potassium zinc complex, and sodium alginate for the manufacture of a medicament for treating or preventing stomatitis.
  • L-Lunosine zinc salt or L-carnosine zinc complex which is one of the active ingredients of the therapeutic / prophylactic agent for stomatitis of the present invention, is composed of L-lunosine and zinc. It is known that there are two types of amorphous and crystalline forms (Japanese Patent Publication No. 3-5367, Japanese Patent Publication No. 7-111616)
  • the crystalline L-Lunosine zinc complex (international generic name "Polabrezinc j") is commercially available as a therapeutic agent for gastric ulcer and is widely used in clinical settings.
  • sodium alginate is a polysaccharide that constitutes the cell membrane of brown algae, and is marketed and widely used as a hemostatic agent for mucosal protection.
  • sodium alginate exhibits excellent stomatitis treatment / preventive effects when used in combination with zinc L-potency lunosine.
  • the zinc L-Lunosine used in the present invention may be amorphous or crystalline, and crystalline L-Lunosine zinc is disclosed in Japanese Patent Publication No. Hei 7-11616, Amorphous zinc L-lunosine can be produced by the method described in Japanese Patent Publication No. 3-53667.
  • the sodium alginate used in the present invention may be commercially available.
  • the therapeutic / prophylactic agent for stomatitis of the present invention is preferably a preparation for oral application, for example, a gargle preparation or an oral ointment.
  • preparations may contain suitable excipients, for example, distilled water for injection, purified water, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboquine methylcellulose, lactose, sodium chloride.
  • Rubit mannite, sucrose, corn starch, crystalline cellulose, lactitol, cellulose derivatives, gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80, talc, magnesium stearate, water, ethanol, white Serine, glycerin, fats, fatty oils, glycols, higher alcohols such as stearyl alcohol, plastibase, raffin, beeswax, polyoxyethylene hardened castor oil, saccharin, pine syrup, etc. Can be manufactured.
  • a suspension, a syrup, and an emulsion are preferably used, but it is more preferable to use it as a suspension because zinc L-Linosine is hardly soluble in water.
  • tablets, powders, and granules are prepared in advance, ground in a mortar, crusher, or the like, and then added to distilled water for injection or purified water. If necessary, carboxymethylcellulose or carboxymethyl sodium may be added. An excipient may be added for suspension preparation before use. Alternatively, sodium alginate may be used in the form of an aqueous solution, to which is added zinc lunasin, and the resulting mixture is used as a suspension.
  • a commercially available polaprezinc preparation (trade name “Promac Granules 15%”) may be used to prepare a suspension at the time of use in the same manner as the powders and granules described above. If suspension is prepared by using a commercially available sodium alginate solution instead of water, it can be used for the combined administration of zinc L-potassium and sodium alginate.
  • oral ointments include plastibase, white cellulose, and. It can be prepared by appropriately selecting, combining, heating, melting and mixing raffin, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, beeswax, stearyl alcohol and the like. Oral ointments are preferably used for stomatitis of the corners and lips of the mouth and are more effective.
  • L-Linosine zinc and sodium alginate When L-Linosine zinc and sodium alginate are used in combination, the two may be mixed and formulated, or both may be formulated separately and administered simultaneously, There is no difference in their effects.
  • L-potassium zinc varies depending on age, body weight, pathological condition, therapeutic effect, administration method, administration timing, number of administrations, and administration period. If L-carnosine zinc alone is administered, 1 to 1 dose It is preferred to administer 15 O mg 1 to 10 times daily, preferably 5 to 30 mg 2 to 6 times daily.
  • the above-mentioned dose of L-potency lunosin zinc is further added to sodium alginate in a dose of 25 to 50 mg, preferably 50 to 300 mg / dose. It is preferable to administer mg.
  • the therapeutic / prophylactic agent for stomatitis of the present invention is effective for stomatitis of any onset, but exhibits an excellent effect particularly on stomatitis caused by cancer chemotherapy and radiation therapy.
  • anticancer drugs used in cancer chemotherapeutics include general drugs such as 5-FU, cisplatin, methotrexate, cyclophosphamide, cysteine rabin, vincristine, adriamycin, and mitomycin C.
  • the gargle preparation may be contained in the mouth, gargle, swallowed or exhaled.
  • the reference example shows the method for producing the crystalline L-potassium lunosine salt and the method for preparing a 5% sodium alginate solution used in the examples (clinical examples and formulation examples).
  • the frequencies shown in the examples indicate the course of symptoms, and were determined based on the Japan Cancer Society side effect criteria.
  • the frequency and symptoms are as follows. The higher the frequency, the more severe the symptom.
  • Esophageal cancer patient receiving chemotherapy female, 57 years old
  • Acute myeloid leukemia patient receiving chemotherapy female, 54 years old
  • Oral ulcers occur and the patient is taking only liquid food (frequency 3)
  • To the patient add 300 mg of crystalline L-One-Lunosine zinc salt, 10 g of purified water 10 Qm, 1 g of sodium calcium methylcellulose and mix
  • the liquid 5 suspended in (1) was gargled and swallowed. C This was repeated twice a day.
  • the ulcer that had developed on the oral mucosa was completely cured, and a solid meal could be taken (frequency 0).
  • Acute myeloid leukemia patient receiving chemotherapy male, 24 years old
  • Blisters were generated in the oral cavity (frequency 2).
  • the patient was swallowed with a liquid containing a mixture of 1o Omg mg of aloprinol and 10% sodium alginate solution 10 times a day, gargled 5 times a day. This was done for 8 days, but the symptoms did not improve. Therefore, 15 L mg of crystalline L-One-Lunosine zinc salt was added to 10% ⁇ of a 5% sodium alginate solution, and the suspended solution was gargleed and swallowed. This was repeated 5 times a day for 5 days, and the blisters in the oral cavity completely disappeared (frequency 0).
  • An ulcer with bleeding has occurred in the oral cavity (frequency 4).
  • To the patient add 150 mg of crystalline L-potassium luminosine zinc salt and 5 g of sodium alginate to 100 m of purified water, and suspend with a mixer. The suspension was turned turbid, and the solution was swallowed after gargle. This was repeated 5 times a day for 1 day, and the bleeding stopped and the ulcer was completely healed.
  • Acute leukemia patient receiving chemotherapy female, 25 years old
  • Rectal cancer patients receiving radiation therapy male
  • Esophageal cancer patients undergoing chemotherapy male, 64 years old
  • Esophageal cancer patient receiving chemotherapy female, 61 years old
  • the patient had oral erosion and ulcer (frequency 2).
  • the patient was gargled with 5% sodium alginate 1 and swallowed. This was repeated 3 to 6 times a day for 7 days, but the ulcer was not completely improved (frequency 2)
  • An esophageal cancer patient male, 45 years old was added with 15 O mg of crystalline L-One-Lunosine zinc salt to 5% sodium alginate solution 10, and the solution suspended in a mixer was swallowed after gargle. After doing this five times a day, cancer chemotherapy was started. Gargling with the same crystalline L-carnosine zinc salt-sodium alginate mixed solution as described above was continued 3 to 4 times a day during cancer chemotherapy (5 days) and until the day after the end of therapy. As a result, no stomatitis occurred in the patient.
  • Crystalline L-carnosine zinc salt (15 O mg) and sodium alginate (5 g) were added to purified water (10), and sodium carboxymethylcellulose (1 g) was further added thereto.
  • Crystalline L-carnosine zinc salt (15 O mg) and sodium alginate (5 g) were added to distilled water for injection (10), and calcium methylcellulose sodium (1 g) was further added to the suspension to obtain a suspension. This was mixed with 100 g of white P-serine to give an oral ointment.
  • the therapeutic / prophylactic agent for stomatitis containing L-carnosine zinc or L-carnosine zinc and sodium alginate according to the present invention is a remarkable treatment for stomatitis, especially for severe stomatitis caused by chemotherapy and radiotherapy for cancer. 'Preventive effect. It is extremely safe because of its low toxicity, and is useful as a therapeutic / preventive agent for stomatitis.

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Description

明 細 書 口内炎治療 ·予防剤 技術分野
本発明は口内炎治療 ·予防剤に関する。 背景技術
口内炎は口腔内粘膜の炎症に基づく ものであり、 口腔内粘膜、 口角、 口唇に発 症するびらん、 紅斑、 潰瘍等の症状を言う。 口内炎は、 重篤になると疼痛、 出血 を伴い、 食物の摂取が困難になるなど患者にとって深刻な問題となっている。 口内炎の発症原因としでは、 重症疾患、 栄養失調、 単純疱疹ウィルス感染など がよく知られているが発症のメカニズムは未だ知られていない。
また、 癌化学療法、 放射線治療の副作用として重篤な口内炎を誘発することが 知られており、 口内炎は抗癌剤投与時における投与量限界因子 （dose l imi t i ng factor) の一"" Dとなっており、 特に放射線治療においては口内炎により治療の休 止や治療計画の変更が余儀なく される場合が多い。
従来、 口内炎の治療には、 一般的には、 口内清浄、 各種ビタミ ン剤の投与など が行なわれ、 癌化学療法、 放射線治療に伴う口内炎の治療にはァロプリノールや アルギン酸ナトリウムの含嗽水投与が行なわれている 〔薬剤学， 第 5 5巻， 第 1 号， 第 2 8頁， 1 9 9 5年、 病院薬学， 第 1 8巻， 第 5号， 第 5 1 0頁， 1 9 9 2年、 看護技術， 第 3 7巻， 第 1 5号， 第 4 4頁， 1 9 9 1年、 ジャーナ ル ォブ ジャパン ソサイエティ フォ カンサ一 セラピィ （The Journal of Japan Soc i ety f or Cancer Therapy ) ， 第 2 5巻， 第 6号， 第 1 1 2 9 頁， 1 9 9 0年、 癌と化学療法， 第 1 6巻， 第 1 0号， 第 3 4 4 9頁， 1 9 8 9 年、 日本医放会誌， 第 4 9巻， 第 8号， 第 1 0 4 7頁， 1 9 8 9年〕 。 しかしながら、 従来の口内炎の治療方法は、 症状の改善効果が弱く、 重篤な口 内炎に対しては効果が不十分であつたり、 症状が改善するまで長時間を要するな どの問題が多かった。
従って、 治療効果に優れ、 かつ短期間で治療が達成できる薬剤が望まれていた c 発明の開示
本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、 L -力ルノシ ン亜鉛塩又は L —カルノシン亜鉛錯体、 あるいはこれとアルギン酸ナ ト リウムの 併用が口内炎の治療 ·予防に有効であり、 特に癌化学療法及び Z又は放射線治療 の副作用に起因する口内炎を顕著に治療，予防することができることを見出し本 発明を完成した。
すなわち本発明は、 L —カルノシン亜鉛塩又は L一力ルノ シン亜鉛錯体を有効 成分とする口内炎治療■予防剤を提供するものである。
また、 本発明は、 L一力ルノ シン亜鉛塩又は L —カルノシン亜鉛錯体とアルギ ン酸ナトリウ厶とを含有する口内炎治療 ·予防剤を提換するものである。
更に本発明は、 L一力ルノ シン亜鉛塩又は L 一カルノ シン亜鉛錯体の有効量を 投与することを特徴とする口内炎の処置方法を提供するものである。
更に本発明は L一力ルノシン亜鉛塩及び L —カルノシン亜鉛錯体のいずれか、 並びにアルギン酸ナトリゥムの有効量を投与することを特徵とする口内炎の処置 方法を提供するものである。
更にまた本発明は、 口内炎治療 ·予防用の薬剤の製造のための L -カ儿ノ シン 亜鉛塩又は L —カルノ シン亜鉛錯体の使用を提供するものである。
更にまた、 本発明は、 口内炎治療 '予防用の薬剤の製造のための L -力ルノ シ ン亜鉛塩及び L一力ルノシン亜鉛錯体のいずれか、 並びにアルギン酸ナトリウム の使用を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の口内炎治療 ·予防剤の有効成分の一^ ^である L一力ルノシン亜鉛塩又 は L—カルノシン亜鉛錯体 （以下、 L—カルノシン亜鉛と略す） は、 L一力ルノ シンと亜鉛とからなる塩又は錯体であり、 不定形及び結晶性の二つのタイプが存 在することが知られており （特公平 3— 5 3 6 7号、 特公平 7— 1 1 6 1 6 0 号） 、 結晶性 L一力ルノシン亜鉛錯体 （国際的一般的名称 「ポラブレジンク j ) は胃潰瘍治療剤として市販されており臨床の場で汎用されている。
L —カルノ シン亜鉛の薬理作用としては、 抗消化性潰瘍作用 （特公平 3—
5 3 6 7号、 特公平 7— 1 1 6 1 6 0号） のほか、 肝障害予防 '治療作用 （特公 平 4 一 6 2 2 9 9号） 、 眸炎治療作用 （特開平 3— 1 7 0 2 2号） 、 骨形成促進 作用 （特開平 3— 1 2 0 2 5 7号） 、 炎症性腸疾患予防 ·治療作用 （特開平 4 一
6 9 3 3 8号） などが知られているが、 口内炎治療 ·予防効果については知られ ていない。
一方、 アルギン酸ナト リウムは褐藻類の細胞膜を構成するポリサッカライ ドで あり、 粘膜保護 '止血剤として種々の製剤形態で市販され、 汎用されている。 しかしながら、 アルギン酸ナト リウムが、 L一力ルノ シン亜鉛との併用により 優れた口内炎治療 ·予防効果を示すことは知られていない。
本発明で用いる L一力ルノシン亜鉛は、 不定形であっても結晶性であってもよ く、 結晶性の L一力ルノ シン亜鉛は特公平 7 - 1 1 6 1 6 0号公報に、 不定形の L一力ルノシン亜鉛は特公平 3 - 5 3 6 7号公報に記載されている方法により製 造することができる。
本発明に使用されるアルギン酸ナトリウムは市販されているものでもよい。 本発明の口内炎治療 ·予防剤は口腔内へ適用するための製剤、 例えば含嗽用製 剤又は口腔内軟膏剤とすることが好ましい。
これらの製剤は、 適当な添加剤、 例えば注射用蒸留水、 精製水、 カルボキシ メ チルセルロースカルシウム、 カルボキンメチルセルロースナト リウム、 乳糖、 ソ ルビッ ト、 マンニッ ト、 白糖、 トウモロコシデンプン、 結晶セルロース、 ラクチ トール、 セルロース誘導体、 アラビアゴム、 トラガン トゴム、 ゼラチン、 ポリ ソ ルベート 8 0、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシゥ厶、 水、 ェ夕ノール、 白色ヮセ リ ン、 グリセリ ン、 脂肪、 脂肪油、 グリ コール類、 ステアリルアルコールなどの 高級アルコール類、 プラスチベース、 ラフィ ン、 ミ ツロウ、 ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油、 サッカリン、 パインシロップ等を適宜選択、 組合わせて製造す ることができる。
含嗽用製剤としては、 例えば懸濁剤、 シロップ剤、 乳剤が好ましく使用される が、 L一力ルノシン亜鉛が水に難溶性のため懸濁剤として使用するのがより好ま しい。 また、 予め錠剤、 散剤、 顆粒剤に調製し、 乳鉢、 粉砕機などで粉砕してか ら注射用蒸留水又は精製水に加え、 必要に応じてカルボキシメチルセルロース力 ルンゥム又はカルボキシメチルナ卜リゥムなどの賦形剤を添加し用時懸濁調製し て使用してもよい。 また、 アルギン酸ナトリウムを水溶液にしておき、 これにし 一力ルノシン亜鉛を添加し、 混和することにより懸濁液として使用してもよい。 臨床の場においては、 市販のポラプレジンク製剤 （商品名 「プロマック顆粒 1 5 %」 ） を用い上記の散剤、 顆粒剤と同様に用時懸濁調製してもよく、 更に注 射用蒸留水又は精製水の代わりに市販のアルギン酸ナトリウム液製剤を用いて用 時懸濁調製すれば L -力ルノシン亜鉛とアルギン酸ナトリゥ厶の併用投与に使用 することができる。
本発明の口内炎治療 ·予防剤のうち口腔内軟膏剤は、 プラスチベース、 白色ヮ セリ ン、 、。ラフィ ン、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ミツロウ、 ステアリル アルコール等の適宜選択、 組合わせ、 加温融解、 混和することにより調製するこ とができる。 口腔内軟膏剤は口角、 口唇に発症した口内炎に使用することが好ま しく、 より効果的である。
L一力ルノシン亜鉛とアルギン酸ナトリウムを併用する場合は、 両者を混合し て製剤化しても、 両者をそれぞれ単独で製剤化して同時に併用投与してもよく、 それらの効果に差はない。
また、 L一力ルノシン亜鉛は不定形又は結晶性の二つのタイプが存在するが、 口内炎の治療 ·予防効果に差はない。
L -力ルノ シン亜鉛の投与量は年齢、 体重、 病態症状、 治療効果、 投与方法、 投与時期、 投与回数、 投与期間により異なるが、 L -カルノシン亜鉛のみを投与 する場合には 1回 1〜 1 5 O mgを 1 日 1〜 1 0回、 好ましくは 5〜 3 0 mgを 1 日 2〜 6回投与することが好ましい。
L一力ルノシン亜鉛及びアルギン酸ナトリウムを併用する場合は、 上記の投与 量の L一力ルノシン亜鉛に、 更にアルギン酸ナトリウムを 1回投与当たり 2 5〜 5 0 O mg, 好ましくは 5 0〜 3 0 0 mg投与することが好ましい。
本発明の口内炎治療 ·予防剤は、 いずれの発症原因の口内炎にも有効であるが、 特に癌化学療法及び放射線治療が原因の口内炎に優れた効果を発揮する。 癌化学 療法剤に使用される抗癌剤としては、 5— F U、 シスブラチン、 メ ト トレキサー ト、 シクロホスフア ミ ド、 シ夕ラビン、 ビンク リスチン、 ア ドリアマイシン、 マ ィ トマイシン C等の一般的なものが挙げられる。
含嗽用製剤は、 口に含み、 含嗽し、 そのあと飲み込んでも、 吐き出してもよい また、 口角、 口唇に発生した口内炎を治療する場合には口腔内軟膏剤を使用する ほか、 含嗽用製剤を綿棒、 脱脂綿、 フイルム膜に含ませて塗布してもよい。 実施例
次に、 実施例 （臨床例、 製剤例等） を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 （臨床例、 製剤例） に使用し た結晶性 L -力ルノシン亜鉛塩の製造法及び 5 %アルギン酸ナトリゥム液の調製 法を参考例に示す。
参考例 1
結晶性 L一力ルノシン亜鉛塩の製造法 メタノール 1 0 に 3 . 5 1 gの水酸化ナ 卜 リウムを溶解し、 L —カルノ シ ン 9 . 9 6 gを加えて均一な溶液とした。 これに、 酢酸亜鉛二水和物 9 . 6 7 g をメタノール 1 4 5 に溶解した溶液を、 攪拌下 3 0分を要して滴下したところ 次第に白色沈澱が生じた。 滴下終了後、 2時間攪拌し一夜放置後、 ろ過し 1 4 0 の水で洗浄し 8 0 °Cにて 5時間風乾して、 結晶性 L一力ルノシン亜鉛塩を白色 粉末状結晶として 1 2 . 4 g得た。
参考例 2
5 %アルギン酸ナトリゥム液の調製法
アルギン酸ナトリウム （和光純薬工業 （株） 製） 5 gを精製水 1 0 Ο ^に加え、 アルギン酸ナトリウ厶が溶解するまで攪拌して 5 %アルギン酸ナ卜リウム液を調 製した。
実施例 （臨床例）
実施例中に示した度数は症状経過を示すものであり、 日本癌学会副作用基準に 基づき判定した。 度数、 症状は下記の通りであり、 度数が高いほど症状が重篤で あることを示す。
0度：無
1度：疼痛 ·紅斑
2度： びらん '潰瘍
3度 ：潰瘍 ·流動食のみ摂取
4度 ：潰瘍 ·出血を伴う
実施例 1
化学療法を受けている乳癌患者：女性、 5 5才
口腔内にびらん及び潰瘍 （度数 2 ) が発生した当該患者に、 結晶性 L -力ルノ シン亜鉛塩 1 5 O mg. 注射用蒸留水 1 0 0 ?ηβ、 カルシウムメチルセル.口一スナ ト リウ厶 1 gを加えミキサーで懸濁した液 を含嗽させたあと飲み込ませた。 こ れを 1 日 5〜6回繰り返した。 8日間連日投与したところ口腔内粘膜に発生して いたびらん '潰瘍が完全に治癒した （度数 0 ) 。
実施例 2
化学療法を受けている食道癌患者：女性、 5 7才
口腔内及び口角に潰瘍が発生し流動食のみ摂取している （度数 3 ) 当該患者に- 結晶性 L —カルノシン亜鉛塩 4 5 O rag、 注射用蒸留水 1 Q O m カルシウムメチ ルセルロースナトリウム 1 g及びパインシロップ少量を加えミキサ一で懸濁した 液 を含嗽させたあと吐き出させた。 これを 1 日 2〜4回 6日間連日投与し、 その後 2日間抗癌剤を増量したところ上記症状が更に悪化したので 3日間上記と 同様の投与を行ない、 更に 2日間綿棒で口角に塗布したところ口腔内粘膜及び口 角に発生していた潰瘻が完全に治癒し固形食が摂取できるようになつた。 （度数
0 ) o
実施例 3
化学療法を受けている急性骨髄性白血病患者：女性、 5 4才
口腔内に潰瘍が発生し流動食のみ摂取している （度数 3 ) 当該患者に、 結晶性 L一力ルノ シン亜鉛塩 3 0 0 mg、 精製水 1 0 Q m カルシウムメチルセルロース ナトリウム 1 gを加えミキサ一で懸濁した液 5 を含嗽させたあと飲み込ませた c これを 1 日 2回繰り返した。 1 0日間連日投与したところ口腔内粘膜に発生して いた潰瘍が完全に治癒し固形食が摂取できるようになった （度数 0 ) 。
実施例 4
化学療法を受けている急性骨髄性白血病患者：男性、 2 4才
口内炎が両奥歯茎サイ ド側と舌の側面に発生したため話をすることも困難であ つた （度数 1 ) 当該患者に、 結晶性 L一力ルノシン亜鉛塩 1 5 0 mgを 5 %アルギ ン酸ナ ト リウム液 1 0 に加え、 ミキサーで懸濁した液 5 を含嗽させたあと 飲み込ませた。 これを 1 日 5〜6回繰り返した。 治療を開始した翌日には痛みも なく楽に話ができるようになり、 1 1 日間連日投与後には口内炎が完全に治癒し た （度数 0 ) 。 実施例 5
化学療法を受けている胃癌術後患者：男性、 6 5才
口角及び口唇にびらん及び潰瘍が発生している （度数 2 ) 当該患者に、 ァロプ リノール 1 0 O mgを乳鉢で粉砕し 5 %アルギン酸ナトリウム液 1 0 を加えた 後ミキサーで攪拌して調製した懸濁液 5 を含嗽させたあと飲み込ませた。 これ を 1 日 3回、 9日間繰り返したが痛みがとれなかった （度数 1 ) 。 そこで、 結晶 性 L —カルノシン亜鉛塩 1 5 O mgを 5 %アルギン酸ナトリウム液 1 0 0 ;^に加え、 ミキサーで懸濁した液 5 を含嗽させたあと飲み込ませた。 これを 1 日 3回、 7 日間繰り返したところ口角及び口唇に発生しているびらん及び潰瘍が完全に治癒 するとともに痛みが消失した （度数 0 ) 。
実施例 6
化学療法を受けている乳癌患者：女性、 4 6才
口腔内に水泡が発生している （度数 2 ) 当該患者に、 ァロプリノール 1 O O mg 及び 5 %アルギン酸ナトリウム液 1 0 を混和した液 を 1 日 5回含嗽させ たあと飲み込ませた。 これを 8日間行なったが症状が改善しなかった。 そこで、 結晶性 L一力ルノシン亜鉛塩 1 5 O mgを 5 %アルギン酸ナトリウム液 1 0 Ο τηβに 加え、 ミキサーで懸濁した液 を含嗽させたあと飲み込ませた。 これを 1 日 5 回、 5日間繰り返したところ口腔内の水泡が完全に消失した （度数 0 ) 。
実施例 7
化学療法を受けている食道癌患者：男性、 6 5才
口腔内に出血を伴う潰瘍が発生している （度数 4 ) 当該患者に、 結晶性 L -力 ルノシン亜鉛塩 1 5 O mg及びアルギン酸ナトリウム 5 gを精製水 1 0 0 m に加え、 ミキサーで懸濁して懸濁液とし、 その液 を含嗽させたあと飲み込ませた。 こ れを 1 日 5回、 1 1 日間繰り返したところ出血が止まり潰瘍が完全に治癒した
(度数 0 ) 。
実施例 8 放射線治療及び化学療法を受けている直腸癌患者：男性、 8 1才
口角出血を起こしている （度数 2 ) 当該患者に、 結晶性 L —カルノ シン亜鉛塩 1 5 O mgを 5 %アルギン酸ナトリゥム液 1 0 に加え、 ミキサ一で懸濁した液 適量綿棒に含ませて患部に塗布した。 これを 1 日 5〜6回、 3日間繰り返したと ころ口角出血が完全に止まった （度数 0 )。
実施例 9
化学療法を受けている急性白血病患者：女性、 2 5才
口角及び口唇にびらん及び潰瘍が発生している （度数 2 ) 当該患者に、 プロマ ック顆粒 1 5 % (ゼリア新薬工業 （株） 製） 1 g (ポラブレジンクを 1 5 O mg含 有） を乳鉢で粉砕し、 これをアルロイ ド G液 （ 5 %アルギン酸ナトリウム液、 共 成製薬 （株） 一 （株） カイゲン製） 1 0 に加え、 ミキサーで懸濁した液 5 を含嗽させたあと吐き出した。 これを 1 日 3回、 3 7日間繰り返したところ口角 及び口唇に発生しているびらん及び潰瘍が完全に治癒した （度数 0 ) 。
実施例 1 0
化学療法を受けている乳癌患者：女性、 6 1才
口角及び口唇にびらん及び潰瘍が発生している （度数 2 ) 当該患者に、 結晶性 L —カルノシン亜鉛塩 1 5 O mgを 5 %アルギン酸ナトリウム液 1 0 0 ? ^に加え、 ミキサーで懸濁した液 を含嗽させたあと吐き出させた。 これを 1 日 3回、 1 0日間繰り返したところ口角及び口唇に発生しているびらん及び潰瘍がほとん ど消失した （度数 1 )。
実施例 1 1
放射線治療を受けている直腸癌患者：男性
口角及び口腔内に潰瘍及び出血を伴っている （度数 4 ) 当該患者に、 結晶性 L 一力ルノンン亜鉛塩 1 5 O mgを 5 %アルギン酸ナトリウム液 1 0 に加え、 ミ キサ一で懸濁した液 を含嗽させたあと吐き出させた。 これを 1 曰 3回、 1 7 日間繰り返したところ口角及び口腔内の潰瘍及び出血が完全に治癒した （度数 0 ) o
実施例 1 2
化学治療を受けている食道癌患者：男性、 6 4才
口角及び口唇に潰瘍が発生し流動食のみ摂取している （度数 3 ) 当該患者に、 結晶性 L一力ルノシン亜鉛塩 1 5 O mgをプラスチベース 1 0 0 gを加え混和した 軟膏を綿棒に適量含ませて患部に塗布した。 これを 1 日 3〜5回、 9日間繰り返 したところ口腔内の潰瘍が完全に治癒し固形食を摂取できるようになった （度数
0 ) o
対照例 （アルギン酸ナトリウム単独投与）
化学療法を受けている食道癌患者：女性、 6 1才
口腔内にびらん及び潰瘍が発生している （度数 2 ) 当該患者に、 5 %アルギン 酸ナト リウム 1 を含嗽させたあと飲み込ませた。 これを 1 日 3〜 6回、 7日 間繰り返したがびらん、 潰瘍は完全に改善されなかった （度数 2 )
予防効果
実施例 1 3
食道癌の患者 （男性、 4 5才） に結晶性 L一力ルノシン亜鉛塩 1 5 O mgを 5 % アルギン酸ナトリウム液 1 0 に加え、 ミキサーで懸濁した液 を含嗽させ たあと飲み込ませた。 これを 1 日 5回行なった後、 癌化学療法を開始した。 癌化 学療法中 （ 5日間） 及び療法終了翌日まで 1 日 3〜4回前記と同様の結晶性 L一 カルノシン亜鉛塩一アルギン酸ナトリウム混液による含嗽を継続した。 その結果、 当該患者に口内炎は全く発生しなかった。
急性毒性
( 1 ) 結晶性 L—カルノ シン亜鉛塩のラ ッ トの経口投与による L D 5。値は 8 4 4 1 mg/kgであった。
( 2 ) アルギン酸ナトリウ厶のラッ トの経口投与による L D 5。値は 5 0 0 O mg/ kg以上であった。 (製剤例）
実施例 1 4
結晶性 L一力ルノシン亜鉛塩 1 5 O mgを注射用蒸留水 1 0 に加え、 更に力 ルポキシメチルセルロースナトリウム 1 gを加えミキサ一で懸濁して懸濁剤とし た。
実施例 1 5
結晶性 L —カルノシン亜鉛塩 1 5 O mg及びアルギン酸ナトリウム 5 gを精製水 1 0 に加え、 更にカルボキシメチルセルロースナトリウム 1 gを加えてミキ サ一で懸濁して懸濁剤とした。
実施例 1 6
結晶性 L —カルノシン亜鉛塩 1 5 O mg及びアルギン酸ナトリウム 5 gを注射用 蒸留水 1 0 に加え、 更にカルシウムメチルセルロースナトリウム 1 gを加え てミキサ一で懸濁して懸濁液を得た。 これを白色ヮセリン 1 0 0 gと混和して口 腔内軟膏剤とした。
実施例 1 7
結晶性 L —カルノシン亜鉛塩 3 0 O mgをプラスチベース 3 gに加え常温にて混 和して口腔内軟膏剤とした。 産業上の利用可能性
本発明の L —カルノシン亜鉛又は L —カルノシン亜鉛とアルギン酸ナ卜リゥム を含有する口内炎の治療 ·予防剤は口内炎、 特に癌の化学療法及び放射線治療に 起因する重篤な口内炎に対して顕著な治療 '予防効果を示す。 また、 毒性が低い ことから極めて安全性が高く口内炎の治療 ·予防剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲 . L一力ルノ シン亜鉛塩又は L一力ルノシン亜鉛錯体を有効成分とする口内炎 治療 ·予防剤。. L —カルノシン亜鉛塩又は L —カルノシン亜鉛錯体とアルギン酸ナトリウム とを含有する口内炎治療 ·予防剤。. 口内炎が、 癌化学療法及び放射線治療法のいずれか一方又は両方に起因する ものである請求項 1又は 2記載の口内炎治療 ·予防剤。 . 含嗽用製剤又は口腔内軟膏剤である請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の口内 炎治療 ·予防剤。. L —カルノシン亜鉛塩又は L一力ルノシン亜鉛錯体の有効量を投与すること を特徴とする口内炎の処置方法。. L —力ルノシン亜鉛塩及び L一力ルノシン亜鉛錯体のいずれか、 並びにアル ギン酸ナ卜リゥムの有効量を投与することを特徴とする口内炎の処置方法。. 口内炎が、 癌化学療法及び放射線治療法のいずれか一方又は両方に起因する ものである請求項 5又は 6記載の処置方法。. 投与手段が、 含嗽又は口腔内の軟膏投与である請求項 5〜 7のいずれか 1項 記載の処置方法。. 口内炎治療 ·予防用の薬剤の製造のための L一力ルノ シン亜鉛塩又は L —力 ルノシン亜鉛錯体の使用。 0 . 口内炎治療 '予防用の薬剤の製造のための L -力ルノシン亜鉛塩及び L— カルノシン亜鉛錯体のいずれか、 並びにアルギン酸ナトリウ厶の使用。
1 . 口内炎が、 癌化学療法及び放射線治療法のいずれか一方又は両方に起因す るものである請求項 9又は 1 0記載の使用。
2 . 薬剤が、 含嗽用製剤又は口腔内軟膏剤である請求項 9〜 1 1 のいずれか 1 項記載の使用。
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