EA006720B1

EA006720B1 - Железосодержащие соединения декстрина для лечения железодефицитной анемии

Info

Publication number: EA006720B1
Application number: EA200401330A
Authority: EA
Inventors: Ханс Берг Андреасен; Ларс Христенсен
Original assignee: Фармакосмос Холдинг А/С
Priority date: 2002-04-09
Filing date: 2003-04-08
Publication date: 2006-04-28
Also published as: AU2003226923B2; CN1309741C; SI1492821T1; NZ535761A; MXPA04009770A; AU2003226923A1; ZA200407658B; EA200401330A1; PT1492821E; BR0308773A; WO2003087164A1; DE60307249T2; ATE335008T1; JP2005530863A; ES2270070T3; HK1069589A1; EP1492821A1; CN1646568A; UA79452C2; DK1492821T3

Abstract

Настоящее изобретение раскрывает железосодержащее соединение декстрина для лечения железодефицитной анемии, содержащее гидрированный декстрин, имеющий среднемассовую молекулярную массу, равную или меньшую чем 3000 Да, и среднечисловую молекулярную массу, равную или большую чем 400 Да, в устойчивой ассоциации с оксогидроксидом железа. Так как молекулярная масса декстрина должна находиться в узком интервале, еще один важный признак изобретения состоит в том, что 10% фракция декстринов, имеющих наивысшую молекулярную массу, имеет среднюю молекулярную массу, меньшую чем 4500 Да, и в том, что 90% декстринов имеют молекулярную массу, меньшую чем 3000 Да. Далее является важным, что 10% фракция, имеющая самую низкую молекулярную массу, имеет среднемассовую молекулярную массу, равную 340 Да или более.

Description

Данное изобретение относится к новым железосодержащим соединениям декстрина и способам их производства. Далее изобретение относится к применению железосодержащего декстрина для производства фармацевтических композиций для лечения железодефицитной анемии у людей или домашнего скота.

Предпосылки создания изобретения

Железодефицитная анемия описана как одно из наиболее распространенных - возможно наиболее распространенное патологических состояний у людей при рассмотрении на глобальной основе. Также в современном животноводстве свиней и других домашних животных железодефицитная анемия представляет собой проблему, пока не принимаются подходящие профилактические меры.

Хотя железодефицитная анемия часто может быть предотвращена или излечена посредством перорального введения железосодержащих препаратов, во многих случаях является предпочтительным использовать парентерально вводимые препараты железа, чтобы избежать вариаций биодоступности пероральных введений и для обеспечения эффективного введения.

Следовательно, железосодержащие препараты для парентерального применения, что означает подкожное, внутримышечное или внутривенное введение, в течение многих лет находятся в распоряжении лечащего врача или ветеринара.

Хотя различные железосодержащие вещества использовались или предлагались в качестве компонентов в парентерально инъецируемых препаратах против железодефицитной анемии, наиболее распространенные препараты, принятые в настоящее время, представляют собой такие препараты, которые включают в себя комбинированный продукт из оксигидроксида железа (или гидроксида железа) в ассоциации с декстраном. Декстран представляет собой полимерный углевод, продуцируемый микроорганизмами Ьеисоио81ос тс5сп1сгснбс5.

Даже хотя декстран во многих отношениях является желательным соединением, он имеет недостатки, в том, что метаболизируется только в ограниченной степени в организме человека. Далее декстран может приводить к возникновению анафилактических реакций при парентеральном введении.

Железосодержащий препарат для парентеральной инъекции должен очевидно удовлетворять нескольким требованиям, включающим легкую доступность железа для синтеза гемоглобина, отсутствие местных или общих побочных эффектов и стабильность при хранении, позволяющую обеспечить удовлетворительный срок хранения при температуре окружающей среды.

Часто является желательным вводить препарат железа перорально, поскольку данный способ является наиболее удобным для реципиентов. Частым недостатком, с которым сталкиваются после перорального введения препаратов железа, является нарушенное пищеварение. Хорошие препараты железа должны предоставлять железо для организма в желудочно-кишечном тракте контролируемым образом для обеспечения достаточного железа для ассимиляции через кишечный эпителий и не должны оказывать неблагоприятное влияние на пищеварение как таковое.

СВ 1076219 раскрывает способ производства комплекса, содержащего железо, декстрин или декстран с низкой молекулярной массой и сорбит, для профилактики или лечения железодефицитной анемии.

И8 4927756 раскрывает технологический процесс для производства железосодержащего соединения декстрана, где молекулярная масса декстранов находится в интервале 2000-4000. Далее утверждается, что декстран и сахариды, имеющие молекулярную массу ниже 1000 Да, разлагаются при реакционных условиях, приводя к токсичным продуктам.

XVО 9900160 раскрывает железосодержащие декстраны, состоящие из декстранов, имеющих среднемассовую молекулярную массу, равную 700-1400, и среднечисловую молекулярную массу, равную 400-1400 Да в устойчивой ассоциации с оксогидроксидом железа. Раскрытые железосодержащие комплексы декстранов приводят к понижению количества случаев анафилактических побочных эффектов.

Известны дополнительные препараты железа для лечения железодефицитной анемии, такие как соединения железо-сахароза и железо-глюконат. Данные соединения связывают железо менее прочно, приводя к тому, что концентрация свободных ионов Рс³⁺ является более высокой, что увеличивает токсичность соединений железа при парентеральном введении и может приводить к нарушению пищеварения при пероральном введении.

Описано, что у народа Банту (Вап1йи) распространение железодефицитной анемии является очень низким и, наоборот, случаи перегрузки железом являются частыми. Железо, в основном, поставляется с пищей в результате традиционного приготовления кукурузной каши в железных горшках. Несмотря на то, что не представлено прямой очевидности, полагают, что железо солюбилизируется кислой средой желудка, смешивается с сахарами из гидролизованного пищевого крахмала и далее доставляется в тонкий кишечник, где болюс, богатый сахаром и железом, нейтрализуется с образованием растворимых углеводных комплексов железа. Данные растворимые железосодержащие сахарные комплексы легко транспортируются и поглощаются в кишечном тракте без наблюдаемой блокировки слизистой оболочки. (δρίτο апб 8а11тап. Ро1упис1саг сотр1схс8 о£ 1гоп апб Шсй Ью1ощса1 1тр11саИоп8: 81гис1игс апб Ьопбшд рр. 116-156).

Несмотря на вышеупомянутый прогресс, касающийся производства железосодержащих продуктов, желательным является предоставление соединения железа, применимого для получения композиций для

- 1 006720 лечения или профилактики железодефицитной анемии, причем соединение железа не создает проблем, неотъемлемо связанных с декстранами.

Описание изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в обеспечении новых препаратов железа для лечения железодефицитной анемии, причем препараты удовлетворяют всем следующим требованиям:

- высокая доступность железа для адсорбции в кишечнике, не создающая проблем с пищеварением при пероральном введении;

- обеспечение железа в форме, которая легко адсорбируется в кишечнике;

- высокая доступность железа без риска токсичности, вызываемой высокой местной концентрацией Ре при парентеральном введении;

- не связаны с анафилактической реакцией;

- включают в себя высокое количество железа;

- способны к образованию стабильных растворов указанного препарата железа, содержащего высокое количество железа, причем растворы удовлетворяют основным требованиям для фармацевтических композиций, т. е. могут быть стерилизованы, предпочтительно автоклавированием, и которые являются стабильными при хранении в течение длительного периода при температурах окружающей среды.

Авторы настоящего изобретения неожиданно осознали, что всем вышеуказанным требованиям соответствуют железосодержащие соединения декстрина в соответствии с изобретением.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение железа (Ш)-декстрина.

Соединение декстрина получают гидролизом крахмала. Декстрины представляют собой сахариды, составляющие из звеньев глюкозы, связанных вместе преимущественно образом посредством α-1,4глюкозидных связей.

Декстрины обычно производят деполимеризацией крахмала, применяя известные деполимеризующие средства, такие как кислоты, основания или ферменты. В зависимости от происхождения крахмал содержит также несколько а-1,6-глюкозидных связей, расположенных в точках ветвления цепи полиглюкозы. Следовательно, декстрины могут также содержать сходную незначительную фракцию α-1,6глюкозидных связей. Посредством регуляции условий деполимеризации крахмала, возможно благоприятным образом осуществить разрыв а-1,4-глюкозидных связей или а-1,6-глюкозидных связей таким образом, чтобы отношение между данными типами связей отличалось при сравнении исходного крахмала и полученных декстринов.

Одним из характерных свойств крахмала и декстрина являются их желирующие свойства. В отличие от декстранов, крахмал и высшие декстрины желируются даже при умеренных концентрациях, что делает манипуляции более трудными.

Желирующие свойства крахмала и декстринов могут быть снижены посредством уменьшения молекулярной массы гидролизом, однако, гидролиз не должен быть экстенсивным, так как известно, что сахара и небольшие декстрины могут приводить к проблемам токсичности при объединении с железом в ассоциированный комплекс.

Предпочтительно, чтобы крахмал гидролизовался до тех пор, пока он не образует сильноокрашенные комплексы с йодом. Растворы крахмала, гидролизованного до такой степени, включают в себя высокие количества декстринов в требуемом интервале молекулярного размера и имеют вязкость, которая является достаточно низкой для обеспечения простоты и точности при манипуляциях с растворами.

В соответствии с изобретением молекулярная масса крахмала предпочтительно преобразуется в результате кислотного гидролиза с использованием сильной минеральной кислоты, такой как серная кислота, фосфорная кислота или хлористо-водородная кислота. Хлористо-водородная кислота является предпочтительной кислотой для гидролиза крахмала.

Далее авторы изобретения осознали, что желательно очищать декстрины до узкого молекулярномассового распределения для получения более однородных комплексов железо-декстрин.

Следовательно, важным признаком изобретения является то, что декстрин гидролизуется до подходящей низкой молекулярной массы и его фракционируют для узкого интервала молекулярных масс, избегая декстринов с высокой молекулярной массой и низкомолекулярных сахаридов.

Среднемассовая молекулярная масс (М\с) декстринов для объединением с железом в соответствии с изобретением должна быть меньше, чем 3000 Да и среднечисловая молекулярная масса (Мп) должна быть выше, чем 400 Да.

Поскольку молекулярная масса декстрина должна находиться в узком диапазоне, другим важным признаком изобретения является то, что 10% фракция декстринов, имеющих наивысшую молекулярную массу, имеет среднюю молекулярную массу меньше, чем 4500 Да, и что 90% декстринов имеют молекулярную массу меньше, чем 3000 Да. Далее важно, чтобы 10% фракция, имеющая самую низкую молекулярную массу, имела среднемассовую молекулярную массу, равную 340 Да или более.

В предпочтительном воплощении 10% фракция декстринов, имеющих наивысшие молекулярные массы, имеет среднюю молекулярную массу меньше, чем 4000 Да, 90% декстринов имеют молекулярную массу меньше, чем 3000 Да и 10% фракция, имеющая самые низкие молекулярные массы, имеет

- 2 006720 среднемассовую молекулярную массу, равную 800 Да или более.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что такая фракция декстринов имеет достаточно низкую вязкость, которая позволяет осуществлять простую и надежную манипуляцию с растворами декстрина, и далее, что такая фракция декстрина обеспечивает ассоциированные комплексы с железом с очень однородным размером.

Фракционирование в принципе может быть проведено с использованием известных методик для фракционирования олигосахаридов, которые являются подходящими для фракционирования до узкого интервала молекулярных масс. Такие методики включают хроматографичесую очистку, ионнохроматографические способы и очистки с использованием технологии мембранного разделения, где предпочтительной является очистка мембранными процессами. Особенно предпочтительно, чтобы мембранный процесс с использованием мембраны с пределом отсекания в интервале 340-800 Да применялся для удаления сахаридов с низкой молекулярной массой.

В отличие от фракционирования с использованием мембранных процессов, традиционно используемая методика фракционирования, основанная на осаждениях, не является подходящей методикой фракционирования для настоящего изобретения, предположительно вследствие того, что полученная фракция декстрина не будет достаточно узкой. Следовательно, железосодержащие соединения декстрина, полученные с использованием декстрина, фракционированного традиционным осаждением, не будут обладать благоприятными свойствами железосодержащих соединений декстрина в соответствии с настоящим изобретением.

Перед объединением с железом восстанавливающую способность декстринов устраняют. Данная операция может быть проведена посредством гидрирования концевых альдегидных групп декстринов до спиртов. Данное восстановление может быть осуществлено с использованием хорошо известных методик. Гидрирование с использованием боргидрида натрия является предпочтительным.

После гидрирования восстанавливающая способность декстринов должна быть меньше, чем 3,0%, определенная с использованием способа окисления медью.

Очищенный и гидрированный декстрин в виде водного раствора объединяют по меньшей мере с одной водорастворимой солью железа; к полученному в результате раствору добавляют основание с образованием гидроксида железа, и полученную в результате смесь нагревают для превращения гидроксида железа в оксигидроксид железа в качестве соединения ассоциации с декстрином.

Предпочтительным примером водорастворимой соли железа является хлорид железа.

Предпочтительное воплощение способа включает в себя следующие стадии:

(ί) получение водного раствора, содержащего очищенный гидрированный декстрин и по меньшей мере одну водорастворимую соль железа;

(ίί) доведение рН указанного водного раствора до значения выше 7 добавлением основания;

(ΐϊϊ) нагревание смеси до температуры выше 85°С до его перехода в черный или темно-коричневый коллоидный раствор, который может быть отфильтрован через 0,45 мкм фильтр; и (ίν) дальнейшую очистку и стабилизацию с использованием фильтрации, нагревания и мембранных процессов и добавление одного или более стабилизаторов и необязательно сушку раствора с получением требуемого железосодержащего соединения декстрина в виде стабильного порошка.

Более предпочтительно, рН водного раствора на стадии (н) доводят до значения выше 8,5 добавлением основания.

Стабилизация подходящим образом происходит при добавлении соли органической гидроксикислоты, предпочтительно цитрата.

В одном предпочтительном аспекте изобретение относится к железосодержащему соединению декстрина, являющемуся водорастворимым порошком, содержащим до 50% (м/м) железа. Предпочтительно содержание железа в порошке находится в интервале 10-50% (м/м), более предпочтительно в интервале 20-45% (м/м), и наиболее предпочтительно в интервале 30-42% (м/м).

Настоящее изобретение, таким образом, раскрывает железосодержащие соединения декстрина, имеющие крайне низкую частоту нежелательных побочных эффектов и являющиеся удовлетворительно стабильными, также при стерилизации и хранении в виде водных растворов, причем железосодержащее соединение декстрина может использоваться в качестве компонента в фармацевтической композиции для профилактики или лечения дефицита железа у животных или людей при парентеральном или пероральном введении, железосодержащее соединение декстрина отличается тем, что оно содержит гидрированный декстрин, имеющий среднемассовую молекулярную массу (М\с) меньше, чем 3000 Да, предпочтительно приблизительно 1000 Да, среднечисловую молекулярную массу (Мп), равную или больше, чем 400 Да в стабильной ассоциации с оксигидроксидом железа.

Альтернативно операцию сушки исключают, и инъекционную жидкость получают из очищенного раствора без ее промежуточной сушки.

В дополнительном предпочтительном воплощении гидрирование декстрина осуществляют посредством боргидрида натрия в водном растворе.

Было неожиданно обнаружено, что железосодержащее соединение декстрина в соответствии с изобретением обладает значительными преимуществами по сравнению с ранее известными железосодержа

- 3 006720 щими соединениями декстрина.

Во-первых, используя способ в соответствии с данным изобретением, возможно получить железосодержащий декстрин, имеющий очень высокое содержание железа, рассчитанное как отношение между железом и общим железосодержащим комплексом декстрина.

Во-вторых, железосодержащие соединения декстрина в соответствии с изобретением являются высокорастворимыми в воде, что делает возможным получение водных растворов железосодержащих декстринов в соответствии с изобретением, содержащих очень высокое количество железа. Данные растворы являются стабильными и не разрушаются при хранении, как, например, посредством желирования или осаждения.

Далее, раствор железосодержащих соединений декстрина в соответствии с изобретением может быть стерилизован автоклавированием без существенных физических изменений растворов. Так, растворы могут быть подвергнуты автоклавированию без какого-либо значительного изменения молекулярных масс комплексов или вязкости раствора.

Следовательно, железосодержащие соединения декстрина в соответствии с изобретением обеспечивают возможность получения фармацевтических композиций, содержащих очень высокие количества железа на единицу массы, причем композиция удовлетворяет всем требованиям для фармацевтических композиций, таких как способность к автоклавированию и стабильность в течение длительного периода при температуре окружающей среды.

Например, инъекционные жидкости, содержащие 20% железа, могут быть получены в соответствии с изобретением. Такие инъекционные жидкости, содержащие высокое количество железа, имеют преимущество в том, что нужно инъецировать меньшее количество жидкости пациенту, проходящему лечение, что, очевидно, является преимуществом для пациента, проходящего лечение, а также для персонала, осуществляющего лечение.

Таким образом, в дополнительном аспекте данное изобретение предлагает водные растворы, содержащие железосодержащее соединение декстрина в соответствии с изобретением, где содержание железа составляет вплоть до 35%. Предпочтительно содержание железа находится в интервале 1-35%, более предпочтительно в интервале 5-35%, наиболее предпочтительно в интервале 5-30%, и, наиболее предпочтительно в интервале 10-25%. Водные растворы, содержащие 1, 2, 5, 10, 20, 25 или 30% железа являются также предпочтительными воплощениями данного изобретения.

Водные растворы могут быть консервированы с использованием любых признанных методов консервации, таких как автоклавирование, фильтрация через 0,2-0,5 микронный фильтр в стерильных условиях или добавлением консерванта. В качестве примера консервантов может быть упомянут 0,5% фенол.

Автоклавирование является предпочтительным способом для консервации водных растворов в соответствии с изобретением. Особенно предпочтительным является автоклавирование при температуре 121-135°С в течение периода 5-40 мин. Если рН водного раствора меньше 7,5 является предпочтительным автоклавировать раствор в течение периода менее чем 40 мин.

В другом предпочтительном воплощении указанные водные растворы представляют собой фармацевтические композиции.

Термин фармацевтические композиции в настоящем описании следует понимать широко, и он включает композиции для лечения или профилактики железодефицитной анемии у отдельного человека или животного, такого как домашнее животное.

Фармацевтические композиции, содержащие железосодержащие соединения декстрина в соответствии с изобретением, могут быть получены с использованием методик хорошо известных специалисту.

В одном воплощении инъекционные жидкости получают путем обеспечения водного раствора железосодержащего декстрина в соответствии с изобретением, разбавления в подходящем растворителе, если требуется, доведения рН, стерилизации фильтрацией и заполнения в предварительно стерилизованные ампулы или флаконы.

В еще одном воплощении инъекционные жидкости получают путем обеспечения водного раствора железосодержащего декстрина в соответствии с изобретением, разбавления в подходящем растворителе, если требуется, доведения рН, заполнения в предварительно стерилизованные ампулы или флаконы с последующей стерилизацией автоклавированием заполненных ампул или флаконов.

Одно предпочтительное воплощение данного изобретения предлагает инъекционную жидкость, предназначенную для введения человеку, содержащую 1-20% железа на единицу массы инъекционной жидкости.

Еще одно предпочтительное воплощение данного изобретения предлагает инъекционную жидкость, предназначенную для введения животному, содержащую 10-30% железа на единицу массы инъекционной жидкости.

Препараты для перорального применения могут быть получены с использованием методик, хорошо известных специалисту в данной области. В качестве примеров препаратов для перорального применения могут быть упомянуты таблетки, капсулы, сиропы, пасты и смеси.

Фармацевтические препараты, содержащие железосодержащее соединение декстрина в соответствии с изобретением могут быть составлены с дополнительными питательными или фармацевтическими

- 4 006720 пригодными средствами, такими как витамины, предпочтительно водорастворимые витамины, питательные микроэлементы, такие как следовые количества металлов, например, кобальта, меди, цинка или селена, или антибиотики, такие как тилозин. Витамины, нерастворимые в воде, могут быть даже эмульгированы в водном растворе, содержащем железосодержащее соединение декстрина в соответствии с изобретением, с использованием подходящего эмульгатора.

Специалист оценит то преимущество, что в противоположность декстранам с декстринами не связано никаких анафилактических проблем. Вследствие данного факта, даже, если удаление молекул с высокой молекулярной массой является менее эффективным, чем подразумевалось, риски вызывания неблагоприятных реакций у реципиентов минимизируются вследствие того, что декстрины с любыми молекулярными массами являются безопасными и не склонными к индуцированию каких-либо анафилактических реакций.

Неожиданно железосодержащие декстрины в соответствии с изобретением могут связывать равное или большее количество железа на единицу массы углевода и являются более растворимыми по сравнению с железосодержащими декстринами в соответствии с предшествующим уровнем техники. Далее, декстрины содержат первичные спиртовые группы, расположенные в 6 положении сахарных групп, где протоны первичных спиртовых групп могут быть удалены в основных условиях. Не желая быть связанными любой теорией, полагают, что связывающие свойства указанных первичных спиртовых групп являются ответственными за тот факт, что декстрины связываются с железом иначе, чем декстраны.

В сравнении с ранее известными железосодержащими соединениями декстрина, железосодержащие соединения декстрина в соответствии с изобретением являются более растворимыми и имеют меньшую тенденцию к желированию при производстве и хранении.

Когда железосодержащее соединение декстрина в соответствии с изобретением вводят перорально в фармацевтически эффективной дозе, обеспечивается удовлетворительная доступность железа для ассимиляции в кишечнике без какого-либо неблагоприятного воздействия на пищеварение.

Данное изобретение далее иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.

Примеры

Пример 1. Гидролиз и гидрирование декстрина

Желатинообразующий декстрин с М^>3000 гидролизуют при рН 1,5 при температуре 95°С. Мониторинг реакции проводят посредством отбора образцов и хроматографического анализа данных образцов с использованием гель-проникающей хроматографии.

Когда молекулярная масса декстринов достигает желаемого значения, т.е. среднемассовой молекулярной массы, меньшей чем 3000 Да, гидролиз прекращают охлаждением и нейтрализацией.

Посредством гидролиза образуются декстрины с низкой молекулярной массой и глюкоза.

Охлажденный и нейтрализованный раствор декстрина подвергают процессам мембранной очистки, имеющим значение предела отсекание 340-800 Да для удаления глюкозы и меньших декстринов, образованных при гидролизе, после чего содержание декстринов определяют, используя рефрактометр и восстанавливающие сахара определяют, используя окисление медью.

Восстанавливающую способность (КС) снижают обработкой боргидридом натрия. После обработки боргидридом натрия восстанавливающая способность составляет менее 3,0%.

Затем раствор нейтрализуют до рН<7,0 и потом деионизируют. Среднюю молекулярную массу и молекулярно-массовое распределение определяют хроматографически, используя декстраны в качестве стандарта.

Пример 2. Получение железосодержащего соединения декстрина

А кг раствора декстрина, полученного, как указано выше, смешивают с В кг ГеС1₃-6Н₂О в водном растворе. К перемешиваемой смеси добавляют С кг №₂СО₃ в виде насыщенного водного раствора и далее рН повышают до 10,0, используя концентрированный водный раствор ΝαΟΗ (27% м/об.) (приблизительно 25 л).

Таким образом полученную смесь нагревают выше 85°С до перехода ее в черный или темнокоричневый коллоидный раствор, который может быть отфильтрован через 0,45 мкм фильтр и затем охлажден. После охлаждения раствор доводят до рН 5,8, используя концентрированную хлористоводородную кислоту (приблизительно 2-5 л). Раствор очищают, используя мембранные процессы, до тех пор, пока содержание хлорида в растворе не станет меньше, чем 0,15% в расчете на раствор, содержащий 5% м/об. железа.

Если содержание хлорида в растворе составляет меньшее значение, чем требуется, добавляют хлорид натрия, значение рН доводят до 5,6, используя хлористо-водородную кислоту или гидроксид натрия и раствор фильтруют через 0,45 мкм мембранный фильтр.

Окончательно раствор подвергают распылительной сушке с образованием порошка железосодержащего декстрина.

Значения А, В, С представлены в таблице ниже.

Пример 3. Получение железосодержащего цитратного соединения декстрина

А кг раствора декстрина, полученного как в примере 1, смешивают с В кг ГеС1₃-6Н₂О в водном рас

- 5 006720 творе. К перемешиваемой смеси добавляют С кг №ьСО₃ в виде насыщенного водного раствора и далее рН повышают до 10,0, используя концентрированный водный раствор ΝαΟΗ (27% м/об.) (приблизительно 25 л).

Таким образом полученную смесь нагревают выше 85°С до перехода ее в черный или темнокоричневый коллоидный раствор, который может быть отфильтрован через 0,45 мкм фильтр и затем охлажден. После охлаждения раствор доводят до рН 5,8, используя концентрированную хлористоводородную кислоту (приблизительно 2-5 л). Раствор очищают, используя мембранные процессы до тех пор, пока содержание хлорида в растворе не станет меньше, чем 0,15% в расчете на раствор, содержащий 5% м/об. железа.

Добавляют лимонную кислоту в количестве Ό кг и рН доводят до значения выше 8,0, используя гидроксид натрия, и раствор стабилизируют повышением температуры до выше 100°С в течение 60 мин.

Далее значение рН доводят, используя хлористо-водородную кислоту до 5,6. В случае, если содержание хлорида в растворе составляет меньшее значение, чем требуется, его регулируют, используя хло рид натрия.

Далее раствор фильтруют через 0,45 мкм мембранный фильтр и подвергают распылительной сушке с образованием порошка железосодержащего декстрина.

Таблица 1. Железосодержащие соединения декстрина, полученные в соответствии с примером 1-3

Загруэка	А кг	Мм Да	Мп Да	кс%	В кг	С кг	ϋ кг
ТЗ 423	207	1500	860	2,8	150	80	0
ТЗ 424	207	1500	860	2,8	150	80	3, 6
ТЗ 425	138	1500	860	2,8	150	80	3,6
ТЗ 426	120	2150	910	2,6	150	80	3, 6
ТЗ 427	120	2150	910	2,6	150	80	0
ТЗ 501	105	1544	840	2,6	150	80	3,6

Пример 4. Анализ полученных железосодержащих соединений декстрина

Препараты железосодержащих декстринов анализируют по химическому составу. Результаты представлены в табл. 2 ниже.

Далее измеряют молекулярную массу образованных комплексов, используя гель-проникающую хроматографию. В растворах, содержащих комплексы, свободное железо не определяют.

Таблица 2. Данные анализа для комплексов

Загрузка	Содержание железа%
ТЗ 423	24,7
ТЗ 424	23,1
ТЗ 425	28,6
Т5 426	36,9
ТЗ 427	33, 3
ТЗ 501	35,1

Содержание декстрина%	Мр
56,8	465000
50,2	313000
40,0	270000
37,6	282000
37, 6	240000
Н.А.	284000

Н.А. = не анализируют

Пример 5. Тест на токсичность препаратов железосодержащего декстрина

Препараты, раскрытые в табл. 1, полученные в виде водного раствора, содержащего 2% Ре (III), могут быть автоклавированы при 120°С без неблагоприятных воздействий.

Далее конечные препараты при получении в виде водных растворов могут проходить тест на аномальную токсичность, осуществляемый в соответствии с И8Р 24. Пример 6.

Железосодержащие декстрины, перечисленные в табл. 3, получают, используя следующую общую методику.

Общая методика

А кг раствора декстрина (Загрузка ТО2013-1), имеющего восстанавливающую способность (ВС) 1,05%, полученного как в примере 1, смешивают с В кг РеС1₃.6Н₂О в водном растворе. К перемешиваемой смеси добавляют С_а кг №ьС’О₃ в виде насыщенного водного раствора и далее рН повышают до 10 посредством добавления С_ь л концентрированного ΝαΟΗ (27% м/об.).

Таким образом полученную смесь нагревают выше 85°С до перехода ее в черный или темнокоричневый коллоидный раствор, который может быть отфильтрован через 0,45 мкм фильтр и затем охлажден. После охлаждения раствор доводят до рН приблизительно 6,0 (5,0-7,0), используя концентрированную хлористо-водородную кислоту. Раствор очищают, используя мембранное разделение, до тех пор

- 6 006720 пока содержание хлорида в растворе не станет меньше, чем 0,15% в расчете на раствор, содержащий 5% м/об. железа.

Далее значение рН доводят, используя хлористо-водородную кислоту, до приблизительно 7,5 (6,09,0). В случае, если содержание хлорида в растворе составляет меньшее значение, чем требуется, его ре гулируют, используя хлорид натрия.

Таблица 3. Железосодержащие декстрины, полученные в примере 6

Загрузка	А кх*	Мм Да	Мп Да	кс%	В кг	С_а кг	Сь Л	ϋ кг
те 122	105	1250	8 60	1,05	300	173	45	7,2
ТЗ 121	105	1250	860	1,05	250	144	45	6,0
ТЗ 118	105	1250	860	1,05	200	116	25	4,8
ТЗ 120	105	1250	860	1,05	150	87	20	3,6

Аналогичные железосодержащие декстрины получают, используя такие же количества ингредиентов, но без лимонной кислоты (данные не приведены).

Пример 7.

Препараты железосодержащих декстринов примера 6 анализируют по химическому составу. Результаты представлены в табл. 4 ниже.

Далее измеряют молекулярную массу образованных комплексов, используя гель-проникающую хроматографию. В растворе, содержащем комплексы, свободное железо не определяют.

Таблица 4. Аналитические данные для порошка железосодержащего декстрина

Загрузка

Содержание железа%

Содержание декстрииа%

ΤΖ 122

ΤΖ 121

ΤΖ 118

ΤΖ 120

40,0

38.6

35,8

31.6

23,3

27,2

29,7

38, 6

Пример 8.

Железосодержащие соединения декстрина, полученные в примере 6, используют для получения водных растворов, содержащих 100 мг железа (Ш)/мл (10%) и 200 мг железа (111)/мл (20%). Растворы анализируют перед и после 20 и 40 мин автоклавирования при 121°С. Растворы железосодержащего декстрина внешне не изменяются после автоклавирования. Результаты приведены в табл. 5-7 ниже.

Таблица 5. Аналитические данные для раствора железосодержащего декстрина 10% м/об. Относительная вязкость, измеренная перед, после 20 и 40 мин автоклавирования при 121°С.

- 7 006720

Таблица 6. Аналитические данные для 10% раствора железосодержащего декстрина. Измеренная пиковая молекулярная масса перед автоклавированием после 20 и после 40 мин автоклавирования.

Захрузка	Перед	20 минут	40 минут
	автоклавиро-	автоклавирова-	автоклавирова-
	ваиием	НИЯ	НИЯ
ΤΖ 122	229000	224000	234000
ΤΖ 121	206000	207000	215000
ΤΖ 118	206000	209000	208000
ΤΖ 120	184000	188000	191000

Таблица 7. Аналитические данные для 20% раствора железосодержащего декстрина Относительная вязкость, измеренная перед, после 20 и 40 мин автоклавирования при 121°С.

Загрузка	Перед	20 минут	40 минут
	автоклавиро-	автоклавирова-	автоклавирова-
	ваиием	НИЯ	имя
ΤΖ 122	9,62	9,37	10,98
ΤΖ 121	10,9	10,7	11,0
ΤΖ 118	12,61	13,2	13,2
ΤΖ 120	23,3	22,8	22,4

Таблица 8. Аналитические данные для 20% раствора железосодержащего декстрина. Измеренная пиковая молекулярная масса перед автоклавированием, после 20 и 40 мин автоклавирования.

Загрузка	Перед	20 минут	40 минут
	автоклавиро-	автоклавирова-	автоклавирова-
	ваиием	НИЯ	НИЯ
ΤΖ 122	227000	229000	219000
ΤΖ 121	208000	213000	239000
ΤΖ 118	206000	213000	217000
ΤΖ 120	185000	194000	194000

Далее препараты могут проходить тест на аномальную токсичность, осуществляемый в соответствии с И8Р 24.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Железосодержащее соединение декстрина, состоящее из гидрированного декстрина в устойчивой ассоциации с оксогидроксидом железа, отличающееся тем, что указанный гидрированный декстрин имеет среднемассовую молекулярную массу (Мте), равную или меньшую, чем 3000 Да и среднечисловую молекулярную массу, большую чем или равную 400 Да, где 10% фракция указанного гидрированного декстрина, имеющего наивысшую молекулярную массу, имеет среднемассовую молекулярную массу менее, чем 4500 Да, и 90% декстринов имеют молекулярную массу менее, чем 3500 Да и, где 10% фракция указанного гидрированного декстрина, имеющего самую низкую молекулярную массу, имеет среднемассовую молекулярную массу, равную 340 Да или более.
2. Железосодержащее соединение декстрина по п.1, где указанный декстрин имеет Мте, равную приблизительно 1000 Да.
3. Железосодержащее соединение декстрина по п.1, являющееся порошком, имеющим содержание железа в интервале 10-45% (м/м).
4. Водный раствор железосодержащего соединения декстрина по п.1, где содержание железа находится в интервале 1-30% (мас./об.).
5. Водный раствор железосодержащего соединения декстрина по п.4, где содержание железа находится в интервале 5-25% (мас./об.).
6. Способ получения железосодержащего соединения декстрина по п.1, включающий стадии:

(a) гидролиз крахмала или декстрина таким образом, чтобы уменьшить его молекулярную массу до тех пор, пока гидролизованный крахмал или декстрин не будет образовывать сильноокрашенные комплексы с йодом, (b) гидрирование полученного в результате гидролизованного декстрина для преобразования функциональных альдегидных групп в спиртовые группы,

- 8 006720 (с) фракционирование гидрированной гидролизованной смеси в соответствии с размером таким образом, чтобы очищенная фракция имела среднемассовую молекулярную массу, равную или меньшую, чем 3000 Да и среднечисловую молекулярную массу, равную или большую чем 400 Да, где 10% фракция указанного гидрированного декстрина, имеющего наивысшую молекулярную массу, имеет среднемассовую молекулярную массу, меньшую, чем 4500 Да, и 90% декстринов имеет молекулярную массу, меньшую, чем 3500 Да и, где 10% фракция указанного гидрированного декстрина, имеющего самую низкую молекулярную массу, имеет среднемассовую молекулярную массу, равную 340 Да или более, (б) объединение полученного в результате фракционированного гидрированного декстрина в виде водного раствора по меньшей мере с одной водорастворимой солью железа, (е) добавление основания к полученному в результате водному раствору для доведения значения рН раствора до значения большего, чем 7,0 для образования гидроксида железа, и (ί) нагревание полученного в результате основного раствора для превращения гидроксида железа в оксогидроксид железа в ассоциации с указанным декстрином.
7. Способ по п.6, где фракционирование на стадии (с) осуществляют, используя мембранные процессы.
8. Способ по п.6 или 7, где на стадии (е) полученный в результате раствор доводят до значения рН выше 8,5, используя указанное основание, и где на стадии (ί) нагревание проводят при температуре выше 85°С до тех пор, пока раствор не превратится в черный или темно-коричневый коллоидный раствор, который далее фильтруют через 0,45 мкм мембрану; и далее добавляют стабилизатор и, необязательно раствор сушат с получением стабильного порошка.
9. Способ по п.8, где стабилизатор представляет собой соль органической гидроксикислоты.
10. Способ по п.9, где стабилизатор представляет собой соль цитрата.
11. Способ по любому из пп.6-7, где указанное гидрирование на стадии (Ь) осуществляют, используя боргидрид натрия в водном растворе.
12. Способ по любому из пп.6-11, где по меньшей мере одна водорастворимая соль железа представляет собой хлорид железа.
13. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики железодефицитной анемии у животного или человека, содержащая фармацевтически эффективное количество железосодержащего соединения декстрина по п.1, где терапевтическую композицию получают для парентерального или перорального введения.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где композицию составляют в виде таблеток, капсул, пасты, гранулята, раствора, смеси или инъекционной жидкости.
15. Фармацевтическая композиция по п.13, где композиция представляет собой водный раствор для парентерального введения, имеющий содержание железа до 20% м/об.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где композиция предназначена для введения человеку и содержит 1-20% железа.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, где композиция содержит 2-10% железа.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, где композиция содержит 2, 5 или 10% железа.
19. Фармацевтическая композиция по п.13, где композиция предназначена для введения животному и содержит 1-30% железа.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, где композиция содержит 10-20% железа.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-20, дополнительно содержащая одно или более питательных или фармацевтических пригодных средств.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, где питательные или фармацевтические пригодные средства выбирают из витаминов, меди, кобальта, цинка или селена.
23. Фармацевтическая композиция по п.21, где водонерастворимые витамины находятся в виде эмульсии.
24. Способ получения фармацевтической композиции по п.13, включающий растворение или диспергирование железосодержащего соединения декстрина по пп.1-3 в водной жидкости.
25. Способ по п.24, где полученный в результате раствор или дисперсию стерилизуют фильтрацией и затем заполняют в предварительно стерилизованные ампулы или флаконы.
26. Способ по п.24, где полученный в результате раствор или дисперсию заполняют в ампулы или флаконы с последующим автоклавированием заполненных ампул или флаконов.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6