KR20040104560A - 철 결핍 빈혈 치료용 철 덱스트린 화합물 - Google Patents

Abstract

상기 수소화된 덱스트린이 3,000 이하의 중량평균 분자량(Mw) 및 400 달톤 이상의 수평균 분자량을 가지며 철의 산화-수산화물과 안정하게 결합된 수소화된 덱스트린을 개시한다. 덱스트린의 분자량이 좁은 범위에 있어야 하므로 본 발명의 다른 중요한 특징은 상기 수소화된 덱스트린의 10% 분획이 4,500 달톤 미만의 중량평균 분자량을, 상기 덱스트린의 90%가 3,500 달톤 미만의 분자량을 갖는 것이다. 또 다른 중요한 특징은 가장 낮은 분자량을 갖는 10% 분획이 340 달톤 이상의 중량평균 분자량을 갖는다는 것이다.

Description

철 결핍 빈혈 치료용 철 덱스트린 화합물{Iron dextrin compounds for the treatment of iron deficiency anaemia}

철 결핍 빈혈은 전 세계적으로 사람에게 일어나는 가장 일반적인 병리적 상태중 하나 - 아마도 가장 일반적인 병리적 상태 - 인 것으로 알려져 있다. 또한, 돼지와 다른 가축을 현대식 농장에서 사육함에 있어서 적절한 예방 조치를 하지 않을 경우 철 결핍 빈혈은 문제가 된다.

철 결핍 빈혈은 대개는 철-함유 제제를 경구 투여함으로써 예방 또는 치료될 수 있지만, 많은 경우에는 경구 투여제의 생체 이용율 변화를 회피하고 효과적인 투여를 보장하는 비경구 투여가능한 철 제제를 사용하는 것이 바람직하다.

따라서, 지난 몇 년 동안, 피하 투여, 근육내 투여 또는 정맥내 투여와 같은 비경구용 철-함유 제제가 수의사 또는 의사들에 의해 사용되고 있다.

철을 함유하는 여러 가지 물질이 철 결핍 빈혈에 의한 비경구 주사제의 성분으로서 사용되거나 제안되고는 있지만, 지금까지 허용되는 가장 보편적인 제제는덱스트란과 결합된 철의 산화-수산화물(또는 수산화철)의 복합 생성물을 포함하는 것들이다. 덱스트란은 미생물인류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides)에 의해 생산되는 고분자 탄수화물이다.

여러 가지 용도에서 덱스트란이 바람직한 화합물이기는 하지만, 인체 내에서는 제한된 길이로만 물질대사한다는 단점이 있다. 또한, 덱스트란은 비경구 투여시 아나필락시스 반응을 일으킬 수 있다.

비경구 투여용 철 함유 제제는 철이 헤모글로빈 합성에 쉽게 이용될 수 있어야 하고, 국소적 또는 전신적 부작용이 없어야 하며 주변 온도에서 만족스러운 반감기를 가질 수 있는 저장 안정성이 있어야 하는 등 여러 가지 조건을 확실하게 만족시켜야 한다.

대개는 철 제제를 경구 투여하는 것이 바람직한데, 이는 투여받는 환자 입장에서 가장 간편한 방법이기 때문이다. 철 제제의 경구 투여후 직면하는 빈번한 문제점은 소화 장애이다. 우수한 철 제제는 내장의 상피를 통해 충분한 철을 흡수시키는 제어된 방법으로 내장관을 통해 인체에 철을 제공하여야 하며 소화에 부작용을 주지 않아야 한다.

GB 1,076,219호는 철, 저분자량 덱스트린 또는 덱스트란 및 소르비톨을 포함하는 철 결핍 빈혈의 예방 또는 치료용 착물의 제조방법을 개시한다.

미국특허 제4,927,756호는 엑스트란의 분자량이 2000 - 4000의 범위에 있는 철 덱스트란 화합물의 제조방법을 개시한다. 더 나아가 1000 Da 이하의 분자량을 갖는 덱스트란과 다당류는 반응 조건에서 분해되어 독성물질을 생성한다는 것을 설명하였다.

WO 9900160호는 중량평균 분자량이 700 내지 1400이고 수평균 분자량이 철의 산화-수산화물과 결합하기에 적합한 400 내지 1400 달톤인 덱스트란으로 이루어진 철 덱스트란을 개시한다. 개시된 철 텍스트란 착물은 아나필락시스 부작용의 발생 빈도를 감소시킨다.

철 결핍 빈혈 치료용으로 사용되는 다른 철 제제로는 철-슈크로스 및 철-글루코네이트 화합물 같은 것이 알려져 있다. 이들 화합물은 유리 Fe⁺³이온의 농도가 더 높은 탓으로 철이 덜 단단하게 결합하며, 이로 인해 비경구 투여시에는 철 화합물의 독성을 증가시키고 경구 투여시에는 소화 장애를 일으킬 수 있다.

반투족 사람들에게서는 철 결핍 빈혈의 발생이 극히 저조하고 반대로 철 과다가 빈번하게 발생한다는 것이 알려진 바 있다. 철은 철 양동이에서 옥수수 죽을 조리하는 전통적인 조리법으로 만들어진 식사를 통해 주로 공급된다. 직접적인 증거가 제시되지는 않았지만, 철은 위 속의 산성 매질에 의해 용해되어 가수분해된 식용 스타치로부터 유래하는 설탕과 혼합된 다음, 설탕과 철이 풍부한 볼러스가 중화되어 철의 가용성 탄수화물 착물이 형성되면 소장으로 운반되는 것으로 추정된다. 이러한 가용성 철 설탕 착물은 용이하게 운반되며 점막 폐색을 일으키는 일 없이 내장에 의해 흡수된다. (Spiro 및 Saltman. Polynuclear complexes of Iron and their biological Implications: Structure and bonding pp. 116-156).

전술한 바와 같은 철 생성물 제조 관련 반응에도 불구하고, 철 결핍 빈혈의치료 또는 예방용 조성물 제조에 사용가능하고 덱스트란과 원천적으로 관련된 문제점을 제공하지 않는 철 화합물을 제공하는 것이 요구된다.

본 발명은 철 덱스트린 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인간 또는 가축의 철 결핍 빈혈을 치료하는 약학적 조성물을 제조하는데 철 덱스트린을 이용하는 것에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 철 결핍 빈혈 치료용으로 사용되는 신규한 철 제제를 제공하는 것으로서, 상기 철 제제는 하기의 필요조건을 충족시키는 것이어야 한다:

- 경구 투여시 소화와 관련된 문제점을 일으키는 일 없이 장내 흡수에 있어서 높은 철 이용율;

- 장에서 쉽게 흡수되는 형태의 철을 제공;

- 비경구 투여시 Fe³⁺의 높은 부분 농도로 인해 야기되는 독성의 위험성 없이 높은 철 이용율;

- 아나필락시스 반응과 관련이 없음;

- 다량의 철 포함; 및

- 다량의 철을 포함하는 철 제제의 안정한 용액을 형성할 수 있으며, 상기 용액은 약학적 조성물에 필요한 기본적인 조건, 즉, 예를 들어 바람직하게는 오토클레이트에 의해 살균가능하다, 주변 온도에서 장기간 보관시에도 안정하다는 등의 조건을 충족시킴.

본 발명자들은 본 발명에 따른 철 덱스트린 화합물이 전술한 바와 같은 모든 조건에 부합한다는 놀라운 사실을 발견하기에 이르렀다.

본 발명에 따르면, 철(Ⅲ)-덱스트린 화합물이 제공된다.

덱스트린 화합물은 스타치의 가수분해에 의해 제조된다. 덱스트린은 글루코스 단위가 주로 α-1,4-글루코사이드 결합에 의해 연결되어 이루어진 다당류이다. 덱스트린은 대개는 산, 염기 또는 효소와 같은 이미 알려진 탈중합 수단에 의해 스타치를 탈중합함으로써 만들어진다. 원료 물질에 따라서 스타치는 폴리글루코스 사슬의 측쇄 지점에 위치한 몇 개의 α-1,6-글루코시드 결합을 포함할 수도 있다. 따라서, 덱스트린은 유사하게 낮은 정도의 α-1,6-글루코시드 결합을 포함할 수도 있다. 스타치의 탈중합 조건을 조절함으로써 α-1,4-글루코시드 결합과 α-1,6-글루코시드 결합 간의 비율이 원료인 스타치와 제조된 덱스트린 사이에서 달라지도록 α-1,4-글루코시드 결합 또는 α-1,6-글루코시드 결합의 분해를 선호할 수 있을 것이다.

스타치와 덱스트린의 특징적인 성질중 하나는 겔화 특성이다. 덱스트란과는 달리 스타치와 고급 덱스트린은 보통의 조건 하에서도 겔화되므로 취급하기가 더 어려워진다.

스타치와 덱스트린의 겔화 특성은 가수분해에 의해 분자량을 감소시킴으로써 약화되지만, 알려진 것처럼 철과 결합하여 착물을 형성할 때 설탕과 작은 덱스트린이 독성 문제를 일으킬 수 있는 정도로 가수분해되지는 않아야 한다.

스타치가 요오드와 강렬한 색상의 착물을 형성하기 전까지만 스타치를 가수분해하는 것이 바람직하다. 그 정도로 가수분해된 스타치의 용액은 소망하는 분자량 크기 범위의 덱스트린을 다량 포함하며, 용액을 쉽고 정확하게 취급할 수 있을 정도로 충분히 낮은 점도를 갖는다.

본 발명에 따르면, 스타치의 분자량은 바람직하게는 황산, 인산 또는 염산과 같은 강한 광물산을 이용하여 산 가수분해때 형성된다. 염산이 스타치 가수분해용으로 바람직한 산이다.

또한, 본 발명자들은 균일한 철-덱스트린 착물을 얻기 위해서는 덱스트린을 좁은 분자량 분포로 정제하는 것이 바람직하다는 것을 인식하였다.

따라서, 본 발명의 중요한 특징은 덱스트린을 적절한 좁은 분자량으로 가수분해하고, 좁은 범위의 분자량으로 분별하여 고분자량의 덱스트린과 저분자 다당류를 회피한다는 것이다.

본 발명에 따라서 철과 결합되어질 덱스트린의 중량평균 분자량(Mw)은 3000 달톤 이하여야 하며, 수평균 분자량(Mn)은 400 달톤 이상이어야 한다.

덱스트린은 분자량 범위가 좁아야 하므로, 본 발명의 다른 중요한 특징은 가장 높은 분자량을 갖는 덱스트린의 10% 분획이 4500 달톤 미만의 평균 분자량을 가지며, 덱스트린의 90%는 3000 달톤 미만의 분자량을 갖는다는 것이다. 또 다른 중요한 특징은 가장 낮은 분자량을 갖는 10% 분획이 340 달톤 이상의 중량평균 분자량을 갖는다는 것이다.

바람직한 구현예에 있어서, 가장 높은 분자량을 갖는 덱스트린의 10% 분획은 4000 Da 미만의 평균 분자량을 가지며, 분자량이 3000 달톤 이하인 덱스트린의 90%와 가장 낮은 분자량을 갖는 10% 분획은 800 달톤 이상의 중량 평균 분자량을 갖는다.

본 발명자들은 그러한 덱스트린 분획은 덱스트린 용액의 취급이 용이하고 신뢰할 정도로 점도가 충분히 낮으며, 더 나아가 그러한 덱스트린 분획은 매우 균일한 크기의 철과 결합된 착물을 제공한다는 놀라운 사실을 발견하였다.

기본적으로 분별화는 좁은 범위의 분자량으로 분별하기에 적합한 공지의 올리고당류 분별법에 의하여 실시된다. 그러한 방법으로는 크로마토그래피 정제법, 이온 크로마토그래피 방법 및 막 분리기술을 이용한 정제법이 있는데, 막 공정을 이용한 정제법이 바람직하다. 340 - 800 달톤에서 컷-오프를 갖는 막을 이용하는 방법으로 저분자량의 당류를 제거하는 것이 특히 바람직하다.

막 공정을 이용한 분별법과는 반대로, 침전법에 근거하는 전통적인 분별법은 본 발명에서 사용할 수 있는 적절한 분별법이 아닌데, 이는 수득된 덱스트린 분획이 충분히 좁은 범위에 있지 않기 때문인 것으로 추정된다. 결과적으로, 전통적인 침전법에 의해 분별된 덱스트린을 이용하여 제조된 철 덱스트린 화합물은 본 발명에 따른 철 덱스트린 화합물의 유용한 특성을 갖지 않게 된다.

철과 결합하기 전에 덱스트린의 환원능력을 제거한다. 이것은 덱스트린의 말단 알데하이드기를 알콜로 수소화함으로써 이루어진다. 이러한 환원은 이미 공지된 방법에 따라서 실시될 수 있다. 수소화붕소나트륨을 이용하는 수소화법이 바람직하다.

수소화 후 구리 산화법(cupri oxidation)을 이용하여 측정한 덱스트린의 환원능력은 3.0% 이하여야 한다.

정제 및 수소화된 수용액 상태의 덱스트린을 하나 이상의 수용성 철염과 합하고; 생성되는 용액에 염기를 가하여 수산화철을 형성하며; 생성되는 혼합물을 가열하여 수산화철을 덱스트린과 결합된 화합물인 철의 산화-수산화물로 전환시킨다.

수용성 철염의 바람직한 예는 염화철이다.

바람직한 방법 구현예는 하기 단계를 포함한다:

(ⅰ) 정제된 수소화 덱스트린과 하나 이상의 수용성 철염을 포함하는 수용액을 제조하는 단계;

(ⅱ)상기 수용액에 염기를 첨가하여 그 pH를 7 이상이 되도록 조절하는 단계;

(ⅲ) 0.45㎛ 필터를 통해 여과될 수 있는 흑색 또는 암갈색 콜로이드 용액이 될 때까지 혼합물을 85℃ 이상의 온도로 가열하는 단계; 및

(ⅳ) 여과법, 가열 및 막 공정법, 및 하나 이상의 안정화제 첨가법을 이용하여 추가로 정제 및 안정화하는 단계, 및 선택적으로는 용액을 건조시켜서 소망하는 철-덱스트린 화합물을 안정한 분말로서 수득하는 단계.

보다 더 바람직하게는, 상기 단계 (ⅱ)의 수용액에 염기를 가하여 그의 pH를 8.5 이상으로 조절하는 것이다.

안정화는 유기 히드록시산의 염, 바람직하게는 시트레이트를 첨가함으로써 적절하게 실시된다.

바람직한 일 태양에 있어서, 본 발명은 철을 50% (w/w)까지 포함하는 수용성 분말인 철 덱스트린 화합물에 관한 것이다. 바람직하기로는, 이 분말중의 철 함량은 10 - 50% (w/w), 더 바람직하게는 20 - 45% (w/w), 보다 더 바람직하게는 30 - 42% (w/w)이다.

따라서, 본 발명은 원치 않는 부작용 발생 빈도가 지극히 낮으며 멸균 및 수용액으로서의 보관시에도 만족스럽게 안정하며, 비경구 또는 경구 투여에 의해 동물 또는 사람에게서 철 결핍을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물의 성분으로서 사용될 수 있는 것으로서, 중량 평균 분자량(Mw)이 3,000 달톤 이하, 바람직하게는 약 1,000 달톤이고 수평균 분자량(Mn)이 철의 산화-수산화물과 결합하기에 적절한 400 달톤 이상인 수소화 덱스트린을 포함하는 것을 특징으로 하는 철-덱스트린 화합물에 관한 것이다.

택일적으로는, 건조 공정을 생략하고, 그의 중간 건조 없이 정제된 용액으로부터 주사액을 제조한다.

다른 바람직한 구현예에 있어서, 덱스트린의 수소화는 수용액인 수소화붕소나트륨에 의해 실시된다.

본 발명자들은 본 발명에 따른 철 덱스트린 화합물이 기존의 철 덱스트린 화합물에 비해서 현저한 잇점을 갖는다는 놀라운 사실을 발견하였다.

첫째는, 본 발명에 따른 방법을 이용하여 철과 전체 철 덱스트린 착물 간의 비율로서 산출한 철의 함량이 매우 높은 철 덱스트린을 제조할 수 있다는 것이다.

둘째는, 본 발명에 따른 철 덱스트린 화합물은 수용성이 매우 우수해서 매우 높은 함량의 철을 함유하는 본 발명의 철 덱스트린의 수용액을 제조할 수 있다는 것이다. 이 용액은 보관시에 겔화 또는 침전을 일으키지 않아 안정하며 해롭지 않다.

또한, 본 발명에 따른 덱스트린 화합물의 용액을 오토클레이브에 의하여 물리적 성질의 실질적인 변화없이 멸균할 수 있다. 따라서, 착물의 분자량 또는 용액의 점도에 현저한 변화없이 용액을 오토클레이브할 수 있다.

결과적으로, 본 발명에 따른 철 덱스트린 화합물은 질량 단위당 매우 다량의 철을 포함하는 약학적 조성물의 제조를 가능하게 하는데, 이 조성물은 오토클레이브가 가능하며 주변 온도에서 장시간 동안 안정하다는 등의 약학적 조성물에 요구되는 조건들을 충족시킨다.

본 발명에 따르면, 예를 들어 20%의 철을 포함하는 주사액을 제조할 수 있다. 이와 같이 다량의 철을 포함하는 주사액은 치료 대상체에게 주사하여야 할 주사액의 양이 소량이라는 점에서 잇점이 있으며, 이는 치료 대상체에게는 물론 시술자에게도 유리한 것이 분명하다.

따라서, 본 발명의 다른 태양은 철 함량이 35% 이하인, 본 발명에 따른 철 덱스트린 화합물을 포함하는 수용액을 제공한다. 바람직하게는, 철의 함량은 1 - 35%이고, 더 바람직하게는 5 - 35%이며, 보다 더 바람직하게는 5 - 30%이고, 가장 바람직하게는 10 - 25%이다. 1, 2, 5, 10, 20, 25 또는 30%의 철을 포함하는 수용액도 본 발명의 바람직한 구현예이다.

수용액은 오토클레이브, 멸균 조건 하에서 0.2 - 0.5㎛ 필터를 통한 여과 또는 보존제의 첨가와 같은 임의의 공지된 보존법을 이용하여 보존처리될 수 있다. 보존제의 예로는 0.5% 페놀을 들 수 있다.

오토클레이브는 본 발명에 따른 수용액을 보존하는 바람직한 방법이다. 특히 바람직한 것은 121 - 135℃의 온도에서 5 - 40분 동안 오토클레이브하는 것이다.수용액의 pH가 7.5 이하면, 용액을 40분 이내로 오토클레이브하는 것이 바람직하다.

더 바람직한 구현예에 있어서, 상기 수용액은 약학적 조성물이다.

약학적 조성물이라는 용어는 본 명세서에서 광의적으로 이해되어야 하며, 사람이나 가축과 같은 동물에서 철 결핍 빈혈을 치료 또는 예방하는 조성물을 포함한다.

본 발명에 따른 철 덱스트린 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 당업자에게 이미 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

일 구현예에 있어서, 주사액은 본 발명에 따른 철 덱스트린 화합물의 수용액을 제공하는 단계, 필요하다면 적절한 용매에서 희석하는 단계, pH 조절 단계, 여과에 의한 멸균 단계, 및 미리 멸균된 앰풀 또는 바이알에 충진하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제공된다.

다른 구현예에 있어서, 주사액은 본 발명에 따른 철 덱스트린 화합물의 제공하는 단계, 필요하다면 적절한 용매에서 희석하는 단계; pH 조절 단계; 미리 멸균된 앰풀 또는 바이알에 충진한 다음 충진된 앰플 또는 바이알을 오토클레이브하여 멸균하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제공된다.

본 발명의 일 바람직한 구현예는 주사액 질량 단위당 1 - 20%의 철을 포함하는, 사람에게 투여할 것을 목적으로 하는 주사액을 제공한다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예는 주사액 질량 단위당 10 - 30%의 철을 포함하는, 동물에게 투여할 것을 목적으로 하는 주사액을 제공한다.

경구용 제제는 당업자에게 이미 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 경구용 제제의 예로는 타블렛, 캡슐, 시럽, 페이스트 및 혼합형을 들 수 있다.

본 발명에 따른 철 덱스트린 화합물을 포함하는 약학 제제는 비타민, 바람직하게는 수용성 비타민, 코발트, 구리, 아연 또는 셀레늄 등의 미량 금속과 같은 미량 영양소, 또는 티로신 같은 항생물질 등의 추가적인 영양소 또는 약학적으로 유용한 첨가제와 함께 제형화될 수 있다. 물에 불용성인 비타민은 적절한 유화제에 의해 본 발명에 따른 철 덱스트린 화합물을 포함하는 수용액으로 유화될 수도 있다.

당업자라면 덱스트린은 덱스트란과는 달리 아나필락시스 문제가 없다는 점에서 유용하다는 것을 알 것이다. 모든 분자량의 덱스트린은 안정하고 임의의 아나필락시스 반응을 유도하는 경향이 없기 때문에 고분자량 분자의 제거가 목적하는 것보다 덜 효율적이더라도 결과적으로는 투여를 받는 사람이 부작용을 일으킬 위험성이 최소화된다.

놀라운 것은, 본 발명에 따른 철 엑스트린이 탄수화물의 중량 단위당 동량 또는 그 이상의 철과 결합할 수 있으며 종래 기술에 따른 철 덱스트린에 비해 더 안정하다는 것이다. 또한, 덱스트린은 1차 알콜 그룹의 프로톤이 염기성 조건 하에서 제거될 수 있는 당 그룹의 6-위치에 위치한 1급 알콜기를 포함한다. 어떠한 이론에 근거하지는 않지만, 상기 1급 알콜기의 결합 특성은 덱스트린이 덱스트란과는 달리 철에 결합한다는 사실의 근거가 된다.

이미 공지된 철 덱스트린 화합물에 비하여 본 발명에 따른 철 덱스트린 화합물은 더 안정하며 제조 및 보관 중에 겔화 경향이 적다.

본 발명에 따른 철 덱스트린 화합물은 약학적 유효량만큼 경구 투여되며, 소화에 대한 임의의 부작용 없이 장내에 흡수됨에 있어서 만족스러운 철 이용율을 제공한다.

이제 본 발명을 실시예를 들어 설명할 것인데, 이들 실시예가 본 발명을 한정하지는 않는다.

실시예 1

덱스트린의 가수분해와 수소화

Mw > 3000인 덱스트린을 형성하는 젤라틴을 95℃의 온도에서 pH 1.5에서 가수분해하였다. 시료를 취하여 겔 투과 크로마토그래피로 분석함으로써 반응을 모니터링하였다.

이 덱스트린의 분자량이 소망하는 값, 예를 들면 중량 평균 분자량이 3000 Da 미만에 도달했을 때, 냉각 및 중화시켜서 가수분해를 종료하였다.

가수분해에 의해 저분자량의 덱스트린과 글루코스를 형성한다.

냉각 및 중화된 덱스트린 용액을 컷 오프값이 340 - 800 Da인 막 공정으로 정제하여 가수분해되는 동안 형성된 글루코스와 더 작은 덱스트린을 제거한 다음, 리프랙토미터를 이용하여 덱스트린 함량을 측정하고 철 산화법을 이용하여 환원당을 측정하였다.

수소화붕소나트륨으로 처리하여 환원능력(RC)을 감소시켰다. 수소화붕소나트륨으로 처리한 후, 환원능력은 3.0% 이하였다.

이어서, 이 용액을 pH < 7.0으로 중화시킨 다음 탈이온화시켰다. 덱스트란을 표준으로 이용하는 크로마토그래피에 의해 평균 분자량과 분자량 분포를 측정하였다.

실시예 2

철 덱스트린 화합물의 제조방법

전술한 바와 같이 제조된 A kg의 덱스트린 용액을 수용액 중의 FeCl₃·6H₂O B kg과 혼합하였다. 교반된 혼합물에 포화 수용액 상태의 Na₂CO₃C kg을 가한 다음, 진한 NaOH 수용액 (27% w/v) (약 25ℓ )를 이용하여 pH를 10.0으로 높였다.

흑색 또는 암갈색의 콜로이드 용액이 되도록 얻어진 혼합물을 85℃ 이상으로 가열하여 이 용액을 0.45㎛의 필터를 통해 여과한 다음 냉각시킬 수 있다. 냉각 후, 진한 염산 (약 2-5ℓ)을 이용하여 용액의 pH를 5.8로 조절하였다. 5% w/v 철을 포함하는 용액을 기준으로 하여 계산했을 때 용액의 염산염 함량이 0.15% 이하가 될 때까지 막 공정을 이용하여 용액을 정제하였다.

용액 중의 염산염 함량이 소망하는 정도보다 낮으면 염화나트륨을 가하고 염산 또는 수산화나트륨을 이용하여 pH 값을 5.6으로 조절하고 이 용액을 0.45㎛의 필터를 통해 여과하였다.

마지막으로 용액을 스프레이 건조하여 철-덱스트린 분말을 형성하였다.

A, B, C의 값을 하기 표에 나타낸다.

실시예 3

철-덱스트린 시트레이트 화합물의 제조방법

실시예 1에서 제조된 A kg의 덱스트린 용액을 수용액 중의 FeCl₃·6H₂O B kg과 혼합하였다. 교반된 혼합물에 포화 수용액 상태의 Na₂CO₃C kg을 가한 다음, 진한 NaOH 수용액 (27% w/v) (약 25ℓ)을 이용하여 pH를 10.0으로 높였다.

이렇게 얻어진 혼합물을 85℃ 이상으로 가열하여 흑색 또는 암갈색의 콜로이드 용액이 되도록 하는데, 이 용액을 0.45㎛의 필터를 통해 여과한 다음 냉각시킬 수 있다. 냉각 후, 진한 염산 (약 2-5ℓ)을 이용하여 용액의 pH를 5.8로 조절하였다. 5% w/v 철을 포함하는 용액을 기준으로 하여 계산했을 때 용액의 염산염 함량이 0.15% 이하가 될 때까지 막 공정을 이용하여 용액을 정제하였다.

D kg의 시트르산을 가하고 수산화나트륨을 이용하여 pH를 8.0 이상으로 높이고 60분 동안 100℃ 이상으로 승온시켜서 이 용액을 안정화시켰다.

이어서, 염산을 이용하여 pH 값을 5.6으로 조절하였다. 이 용액의 염산염 함량이 소망하는 정도보다 낮은 경우에는 염화나트륨을 이용하여 조절하였다.

이어서, 이 용액을 0.45㎛ 필터를 통하여 여과하고 스프레이 건조하여 철 덱스트린 분말을 형성하였다.

[표 Ⅰ] 실시예 1 - 3에 따라 제조된 철 덱스트린 화합물

배치	A kg	Mw Da	Mn Da	RC %	B kg	C kg	D kg
TS 423	207	1500	860	2.8	150	80	0
TS 424	207	1500	860	2.8	150	80	3.6
TS 425	138	1500	860	2.8	150	80	3.6
TS 426	120	2150	910	2.6	150	80	3.6
TS 427	120	2150	910	2.6	150	80	0
TS 501	105	1544	840	2.6	150	80	3.6

실시예 4

제조된 철 덱스트린 화합물의 분석

철 덱스트린 제제의 화학적 조성을 분석하였다. 결과를 하기 표 Ⅱ에 나타낸다.

또한, 형성된 착물의 분자량을 겔 투과 크로마토그래피로 측정하였다. 착물을 포함하는 용액 중에 유리 철이 검출되지 않았다.

[표 Ⅱ]

착물의 분석 데이타

배치	철 함량 %	덱스트린 함량 %	Mp
TS 423	24.7	56.8	465,000
TS 424	23.1	50.2	313,000
TS 425	28.6	40.0	270,000
TS 426	36.9	37.6	282,000
TS 427	33.3	37.6	240,000
TS 501	35.1	N.A.	284,000

N.A. = 검출되지 않음

실시예 5

철 덱스트린 제제의 독성 시험

2% Fe(Ⅲ)을 포함하는 수용액으로서 제조된, 상기 표 I에 개시된 제제를 부작용 없이 120℃에서 오토클레이브할 수 있었다.

또한, 수용액으로 제조되었을 경우 최종 제제는 USP 24에 따라 실시된 비정상적인 독성에 대한 테스트를 통과할 수 있었다.

실시예 6

표 Ⅲ에 나타낸 철 덱스트린을 하기와 같은 일반적인 방법으로 제조하였다.

일반적인 방법

실시예 1에서 제조된, 환원능력(RC)이 1.05%인, A kg의 덱스트린 용액 (Batch T02013-1)을 수용액 중의 FeCl₃·6H₂O B kg과 혼합하였다. 교반된 혼합물에 포화 수용액 상태의 Na₂CO₃C_akg을 가한 다음, C_bℓ의 진한 NaOH(27% w/v)을 이용하여 pH를 10.0으로 높였다.

이렇게 얻어진 혼합물을 85℃ 이상으로 가열하여 흑색 또는 암갈색의 콜로이드 용액이 되도록 하는데, 이 용액을 0.45㎛의 필터를 통해 여과한 다음 냉각시킬 수 있었다. 냉각 후, 진한 염산을 이용하여 용액의 pH를 약 6.0(5.0 - 6.0)으로 조절하였다. 5% w/v 철을 포함하는 용액을 기준으로 하여 계산했을 때 용액의 염산염 함량이 0.15% 이하가 될 때까지 막 공정을 이용하여 용액을 정제하였다.

D kg의 시트르산을 가하고 수산화나트륨을 이용하여 pH를 8.0 이상으로 높이고 60분 동안 100℃ 이상으로 승온시켜서 용액을 안정화시켰다.

이어서, 염산을 이용하여 pH 값을 약 7.5(6.0 - 9.0)로 조절하였다. 이 용액의 염산염 함량이 소망하는 정도보다 낮은 경우에는 염화나트륨을 이용하여 조절하였다.

이어서, 이 용액을 0.45㎛ 필터를 통하여 여과하고 스프레이 건조하여 철 덱스트린 분말을 형성하였다.

[표 Ⅲ]

실시예 6에서 제조된 철 덱스트린

배치	A kg	Mw Da	Mn Da	RC %	B kg	Cakg	Cbℓ	D kg
TZ 122	105	1250	860	1.05	300	173	45	7.2
TZ 121	105	1250	860	1.05	250	144	45	6.0
TZ 118	105	1250	860	1.05	200	116	25	4.8
TZ 120	105	1250	860	1.05	150	87	20	3.6

시트르산이 없는 것을 제외하고는 동량의 성분을 이용하여 유사한 철 덱스트린을 제조하였다 (데이타 미기재).

실시예 7

실시예 6으로부터의 철 덱스트린 제제의 화학적 조성을 분석하였다. 결과를 하기 표 Ⅳ에 나타낸다.

또한, 형성된 착물의 분자량을 겔 투과 크로마토그래피로 측정하였다. 착물을 포함하는 용액 중에는 유리 철이 검출되지 않았다.

[표 Ⅳ]

철 덱스트린 분말의 분석 데이터

배치	철 함량 %	덱스트린 함량 %
TZ 122	40.0	23.3
TZ 121	38.6	27.2
TZ 118	35.8	29.7
TZ 120	31.6	38.6

실시예 8

실시예 6에서 제조된 철 덱스트린 화합물을 사용하여 100 ㎎의 철(Ⅲ)/㎖(10%) 및 200 ㎎의 철(Ⅲ)/㎖ (20%)을 포함하는 수용액을 제조하였다. 이 용액을 121℃에서 20분 및 40분 동안 오토클레이브하기 전과 후에 각각 분석하였다. 철 덱스트린 용액은 오토클레이브 후에도 변하지 않은 것으로 나타났다. 결과를 하기 표 Ⅴ 내지 Ⅷ에 나타낸다.

[표 Ⅴ]

10% w/v 철 덱스트린 용액의 분석 데이터.

121℃에서 20분 및 40분 오토클레이브 하기 전과 후에 측정된 상대점도

배치	오토클레이브전	20분 오토클레이브	40분 오토클레이브
TZ 122	2.42	2.32	2.63
TZ 121	2.61	2.38	2.65
TZ 118	2.77	2.82	2.70
TZ 120	3.51	3.21	3.36

[표 Ⅵ]

10% 철 덱스트린 용액에 대한 분석 데이타.

오토클레이브 전, 20분 오토클레이브 후 및 40분 오토클레이브 후에 측정된 피크 분자량.

배치	오토클레이브전	20분 오토클레이브	40분 오토클레이브
TZ 122	229,000	224,000	234,000
TZ 121	206,000	207,000	215,000
TZ 118	206,000	209,000	208,000
TZ 120	184,000	188,000	191,000

[표 Ⅶ]

20% 철 덱스트린 용액에 대한 분석 데이타.

오토클레이트 전, 20분 오토클레이브 후 및 40분 오토클레이브 후에 측정된상대 점도

배치	오토클레이브전	20분 오토클레이브	40분 오토클레이브
TZ 122	9.62	9.37	10.98
TZ 121	10.9	10.7	11.0
TZ 118	12.61	13.2	13.2
TZ 120	23.3	22.8	22.4

[표 Ⅷ]

20% 철 덱스트린 용액에 대한 분석 데이터.

오토클레이트 전, 20분 오토클레이브 후 및 40분 오토클레이브 후에 측정된 피크 분자량

배치	오토클레이브전	20분 오토클레이브	40분 오토클레이브
TZ 122	227,000	229,000	219,000
TZ 121	208,000	213,000	239,000
TZ 118	206,000	213,000	217,000
TZ 120	185,000	194,000	194,000

또한, 이들 제제는 USP 24에 의거하여 실시된 비정상적인 독성 테스트를 통과할 수 있었다.

Claims (26)

1. 철의 산화-수산화물과 안정하게 결합된 수소화된 덱스트린으로 이루어지며, 상기 수소화된 덱스트린이 3,000 달톤 이하의 중량평균 분자량(Mw) 및 400 달톤 이상의 수평균 분자량을 가지며, 상기 수소화된 덱스트린의 10% 분획이 4,500 달톤 미만의 중량평균 분자량을, 상기 덱스트린의 90%가 3,500 달톤 미만의 분자량을 가지며, 가장 낮은 분자량을 갖는 수소화된 덱스트린의 10% 분획이 340 달톤 이상의 중량평균 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 철 덱스트린 화합물.
2. 제1항에 있어서, 상기 덱스트린이 약 1,000 달톤의 Mw를 갖는 것을 특징으로 하는 철 덱스트린 화합물.
3. 제1항에 있어서, 철 함량이 10 - 45% (w/w)인 분말인 것을 특징으로 하는 철 덱스트린 화합물.
4. 제1항에 있어서, 철 함량이 1 - 30% (w/v)인 철 덱스트린 화합물의 수용액.
5. 제4항에 있어서, 철 함량이 5 - 25% (w/v) 범위인 철 덱스트린 화합물의 수용액.
6. (a) 가수분해된 스타치 또는 덱스트린이 요오드와 강렬한 색채의 착물을 형성하기 전까지 스타치 또는 덱스트린을 가수분해하여 그의 분자량을 감소시키는 단계;

   (b) 생성된 가수분해 덱스트린을 수소화시켜서 기능성 알데하이드기를 알콜기로 전환하는 단계;

   (c) 정제된 분획이 3,000 달톤 이하의 중량평균 분자량과 400 달톤 이상의 수평균 분자량을 갖도록 하고, 상기 수소화된 덱스트린의 10% 분획이 4,500 달톤 미만의 중량평균 분자량을, 그리고 상기 덱스트린의 90% 분획이 3,500 달톤 미만의 분자량을 갖도록 하며, 가장 낮은 분자량을 갖는 상기 수소화된 덱스트린의 10% 분획이 340 달톤 이상의 중량평균 분자량을 갖도록, 수소화된 가수분해 혼합물을 크기별로 분별하는 단계;

   (d) 수용액 상태의 분별된 수소화 덱스트린을 하나 이상의 수용성 철염과 혼합하는 단계;

   (e) 생성되는 수용액에 염기를 가하여 용액의 pH값을 7.0 이상의 값으로 조절하여 수산화철을 형성하는 단계; 및

   (f) 생성된 염기성 용액을 가열하여 수산화철을 상기 덱스트린과 결합된 철의 산화-수산화물로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 철 덱스트린 화합물의 제조방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 단계 (c)의 분별 공정이 막 공정에 의해 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
8. 제6항 또는 7항에 있어서, 상기 단계 (e)에서 상기 염기를 이용하여 생성되는 용액의 pH를 8.5 이상으로 조절하며, 상기 단계 (f)에서 용액이 흑색 또는 암갈색 콜로이드 용액이 될 때까지 85℃ 이상의 온도에서 실시되고 얻어진 용액을 0.45㎛ 막을 통해 여과하며; 이후 안정화제를 첨가하고 선택적으로는 용액을 건조시켜서 안정한 분말을 수득하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 안정화제가 유기 히드록시산의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 안정화제가 시트레이트의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
11. 제6항 또는 7항에 있어서, 상기 단계 (b)의 수소화가 수용액 중에서 수소화붕소나트륨을 이용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
12. 제6항 내지 11항중 어느 한항에 있어서, 하나 이상의 수용성 철염이 염화철인 것을 특징으로 하는 제조방법.
13. 제1항에 따른 철 덱스트린 화합물을 약학적 유효량만큼 포함하며, 비경구 투여 또는 경구 투여용으로 제조된 것을 특징으로 하는, 동물 또는 인간의 철 겹핍 빈혈의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
14. 제13항에 있어서, 타블렛, 캡슐, 페이스트, 과립, 용액, 혼합 또는 주사액으로서 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
15. 제13항에 있어서, 철 함량이 20% w/v 이하인 비경구 투여용 수용액인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
16. 제15항에 있어서, 사람에게 투여하는 것을 목적으로 하며 1 - 20% 철을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
17. 제16항에 있어서, 2 - 10%의 철을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
18. 제17항에 있어서, 2, 5 또는 10% 철을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
19. 제13항에 있어서, 동물에게 투여하는 것을 목적으로 하며 1 - 30% 철을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
20. 제19항에 있어서, 10 - 20% 철을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
21. 제13항 내지 20항중 어느 한항에 있어서, 영양학적으로 또는 약학적으로 유용한 하나 이상의 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
22. 제21항에 있어서, 상기 영양학적으로 또는 약학적으로 유용한 제제가 비타민, 구리, 코발트, 아연 또는 셀레늄으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
23. 제21항에 있어서, 상기 불용성 비타민이 유화제를 이용하여 유화된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
24. 제13항에 있어서, 철 덱스트린 화합물을 수용액에 용해 또는 분산시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
25. 제24항에 있어서, 상기 생성된 용액 또는 분산액을 여과에 의해 멸균하고, 이후에 미리 멸균된 앰플 또는 바이알에 충진하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 제조방법.
26. 제24항에 있어서, 생성되는 용액 또는 분산액을 앰플 또는 바이알에 충진하고, 상기 충진된 앰플 또는 바이알을 오토클레이브하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.