UA79452C2 - Iron-dextrin compounds for treatment of iron deficiency anaemia - Google Patents
Iron-dextrin compounds for treatment of iron deficiency anaemia Download PDFInfo
- Publication number
- UA79452C2 UA79452C2 UA20041008114A UA20041008114A UA79452C2 UA 79452 C2 UA79452 C2 UA 79452C2 UA 20041008114 A UA20041008114 A UA 20041008114A UA 20041008114 A UA20041008114 A UA 20041008114A UA 79452 C2 UA79452 C2 UA 79452C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- iron
- dextrin
- molecular weight
- daltons
- solution
- Prior art date
Links
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 119
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 title claims abstract description 119
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims abstract description 77
- 229910021519 iron(III) oxide-hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 151
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 15
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N [Fe].OOO Chemical compound [Fe].OOO CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical group [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 14
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- -1 iron-dextran compound Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M disodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[OH-].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000693 bioaccumulation Toxicity 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)iron;iron Chemical compound [Fe].O[Fe]=O.O[Fe]=O UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940032961 iron sucrose Drugs 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical group Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical class [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical class [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009304 pastoral farming Methods 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B30/00—Preparation of starch, degraded or non-chemically modified starch, amylose, or amylopectin
- C08B30/12—Degraded, destructured or non-chemically modified starch, e.g. mechanically, enzymatically or by irradiation; Bleaching of starch
- C08B30/18—Dextrin, e.g. yellow canari, white dextrin, amylodextrin or maltodextrin; Methods of depolymerisation, e.g. by irradiation or mechanically
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нових залізо-декстринових сполук та способу їх одержання. Крім того, винахід 2 стосується застосування декстрину заліза для виробництва фармацевтичних композицій для лікування анемії, пов'язаної з дефіцитом заліза у людей або свійської худоби.
Пов'язана з дефіцитом заліза анемія описується як один із найпоширеніших, а можливо й як поширеніший, патологічний стан, який трапляється серед людей в усьому світі. У сучасному свинарстві та розведенні інших свійських тварин пов'язана з дефіцитом заліза анемія також є проблемою, якщо не вжити відповідних 70 профілактичних заходів.
Хоча пов'язану з дефіцитом заліза анемію часто можна попередити або вилікувати шляхом перорального введення залізовмісних композицій, у багатьох випадках перевагу віддають застосуванню композицій заліза для парентерального введення з метою уникнення коливань біоакумуляції, які трапляються при пероральному введенні, та забезпечення ефективного введення. 12 Отже, залізовмісні композиції для парентерального застосування, тобто підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення, протягом багатьох років використовуються практикуючими ветеринарами або лікарями.
Хоча для парентеральних ін'єкцій проти пов'язаної з дефіцитом заліза анемії як компоненти композицій застосовуються або пропонуються різні залізовмісні речовини, найбільш поширеними з прийнятних у наш час композицій є ті, що включають комбінований продукт оксигідроксиду заліза (або гідроксид заліза) у поєднанні з декстраном. Декстран є полімерним вуглеводом, який виробляється мікроорганізмами І еисоповіос тезепіегоїдев.
Ї хоча декстран у багатьох відношеннях є прийнятною сполукою, він має той недолік, що метаболізується в людському організмі лише до певної межі. Крім того, декстран може викликати анафілактичні реакції при с 22 парентеральному введенні. Ге)
Залізовмісна композиція для парентеральної ін'єкції має напевно задовольняти кільком вимогам, включаючи швидку доступність заліза для синтезу гемоглобіну, відсутність місцевих або загальних побічних ефектів та стійкість при зберіганні, яка забезпечує достатній термін зберігання при навколишній температурі.
Часто може виникати потреба у пероральному введенні композиції заліза, оскільки цей шлях є найзручнішим сч для реципієнтів. Частим недоліком, який трапляється після перорального введення композицій заліза, є ою порушене засвоєння. Композиції заліза з належними характеристиками мають контрольовано забезпечувати організм залізом через шлунково-кишковий тракт для забезпечення асиміляції достатньої кількості заліза через в епітелій кишечника і не повинні мати негативного впливу на травлення як таке. Ге»)
ГУ ОВ 1,076,219) описано спосіб виробництва комплексу для профілактики або лікування анемії, пов'язаної з 3о дефіцитом заліза, який містить залізо, декстрин або декстран низької молекулярної маси та сорбіт. в
ГУ 5 4,927,756| описано процедуру одержання залізо-декстранової сполуки, у якій молекулярна маса декстранів становить 2000-4000. Вказується також, що декстран та сахариди, які мають молекулярну масу нижче 1000Да, розкладаються в умовах реакції, призводячи до утворення токсичних продуктів. «
ГУ УМО 9900160)| описано декстрани заліза, які складаються з декстранів, що мають середньозважену З молекулярну масу від 700 до 1400 та середньочисельну молекулярну масу від 400 до 1400 Дальтонів у стійкому с зв'язку з оксигідроксидом заліза. Описані залізо-декстранові комплекси забезпечують зниження кількості з» випадків анафілактичних побічних ефектів.
Відомими є й інші композиції заліза для лікування анемії, пов'язаної з дефіцитом заліза, такі як залізо-сахарозні та залізо-глюконатні сполуки. Ці сполуки не так міцно зв'язують залізо, внаслідок чого -1 395 концентрація вільних іонів ГеЗ" зростає, що збільшує токсичність сполук заліза при парентеральному введенні і може призвести до порушень травлення при пероральному введенні. (Се) Було описано, що серед представників народів банту випадки пов'язаної з дефіцитом заліза анемії їз трапляються дуже рідко, і навпаки, часто трапляються випадки перевантаженості залізом. Залізо надходить, головним чином, з їжею внаслідок споживання традиційної каші з зерен із залізних горщиків. Навіть за 1 50 відсутності прямих доказів можна припустити, що залізо стає розчинним у кислотному середовищі шлунка, ' змішується з цукрами з гідролізованого харчового крохмалю, а потім надходить до тонкої кишки, де пережована
З їжа, багата на цукор та залізо, нейтралізується для утворення розчинних вуглеводних комплексів заліза. Ці розчинні залізо-цукрові комплекси легко переносяться й адсорбуються кишковим трактом без ознак блокування слизової оболонки. |Зріго апа Зайтап. Роїуписієаг сотріехез ої іп апа ПНеїг бБіоіодіса! Ітріїсабопзв: 59 зігисішге апа ропаїпод рр.116-156).
ГФ) Незважаючи на вищезгаданий прогрес у виробництві продуктів заліза, існує потреба у забезпеченні сполуки т заліза, яка могла б застосовуватися для одержання композицій для лікування або профілактики анемії, пов'язаної з дефіцитом заліза, причому ця сполука заліза не повинна створювати проблем, традиційно характерних для декстранів. 60 Мета даного винаходу полягає в забезпеченні нових композицій заліза для лікування анемії, пов'язаної з дефіцитом заліза, які відповідають усім з нижчезазначених вимог: - висока доступність заліза для адсорбції у кишечнику без викликання проблем з травленням при пероральному введенні; - забезпечення залізом у формі, яка легко адсорбується в кишечнику; 65 - висока доступність заліза без ризику токсичності, викликаної високою місцевою концентрацією Без" при парентеральному введенні; - відсутність зв'язку з анафілактичною реакцією; - вміст великої кількості заліза; - здатність до утворення стійких розчинів вищезгаданої композиції заліза, які містять велику кількість заліза і відповідають основним вимогам для фармацевтичних композицій, тобто можуть бути стерилізовані, в оптимальному варіанті - шляхом автоклавування, і є стійкими під час зберігання протягом тривалого періоду за навколишніх температур.
Авторами несподівано було виявлено, що всім вищезазначеним вимогам відповідають залізо-декстринові 7/0 сполуки згідно з винаходом.
Згідно з даним винаходом забезпечується залізд(ІІ!)-декстринова сполука.
Декстринову сполуку одержують шляхом гідролізу крохмалю. Декстрини є сахаридами, які складаються з глюкозних ділянок, зв'язаних переважно А-1,4-глюкозидними зв'язками.
Декстрини зазвичай одержують шляхом деполімеризації крохмалю, застосовуючи відомі засоби деполімеризації, такі як кислоти, основи або ферменти. Залежно від походження, крохмаль також містить кілька
А-1,6-глюкозидних зв'язків, розташованих у місцях відгалуження поліглюкозного ланцюга. Таким чином, декстрини також можуть містити подібну низьку фракцію А-1,6-глюкозидних зв'язків. Шляхом регулювання умов деполімеризації крохмалю можна сприяти розриванню А-1,4-глюкозидних зв'язків або А-1,6-глюкозидних зв'язків таким чином, щоб співвідношення між цими типами зв'язків було різним між утвореним крохмалем та 2о одержаними декстринами.
Однією з характерних властивостей крохмалю та декстрину є їхні гелеутворювальні властивості. На відміну від декстранів, крохмаль та вищі декстрини утворюють гель навіть у помірних концентраціях, що утруднює роботу з ними.
Гелеутворювальні властивості крохмалю та декстринів можуть бути знижені шляхом зменшення с молекулярної маси шляхом гідролізу, однак, гідроліз не повинен бути широким, оскільки відомо, що цукри та малі декстрини можуть викликати проблеми з токсичністю при поєднанні з залізом в асоціативному комплексі. і)
В оптимальному варіанті крохмаль гідролізують, доки він не перестає утворювати сильно забарвлені комплекси з йодом. Розчини крохмалю, гідролізовані до такої межі, включають велику кількість декстрину в потрібному діапазоні розміру молекул і мають в'язкість, достатньо низьку для того, щоб дозволяти працювати з с зо розчинами легко і точно.
Згідно з винаходом, зниження молекулярної маси крохмалю в оптимальному варіанті здійснюють як о кислотний гідроліз із застосуванням сильної мінеральної кислоти, такої як сірчана кислота, фосфорна кислота «Е або соляна кислота. Соляна кислота є оптимальною кислотою для гідролізу крохмалю.
Крім того, авторами було зроблено висновок про необхідність очищення декстринів до звуження розкиду б»
Зв молекулярної маси для одержання більш рівномірних залізо-декстринових комплексів. М
Отже, важливою особливістю винаходу є те, що декстрин гідролізується до відповідної низької молекулярної маси і фракціонується до вужчого діапазону молекулярної маси з виключенням декстринів високої молекулярної маси та низькомолекулярних сахаридів.
Середньозважена молекулярна маса (Мм/) декстринів, які мають комбінуватися з залізом згідно з винаходом, « повинна бути нижчою за 3000 Дальтонів, середньочисельна молекулярна маса (Мп) повинна бути вищою за 400 пт») с Дальтонів.
Оскільки молекулярна маса декстрину повинна мати вузькі межі розбіжностей, ще однією важливою ;з» особливістю винаходу є те, що 1095 фракція декстринів, яка має найвищу молекулярну масу, має середню молекулярну масу, меншу за 4500 Дальтонів, а 9095 декстринів мають молекулярну масу, меншу за 3000 Дальтонів. Важливо також, що 1075 фракція, що має найнижчу молекулярну масу, має середньозважену -І молекулярну масу 340 Дальтонів або більше.
В оптимальному варіанті втілення 1095 фракція декстринів, які мають найвищу молекулярну масу, має іс, середню молекулярну масу, меншу за 400О0Да, 9095 декстринів, що мають молекулярну масу, меншу за 3000 їз Дальтонів, і 1095 фракція, що має найнижчу молекулярну масу, мають середньозважену молекулярну масу 800
Дальтонів або більше. о Авторами несподівано було виявлено, що така фракція декстрину має достатньо низьку в'язкість, яка
Із дозволяє легко й надійно працювати з розчинами декстрину, і така фракція декстрину забезпечує асоціативні комплекси з залізом з дуже рівномірними розмірами.
Фракціонування, в принципі, може бути здійснене з застосуванням відомих процедур фракціонування в Олігосахаридів, придатних для фракціонування зі звуженням діапазону молекулярних мас. До таких процедур належать хроматографічне очищення, способи іонної хроматографії та очищення з застосуванням технології
Ф) мембранного відокремлення, причому перевагу віддають очищенню мембранними способами. Особливу ка перевагу віддають мембранному процесові з застосуванням мембрани з виключенням у діапазоні 340-800
Дальтонів для видалення сахаридів низької молекулярної маси. во На відміну від фракціонування з застосуванням мембранних процесів, традиційно застосовувана технологія фракціонування на основі осадження є неприйнятним способом фракціонування для даного винаходу, можливо, через те, що отримана фракція декстрину не є достатньо вузькою. Таким чином, одержані залізо-декстринові сполуки, одержані з застосуванням фракціонування декстрину шляхом традиційного осадження, не мають вигідних властивостей залізо-декстринових сполук згідно з даним винаходом. 65 Перед комбінуванням із залізом усувають відновлювальну здатність декстринів. Це може здійснюватися шляхом гідрогенізації кінцевих альдегідних груп декстринів до спиртів. Це відновлення здійснюють,
застосовуючи загальновідомі процедури. Перевагу віддають гідрогенізації з застосуванням борогідриду натрію.
Після гідрогенізації відновлювальна здатність декстринів має бути меншою за 3,095, як визначають, застосовуючи спосіб окислення міді.
Очищений і гідрогенізований декстрин як водний розчин комбінують з принаймні однією розчинною у воді сіллю заліза; до утвореного в результаті розчину додають основу для утворення гідроксиду заліза й одержану в результаті суміш нагрівають для перетворення гідроксиду заліза на оксигідроксид заліза як сполуку, асоційовану з декстрином.
Оптимальним прикладом розчинної у воді солі заліза є хлорид заліза. 70 Оптимальний варіант втілення процесу включає такі етапи: (Ї) приготування водного розчину, який включає очищений гідрогенізований декстрин та принаймні одну розчинну у воді сіль заліза; (ії) доведення рН вищезгаданого водного розчину до показника вище 7 шляхом додавання основи; (ії) нагрівання суміші до температури вище 852С, доки вона не перетворюється на чорний або темно-бурий 75 Колоїдний розчин, який фільтрують крізь фільтр 0,45мкм; і (м) подальше очищення та стабілізацію з застосуванням фільтрації, нагрівання та мембранних процесів і додавання одного або кількох стабілізаторів та, необов'язково, висушування розчину для одержання потрібної залізо-декстринової сполуки у вигляді стійкого порошку.
У ще кращому варіанті рН водного розчину на етапі (ії) доводять до показника вище 8,5 шляхом додавання
ОСНОВИ.
Стабілізацію в оптимальному варіанті здійснюють шляхом додавання солі органічної гідроксикислоти, в оптимальному варіанті - цитрату.
В одному оптимальному аспекті винахід стосується залізо-декстринової сполуки, яка є розчинним у воді порошком, що включає до 5095 (маса/маса) заліза. В оптимальному варіанті вміст заліза у порошку становить су 2510-5095 (маса/маса), краще - 20-4595 (маса/маса), ще краще - 30-4295 (маса/маса).
Таким чином, даний винахід стосується залізо-декстринових сполук, які мають максимально низьку частоту о небажаних побічних ефектів і є достатньо стійкими, також під час стерилізації та зберігання як водних розчинів, причому така залізо-декстринова сполука може застосовуватися як компонент у фармацевтичній композиції для профілактики або лікування дефіциту заліза у тварин або людей шляхом парентерального або Га перорального введення, і така залізо-декстринова сполука характеризуються тим, що включає гідрогенізований декстрин, який має середньозважену молекулярну масу (Мм/), меншу за 3000 Дальтонів, в оптимальному варіанті о - приблизно 1000 Дальтонів, середньочисельну молекулярну масу (Мп), яка дорівнює або перевищує 400 «І
Дальтонів, у стійкому зв'язку з оксигідроксидом заліза.
В альтернативному варіанті операцію висушування пропускають і рідину для ін'єкцій одержують із очищеного іа розчину без його проміжного висушування. че
У ще одному оптимальному варіанті втілення гідрогенізацію декстрину здійснюють за допомогою борогідриду натрію у водному розчині.
Авторами несподівано було виявлено, що залізо-декстринова сполука згідно з винаходом має значні переваги порівняно з уже відомими залізо-декстриновими сполуками. «
По-перше, застосовуючи спосіб згідно з винаходом, можна одержати декстрин заліза, що має дуже високий -Щ с вміст заліза, розрахований як співвідношення між залізом та залізо-декстриновим комплексом у цілому. . По-друге, залізо-декстринові сполуки згідно з винаходом є високорозчинними у воді, що дозволяє одержувати и? водні розчини декстринів заліза згідно з винаходом, які містять дуже велику кількість заліза. Ці розчини є стійкими і не розпадаються при зберіганні, наприклад, шляхом гелеутворення та осадження.
Крім того, розчин залізо-декстринових сполук згідно з винаходом може бути стерилізований шляхом -І автоклавування без суттєвих фізичних змін розчинів. Таким чином, розчини можуть бути автоклавовані без будь-яких суттєвих змін молекулярної маси комплексів або в'язкості розчину. о Отже, залізо-декстринові сполуки згідно з винаходом забезпечують можливість одержання фармацевтичних «їз» композицій, які містять дуже велику кількість заліза на одиницю маси і відповідають усім вимогам для сл 50 фармацевтичних композицій, таким як придатність для автоклавування та стійкість протягом тривалого періоду при навколишній температурі.
ГЯ6) Наприклад, згідно з винаходом, можуть бути одержані рідини для ін'єкцій, які містять 2095 заліза. Така рідина для ін'єкцій, яка містить велику кількість заліза, має ту перевагу, що для ін'єкції суб'єктові, якого піддають лікуванню, вимагається менша кількість цієї рідини, що є вигідним як для суб'єкта, якого піддають Лікуванню, так і для особи, яка здійснює лікування.
Таким чином, в іншому аспекті винахід забезпечує водні розчини, які містять залізо-декстринову сполуку
Ф) згідно з винаходом, і в яких вміст заліза становить до 35906. В оптимальному варіанті вміст заліза становить ко 1-3595, краще - 5-3595, ще краще - 5-3095, найкраще - 10-2595. Водні розчини, які містять 1, 2, 5, 10, 20, 25 або
З09о заліза, також охоплюються оптимальними варіантами втілення винаходу. во Водні розчини приготовляють, застосовуючи будь-які визнані способи консервації, такі як автоклавування, фільтрація крізь 0,2-0,5-мікронний фільтр у стерильних умовах або додавання консерванту. Як приклад консерванту можна навести 0,595 фенол.
Автоклавування є оптимальним способом консервації водних розчинів згідно з винаходом. Особливу перевагу віддають автоклавуванню при температурі 121-135 протягом періоду 5-40 хвилин. Якщо рН водних 65 розчинів є нижчим за 7,5, перевагу віддають автоклавуванню розчину протягом періоду, який не перевищує 40 хвилин.
У ще одному оптимальному варіанті втілення вищезгадані водні розчини є фармацевтичними композиціями.
Термін "фармацевтичні композиції" в даному описі слід розглядати в широкому розумінні, і він охоплює композиції для лікування або профілактики анемії, пов'язаної з дефіцитом заліза, у людей або тварин, таких як свійські тварини.
Фармацевтичні композиції, які включають залізо-декстринові сполуки згідно з винаходом, одержують, застосовуючи процедури, загальновідомі серед спеціалістів.
В одному варіанті втілення рідини для ін'єкцій приготовляють шляхом забезпечення водного розчину декстрину заліза згідно з винаходом, розведення, якщо потрібно, у відповідному розчиннику, регулювання рн, 7/о стерилізації шляхом фільтрації та розливання в попередньо стерилізовані ампули або флакони.
В іншому варіанті втілення рідини для ін'єкцій приготовляють шляхом забезпечення водного розчину декстрину заліза згідно з винаходом, розведення, якщо потрібно, у відповідному розчиннику, регулювання рн, розливання в попередньо стерилізовані ампули або флакони з наступною стерилізацією шляхом автоклавування заповнених ампул або флаконів.
Один оптимальний варіант втілення винаходу забезпечує призначену для введення людині рідину для ін'єкцій, яка включає 1-2095 заліза на одиницю маси рідини для ін'єкцій.
Інший оптимальний варіант втілення винаходу забезпечує призначену для введення тварині рідину для ін'єкцій, яка включає 10-3095 заліза на одиницю маси рідини для ін'єкцій.
Композиції для перорального застосування одержують, застосовуючи процедури, загальновідомі серед 2о спеціалістів. Прикладами композицій для перорального застосування є таблетки, капсули, сиропи, пасти та суміші.
Фармацевтичні композиції, які включають залізо-декстринову сполуку згідно з винаходом, рецептують з додатковими поживними або фармацевтично корисними речовинами, такими як вітаміни, в оптимальному варіанті - розчинні у воді вітаміни, поживні мікроелементи, такі як метали, наприклад, кобальт, мідь, цинк сч або селен, або антибіотики, такі як тилозин. Вітаміни, нерозчинні у воді, навіть можуть бути емульговані у о водний розчин, який містить залізо-декстринову сполуку згідно з винаходом через застосування відповідного емульгатора.
Спеціаліст у даній галузі оцінить ту перевагу, що, на відміну від декстранів, декстрини не викликають анафілактичних проблем. Завдяки цьому навіть у випадках, коли видалення молекул високої молекулярної маси с зо є менш ефективним, ніж передбачалося, ризик викликання негативних реакцій у реципієнтів зводиться до мінімуму, оскільки декстрини всіх молекулярних мас є безпечними і не схильними до викликання анафілактичних о реакцій. «г
Несподівано було виявлено, що декстрини заліза згідно з винаходом можуть зв'язувати таку саму або більшу кількість заліза на одиницю маси вуглеводу і є більш розчинними порівняно з декстринами заліза існуючого Ме
Зв рівня техніки. Декстрини також містять групи первинних спиртів, розташовані у 6-й позиції цукрових груп, у М яких протони первинних спиртових груп можуть бути видалені в основних умовах. Якщо не прив'язуватися до якоїсь теорії, можна припустити, що саме зв'язувальними властивостями вищезгаданих груп первинних спиртів зумовлюється те, що декстрини зв'язуються з залізом не так, як декстрани.
Порівняно з відомими залізо-декстриновими сполуками залізо-декстринові сполуки згідно з винаходом є « більш розчинними і мають меншу схильність до гелеутворення під час виробництва та зберігання. в с Якщо залізо-декстринову сполуку згідно з винаходом вводити перорально у фармацевтично ефективній дозі, достатня акумуляція заліза для асиміляції у кишечнику забезпечується без будь-якого негативного впливу на ;» травлення.
Далі винахід пояснюється на необмежувальних прикладах.
Приклади -І Приклад 1
Гідроліз та гідрогенізація декстрину і, Гелеутворювальний декстрин, який має Мм/ 23000, гідролізували при рНІ,5 і температурі 9520. Реакцію ї» контролювали, забираючи зразки й аналізуючи їх хроматографічним шляхом, застосовуючи гель-проникну Ххроматографію. і-й Коли молекулярна маса декстринів досягала потрібного значення, тобто середньозважена молекулярна маса
ГЯ6) ставала меншою за ЗО00ОДа, гідроліз припиняли шляхом охолодження та нейтралізації.
Шляхом гідролізу утворюють низькомолекулярні декстрини та глюкозу.
Охолоджений і нейтралізований розчин декстрину піддавали мембранному очищенню, застосовуючи мембрану з виключенням 340-800Да, для видалення глюкози та малих декстринів, утворених під час гідролізу, після чого визначали вміст декстринів, застосовуючи рефрактометр, а відновлювальні цукри визначали, іФ) застосовуючи окиснення міді. ко Відновлювальну здатність (КС) знижували шляхом обробки борогідридом натрію. Після обробки борогідридом натрію відновлювальна здатність була меншою за 3,095. во Після цього розчин нейтралізували до рН «7,0, а потім деіонізували. Середню молекулярну масу та розкид молекулярної маси визначали хроматографічно, застосовуючи як стандарт декстрани.
Приклад 2
Одержання залізо-декстринової сполуки
А кг розчину декстрину, одержаного, як описано вище, змішували з В кг РеСіз, 6НЬО у водному розчині. До 65 перемішуваної суміші додавали С кг Ма»СОз як насичений водний розчин, а потім рівень рН піднімали до 10,0, застосовуючи концентрований водний розчин Ммаон (2795 (маса/об'єм)) (приблизно 25л).
Отриману таким чином суміш нагрівали до температури вище 852С, доки вона не перетворювалася на чорний або темно-бурий колоїдний розчин, який можна було профільтрувати крізь 0,45мкм фільтр, а потім охолодити.
Після охолодження рівень рН розчину доводили до 5,8, застосовуючи концентровану соляну кислоту (приблизно 2-9л). Розчин очищали, застосовуючи мембранні процеси, доки вміст хлориду в розчині не ставав меншим за 0,1595 за розрахунками на основі розчину, що містив 595 (маса/об'єм) заліза.
Якщо вміст хлориду в розчині був менший за потрібний, додавали хлорид натрію, рівень рН доводили до 5,6, застосовуючи соляну кислоту або гідроксид натрію, і розчин фільтрували крізь 0,45мкм мембранний фільтр.
І, нарешті, розчин висушували розпиленням для утворення залізо-декстринового порошку. 70 Значення А, В, С вказано нижче у таблиці.
Приклад З
Одержання залізо-декстринової цитратної сполуки
А кг розчину декстрину, одержаного за прикладом 1, змішували з В кг РеСіз, 6Н»О у водному розчині. До перемішуваної суміші додавали С кг Ма»2СО» як насичений водний розчин, а потім рівень рН піднімали до 10,0, 75 застосовуючи концентрований водний розчин Маон (2790 (маса/об'єм)) (приблизно 257л).
Отриману таким чином суміш нагрівали до температури вище 852С, доки вона не перетворювалася на чорний або темно-бурий колоїдний розчин, який можна було профільтрувати крізь 0,45мкм фільтр, а потім охолодити.
Після охолодження рівень рН розчину доводили до 5,8, застосовуючи концентровану соляну кислоту (приблизно 2-Бл). Розчин очищали, застосовуючи мембранні процеси, доки вміст хлориду в розчині не ставав меншим за 0,1595 за розрахунками на основі розчину, що містив 595 (маса/об'єм) заліза.
Додавали лимонну кислоту в кількості ОО кг, рН доводили до рівня більше 8,0, застосовуючи гідроксид натрію, і розчин стабілізували, підвищуючи температуру до рівня вище 1002 протягом 60 хвилин.
Після цього рівень рН доводили, застосовуючи соляну кислоту, до 5,6. У разі, якщо вміст хлориду в розчині був меншим за потрібний, його врегульовували, застосовуючи хлорид натрію. Ге!
Після цього розчин фільтрували крізь 0,45мкм мембранний фільтр і висушували розпиленням для утворення о порошку декстрину заліза. з одержані згідно з прикладами 1-3 ю тваз от вою во я ово о ч тваза Рот 500 во 1508035 тваовИ зв вою во во во 36. Ф зв тав тво 9102 во во 36. м твагтіго| ство во 2 во во о твої ло) 1Ба4 | во 2,6 Бо во | 36
Приклад 4 « 20 Аналіз одержаних залізо-декстринових сполук ш-в
Залізо-декстринові композиції піддавали аналізові на хімічний склад. Результати представлено нижче у с Таблиці Ії. з Потім вимірювали молекулярну масу утворених комплексів, застосовуючи гель-проникну хроматографію. У розчинах, які включали комплекси, вільного заліза не виявляли. 47
Ф м
Фо щ з о Приклад 5 о Токсичність випробуваної залізо-декстринової композиції
Композиції, представлені в Таблиці І, які одержували як водний розчин, що містив 295 Ре), могли бути 60 піддані автоклавуванню при 1202С без негативного впливу.
Крім того, кінцеві композиції, одержані як водні розчини, можуть бути піддані випробуванню на відхилення токсичності, яке здійснювали відповідно |до ОБР 241.
Приклад 6
Декстрини заліза, перелічені в Таблиці Ії, одержували, застосовуючи описану нижче загальну процедуру. бо Загальна процедура
А кг розчину декстрину (Партія Т02013-1) з відновлювальною здатністю (КС) 1,0595, одержаного за прикладом 1, змішували з В кг РеСіз, 6Н»О у водному розчині. До перемішуваної суміші додавали Са кг Ма?СО»з3 як насичений водний розчин, а потім рівень рН піднімали до 10 шляхом додавання Сь л концентрованого МАОН 50 (277 (маса/об'єм)).
Отриману таким чином суміш нагрівали до температури вище 852С, доки вона не перетворювалася на чорний або темно-бурий колоїдний розчин, який можна було профільтрувати крізь 0,45мкм фільтр. Після охолодження рівень рН розчину доводили до приблизно 6,0 (5,0-7,0), застосовуючи концентровану соляну кислоту. Розчин очищали, застосовуючи мембранне відокремлення, доки вміст хлориду в розчині не ставав меншим за 0,15905 за 7/0 розрахунками на основі розчину, що містив 5905 (маса/об'єм) заліза.
Додавали лимону кислоту в кількості О кг, рН доводили до рівня більше 8,0, застосовуючи гідроксид натрію, і розчин стабілізували шляхом підвищення температури до рівня вище 1002С протягом 60 хвилин.
Після цього рівень рН доводили, застосовуючи соляну кислоту, приблизно до 7,5 (6,0-9,0). У разі, якщо вміст хлориду в розчині був меншим за потрібний, його врегульовували, застосовуючи хлорид натрію.
Потім розчин фільтрували крізь 0,45мкм фільтр і висушували розпиленням для утворення порошку декстрину заліза. 2 тллон|лов пово | во тоб ово 44 | 45/60 сч 25 Ши І І І І І І . о
Подібні декстрини заліза одержували, застосовуючи таку саму кількість інгредієнтів, але без лимонної кислоти (дані не показано)
Приклад 7
Залізо-декстринові композиції з прикладу 6 піддавали аналізові на хімічний склад. Результати вказано Га
Зо нижче у Таблиці ІМ.
Крім того, молекулярну масу утворених комплексів вимірювали, застосовуючи гель-проникну хроматографію. о
У розчині, який включав комплекси, вільного заліза не виявляли. «І
Ф зв ча ч 40 з с Приклад 8 :з» Залізо-декстринові сполуки, одержані у прикладі б, застосовували для одержання водних розчинів, які містили 10Омг заліза(П)мл (1095) та 200мг заліза(ПШ)/мл (20905). Розчини аналізували перед та після 20 та 45 4Охв. автоклавування при 12120. Розчини декстрину заліза після автоклавування не змінювалися. Результати -І показано нижче у Таблицях з М по МІП.
Ф я автоклавування при 1212
Фо
Кз 55 о й
Виміряний пік молекулярної 60 маси перед автоклавуванням, через хвилин та через 40 хвилин автоклавування. вв
Відносна в'язкість, виміряна до, через 20 хвилин та через 40 хвилин автоклавування при 12126. о :
Виміряний пік молекулярної маси перед автоклавуванням, через 20 хвилин та через 40 хвилин автоклавування.
Крім того, композиції можуть бути піддані випробуванню на відхилення токсичності, яке здійснювали відповідно |до ОБР 241. сч о
Claims (26)
1. Залізо-декстринова сполука, яка складається з гідрогенізованого декстрину у стійкому зв'язку з оксигідроксидом заліза, яка відрізняється тим, що вищезгаданий гідрогенізований декстрин має сч середньозважену молекулярну масу (Мм/), яка не перевищує 3000 Дальтонів, та середньочисельну молекулярну юю масу не менше 400 Дальтонів, причому 10 95 фракція вищезгаданого гідрогенізованого декстрину, що має найвищу молекулярну масу, має середньозважену молекулярну масу, меншу за 4500 Дальтонів, 90 95 декстринів З мають молекулярну масу, меншу за 3000 Дальтонів, і 10 95 фракція вищезгаданого гідрогенізованого декстрину, (о) що має найнижчу молекулярну масу, має середньозважену молекулярну масу 340 Дальтонів або більше.
2. Залізо-декстринова сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вищезгаданий декстрин має Мм/ приблизно - 1000 Дальтонів.
3. Залізо-декстринова сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є порошком, який має вміст заліза у межах 10-45 9о (маса/маса). « дю
4. Водний розчин залізо-декстринової сполуки за п. 1, який відрізняється тим, що вміст заліза становить -о 1-30 965 (маса/об'єм).
с
5. Водний розчин залізо-декстринової сполуки за п. 4, який відрізняється тим, що вміст заліза становить :з» 5-25 95 (маса/об'єм).
6. Спосіб одержання залізо-декстринової сполуки за п. 1, який включає етапи гідролізу крохмалю або декстрину для зниження його молекулярної маси доти, доки гідролізований крохмаль або декстрин не перестає -1 395 утворювати сильно забарвлені комплекси з йодом, гідрогенізації утвореного в результаті гідролізованого декстрину для перетворення функціональних альдегідних груп на спиртові групи, фракціонування (Се) гідрогенізованої гідролізованої суміші за розміром таким чином, щоб очищена фракція мала середньозважену їз молекулярну масу, яка не перевищує 3000 Дальтонів, та середньочисельну молекулярну масу, яка дорівнює або перевищує 400 Дальтонів, причому 10 95 фракція вищезгаданого гідрогенізованого декстрину, яка має 1 50 найвищу молекулярну масу, має середньозважену молекулярну масу, меншу за 4500 Дальтонів, 90 95 декстринів мають молекулярну масу, меншу за 3000 Дальтонів, і 10 95 фракція вищезгаданого гідрогенізованого декстрину, Іо яка має найнижчу молекулярну масу, має середньозважену молекулярну масу 340 Дальтонів або більше, комбінування утвореного в результаті фракціонованого гідрогенізованого декстрину як водного розчину з принаймні однією розчинною у воді сіллю заліза, додавання основи до утвореного в результаті водного розчину 99 для доведення рівня рН розчину до показника, вищого за 7,0, для утворення гідроксиду заліза, і нагрівання ГФ) утвореного в результаті основного розчину для перетворення гідроксиду заліза на оксигідроксид заліза у т зв'язку з вищезгаданим декстрином.
7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що фракціонування на третьому етапі здійснюють, застосовуючи мембранні процеси. бо
8. Спосіб за п. 6 або 7, який відрізняється тим, що на п'ятому етапі одержаний у результаті розчин доводять до рівня рН більше 8,5, застосовуючи вищезгадану основу, і тим, що на шостому етапі здійснюють нагрівання при температурі понад 852С, доки розчин не перетворюється на чорний або темно-бурий колоїдний розчин, який потім фільтрують крізь 0,45 мкм мембрану, після чого додають стабілізатор і, необов'язково, розчин висушують в5 для одержання стійкого порошку.
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що стабілізатором є сіль органічної гідроксикислоти.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що стабілізатором є сіль цитрату.
11. Спосіб за будь-яким з пп. з б по 7, який відрізняється тим, що вищезгадану гідрогенізацію на другому етапі здійснюють, застосовуючи борогідрид натрію у водному розчині.
12. Спосіб за будь-яким з пп. з б по 11, який відрізняється тим, що принаймні одна розчинна у воді сіль заліза є хлоридом заліза.
13. Фармацевтична композиція для лікування або профілактики анемії, пов'язаної з дефіцитом заліза у тварини або людини, яка включає фармацевтично ефективну кількість залізо-декстринової сполуки за п. 1, яка відрізняється тим, що цю терапевтичну композицію приготовляють для парентерального або перорального /о введення.
14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що цю композицію рецептують як таблетки, капсули, пасту, гранули, розчин, суміш або рідину для ін'єкцій.
15. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що ця композиція є водним розчином для парентерального введення, який має вміст заліза до 20 95 (маса/об'єм).
16. Фармацевтична композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що композиція призначається для введення людині і включає 1-20 95 заліза.
17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що композиція включає 2-10 9о заліза.
18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що композиція включає 2, 5 або 10 95 заліза.
19. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що композиція призначається для введення 2о тварині і включає 1-30 95 заліза.
20. Фармацевтична композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що композиція включає 10-20 9о заліза.
21. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 13-20, яка відрізняється тим, що також включає один або кілька поживних або фармацевтично корисних речовин.
22. Фармацевтична композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що поживні або фармацевтично корисні сч ов Вечовини вибирають з-поміж вітамінів, міді, кобальту, цинку або селену.
23. Фармацевтична композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що нерозчинні у воді вітаміни емульгують, і) застосовуючи емульгатор.
24. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п. 13, який включає розчинення або диспергування залізо-декстринової сполуки в рідині на водній основі. с зо
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що одержаний у результаті розчин або дисперсію стерилізують шляхом фільтрації, а потім розливають у попередньо стерилізовані ампули або флакони. о
26. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що одержаний у результаті розчин або дисперсію розливають в «Е ампули або флакони з наступним автоклавуванням заповнених ампул або флаконів. (о) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних М мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
-
І.Й и? -і се) щ» 1 Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200200512 | 2002-04-09 | ||
| PCT/DK2003/000228 WO2003087164A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-04-08 | Iron dextrin compounds for the treatment of iron deficiency anaemia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79452C2 true UA79452C2 (en) | 2007-06-25 |
Family
ID=28459423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041008114A UA79452C2 (en) | 2002-04-09 | 2003-08-04 | Iron-dextrin compounds for treatment of iron deficiency anaemia |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030191090A1 (uk) |
| EP (1) | EP1492821B1 (uk) |
| JP (1) | JP4520748B2 (uk) |
| KR (1) | KR20040104560A (uk) |
| CN (1) | CN1309741C (uk) |
| AR (1) | AR039396A1 (uk) |
| AT (1) | ATE335008T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003226923B2 (uk) |
| BR (1) | BR0308773A (uk) |
| CA (1) | CA2480365A1 (uk) |
| DE (1) | DE60307249T2 (uk) |
| DK (1) | DK1492821T3 (uk) |
| EA (1) | EA006720B1 (uk) |
| ES (1) | ES2270070T3 (uk) |
| HK (1) | HK1069589A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04009770A (uk) |
| NO (1) | NO20044131L (uk) |
| NZ (1) | NZ535761A (uk) |
| PL (1) | PL373403A1 (uk) |
| PT (1) | PT1492821E (uk) |
| SI (1) | SI1492821T1 (uk) |
| UA (1) | UA79452C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003087164A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200407658B (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10249552A1 (de) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| WO2005087216A2 (de) * | 2004-03-12 | 2005-09-22 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen | Behandlung von anämischen zuständen durch inhibierung der erythrozytenapoptose |
| JP4550543B2 (ja) * | 2004-10-07 | 2010-09-22 | 松谷化学工業株式会社 | 鉄、マグネシウム又は亜鉛成分に対する食品用マスキング剤 |
| AU2006212322B2 (en) | 2005-02-09 | 2012-01-19 | Vifor (International) Ag | Use of iron(III) complex compounds |
| EP1757299A1 (de) * | 2005-08-25 | 2007-02-28 | Vifor (International) Ag | Eisen(III)-Komplexverbindungen zur Behandlung von Eisenmangel-Zuständen bei Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung |
| EP1790356A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-05-30 | Vifor (International) Ag | Präparat, umfassend Eisen(III)-Komplexverbindungen und redoxaktive Substanz(en) |
| EP3081219A1 (en) | 2006-01-06 | 2016-10-19 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for administration of iron |
| US20080132465A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-05 | Vincent Windisch | Apparatus and method for isolating iron components from serum |
| NZ595597A (en) * | 2009-03-25 | 2013-05-31 | Pharmacosmos Holding As | A stable iron oligosaccharide compound |
| CN106176808A (zh) * | 2010-10-19 | 2016-12-07 | 长春纳米生技公司 | 金属离子纳米簇组合物 |
| WO2012104204A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Vifor (International) Ag | Iron-carbohydrate complex compounds for the intravenous therapy of malaria |
| CN103946019B (zh) | 2011-10-13 | 2016-10-05 | 维达西姆公司 | 铁-纤维组合物、其制备和用途 |
| WO2014138016A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Vidasym, Inc. | Metal ion-functional fiber component complex compositions, preparation and uses thereof |
| EP2997968A1 (en) | 2014-09-22 | 2016-03-23 | Ioulia Tseti | Iron (III) hydroxide complexes with activated glucose syrups and process for preparing same |
| US10258647B2 (en) | 2015-09-01 | 2019-04-16 | Particle Dynamics International, Llc | Iron-polysaccharide complexes and methods for the preparation thereof |
| WO2018198135A1 (en) * | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Mylan Laboratories Ltd. | Improved process for the preparation of iron complex |
| CN107519198A (zh) * | 2017-07-21 | 2017-12-29 | 南通市第人民医院 | 一种右旋糖酐铁注射液及其制备方法 |
| EP3932535A1 (en) * | 2020-07-01 | 2022-01-05 | Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma, Ltd. | Manufacturing method for polynuclear iron compounds stabilized by carbohydrates and/or humic acid |
| CA3226771A1 (en) * | 2021-08-03 | 2023-02-09 | Pharmacosmos Holding A/S | Iron complex compounds for subcutaneous use in therapy of iron deficiency in companion animals |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1293144B (de) * | 1964-11-04 | 1969-04-24 | Hausmann Ag Labor | Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid |
| GB1183940A (en) * | 1966-10-22 | 1970-03-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Ferric Hydroxide Complexes |
| ES360433A1 (es) * | 1968-11-20 | 1970-11-16 | Rocador Sa | Procedimiento para la fabricacion de un compuesto de hierrotrivalente apropiado para administracion por via oral. |
| US3686397A (en) * | 1970-05-18 | 1972-08-22 | Mueller Arthur | Parenteral iron preparations |
| JPS6039681B2 (ja) * | 1976-01-01 | 1985-09-07 | 日本臓器製薬株式会社 | デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体及び該複合体を含有する非経口用鉄剤 |
| DE3422249A1 (de) * | 1984-06-15 | 1985-12-19 | Pfeifer & Langen, 5000 Köln | Wasserloesliches eisendextran und verfahren zu seiner herstellung |
| JPS6128502A (ja) * | 1985-04-06 | 1986-02-08 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | デキストリン・ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核複合体の製造方法 |
| US5102652A (en) * | 1986-07-03 | 1992-04-07 | Advanced Magnetics Inc. | Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions |
| US4827945A (en) * | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
| DK172860B1 (da) * | 1998-03-25 | 1999-08-16 | Pharmacosmos Holding As | Jerndextranforbindelse til anvendelse som komponent i et terapeutisk middel til forebyggelse af eller behandling af jernman |
-
2003
- 2003-04-08 AU AU2003226923A patent/AU2003226923B2/en not_active Ceased
- 2003-04-08 AT AT03746252T patent/ATE335008T1/de active
- 2003-04-08 PL PL03373403A patent/PL373403A1/xx unknown
- 2003-04-08 US US10/408,251 patent/US20030191090A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-08 PT PT03746252T patent/PT1492821E/pt unknown
- 2003-04-08 BR BR0308773-5A patent/BR0308773A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-08 SI SI200330490T patent/SI1492821T1/sl unknown
- 2003-04-08 AR ARP030101220A patent/AR039396A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 JP JP2003584119A patent/JP4520748B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-08 EP EP03746252A patent/EP1492821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 EA EA200401330A patent/EA006720B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-08 NZ NZ535761A patent/NZ535761A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-08 CA CA002480365A patent/CA2480365A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-08 KR KR10-2004-7015844A patent/KR20040104560A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 WO PCT/DK2003/000228 patent/WO2003087164A1/en active IP Right Grant
- 2003-04-08 ES ES03746252T patent/ES2270070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 CN CNB038079682A patent/CN1309741C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-08 MX MXPA04009770A patent/MXPA04009770A/es active IP Right Grant
- 2003-04-08 DE DE60307249T patent/DE60307249T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 DK DK03746252T patent/DK1492821T3/da active
- 2003-08-04 UA UA20041008114A patent/UA79452C2/uk unknown
-
2004
- 2004-09-22 ZA ZA200407658A patent/ZA200407658B/en unknown
- 2004-09-29 NO NO20044131A patent/NO20044131L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-03-11 HK HK05102115A patent/HK1069589A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1492821B1 (en) | 2006-08-02 |
| SI1492821T1 (sl) | 2006-12-31 |
| CA2480365A1 (en) | 2003-10-23 |
| AU2003226923A1 (en) | 2003-10-27 |
| ATE335008T1 (de) | 2006-08-15 |
| PL373403A1 (en) | 2005-08-22 |
| ES2270070T3 (es) | 2007-04-01 |
| MXPA04009770A (es) | 2004-12-13 |
| EA006720B1 (ru) | 2006-04-28 |
| CN1646568A (zh) | 2005-07-27 |
| DK1492821T3 (da) | 2006-11-27 |
| JP4520748B2 (ja) | 2010-08-11 |
| JP2005530863A (ja) | 2005-10-13 |
| ZA200407658B (en) | 2006-07-26 |
| WO2003087164A1 (en) | 2003-10-23 |
| KR20040104560A (ko) | 2004-12-10 |
| PT1492821E (pt) | 2006-12-29 |
| AU2003226923B2 (en) | 2006-08-17 |
| EP1492821A1 (en) | 2005-01-05 |
| US20030191090A1 (en) | 2003-10-09 |
| DE60307249T2 (de) | 2007-03-15 |
| HK1069589A1 (en) | 2005-05-27 |
| NZ535761A (en) | 2007-09-28 |
| CN1309741C (zh) | 2007-04-11 |
| DE60307249D1 (de) | 2006-09-14 |
| EA200401330A1 (ru) | 2005-02-24 |
| BR0308773A (pt) | 2005-02-09 |
| AR039396A1 (es) | 2005-02-16 |
| NO20044131L (no) | 2004-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA79452C2 (en) | Iron-dextrin compounds for treatment of iron deficiency anaemia | |
| US20210108004A1 (en) | Stable iron oligosaccharide compound | |
| US6291440B1 (en) | Iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency | |
| EP2135512B1 (de) | Zusammensetzung auf der Basis von Äpfelsäure, Kaffeesäure, einem Flavan-3-ol und einem Anthocyan und ihre Verwendung in Lebensmitteln und Medizin | |
| JP2017131215A (ja) | 経口液体組成物 | |
| KR100970657B1 (ko) | 저분자 한천 제조 방법 | |
| JP2011055747A (ja) | マイコトキシンの体内への吸収を抑制する効果のある食品または飼料用添加剤 | |
| WO1999062342A9 (en) | Acid and solvent modification of psyllium | |
| JP2007070229A (ja) | ウレアーゼ阻害剤組成物、それを含有する飲食品および化粧品 |