CN109497565B - 金属离子-功能性纤维组分络合物组合物、其制备及用途 - Google Patents
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Abstract
本文提供包含诸如二价铁化合物和/或三价铁化合物或者镁、锌、镧及其他金属离子化合物的金属离子或金属簇以及诸如阿拉伯胶的纤维组分的以络合物形式的组合物,制备此类目标组合物的方法,及其用于吸附胃肠道中和体外系统中的某些可及靶标的治疗用途。
Description
本申请是申请号为201480012622.4、申请日为2014年3月4日、发明名称为“金属离子-功能性纤维组分络合物组合物、其制备及用途”的中国发明专利申请的分案申请,原申请为国际申请号为PCT/US2014/020205的国家阶段申请,该国际申请要求申请日为2013年3月8日,申请号为61/774,964的美国临时专利申请及申请日为2013年9月13日,申请号为61/877,680的美国临时专利申请的优先权。出于所有目的,这些申请中的每一个申请整体通过援引加入本文。
发明领域
本申请涉及由金属离子-功能性纤维组分络合物制备的药用组合物,其可用于吸附胃肠(GI)道中和体外系统中的某些可及靶标(accessible target)。
背景技术
高纤饮食有益于健康。纤维增加粪便体积,从而减轻便秘。其增加食物体积而不增加含热量。纤维吸收水且在消化期间形成凝胶状组合物,减缓胃部排空和肠运送,保护碳水化合物免于酶破坏,以及延迟葡萄糖被胃肠道吸收。纤维消耗可降低总胆固醇和LDL胆固醇。
总纤维是膳食纤维与功能性纤维的总和。膳食纤维由不可消化的碳水化合物以及在植物中固有且完整的木质素组成。功能性纤维由在人体中具有有益生理作用的经分离的不可消化的碳水化合物组成(Dietary Reference Intakes for Energy,Carbohydrate,Fiber,Fat,Fatty Acids,Cholesterol,Protein,and Amino Acids(Macronutrients),2005,Chapter 7:Dietary,Functional and Total fiber.U.S.Department ofAgriculture,National Agricultural Library and National Academy ofSciences,Institute of Medicine,Food and Nutrition Board)。
膳食纤维的组成相当大程度地取决于来源(Cummings,What is fiber in"Fiberin human nutrition",1976,1-23)。来自水果和蔬菜(诸如苹果、柑橘、向日葵、甜菜)的纤维富含果胶;来自谷物(诸如燕麦、大麦、小麦)的纤维富含β-葡聚醣;在大部分食物中,纤维素占总纤维的三分之一或更少,但豆类除外,其中纤维素为约一半;胶通常存在种籽中(Marlett,J Am Diet Assoc.1992,92:175-86;Dietary Reference Intakes for Energy,Carbohydrate,Fiber,Fat,Fatty Acids,Cholesterol,Protein,and Amino Acids(Macronutrients),2005,Chapter 7:Dietary,Functional and Totalfiber.U.S.Department of Agriculture,National Agricultural Library andNational Academy of Sciences,Institute of Medicine,Food and Nutrition Board)。根据美国农业部,大部分纤维组分(诸如胶和纤维素)可分类为膳食纤维及功能性纤维,这取决于其是否天然存在于食物中(膳食纤维)或被添加至食物(功能性纤维)。
纤维的组成可广义分成两类:(1)可溶性的和(2)不可溶性的。可溶性纤维溶解于水中。不可溶性纤维不溶解于水中。可溶性和不可溶性膳食纤维通过小肠到达大肠,仅受其吸水(不可溶性纤维)或于水中溶解(可溶性纤维)的影响。纤维素、木质素、木聚糖等是不可溶性纤维,而糊精、葡聚糖、胶、菊糖、乳果糖、果胶、淀粉等是可溶性纤维。
根据公开的论文(Behall等人,1989,Diabetes Care 12:357-364;Spencer等人,1991,J Nutr 121:1976-1983;Greger JL,J Nutr.1999,129:1434S-5S;Coudray等人,JNutr.2003,133:1-4;Raschka等人,Bone 2005,37(5):728-735;Scholz-Ahrens等人,JNutr.2007,137(11Suppl):2513S-2523S),已表明不可消化的寡醣提供几种矿物质(钙、镁,在一些情况中为磷)和微量元素(主要为铜、铁、锌)的吸收。当对矿物质的需求高时,吸收的刺激更显著。纤维如何介导此作用包括不同机制,诸如肠腔被短链脂肪酸酸化增加了矿物质在肠中的溶解性、吸收表面的扩大、主要在大肠中的钙结合蛋白质的表达增加,等等。
同时,Shah等人的研究(Diabetes Care,2009,32:990-995)表明,纤维不显著影响钙和其他矿物质的摄取。Reinhold等人表明来自小麦和玉米的膳食纤维可阻断铁吸收(TheAmerican Journal of Clinical Nutrition,1981,34:1384-1391),但Cook等人表明铁吸收的抑制并非是纤维的普遍性质(Cook等人,Gastroenterology,1983,85:1354-1358)。
不同功能性纤维组分已显示出呈现不同的益处(Dietary Fibre:Components andfunctions,Salovaara编,Gates and Tenkanen,2007)。例如,浓缩燕麦β-葡聚醣和阿拉伯胶降低人体的血清胆固醇(Queenan等人,Nutrition Journal 2007,6:6;Ross等人,Am JClin Nutr,1983,37:368-75)。
金属离子如乙酸钙或碳酸钙、碳酸镁和碳酸镧以及碳酸铝或氢氧化铝已经多年用于治疗慢性肾脏病(CKD)中的高磷血症(Daugirdas等人,Semin Dial,2011,24:41-49)。正在开发基于铁离子的化合物(诸如多核羟基氧化铁(III)和柠檬酸铁(III))以用于治疗CKD中的高磷血症(Phan等人,J Pharmacol Exp Ther,2013,346:281-289;Iida等人,Am JNephrol,2013,37:346-358)。这些金属离子结合GI中的磷酸盐,但也被吸收至体内,并且经常导致不期望的全身性副作用。例如,已知基于钙离子的磷酸盐结合剂增加高钙血症,而已知铝离子导致铝毒性。
许多金属离子对于健康是重要的,但大部分金属离子在比正常浓度更高地存在时也是有毒的。使用功能性纤维组分以及具有有利于治疗和营养用途的性质的金属离子产生新颖的组合物,这将会是有价值的。此类结合GI中不期望的成分(诸如磷酸盐)而无全身性暴露(即,不可吸收)的组合物将提供实质性益处。
金属离子吸收主要在小肠中发生。已完成许多关于钙和铁的吸收的研究。膳食铁的吸收是可变过程。对于血红素铁,所吸收的铁量与所消化的量相比通常为5%至35%,这取决于所使用的铁的类型。(Monson ER.,J Am Dietet Assoc.1988;88:786-790)。对于在植物食物(诸如米、玉米、黑豆、黄豆和小麦)中的铁,非血红素铁的吸收为2%至20%。(Tapiero H,Gate L,TewKD.,Biomed Pharmacother.2001;55:324-332)。
在许多专利和出版物中已揭示碳水化合物/多醣(诸如右旋糖酐、右旋糖、麦芽糖、蔗糖及果糖)与铁化合物的络合物的制备,这些专利和出版物通常涉及在GI道中用于提高全身性铁递送而治疗缺铁性贫血的可吸收组合物。
研究已显示这些铁-碳水化合物大幅增强GI道中的铁吸收,且可用于处置缺铁和贫血(Hall and Ricketts,Journal of Pharmacy and Pharmacology,1968,20:662-664;Pabón等人,Arch Latinoam Nutr.1986,36:688-700)。
Spengler等人于1994年(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,1994,32:733)描述了通过使用NaOH作为催化剂而将FeCl3.6H2O连接于右旋糖酐来制备不可溶性氧化氢氧化铁(III)(iron(III)oxide hydroxide)多孔载体的方法。WO 2009/078037描述了制造铁蔗糖络合物来治疗贫血的方法。美国专利7674780描述了制备基本不含赋形剂的铁-蔗糖络合物以用于提供与蔗糖共沉淀的铁-蔗糖络合物以及用于提供在水溶液中的铁-蔗糖络合物的方法。
美国专利公开2008/0234226提及具有碳水化合物的铁(III)络合物化合物或其衍生物用于制备口服治疗患有慢性炎性肠道疾病(特别是克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的患者的缺铁状态的药物的用途。
美国专利公开2010/0035830描述了除铁(III)之外还含有亚铁(II)的铁-碳水化合物络合化合物、其制备方法、含有其的药物、及其用于治疗缺铁性贫血的用途。
美国专利5624668描述了用于治疗缺铁的羟基氧化铁(III)-右旋糖酐组合物,其具有椭圆形颗粒,优选分子量在约250,000至300,000道耳顿。
纺织品工业使用铁氧化物的微粒作为颜料来对织物染色。此外,氧化铁被应用于纺织品纤维以尝试提高合成纤维的导电率。
生物质(呈其原生状态或经化学改性)可用于捕获水污染物和营养素。
研究已显示吸附在合成过滤介质或生物质上的铁可从水中移除磷酸盐(Unnithan等人,J.Appl.Polym.Sci.2002,84:2541-2553;Han等人,第6届Inter-RegionalConference on Environment-Water,"Land and Water Use Planning and Management,"Albacete,西班牙,2003年,第1-11页)。用铁盐溶液处理经精制的白杨木纤维证实从测试溶液移除(邻)磷酸盐的能力有限,但用羧甲基纤维素预处理纤维、然后经氯化亚铁处理,改善了磷酸盐结合能力(Eberhardt等人,Bioresource Technology 2006,97:2371-2376)。
美国专利6022619描述了形成包含沉积在纺织品基材上的铁氧化物涂层的纺织品络合物的方法、从水溶液沉积初生状态(status nascendi)的铁(III)氧化物以在纺织品基材上形成凝聚涂层的方法。
美国专利公开2009/0181592描述了具有疏金属组分(metal phobic component)和亲金属组分(metal philic component)的多组分纤维,该多组分纤维可用于织物和由其制成的其他产物,以经济地赋予抗静电性质、抗微生物和抗真菌功效、以及紫外线和/或电磁辐射屏蔽中的至少一种。
美国专利公开2011/0086097描述了生产基于淀粉和可溶性碳水化合物的含铁的磷酸盐吸附剂的制备方法,特别地,制备和分离基于铁(III)的磷酸盐吸附剂(据报道其呈现药理学性质)的方法。
发明概述
本文提供新颖的组合物,其保留功能性纤维组分的有益特性,同时将该功能性纤维组分的性质改变成在胃肠道中以及在体外系统中吸附某些可及靶标的目标组合物。特别是,金属离子化合物与功能性纤维组分(下文亦称为纤维组分)连接以改变功能性纤维组分的性质或为其增加额外的益处。
因此,本文提供金属离子-功能性纤维组分络合物(下文亦称为金属离子纤维组分络合物),诸如具有高亚铁(II)和铁(III)含量的离子-功能性纤维组分络合物组合物、镁-功能性纤维组分络合物组合物、或由与诸如锌或镧的金属离子络合的功能性纤维组分制成的组合物。
示例性功能性纤维组分包括单一组分或者两种或更多种组分的混合物,所述组分选自支链淀粉、阿拉伯糖基木聚糖、纤维素、羧甲基纤维素、右旋糖酐、几丁质、糊精和抗性糊精(resistant dextrin)、阿拉伯胶、瓜尔胶、菊糖、乳果糖、木质素、果胶、β-葡聚糖、淀粉、蜡、木聚糖等。
阿拉伯胶,亦称为阿拉伯树胶(acacia gum、chaar gund、char goond或meska),是一种天然胶,其由取自两种阿拉伯树胶树的经硬化的树液制成:Senegalia senegal和Vachellia seyal。阿拉伯胶的基础结构单元为半乳糖(约44%)、鼠李糖(约13%)、阿拉伯糖(约27%)、葡萄糖醛酸以及4-O-甲基葡萄糖醛酸(约16%)(Al-Assaf等人,Gum Arabic,Royal Society of Chemistry,2012;Kapoor等人,Carbohyd Res 1991,221:289-293)。来自不同物种的阿拉伯胶含有不同比例的相同糖类(Glicksman and Sand,Gum Arabic in"Industrial Gums"(L.Whistler编辑),Academic press,1973)。该胶的化学结构已被广泛地研究,显示是主要由高度支化的多醣组成的多部分材料(Islam等人,FoodHydrocolloids 1997,11:493-505)。阿拉伯胶在水中是高度可溶的,这归因于高度支化和小流体力学体积(Williams等人,Food Hydrocolloids 1990,4:305-311);其在pH 3至9的广范围内是稳定的(D'Angelo LL.Gums and Stabilisers for the Food Industry,RoyalSociety of Chemistry,2010)。
可用于本文的示例性金属离子化合物包括但不限于金属化合物的离子,诸如锂、钠、钾、铷、铯、钫、铍、镁、钙、锶、钡、镭、钪、钇、镧、锕、钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、锰、铁、钴、镍、铜、锌、铝、铋等。
可用于本文的金属离子化合物包括在化学中普遍已知的不同氧化数的所述金属离子。例如,可用于本文的铁化合物可包括亚铁(II)盐和铁(III)盐,包括但不限于乙酸亚铁(II)、柠檬酸亚铁(II)、抗坏血酸亚铁(II)、草酸亚铁(II)、氧化亚铁(II)、碳酸亚铁(II)、碳酸蔗糖酸亚铁(II)、甲酸亚铁(II)、硫酸亚铁(II)、氯化亚铁(II)、氯化铁(III)、溴化亚铁(II)、碘化亚铁(II)、氟化铁(III)、乙酰丙酮亚铁(II)、磷酸铁(III)、焦磷酸铁(III)及其组合。其他实例包括但不限于与铁化合物的盐相似的不同金属离子的盐。
根据本申请的金属离子-功能性纤维组分组合物为寡核或多核金属离子组合物,其中金属原子经由氧原子和/或羟基彼此相互作用,且其中所述金属离子以络合物形式和/或经由碳、氧、氮和/或氢桥键与所述功能性纤维组分相互作用。所述羟基桥还对金属离子(I)、金属离子(II)、金属离子(III)或具有大于III的氧化数的金属离子具有高亲合力。所述金属离子-功能性纤维组分组合物还可含有以络合物形式或经由氢桥键结合的水。
根据本申请的金属离子-功能性纤维组分组合物的特征在于其金属离子含量。
例如,根据本申请的铁-功能性纤维组分组合物的特征在于其亚铁(II)和铁(III)的含量。这意指一些铁以2+氧化态存在,而一些以3+氧化态存在。因此,这些是所谓的“混合价”组合物,其中金属离子以几种氧化态存在。
所述组合物中的金属离子的含量为约2重量%至约50重量%。例如,在一些以铁离子作为金属离子的实施方案中,总铁含量中的亚铁(II)和铁(III)含量为至少2重量%。例如,总铁含量中的亚铁(II)和铁(III)的含量可为3重量%至50重量%,或3重量%至25重量%,或10重量%至40重量%,或15重量%至30重量%,或20重量%至50重量%,或约10重量%,或约15重量%,或约20重量%,或约30重量%,或约40重量%,或在那些范围内的任何其他范围或值。
在一些实施方案中,功能性纤维组分与金属离子化合物的选定重量比为约1:0.1至约1:100。例如,约1:2,或约1:3,或约1:4,或约1:5,或约1:6,或约1:7,或约1:8,或约1:9,或任何其他比或值。以所述组合物的重量计,功能性纤维组分的含量为10重量%至98重量%,例如,约10重量%至80重量%,约50重量%至90重量%,约60重量%至90重量%,约70重量%至85重量%,约35重量%至65重量%,约40重量%至60重量%,约45重量%至55重量%,或约20重量%,或约30重量%,或约40重量%,或约50重量%,或在那些范围内的任何其他范围或值。
所述金属离子-功能性纤维组分组合物中的水含量可以最多为10重量%,这取决于干燥条件。举例来说,所述水含量为约2重量%至8重量%,约3重量%至7重量%,约2重量%至5重量%,或约5重量%至10重量%,或在那些范围内的任何其他范围。
在一些实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分组合物包含在生理或药学可接受的载体中的以络合物或其药学上可接受的盐的形式的铁离子(诸如亚铁(Fe2+)和/或正铁(Fe3+))化合物和功能性纤维组分。这些组合物经由活体内、体外(extracorporeal)、离体或试管(in vitro)内给药于有此需要的个体而用于吸附不期望的物质,包括但不限于过量的钙、胆固醇、磷酸盐、钾、钠,以及来自传染原的毒素。
存在于所述络合物中的金属离子允许到达分析物。在一实施方案中,所述金属离子-纤维络合物包含至少2重量%的所述一或多种金属离子和至少10重量%的所述一或多种纤维组分。在一实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分络合物组合物包含2重量%至50重量%的金属离子以及50重量%至98重量%的一或多种功能性纤维组分。
在一实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分络合物组合物包含10重量%至50重量%的金属离子以及50重量%至90重量%的一或多种功能性纤维组分。
在一实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分络合物组合物包含10重量%至40重量%的金属离子以及60重量%至90重量%的一或多种功能性纤维组分。
在一实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分络合物组合物包含15重量%至30重量%的金属离子以及70重量%至85重量%的一或多种功能性纤维组分。
在一实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分络合物能够在约1至约10的pH范围内结合矿物质、离子、毒素、代谢物。
在一实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分络合物能够结合GI道中过量的磷酸盐和毒素。
在一实施方案中,所述金属离子-纤维络合物在pH 1至12下是稳定的,并且在1至12的pH范围保持有效。在一实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分络合物的密度为1.1g/cm3至2.0g/cm3。在另一实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分络合物的密度为1.5g/cm3至1.90g/cm3。在又另一实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分络合物的密度为>1.1g/cm3。例如,呈松散粉末形式的铁功能性纤维组分络合物的密度为1.36g/mL(图5)。通过氦比重瓶,测定压缩形式的铁-阿拉伯胶组合物的密度为1.95g/mL。
所述金属离子-功能性纤维组分络合物不溶于水、乙醇或DMSO;且无法通过将pH调整至酸性条件而使之可溶。因此,即使在低于2的pH下,所述络合物仍不溶于水。
在一实施方案中,金属离子-纤维络合物,其通过包括以下步骤的方法制备:(a)在pH<7下混合一或多种纤维组分和金属离子化合物或金属离子化合物的混合物;(b)使步骤(a)的反应混合物的温度维持在环境温度至100℃;(c)使步骤(b)的反应混合物冷却至<40℃;(d)使用碱调节pH直到形成沉淀物;和(e)清洗,直到pH成中性;以及(f)分离所形成的金属离子-功能性纤维组分络合物,其中金属离子含量为2重量%至50重量%的量。
在一实施方案中,所述步骤(a)的pH为约1至约4。
在一实施方案中,在所述步骤(b)期间所述反应混合物任选地暴露于压力。
在一实施方案中,通过添加选自以下的酸而实现pH<7:卤化氢,诸如氢氯酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI);卤素含氧酸,诸如次氯酸(HClO)、亚氯酸(HClO2)、氯酸(HClO3)、高氯酸(HClO4)以及溴和碘的相应酸;硫酸(H2SO4)、氟硫酸(HSO3F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、氟锑酸(HSbF6)、氟硼酸(HBF4)、六氟磷酸(HPF6)、铬酸(H2CrO4)以及硼酸(H3BO3)。
在一实施方案中,所述步骤(d)包括添加选自以下的碱:LiOH、KOH、NaOH、NaHCO3、Na2CO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Li2CO3、K2CO3、CaCO3以及MgCO3。
在一实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分组合物为活性药物成分。
在一实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分络合物组合物与活性药物成分一起配制成药物,即包含化合物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在一实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分组合物被配制成营养补充剂、饮料、点心或谷类食品。
在一实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分组合物被配制成药物或医疗食品。
在另一实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分络合物组合物适于口服给药。
在一实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分组合物选自:(a)液体溶液;(b)胶囊、药囊、片剂、糖锭、薄膜和散剂;(c)于适当液体中的混悬剂;以及(d)合适的乳剂。
在一实施方案中,提供适于哺乳动物的药物组合物或要素医疗食品,其包含在生理载体中的至少10mg的本文所述的金属离子-功能性纤维组分组合物。在一实施方案中,所述的药物组合物或要素医疗食品,其被配制成液体溶液、丸剂、片剂、散剂、棒、薄膜、于适当液体中的混悬剂或合适的乳剂。在一实施方案中,所述药物或医疗食品可以是下列形式:液体溶液;散剂、棒、薄膜(wafer)、于适当液体中或于适当的乳液中的混悬剂,如下文详细说明的。在一些实施方案中,所述药物或医疗食品可以还包含一或多种额外成分,其选自包括但不限于以下的组:天然调味剂、人工调味剂、主要微量和超微量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、乳、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶和/或甜味剂。
在一实施方案中,提供用于治疗罹患具有超出正常范围的升高的血钙、血磷酸盐、血钾、血钠的矿物质平衡异常的患者的方法,其包括给药治疗有效量的所述药物组合物或医疗食品。
在一实施方案中,提供用于治疗罹患高脂血症的患者的方法,其包括给药治疗有效量的所述药物组合物或要素医疗食品。
在一实施方案中,提供用于治疗罹患来自胃肠道中传染原的毒素的患者的方法,其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的所述药物组合物或要素医疗食品。
在一实施方案中,提供用于治疗罹患选自葡萄糖、胰岛素、GLP-1、胰高血糖素、甘油、甘油三酯、胆固醇、NEFA和瘦素水平的代谢参数异常的患者的方法,其包括给药有效量的所述药物组合物或要素医疗食品。
在另一实施方案中,提供用于治疗罹患高磷血症、高钾血症、高钙血症、高脂血症以及来自传染原的毒素的个体的方法,其包括向所述个体给药有效量的所述组合物。
在一些方面,所述有效量为约0.005g/kg/天至约50g/kg/天。
在另一实施方案中,提供用于治疗罹患具有超出正常范围的升高的血钙、血磷酸盐、血钾、血钠的矿物质平衡异常的患者的方法,其包括给药治疗有效量的所述组合物。
在又一实施方案中,提供用于治疗罹患高脂血症的患者的方法,其包括给药治疗有效量的所述组合物。
在另一实施方案中,提供用于治疗罹患来自胃肠道中传染原的毒素的患者的方法,其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的所述组合物。
在另一实施方案中,提供治疗患有流体和盐过载的个体的方法,其包括向所述个体给药有效量的所述组合物。
在一些方面,所述有效量为约0.005g/kg/天至约50g/kg/天。
在另一实施方案中,提供用于治疗罹患选自葡萄糖、胰岛素、GLP-1、胰高血糖素、甘油、甘油三酯、胆固醇、NEFA以及瘦素水平的代谢参数异常的患者的方法,其包括给药有效量的所述组合物。
在又一实施方案中,所述组合物被包埋在体外系统中。
在一实施方案中,提供用于吸附过量的钙、胆固醇、磷酸盐、钾、钠或毒素的方法,其包括向有此需要的患者给药有效量的所述组合物。
在一些方面,所述组合物每天以至少0.005g/kg/天且至多约50g/kg/天的所述药物或要素医疗食品的总服用量给药于所述患者。
在另一方面,提供适于哺乳动物的食品补充剂,其包含至少10mg的所述金属离子-功能性纤维组分组合物。在一实施方案中,所述的食品补充剂被配制成液体溶液、散剂、棒、薄膜、于适当液体中的混悬剂或合适的乳剂。在一实施方案中,所述食品补充剂可以是下列形式:液体溶液、散剂、棒、薄膜、于适当液体中或于适当的乳液中的混悬剂,如下文详细说明的。在一些实施方案中,所述食品补充剂可以还包含一或多种额外成分,其选自包括但不限于以下的组:天然调味剂、人工调味剂、主要微量和超微量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、乳、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶和/或甜味剂。
在另一实施方案中,提供用于治疗或预防患者罹患具有超出正常范围的升高的血钙、血磷酸盐、血钾、血钠的矿物质平衡异常并保持骨骼健康的方法,其包括给药治疗有效量的所述食品补充剂。
在又一实施方案中,提供用于保持骨骼健康的方法,其包括向个体给药有效量的所述食品补充剂。
在另一实施方案中,提供用于保持正常脂质谱(lipid profile)和心血管健康的方法,其包括向个体提供有效量的所述食品补充剂。
本公开提供用于保持正常体重的方法,其包括向个体提供有效量的所述食品补充剂。
在其他实施方案中,提供用于保持诸如葡萄糖、胰岛素、GLP-1、胰高血糖素、甘油、甘油三酯、胆固醇、NEFA和瘦素水平的代谢参数正常的方法,其包括向个体提供有效量的所述食品补充剂。
在某些实施方案中,所述食品补充剂每天以至少0.2g/天且至多1500g/天的所述食品补充剂给药于所述个体。
在某些实施方案中,每天以单次剂量或多次剂量给药所述有效量。
在另一实施方案中,提供用于制备所公开的组合物的方法。通常,在一实施方案中,在约1.0至约6.0(例如,约1至约4,或约1至约3)的范围内的pH下,在酸性条件下,将金属离子盐或金属离子盐的混合物与功能性纤维组分或功能性纤维组分的混合物混合在一起。向该混合物添加碱金属的盐。所得的溶液通过任何合适的方法纯化去除过量的碎屑、盐、杂质等,以产生基本金属离子浓度为约2%至约50%的金属离子-功能性纤维组分络合物。
在另一实施方案中,功能性纤维组分与金属离子化合物的选定重量比为约1:0.1至约1:100。例如,约1:0.2,或约1:1,或约1:5,或约1:10,或约1:20,或约1:50,或约1:80,或约1:100,或在这些范围内的任何其他比或值。
在另一实施方案中,用于实现在约1至约3范围内的pH的酸选自:卤化氢及其水溶液,包括但不限于:氢氯酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI);卤素含氧酸,诸如次氯酸(HClO)、亚氯酸(HClO2)、氯酸(HClO3)、高氯酸(HClO4)、以及溴和碘的相应化合物、硫酸(H2SO4)、氟硫酸(HSO3F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、氟锑酸(HSbF6)、氟硼酸(HBF4)、六氟磷酸(HPF6)、铬酸(H2CrO4)、硼酸(H3BO3)。其他的酸也本文所考虑的,且容易由本领域技术人员确定。
在酸性条件下混合功能性纤维组分和金属离子化合物之后,可任选地将碱金属的盐添加至该功能性纤维组分/金属离子混合物以将pH调整于1至6的范围内。在一些方面,将所述碱金属的盐添加至该功能性纤维组分/金属离子混合物以实现溶液的pH在大于约3至不大于约12的范围内。碱金属碳酸盐(alkali carbonates)和碱金属氢氧化物为例示的可用于本文的碱物质或碱,但可考虑其他碱物质或碱。所述碱可选自包括但不限于以下的组:LiOH、KOH、NaOH、NaHCO3、Na2CO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Li2CO3、K2CO3、CaCO3、MgCO3以及Na2CO3。以所述金属离子-功能性纤维组分混合物的总重量计,所述碱可以占足以将所述混合物的pH改变至期望范围的任何重量百分比。
反应混合物的温度在约20℃至约100℃的范围内,例如,约30℃,约40℃,约50℃,约60℃,约70℃,约80℃,约90℃,或约100℃。时间间隔在约30分钟至约48小时的范围内,例如,约2小时,约3小时,约4小时,约6小时,约8小时,约12小时,约18小时,约24小时,约30小时,约36小时,约42小时,或约48小时。
附图简述
图1为图示了组合物在该方法过程中各步骤的物理外观的图。管1(或编号1):爪尔胶。管2(或编号2):右旋糖酐。管3(或编号3):支链淀粉。管4(或编号4):玉米淀粉。(图1A)该组分在水中。(图1B)在添加FeCl3并孵育1小时之后。(图1C)清洗后的经过滤的材料。
图2图示0.1克的组合物于干燥状态下以及在用磷酸盐缓冲液孵育3小时之后的物理外观。管1:瓜尔胶。管3:支链淀粉。管4:玉米淀粉。
图3为图示每个样品的0.1g干燥组合物的物理外观(图3A),以及使用磷酸盐缓冲液在室温下孵育3小时后该组合物的外观(图3B)的图。管2:0.4ml FeCl3。管3:1ml FeCl3。管4:2ml FeCl3。管5:4ml FeCl3。
图4为图示每g干燥组合物(图4A)或每ml膨胀体积(图4B)的铁-阿拉伯胶组合物的磷酸盐结合能力的图。
图5图示该铁-阿拉伯胶组合物的物理外观。
图6为图示该铁-阿拉伯胶组合物在不同放大倍率下的SEM照片的图。A:X150。B:X300。
图7为图示喂食含有载剂(1%未经处理的阿拉伯胶)、铁-阿拉伯胶组合物、组合物3、司维拉姆(Renvela或Renagel)的富磷酸盐饮食或单独的高Pi食物(未治疗)的大鼠的血清磷/磷酸盐(Pi)水平的图。#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001相较于给药前;*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001相较于单独的高Pi食物。
图8为图示喂食含有载剂(1%未经处理的阿拉伯胶)、铁-阿拉伯胶组合物、组合物3、司维拉姆(Renvela或Renagel)的富磷酸盐饮食或单独的高Pi食物(未治疗)的大鼠的尿液磷/磷酸盐(Pi)水平的图。##p<0.01,###p<0.001相较于给药前;***p<0.001相较于单独的高Pi食物。
图9为图示喂食含有载剂(1%未经处理的阿拉伯胶)、铁-阿拉伯胶组合物、司维拉姆的富磷酸盐饮食或单独的高Pi食物(未治疗)的大鼠的血清钙水平的图。
图10为图示喂食含有铁-阿拉伯胶组合物的富磷酸盐饮食的大鼠的血清铁水平的图。实心柱:治疗前。白色柱:治疗后。
图11示出从用载剂(1%未经处理的阿拉伯胶)、铁-阿拉伯胶组合物治疗或单独的高Pi食物(未治疗)的大鼠所收集的粪便样品的物理外观。
图12为图示喂食用载剂(1%未经处理的阿拉伯胶)、铁-阿拉伯胶组合物、司维拉姆处理的富磷酸盐饮食或单独的高Pi食物(未治疗)的大鼠的粪便重量的图。***p<0.001相较于单独的高Pi食物。
图13为图示喂食用载剂(1%未经处理的阿拉伯胶)、铁-阿拉伯胶组合物、司维拉姆处理的富磷酸盐饮食或单独的高Pi食物(未治疗)的大鼠的粪便磷酸盐水平的图。*p<0.05,***p<0.001相较于单独的高Pi食物。
图14为图示喂食含有载剂(1%未经处理的阿拉伯胶)、铁-阿拉伯胶组合物、司维拉姆的富磷酸盐饮食的5/6肾切除(NX)的尿毒症大鼠的血清肌酸酐水平的图。未经治疗的年龄匹配的假手术(Sham)大鼠用作对照组。空心柱:给药前。实心柱:给药后2周。图案柱:给药后4周。
图15为图示喂食含有载剂(1%未经处理的阿拉伯胶)、铁-阿拉伯胶组合物、司维拉姆的富磷酸盐饮食的5/6NX的尿毒症大鼠的血清BUN水平的图。未经治疗的年龄匹配的假手术大鼠用作对照组。空心柱:给药前。实心柱:给药后2周。图案柱:给药后4周。
图16为图示喂食含有载剂(1%未经处理的阿拉伯胶)、铁-阿拉伯胶组合物、司维拉姆的富磷酸盐的饮食的5/6NX的尿毒症大鼠的血清磷/磷酸盐(Pi)水平的图。未经治疗的年龄匹配的假手术大鼠用作对照组。空心柱:给药前。实心柱:给药后2周。图案柱:给药后4周。
图17为图示喂食含有载剂(1%未经处理的阿拉伯胶)、铁-阿拉伯胶组合物、司维拉姆的富磷酸盐饮食的5/6NX的尿毒症大鼠的尿液磷/磷酸盐(Pi)水平的图。未经治疗的年龄匹配的假手术大鼠用作对照组。空心柱:给药前。实心柱:给药后2周。图案柱:给药后4周。*p<0.05,***p<0.001相较于相同时间点的假手术。
图18为图示喂食含有载剂(1%未经处理的阿拉伯胶)、铁-阿拉伯胶组合物、司维拉姆的富磷酸盐饮食的5/6NX的尿毒症大鼠的血清钙水平的图。未经治疗的年龄匹配的假手术大鼠用作对照组。空心柱:给药前。实心柱:给药后2周。图案柱:给药后4周。
图19为图示喂食含有载剂(1%未经处理的阿拉伯胶)或1%铁-阿拉伯胶组合物的富磷酸盐饮食的5/6NX的尿毒症大鼠的血清铁水平的图。未经治疗的年龄匹配的假手术大鼠用作对照组。空心柱:给药前。实心柱:给药后2周。图案柱:给药后4周。***p<0.001相较于假手术给药前。
图20示出从喂食含有载剂(1%未经处理的阿拉伯胶)或1%铁-阿拉伯胶组合物的富磷酸盐饮食的5/6NX的尿毒症大鼠所收集的粪便样品的物理外观。未经治疗的年龄匹配的假手术大鼠用作对照组。
图21为图示喂食含有载剂(1%未经处理的阿拉伯胶)、铁-阿拉伯胶组合物、司维拉姆的富磷酸盐饮食的5/6NX的尿毒症大鼠的粪便重量的图。未经治疗的年龄匹配的假手术大鼠用作对照组。空心柱:给药前。实心柱:给药后2周。图案柱:给药后4周。
图22为图示喂食含有载剂(1%未经处理的阿拉伯胶)、铁-阿拉伯胶组合物、司维拉姆的富磷酸盐饮食的5/6NX的尿毒症大鼠的粪便磷酸盐水平的图。未经治疗的年龄匹配的假手术大鼠用作对照组。空心柱:给药前。实心柱:给药后2周。图案柱:给药后4周。**p<0.01相较于相同时间点假手术。
图23示出在用模拟胃液于37℃下孵育之后于不同时间点的铁-阿拉伯胶组合物(左)相较于司维拉姆(Renvela,右)的物理外观。
图24示出得自铁-阿拉伯胶组合物的XPS分析的谱:(图24A)探测谱,(图24B)C 1s,(图24C)Fe 2p。
图25图示铁-阿拉伯胶组合物(图25A)和单独的阿拉伯胶(图25B)的FT/IR光谱。
图26示出得自固态NMR光谱的13C-NMR结果:(图26A)铁-阿拉伯胶组合物和(图26B)未经处理的阿拉伯胶。
图27为图示地高辛标准品(A)相较于用铁-阿拉伯胶组合物处理的地高辛样品的代表性HPLC曲线的图。
图28为图示了组合物在该方法过程中各步骤的物理外观的图。(图28A)阿拉伯胶加上MgCl2,在水中pH=2。(图28B)添加NaOH之后(pH=9)。(C)干燥后所收集的沉淀物。
图29示出得自Mg-阿拉伯胶组合物的XPS分析的谱:(图29A)探测谱,(图29B)C 1s,(图29C)Mg 2p。
发明详述
现详细地提及本发明的典型实施方案。尽管将结合列举的实施方案描述本发明,但应理解不旨在将本发明限于那些实施方案。相反,本发明旨在涵盖可以包括在由权利要求限定的本发明范围内的所有替代、修改和等同。因此,存在本文所描述的组合物的多种合适制剂。这些制剂是例示的,而不是限制性的。此外,本领域技术人员会理解,给药所述组合物和/或其盐的途径包括但不限于口服或饮食给药。尽管可以使用多于一种途径,但在给定情形中,特定途径可提供比另一途径更直接且更有效的反应。
本领域技术人员会认识到许多与本文所述相似或等同的方法和材料,其可用于本发明的实践且在本发明的实践的范围内。本发明不限于所述的方法和材料。
除非另有定义,本文使用的技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文所述相似或等同的任何方法、装置和材料可用于实践或试验本发明,但现描述优选的方法、装置和材料。
本申请引用的所有出版物、公开的专利文献和专利申请指示本申请所涉及的领域的技术人员的水平。本文引用的所有出版物、公开的专利文献和专利申请均通过援引加入本文,如同特定且单独地指出每一单独的出版物、公开的专利文献或专利申请通过援引加入本文。
如包括随附的权利要求在内的本申请所用的,除非上下文另外明确指示,英文单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指示物(plural references),并与“至少一”和“一或多”互换使用。因此,提及“功能性纤维组分”包括膳食纤维组分的混合物,提及“金属离子络合物”包括金属离子络合物的混合物,以此类推。
如本文所用,本领域普通技术人员会理解“约”,并且其会基于使用它的上下文而一定程度地变化。如果考虑到使用该术语的上下文本领域普通技术人员也不清楚该术语的使用,则“约”表示最多加或减特定术语的10%。
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本文揭示与功能性纤维组分络合的金属离子化合物,所述金属离子化合物改变功能性纤维组分的性质或使其增加额外的益处。如此,本文提供具有高含量的金属离子(I)、金属离子(II)、金属离子(III)和/或金属离子(Z)(M(Z))(其中M代表金属离子且Z代表该金属离子的氧化数(正电荷),且M(Z)代表具有Z氧化水平的金属)的金属离子-功能性纤维组分组合物。示例性的功能性纤维组分包括阿拉伯糖基木聚糖、纤维素和羧甲基纤维素、几丁质、糊精和抗性糊精、葡聚糖、阿拉伯胶、菊糖、乳果糖、木质素、果胶、淀粉、蜡、木聚糖等及其组合。该聚合物络合物可以为非晶的、结晶的,以及含有非晶区和结晶区二者的微区,所述非晶区为10%至90%和所述结晶区为10%至90%。所述金属离子(I)、金属离子(II)和/或金属离子(Z)的位置可在非晶区或结晶区中或者在二者中。
如本文所使用的,“功能性纤维组分”(本文亦称为“纤维组分”)包括但不限于单一组分或者二种或多种组分的混合物,所述组分选自多醣,诸如支链淀粉、阿拉伯糖基木聚糖、纤维素,以及许多其他膳食纤维组分,诸如羧甲基纤维素、右旋糖酐、几丁质、糊精和抗性糊精、阿拉伯胶、瓜尔胶、菊糖、乳果糖、木质素、果胶、β-葡聚糖、淀粉、蜡、木聚糖等。所述功能性纤维组分可为天然的、合成的或其混合物。
可用于本文的示例性金属离子化合物包括但不限于下表所示的金属(锂、钠、钾、铷、铯、钫、铍、镁、钙、锶、钡、镭、钪、钇、镧、锕、钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、锰、铁、钴、镍、铜、锌、铝、铋等)。
可用于本文的金属离子化合物包括在化学中通常已知的不同氧化数的金属离子以及不同盐形式。例如,可用于本文的铁化合物包括但不限于乙酸亚铁(II)、柠檬酸亚铁(II)、抗坏血酸亚铁(II)、草酸亚铁(II)、氧化亚铁(II)、碳酸亚铁(II)、碳酸蔗糖酸亚铁(II)、甲酸亚铁(II)、硫酸亚铁(II)、氯化亚铁(II)、氯化铁(III)、溴化亚铁(II)、碘化亚铁(II)、氟化铁(III)、乙酰丙酮亚铁(II)、磷酸铁(III)、焦磷酸铁(III)及其组合。
可用于本文的示例性镁化合物包括但不限于硫酸镁、氢氧化镁、氯化镁、氧化镁、葡萄糖酸镁、苹果酸镁、乳清酸镁、甘氨酸镁、柠檬酸镁、硼酸镁、水杨酸镁、硫酸镁、溴化镁、硬脂酸镁、碳酸镁等。
可用于本文的示例性钙化合物包括但不限于碳酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙、硬脂酸钙、硫酸钙等。
可用于本文的示例性镧化合物包括但不限于氧化镧、溴化镧、氯化镧、碳酸镧、氟化镧等。
其他实例包括但不限于与上文对铁、镁、钙和镧化合物所描述的相似的不同金属离子的盐。
根据一实施方案,所述金属离子-功能性纤维组分组合物或络合物为寡核或多核金属离子组合物或络合物,其中金属离子原子经由氧原子和/或羟基彼此相互作用,且其中所述金属离子以络合物形式和/或经由碳、氧、氮和/或氢桥键与所述功能性纤维组分相互作用。所述羟基桥还对金属离子(I)、金属离子(II)和/或金属离子(Z)(其中(Z)代表该金属离子的氧化数或正电荷,其由罗马数字(即,亚Fe(II))或正电荷Fe2+表示)具有高亲合力。所述金属离子-功能性纤维组分组合物还可含有以络合物形式或经由氢桥键结合的水。
根据本发明的金属离子-功能性纤维组分组合物的特征在于其金属离子(I)、金属离子(II)、金属离子(III)或具有大于三个电荷的金属离子的含量。这意指一些金属离子以1+或2+的氧化水平存在,并且一些以3+或更高的氧化水平存在。因此,这些称为“混合价”化合物,其中金属离子以几种氧化水平并存。“氧化态”或“氧化数”是化合物中原子的氧化程度的指标。虽然它们具有略微不同的含义,但对于大部分情况,使用氧化态或氧化数无关紧要。因此,如本文所使用的,这两个术语互换使用。
更特别地,氧化态是指分子中的原子的氧化程度。对于其中所有氧化态的总和等于分子或离子的全部电荷的分子,该分子的各原子会具有不同的氧化态。根据基于电负性和元素周期表族的预定规则,给各原子分配氧化态值。
另一方面,氧化数用于配位络合物化学。它们是指若原子共享的所有配位体和电子对被移除时中心原子将具有的电荷。因此,氧化数是若所有配位体和电子对被移除时配位化合物中的中心原子将具有的电荷。该氧化数通常具有与氧化态相同的数值。
如本文所使用的,氧化数/氧化态以罗马数字表示。正氧化数省略正号。氧化数可被视作元素符号右侧的上标(例如,FeIII),或在元素名称后的括号[例如,Fe(III)],该元素名称与括号之间通常无空格。此外,如本文所使用的,氧化数以正电荷表示,即,Fe(2+)或Fe+2等。
在一些实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分组合物的总金属离子含量中的金属离子(I)、金属离子(II)和/或金属离子(Z)(其中Z代表金属离子的氧化数)的含量为至少2重量%。例如,总金属离子含量中的金属离子(I)、金属离子(II)和/或金属离子(Z)(其中Z代表金属离子的氧化数)的含量可为2重量%至50重量%,或3重量%至50重量%,或3重量%至25重量%,或20重量%至50重量%,或10重量%至50重量%,或10重量%至40重量%,或15重量%至30重量%,或约10%,或约20%,或约30%,或约40%,或在那些范围内的任何其他范围或值。
例如,在一些以铁离子作为金属离子的实施方案中,铁-功能性纤维组分组合物的总铁含量中的亚铁(II)和铁(III)含量为至少2重量%。例如,总铁含量中的亚铁(II)和铁(III)含量可为2重量%至50重量%,或3重量%至50重量%,或3重量%至25重量%,或20重量%至50重量%,或10重量%至50重量%,或10重量%至40重量%,或15重量%至30重量%,或约10%,或约20%,或约30%,或约40%,或在那些范围内的任何其他范围或值。
在一些实施方案中,功能性纤维组分与金属离子化合物的选定重量比为约1:1至约1:10。例如,约1:2,或约1:3,或约1:4,或约1:5,或约1:6,或约1:7,或约1:8,或约1:9,或任何其他比或值。以所述组合物的重量计,功能性纤维组分的含量为10重量%至98重量%,例如,约10重量%至80重量%,约50重量%至90重量%,约60重量%至90重量%,约70重量%至85重量%,约35重量%至65重量%,约40重量%至60重量%,约45重量%至55重量%,或约20重量%,或约30重量%,或约40重量%,或约50重量%,或在那些范围内的任何其他范围或值。所述金属离子(I)、金属离子(II)和/或金属离子(III)在所述功能性纤维组分的表面上以及在块体状功能性纤维组分之中;表面上与块体中金属离子含量的选定重量比可为10重量%至90重量%或90重量%至10重量%及在其间。在一个位置的金属离子与在另一位置的金属离子相比,不影响所述金属离子-功能性纤维组分组合物的作用。
所述金属离子-功能性纤维组分组合物中的水含量可以最多为10重量%,这取决于干燥条件。举例来说,所述水含量为约2重量%至8重量%,约3重量%至7重量%,约2重量%至5重量%,或约5重量%至10重量%,或在那些范围内的任何其他范围。
在一些实施方案中,所述金属离子-功能性纤维组分组合物包含在生理或药学可接受载体中的以络合物或其药学上可接受的盐的形式的金属离子(I)、金属离子(II)和/或金属离子(Z)(其中Z代表金属离子的氧化数)化合物和功能性纤维组分混合物。构成治疗制剂的组合物可为不含金属离子的功能性纤维组分和含有金属离子的功能性纤维组分的混合物。取决于应用,含有金属离子的功能性纤维组分的量为1重量%至100重量%。这些组合物经由活体内、体外、离体或试管内给药于有此需要的个体而用于吸附不期望的物质,包括但不限于过量的钙、胆固醇、磷酸盐、钾、钠,以及来自传染原的毒素。所述金属离子-功能性纤维组分组合物包含至少2重量%的金属离子(I/II/III)与3重量%至50重量%的金属离子(I/II/III)、10重量%至80重量%的功能性纤维组分。在一些方面,所述组合物还在碱性条件下被处理。
例如,在一些实施方案中,铁离子为所述组合物中的金属离子。该铁-功能性纤维组分组合物包含在生理或药学可接受载体中的以络合物或其药学上可接受的盐的形式的亚铁(Fe2+)和/或铁(Fe3+)化合物以及功能性纤维组分。构成治疗制剂的组合物可为不含铁离子的功能性纤维组分与含有亚铁(II)和铁(III)的功能性纤维组分的混合物。取决于应用,含有铁的功能性纤维组分的量为1重量%至100重量%。所述组合物经由活体内、体外、离体或试管内给药于有此需要的个体而用于吸附不期望的物质,包括但不限于过量的钙、胆固醇、磷酸盐、钾、钠,以及来自传染原的毒素。所述铁-功能性纤维组分组合物包含至少2重量%的铁(II/III)与3至50重量%的铁(II/III)、10重量%至80重量%的功能性纤维组分。在一些方面,所述组合物还在碱性条件下被处理。
如本文所使用的,术语“最小金属离子释放”是指在生理条件下少于5重量%的金属离子从包含金属离子-功能性纤维组分络合物或其盐的组合物释放。
例如,如本文所使用的,术语“最小铁释放”是指在生理条件下少于5重量%的铁从包含铁-功能性纤维组分络合物或其盐的组合物释放。
对于另一实例,如本文所使用的,术语“最小镁释放”是指在生理条件下少于5重量%的镁从包含镁-功能性纤维组分络合物或其盐的组合物释放。
本发明还提供药物组合物,其包含与活性药物成分配制成药物的金属离子-功能性纤维组分络合物组合物,即包含化合物或药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药物组合物。
所述载体可为常用的那些载体中的任一种,且仅受物理化学因素(诸如溶解性以及缺乏与活性化合物的反应性)以及给药途径限制。本领域技术人员会认识到,除了以下所述的药物组合物外,本发明方法的化合物还可被配制成诸如环糊精包合型络合物的包合型络合物或脂质体。
本文所述的药学上可接受的载体,例如载剂、辅剂、赋形剂和稀释剂,是本领域技术人员公知的,且公众容易获取。优选地,所述药学上可接受的载体是对活性剂呈惰性的载体以及在使用条件下无有害副作用或毒性的载体。
载体的选择部分地由本发明的特定化合物或其盐及所使用的其他活性剂或药物来决定,以及由用于给药该化合物的特定方法来决定。因此,存在本发明方法的药物组合物的各种合适制剂。以下用于口服、鼻腔、肠胃外、皮下、鞘内、静脉内、肌内、腹膜内(interperitoneal)、直肠、经皮、舌下、鼻骨间(intranasal)、鼻内、眼部及阴道给药的制剂为示例性的,且决非限制性的。本领域技术人员会认识到,给药本发明化合物或其盐的这些途径是已知的,且虽然可使用多于一种的途径来给药特定化合物,但特定途径可比其他途径提供更立即且更有效的反应。
在一实施方案中,提供适于哺乳动物的药物或医疗食品,其包含至少10mg本文所述的金属离子-功能性纤维组分组合物。所述药物或医疗食品可以是下列形式:液体溶液;散剂、棒、薄膜、于适当液体中或于适当的乳液中的混悬剂,如下文详细说明的。在一些实施方案中,所述药物或医疗食品可另外包含一或多种额外成分,其选自包括但不限于以下的组:天然调味剂、人工调味剂、主要微量和超微量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、乳、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶和/或甜味剂。
如本文所使用的,术语“药物”或“药物组合物”包括用于治疗疾病或医疗病症的物质或制剂。
如本文所用的,术语“医疗食品”如Orphan Drug Act(21U.S.C.360ee(b)(3))的5(b)节所定义,为“经配制以在医师监督下被肠内消耗或给药且旨在对由医学评价确定有特殊营养需求(基于公认的科学原理)的疾病或病症进行特定饮食管理的食品”。
本文以例示目的描述适于口服给药的制剂。口服制剂可以包括(a)液体溶液,例如溶解在稀释剂如水、盐水或橙汁的中有效量的组合物;(b)胶囊、药囊、片剂、锭剂和糖锭剂(troches),其各自包含预定量的固体或颗粒形式的活性成分;(c)散剂;(d)在合适液体中的混悬剂;(e)纳米颗粒或微颗粒;以及(f)合适的乳剂。液体制剂可包含稀释剂,例如水和醇,例如乙醇、苄醇以及聚乙烯醇,添加或不添加药学可接受的表面活性剂。胶囊形式可以为常见的硬壳或软壳明胶类型,其包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂,例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可包含以下中的一种或多种:乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯树胶、明胶、瓜儿胶、胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸以及其他的赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、湿润剂、防腐剂、调味剂以及药理学相容的赋形剂。锭剂形式可包含在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的调味剂中的活性成分,软锭剂包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶、乳液、凝胶等中的活性成分,除了活性成分之外,还包含本领域已知的赋形剂。
所述组合物可以在一天中的任何时间服用,例如在作为餐食,在餐食之前、期间或之后等。主治医师最终将决定最佳给药时间。
可以将本文描述的本发明组合物给药于体外系统以在试管内吸附体外系统中的某些可及靶标。此外,可以将本发明的组合物体内或离体给药于个体。
可以向细胞例如个体的细胞给药本发明的组合物。个体包括例如细菌、酵母、真菌、植物和哺乳动物。在某些实施方案中,所述个体为哺乳动物。哺乳动物包括但不限于啮齿目(order Rodentia),例如小鼠;以及兔形目(order Logomorpha),例如兔;肉食目(order Carnivora),包括猫科动物(猫)和犬科动物(狗);偶蹄目(order Artiodactyla),包括牛科动物(母牛)和猪科动物(猪);奇蹄目(order Perssodactyla),包括马科动物(马);灵长目(order Primates),Ceboids或Simioids(猴);类人猿目(order Anthropoids)(人和猿)。例示性地,所述哺乳动物是人。此外,所述个体可以是任何前述包括哺乳动物(例如人)在内的个体的未诞生的后代,在该情况中,可以子宫内进行所述个体或所述个体的细胞的任何筛选、或向所述个体或所述个体的细胞给药组合物。
组合物的量或剂量应足以在合理时间框内实现治疗或预防反应。合适的剂量取决于待治疗或预防的疾病或痛苦的性质和严重性,以及其他因素。例如,还由可能伴随特定组合物的给药的任何不利副作用的存在、性质和严重性来确定剂量。最终,主治医师会考虑多种因素,例如年龄、体重、一般健康、饮食、性别、待给药的组合物、给药途径、治疗的病状的严重性来决定用于治疗每一个体患者的本发明组合物的剂量。组合物的示例性剂量是在不产生严重副作用的情况下患者可耐受的最大值。典型的剂量可以例如为约0.005g/kg/天-约50g/kg/天。
所述组合物可用于任何目的,包括但不限于治疗、预防或诊断疾病或病症,筛选可用于治疗、预防或诊断疾病或病症的化合物,或研究疾病或病状的潜在机制或病因,所述研究可用于例如开发用于治疗、预防或诊断所述疾病或病症的方法。不期望受限于任何特定理论,相信本发明的组合物尤其可用于涉及在胃肠道中或体外系统中吸附某些可及靶标的疾病和病症。
“诊断(diganose)”、“诊断(diagnosing)”、“诊断(diagnosis)”及其变体是指基于与个体有关的一种或多种体征、症状、数据或其他信息对所述个体的健康状态或病症的检测、确定或识别。个体的健康状态可以被诊断为健康/正常(即,诊断为不存在疾病或病症),或诊断为生病/异常(即,诊断为存在疾病或病症、或评价疾病或病症的特征)。术语“诊断(diganose)”、“诊断(diagnosing)”、“诊断(diagnosis)”等涵盖关于特定疾病或病症的疾病最初检测;疾病表征或分类;疾病进展、消退、复发或再激活的检测;以及在向个体施加治疗或疗法之后疾病反应的检测。疾病或病症的诊断包括区分患有所述疾病或病症的个体与不患有所述疾病或病症的个体。
“预后(prognose)”、“预后(prognosing)”、“预后(prognosis)”及其变体是指预测患有疾病或病症的个体的所述疾病或病症的未来进程(例如,预测患者存活),并且这些术语包括对向个体施加治疗或疗法的疾病反应的评价。“预后”及其变体还可以表示预测个体于未来预选时点的疾病证据(EVD)或无疾病证据(NED)。预后的日期可以称为时间点1(TP1),并且所预选的未来时间点可以称为时间点2(TP2)且可以包括特定的未来日期或日期范围,例如治疗后随访。
“评价(evaluate)”、“评价(evaluating)”、“评价(evaluation)”及其变体包括“诊断”、“治疗”、“预后”和监测经治疗的个体的复发。“评价”可包括以下中的任一个:1)诊断,即最初检测疾病或病症的存在或不存在;2)在时间点1(TP1)预后在时间点2(TP2)的未来的治疗结果,即,在TP2可以在治疗之后的情况下;3)检测或监测疾病进展或在所述疾病或病症明显治愈之后的复发,即,其中“在明显治愈之后监测”表示在他或她已接受成功的治疗之后的时间点测试个体;和/或4)检测由潜伏感染到活动性疾病的进程。
如本文所用的,“治疗”是指为了预防病症的形成或改变病症的病理的目的而进行的介入。因此,“治疗”是指既为治疗性又为预防性的措施或预防性的措施。需要治疗的那些包括已患有病症的那些以及待预防病症的那些。
如本文所用的,“疗法”是指为了预防病症的形成或改变病症的病理的目的而进行的介入。“疗法”是指用特定疾病抗击剂(disease fighting agents)靶向特定疾病的各种方法。例如,靶向疗法可以包括经由体内、体外、离体或试管内给药向有此需要的个体提供在生理学可接受的载体中的金属离子-功能性纤维组分组合物以用于吸附不期望的物质,包括但不限于过量的钙、胆固醇、磷酸盐、钾、钠以及来自传染原的毒素。
如本文所用的,术语“药学可接受的”表示由联邦或州政府的管理机构批准的,或在美国药典或其他通常公认的用于动物、更特别是人的药典中列出的。术语“载体”是指稀释剂、辅剂、赋形剂或载剂,由其给药治疗剂,并且其包括但不限于诸如水和油的无菌液体。
如本文所用的,术语“生理学可接受的载体”是指常与药物一起使用的任何载体或赋形剂。此类载体或赋形剂包括但不限于油、淀粉、蔗糖和乳糖。
金属离子-功能性纤维组分组合物的“药学可接受的盐”或“盐”是适于向个体给药的所公开的组合物的产物,其包含离子键并且通常通过使所公开的组合物与酸或碱反应而产生。药学可接受的盐可包括但不限于:酸加成盐,包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、芳基烷基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和酒石酸盐;碱金属阳离子,例如Li、Na、K;碱土金属盐,例如Mg或Ca;或有机胺盐。
“药物组合物”是以适于向个体给药的形式的包含所公开的组合物的制剂。本发明的药物组合物优选配制成与其意图的给药途径相容。
如本文所用的,术语“治疗有效量”一般表示改善本文所述的待预防、减轻或治疗的病症的至少一种症状所需要的量。短语“治疗有效量”在其涉及本文所述的组合物时,应表示提供特定药理学反应(为此在大量需要此类治疗的个体中给药所述组合物)的剂量。需要强调的是,在特定情形向特定个体给药的治疗有效量在有效治疗本文所述的病状/疾病时不总是有效的,即使此类剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量。
因此,在一方面,提供治疗受益于在胃肠道中或体外系统中吸附某些可及靶标的疾病的方法。所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的本公开的组合物。前述方法适用于罹患疾病或处于形成疾病的风险的个体或患者,所述疾病例如是受益于在胃肠道中或体外系统中吸附某些可及靶标的疾病。此类疾病包括例如骨病、心血管病、与肾病有关的心血管并发症、内皮功能障碍、甲状旁腺机能亢进、高钙血症、高磷酸盐血症、免疫病症、左心室肥大、增殖性疾病、蛋白尿、肾病、病毒感染、细菌感染、肌肉骨骼病症、高血压、高甘油三酯血症、血脂异常、高脂蛋白血症、高脂血症、血脂异常、糖尿病、高胆固醇血症、多发性硬化、骨髓增生异常综合征、近端肌病、早老症、代谢综合征、胰岛素抵抗、肥胖症。在给药所述组合物之后,疾病的一种或多种症状被预防、减轻或消除,由此至少某种程度上有效地治疗或预防所述疾病。
所述患者或个体可以为任何动物,驯养动物、家畜或野生动物,包括但不限于猫、狗、马、猪和牛,并且优选人类患者。如本文所用的,术语患者和个体可以互换使用。
在另一方面,提供用于制备所公开的组合物的方法。通常,在一实施方案中,在酸性条件下,于约1.0-约6.0的pH(例如约1-约4,或约1-约3)下,将金属离子盐或金属离子盐的混合物与功能性纤维载体组分混合在一起。向所述混合物添加碱金属的盐。通过任何合适的方法将所得的物质纯化去除过量的碎屑、盐、杂质等,从而产生元素金属离子浓度为约2%-约50%的金属离子-功能性纤维组分络合物。
在又一方面,金属离子-功能性纤维组分络合物通过包括以下步骤的方法制备:(a)在pH<7下将一或多种功能性纤维组分和金属离子化合物混合;(b)使步骤(a)的反应混合物的温度维持在环境温度至100℃;(c)将步骤(b)的反应混合物冷却至环境温度;(d)使用碱调节pH直到形成沉淀物;(e)洗涤,直至pH为中性;以及(f)分离所形成的金属离子-功能性纤维组分络合物,其中金属离子含量为2重量%至50wt%的量。
用于实现约1-约6的范围内的pH的酸选自:卤化氢及其溶液,包括但不限于盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI);卤素含氧酸,例如次氯酸(HClO)、亚氯酸(HClO2)、氯酸(HClO3)、高氯酸(HClO4)、以及溴和碘的相应化合物;硫酸(H2SO4)、氟硫酸(HSO3F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、氟锑酸(HSbF6)、氟硼酸(HBF4)、六氟磷酸(HPF6)、铬酸(H2CrO4)、硼酸(H3BO3)。其他酸也为本文所涵盖,并且可由本领域技术人员容易地确定。
在酸性条件下混合功能性纤维组分和金属离子化合物之后,向功能性纤维组分/金属离子混合物添加碱金属的盐以将pH调整到1-6。在多个实施方案中,将pH调节至大于约3且小于约12的范围。碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物是本文可用的示例性的碱物质,然而也涵盖其他碱物质。所述碱可以选自包括但不限于以下的组:LiOH、KOH、NaOH、NaHCO3、Na2CO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Li2CO3、K2CO3、CaCO3、MgCO3和Na2CO3。以所述金属离子-功能性纤维组分混合物的总重量计,所述碱可以占足以改变所述混合物pH的任何重量百分比。
反应混合物的温度为约20℃-约100℃,例如约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃或约100℃。时间间隔为约30分钟-约48小时,例如约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约18小时、约24小时、约30小时、约36小时、约42小时或约48小时。
仅出于例示目的提供以下实施例并且不旨在限制由随附的权利要求所限定的本申请的范围。本文所述的所有实施例均使用本领域技术人员公知且常规的标准技术来实施。
实施例
实施例1
将1克(g)瓜尔胶(Sigma G4129)、或1g右旋糖酐(Sigma 31392)、或1g支链淀粉(Sigma A8515)、或1g玉米淀粉(Sigma S4180)混入27.5ml水中。于60℃预热。
制备FeCl3(FeCl3.6H2O,Sigma F2877)于水中的水溶液(0.37g/ml,pH在1至2的范围内)。
将2ml FeCl3(0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分混合物中。添加水至最终体积为30ml(pH为1至2)。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。
图1A示出添加FeCl3之前该组分于水中的外观。瓜尔胶吸收水且变成凝胶状,几乎为固态且难以混合。右旋糖酐和支链淀粉可溶于水中。玉米淀粉形成悬浮液。
图1B示出在添加FeCl3并于60℃下孵育1小时之后该组分的外观。除了颜色改变外,各组分的状态(凝胶状、可溶和悬浮液)保持相同。无法充分混合该瓜尔胶制剂。
将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH直到pH为约7。
在添加NaOH之后,各管中形成沉淀物。管1(瓜尔胶)在添加NaOH之前已呈现为凝胶状材料。沉淀物的量不同。图1C示出清洗之后的经过滤的材料的外观;在右旋糖酐或支链淀粉制剂中回收到非常少的沉淀物。
通过过滤用水清洗该沉淀的材料,直到滤液澄清。再次,管1(瓜儿胶)难以处理且无法充分清洗。
使用食品干燥器干燥该材料24小时。从右旋糖酐回收到少于0.1g;从支链淀粉回收到少于0.5g;从瓜尔胶或玉米淀粉回收到1g多。
使用坚果研磨机研磨该材料。
使用0.1克来自瓜尔胶、支链淀粉和玉米淀粉的干燥组合物,将5ml的20mM磷酸盐溶液(1.37ml 85%磷酸,3.18g碳酸钠以及4.68g NaCl,于1升水中,pH=7.0)添加至各样品,且在室温下孵育3小时至24小时。离心并收集上清液。右旋糖酐制剂因无足够材料而未试验。
使用磷酸盐比色分析(得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。计算结合的磷酸盐且通过所使用的组合物的量(即,0.1g)来归一化磷酸盐的量。
表1.组合物的磷酸盐结合能力的汇总
组合物 | 于3hr时结合的磷酸盐 | 于24hr时结合的磷酸盐 |
瓜儿胶<sup>*</sup> | 0.80mmol/g的干燥组合物 | 0.76mmol/g的干燥组合物 |
支链淀粉 | 0.19mmol/g的干燥组合物 | 0.38mmol/g的干燥组合物 |
玉米淀粉 | 0.12mmol/g的干燥组合物 | 0.12mmol/g的干燥组合物 |
*瓜儿胶制剂的结果由于难以制备样品而可能是不准确的。
图2示出0.1克组合物于干燥状态下以及在用磷酸盐缓冲液孵育3小时之后的物理外观。在暴露于磷酸盐缓冲液后3小时,组合物的膨胀体积为:对于瓜尔胶为1.3ml,对于支链淀粉为0.3ml,以及对于玉米淀粉为0.25ml。
实施例2
将1g木聚糖(Sigma x4252)、或1g糊精(Roquette 338111W Nutriose FM06)、或1g菊糖(Sigma 370959)混入15ml水中。于60℃预热。木聚糖形成悬浮液;糊精和菊糖可溶于水中。
将2ml FeCl3(0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分混合物中。添加水至最终体积为20ml(pH为1至2)。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。
将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH直到pH为7至8。
在添加NaOH之后,各管中形成沉淀物。然而,沉淀物的量不同。糊精或菊糖制剂中回收到非常少的沉淀物。
通过过滤用水清洗该沉淀的材料,直到滤液澄清。
使用食品干燥器干燥该材料24小时。从菊糖回收到少于0.1g;从糊精回收到少于0.5g;从木聚糖回收到1+g。
使用坚果研磨机研磨该材料。
使用0.1克来自木聚糖和糊精的干燥组合物,将5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1所述)添加至各样品,且在室温下孵育3小时。离心并收集上清液。菊糖制剂因无足够材料而未试验。
使用磷酸盐比色分析(得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸盐的水平。
表2.组合物的磷酸盐结合能力的汇总
组合物 | 于3hr时结合的磷酸盐 |
木聚糖 | 0.14mmol/g的干燥组合物 |
糊精 | 0.04mmol/g的干燥组合物 |
在暴露于磷酸盐缓冲液后3小时,组合物的膨胀体积为:对于木聚糖为0.3ml,以及对于糊精为0.12ml。
实施例3
将1g膳食纤维(例如得自Nature's Secret的Ultimate Fiber)、或1g阿拉伯胶(Sigma G9752或Sigma 30888)、或1g果胶(Sigma 76282)添加至27.5ml的水中。于60℃预热。该膳食纤维形成悬浮液;阿拉伯胶可溶;果胶为凝胶状,几乎为固态且难以混合。
将1ml FeCl3(0.37g/ml,于水中)添加至纤维或纤维组分混合物中。添加水至最终体积为30ml(pH为1至2)。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。无法充分混合该果胶制剂。
将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH直到pH为8至10。各管中形成沉淀物。管3(果胶)在添加NaOH之前已呈现为凝胶状材料。
通过过滤用水清洗该沉淀的材料,直到滤液澄清。再次,管3(果胶)难以处理且无法充分清洗。
使用食品干燥器干燥该材料24小时。使用坚果研磨机研磨该材料。
使用0.1克干燥组合物,将5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1)添加至各样品,且在室温下孵育24小时。离心并收集上清液。
使用磷酸盐比色分析(得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。通过所使用的组合物的量(即,0.1g)归一化磷酸盐的量。
表3.组合物的磷酸盐结合能力的汇总
组合物 | 于24hr时结合的磷酸盐 |
膳食纤维 | 0.17mmol/g干燥组合物 |
阿拉伯胶 | 0.43mmol/g干燥组合物 |
果胶* | 0.28mmol/g干燥组合物 |
实施例4
将1g纤维素(Sigma C6288)、或1g木质素(Sigma 370959)、或0.8g阿拉伯胶加上0.2g木质素、或0.5g阿拉伯胶加上0.5g木质素、或0.5g阿拉伯胶加上0.4g木质素加上0.1g纤维素添加至27.5ml水中。于60℃预热。所有样品均形成悬浮液。
将1ml FeCl3(0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分混合物中。添加水至最终体积为30ml(pH为1至2)。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。
将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH直到pH为6至7。除了悬浮液中的颗粒外,各管中形成更多沉淀物。
通过过滤用水清洗该沉淀的材料,直到滤液澄清。
使用食品干燥器干燥该材料24小时。使用坚果研磨机研磨该材料。
使用0.1克干燥组合物,将5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1)添加至各样品,且在室温下孵育3小时和24小时。离心并收集上清液。
使用磷酸盐比色分析(得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸盐的水平。通过所使用的组合物的量(即,0.1g)归一化磷酸盐的量。
表4.组合物的磷酸盐结合能力的汇总
实施例5
将1g阿拉伯胶加上0.1g纤维素、或1g阿拉伯胶加上0.1g纤维素以及0.1g糊精添加至15ml水中。于60℃预热。
将2ml FeCl3(0.37g/ml,水中)添加至纤维组分混合物中。添加水至最终体积为20ml(pH为1至2)。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。
将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH直到pH为约7。
通过过滤用水清洗该沉淀的材料,直到滤液澄清。
使用食品干燥器干燥该材料24小时。使用坚果研磨机研磨该材料。
使用0.1克干燥组合物,将5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1)添加至各样品,且在室温下孵育24小时。离心并收集上清液。
使用磷酸盐比色分析(得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。通过所使用的组合物的量(即,0.1g)归一化磷酸盐的量。
表5.组合物的磷酸盐结合能力的汇总
组合物 | 于24hr时结合的磷酸盐 |
阿拉伯胶+纤维素 | 0.49mmol/g干燥组合物 |
阿拉伯胶+纤维素+糊精 | 0.48mmol/g干燥组合物 |
实施例6
将1g阿拉伯胶混入15ml水中。于60℃预热。
将0ml、0.4ml、1ml、2ml、4ml的FeCl3(0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分混合物中。添加水至最终体积为20ml(具有FeCl3的pH为1至2,无FeCl3的则pH=4)。使混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。
将混合物冷却至<30℃。添加NaOH直到pH为6至7。
在不添加FeCl3的情况下,管1中未形成沉淀物。通过过滤用水清洗其他管中沉淀的材料,直到滤液澄清。
使用食品干燥器干燥该材料24小时。使用坚果研磨机研磨该材料。
使用0.1克干燥组合物,将5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1)添加至各样品,且在室温下孵育24小时。离心并收集上清液。
使用磷酸盐比色分析(得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。通过所使用的组合物的量(即,0.1g)归一化磷酸盐的量。
图3A示出干燥组合物(0.1g/每个样品)的外观。
图3B示出使用磷酸盐缓冲液在室温下孵育3小时后组合物的外观。
表6.在使用磷酸盐缓冲液于室温下孵育之后于不同时点每一组合物的膨胀体积的汇总
管#<sup>*</sup> | 20min | 1hr | 2hr | 3hr | 24hr |
2 | 2ml | 2ml | 2ml | 2ml | 2ml |
3 | 0.7ml | 0.7ml | 0.75ml | 0.85ml | 1.3ml |
4 | 0.5ml | 0.5ml | 0.55ml | 0.6ml | 0.8ml |
5 | 0.4ml | 0.4ml | 0.4ml | 0.4ml | 0.4ml |
*管#2-5指示分别添加0.4ml、1ml、2ml、4ml的FeCl3(0.37g/ml,于水中)的样品。管#1由于没有收集到沉淀物而未测定。
表7.组合物的磷酸盐结合的汇总
图4A和4B示出在不同量的FeCl3下组合物的磷酸盐结合能力。
实施例7
将1g阿拉伯胶混入15ml水中。于60℃预热。
将10ml的FeCl3(0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分混合物中。添加水至最终体积为20ml(pH为1至2)。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。
将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH直到pH为~4。
通过过滤用水清洗该沉淀的材料,直到滤液澄清且pH为~7。
使用食品干燥器干燥该材料24小时。使用坚果研磨机研磨该材料。
使用0.1克干燥组合物,添加5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1),且在室温下孵育24小时。离心并收集上清液。
使用磷酸盐比色分析(得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。通过所使用的组合物的量(即,0.1g)归一化磷酸盐的量。
在使用磷酸盐缓冲液于室温下孵育后不同时间点的组合物的膨胀体积为:20分钟,0.25ml;1小时,0.25ml;2小时,0.3ml;3小时,0.3ml;24小时,0.3ml。
于24hr时的组合物的磷酸盐结合结果为0.41mmol/g干燥组合物和0.137mmol/ml膨胀体积。
实施例8
将1g羧甲基纤维素、或1g阿拉伯胶加上0.1g纤维素和0.1g木质素、或1g阿拉伯胶加上0.1g纤维素和0.1g糊精和0.1g木质素混入15ml水中。羧甲基纤维素为凝胶状且难以处理;其他样品形成悬浮液。于60℃预热。
将4ml的FeCl3(0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分混合物中。添加水至最终体积为20ml。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。
将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH直到pH为6至7。
通过过滤用水清洗该沉淀的材料,直到滤液澄清。
使用食品干燥器干燥该材料24小时。使用坚果研磨机研磨该材料。
使用0.1克干燥组合物,将5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1)添加至各样品,且在室温下孵育3小时。离心并收集上清液。
使用磷酸盐比色分析(得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。通过所使用的组合物的量(即,0.1g)归一化磷酸盐的量。
表8.组合物的磷酸盐结合能力的汇总
组合物 | 于3hr时结合的磷酸盐 |
羧甲基纤维素 | 0.31mmol/g干燥组合物 |
阿拉伯胶+纤维素+木质素 | 0.24mmol/g干燥组合物 |
阿拉伯胶+纤维素+木质素+糊精 | 0.42mmol/g干燥组合物 |
使用BioAssay System(编号#DIFE-250)的QuantiChromTM铁测定试剂盒来测定上清液中的铁水平。通过所使用的组合物的量(即,0.1g)归一化铁量。
表9.组合物的上清液中铁水平的汇总
组合物 | 于3hr时的铁水平 |
羧甲基纤维素 | 198μg/g干燥组合物 |
阿拉伯胶+纤维素+木质素 | 19μg/g干燥组合物 |
阿拉伯胶+纤维素+木质素+糊精 | 40μg/g干燥组合物 |
实施例9
将0.9g阿拉伯胶加上0.1g瓜尔胶、或0.8g阿拉伯胶加上0.2g爪尔胶、或0.9g阿拉伯胶加上0.1g瓜尔胶加上0.1g支链淀粉、或0.9g阿拉伯胶加上0.1g瓜尔胶加上0.1g玉米淀粉,或单独的1g阿拉伯胶混入25ml水中。于60℃预热。所有样品均形成悬浮液。
将4ml FeCl3(0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分混合物中。添加水至最终体积为30ml(pH为1至2)。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。
将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH直到pH为8至10。
通过过滤用水清洗该沉淀的材料,直到滤液澄清。
使用食品干燥器干燥该材料24小时。使用坚果研磨机研磨该材料。
使用0.1克干燥组合物,将5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1)添加至各样品,且在室温下孵育3小时。离心并收集上清液。
使用磷酸盐比色分析(得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。通过所使用的组合物的量(即,0.1g)归一化磷酸盐的量。
表10.组合物的磷酸盐结合能力的汇总
组合物 | 于3hr时结合的磷酸盐 |
0.9g阿拉伯胶+0.1g瓜儿胶 | 0.31mmol/g干燥组合物 |
0.8g阿拉伯胶+0.2g瓜儿胶 | 0.25mmol/g干燥组合物 |
0.9g阿拉伯胶+0.1g瓜儿胶+0.1g支链淀粉 | 0.21mmol/g干燥组合物 |
0.9g阿拉伯胶+0.1g瓜儿胶+0.1g玉米淀粉 | 0.22mmol/g干燥组合物 |
1g阿拉伯胶 | 0.32mmol/g干燥组合物 |
实施例10
将50g阿拉伯胶完全溶解于60℃的水中。
添加200ml FeCl3(如实施例1的溶液形式)。添加水至1升(最终体积)。
使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。
将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH直到pH为6至7。
通过过滤用水清洗该沉淀的材料,直到滤液澄清且pH为中性。
使用食品干燥器干燥该材料24小时。使用坚果研磨机研磨该材料。获得约55g组合物1。
图5示出呈松散粉末形式的3g干燥材料的体积为2.2ml。密度为1.36g/ml(g/cm3)。通过氦比重瓶,测得密度为1.95g/cm3。
通过感应耦合等离子光学发射光谱法(ICP-OES),测定干燥组合物(称为组合物1)中的铁含量为21%(即,1g干燥组合物中有0.21g铁)。
向0.1克干燥组合物中,添加5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1),且在室温下孵育3小时和24小时。离心并收集上清液。
在不同研究中,向0.1克干燥组合物中,添加5ml模拟胃液(0.2%(w/v)NaCl,0.7%(v/v)HCl,无胃蛋白酶)并在60℃下通过细胞粉碎机以最大速度进行声处理5分钟。在声处理之后即刻或在声处理之后4天离心并收集上清液。
使用QuantiChromTM铁测定试剂盒(编号#DIFE-250,BioAssay Systems,Hayward,CA)来测定上清液中的铁水平。
表11.组合物的上清液中铁水平的汇总
计算在24hr时释放至磷酸盐溶液的铁为0.02%。
图6为图示了组合物在不同放大倍率下的SEM照片的图。A:X150。B:X300。
实施例11
将50g阿拉伯胶溶解于60℃的水中。在5g纤维素、5g木质素和5g糊精中混合。
添加200ml FeCl3(如实施例1的溶液形式)。添加水至1升(最终体积)。
使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。
将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH直到pH为6至7。
通过过滤用水清洗该沉淀的材料,直到滤液澄清且pH为中性。
使用食品干燥器干燥该材料24小时。使用坚果研磨机研磨该材料。产率为56g。
使用0.1克干燥组合物(称为组合物2),添加5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1),且在室温下孵育24小时。离心并收集上清液。
如实施例8般测定上清液的磷酸盐或铁水平。
表12.样品的上清液中磷酸盐结合和铁水平的汇总
时间 | 结合的磷酸盐 | 铁水平 |
在24hr时 | 0.31mmol/g干燥组合物 | 58μg/g干燥组合物 |
通过氦比重瓶,测得组合物2的密度为1.90g/cm3。
实施例12
如实施例10所述的那样制备铁-阿拉伯胶(组合物1)。如实施例3所述的那样制备大规模的铁-纤维(从50g膳食纤维开始;组合物3)。混合组合物的干燥粉末与高磷酸盐饮食(490g正常粉末状大鼠食物(Teklad LM-485,Harlan,Michigan,US),含有0.7%磷和1%钙加上3.23g KH2PO4+1.67g K2HPO4),以使组合物的量为总混合物的0.04重量%至5重量%。彻底混合该混合物。
作为对照,制备具有Renagel(盐酸司维拉姆)或Renvela(碳酸司维拉姆)粉末以及正常粉末状大鼠食物及KH2PO4+K2HPO4的混合物,司维拉姆的量为总混合物的0.2至5重量%。彻底混合该混合物。
将雄性Sprague Dawley大鼠置入代谢笼(metabolic cage),每个笼有1只大鼠。收集尿液和粪便样品,持续24小时。从每只大鼠收集血液样品作为血清制剂。
使用含有高磷酸盐的饮食以及如上所述的不同制剂喂食大鼠。
四天后,将大鼠置入代谢笼,每个笼有1只大鼠。收集尿液和粪便样品,持续24小时。从每只大鼠收集血液样品以制备血清。血清钙(Ca)使用Stanbio LiquiColor钙测定试剂盒(编号#0150-250,Stanbio,Boerne,TX)测量。血清和尿液磷/磷酸盐使用如上所述的BioVision磷酸盐比色分析测定。在800℃下将2克每24小时粪便样品灰化30分钟。灰用5ml的12N HCl在室温下通过涡流和摇动约60分钟来萃取。上清液通过离心收集,并使用等体积的12N NaOH中和。该混合物再次离心,且收集上清液以用于磷酸盐测定。计算24小时期间的总尿液和粪便磷酸盐水平。使用QuantiChromTM测定试剂盒(编号#DIFE-250,BioAssaySystems,Hayward,CA)来测定血清铁水平。
图7示出喂食不同食品制剂的大鼠中的血清磷酸盐浓度。
图8示出喂食不同食品制剂的大鼠中的尿液磷酸盐浓度。
图9示出喂食不同食品制剂的大鼠中的血清钙浓度。
图10示出在治疗之前以及在铁-阿拉伯胶组合物治疗之后的大鼠中的血清铁水平。血清铁量无显著差异。
图11示出从使用组合物1治疗的大鼠收集的粪便样品的物理外观。
图12示出仅在5%Renagel组中观察到粪便重量显著改变。
图13示出在以剂量依赖方式使用组合物1治疗的组中的粪便磷酸盐水平明显较高。
实施例13
如实施例10所述的那样制备组合物1。混合该组合物的干燥粉末与高磷酸盐饮食(490g正常粉末状大鼠食物(Teklad LM-485,Harlan,Michigan,US),含有0.7%磷和1%钙加上3.23g KH2PO4+1.67g K2HPO4),以使该组合物的量为总混合物的0.2重量%或1重量%。彻底混合该混合物。
作为对照,制备具有Renvela(碳酸司维拉姆)粉末与正常粉末状大鼠食物以及KH2PO4+K2HPO4的混合物,司维拉姆的量为总混合物的0.2重量%或1重量%。彻底混合该混合物。
准备5/6肾切除的大鼠,并如先前所述那样处理(Wu-Wong等人,Br J Pharmacol2011;164:551-60;Am J Nephrol 2013;37:310-9)。简而言之,以标准两步法手术剥离操作对重量为约200g的雄性Sprague Dawley大鼠进行肾切除术。在第二次手术后6周当已确定产生尿毒症(由升高的血清肌酸酐和BUN水平指示)时,对大鼠喂食食物中含有铁-阿拉伯胶组合物或Renvela(如上所述)的高磷酸盐饮食(如上所述的正常粉末大鼠食物加上KH2PO4+K2HPO4)4周。未经治疗的年龄匹配的假手术大鼠用作对照组。在第0天(给药前24小时)、第14天和第28天抽血。于第0天以及于第14天和第28天将每只动物置入代谢笼,并在24小时期间收集尿液和粪便样品。
使用如上所述的Stanbio LiquiColor钙测定试剂盒来测量血清和尿液Ca(钙)。使用化学分析仪测量血清和尿液肌酸酐。使用Stanbio酶BUN测定试剂盒(编号#2050-450)测量血清BUN浓度。血清和尿液磷/磷酸盐使用如上所述的BioVision磷酸盐比色分析测定。在800℃下将2克每个24小时粪便样品灰化30分钟。灰用5ml的12N HCl在室温下通过涡流和摇动约60分钟来萃取。上清液通过离心收集,并使用等体积的12N NaOH中和。该混合物再次离心,且收集上清液以用于磷酸盐测定。计算24小时期间的总尿液和粪便磷酸盐水平。使用如上所述的QuantiChromTM铁测定试剂盒测量血清铁水平。
使用单因素方差分析然后使用Dunnett事后检验来评价组间差异。使用t-检验来评价同一组内的治疗前和治疗后的差异。各组中使用n=8-12的样本大小。
图14和15示出5/6NX大鼠的血清肌酸酐和BUN量明显升高,表明一致的尿毒症状态。使用指示剂量的Renvela或铁-阿拉伯胶组合物的治疗无明显效果(相较于同一组中的给药前)。
图16示出喂食不同食品制剂的大鼠中的血清磷酸盐浓度。在假手术和经载剂治疗的组中,血清磷酸盐水平趋高(相较于给药前)。使用指示剂量的Renvela或铁-阿拉伯胶组合物的治疗维持与给药前相同的血清Pi量。
图17示出喂食不同食品制剂的大鼠的尿液磷酸盐浓度。
图18示出喂食不同食品制剂的大鼠的血清钙浓度。
图19示出NX大鼠的血清铁量显著降低;用1%铁-阿拉伯胶组合物治疗的组中观察到血清铁无显著改变(相较于NX组)。
图20示出从用铁-阿拉伯胶组合物治疗的大鼠收集的粪便样品的物理外观。
图21示出粪便重量无显著改变。
图22示出在用铁-阿拉伯胶组合物治疗的组中的粪便磷酸盐水平明显较高。
实施例14
取0.1克干燥组合物1。添加5ml模拟胃液(0.2%(w/v)NaCl,0.7%(v/v)HCl,无胃蛋白酶)。于37℃孵育。
作为对照,同时准备呈粉末形式的0.1g司维拉姆(Renvela)代替该铁-阿拉伯胶组合物。
图23示出在37℃下孵育期间的不同时间点时该铁-阿拉伯胶组合物相较于司维拉姆的物理外观。
该铁-阿拉伯胶组合物相较于司维拉姆在暴露于模拟胃液后60分钟时的体积(cm3):0.4cm3与4.1cm3。大膨胀体积可能与GI不适有关。
实施例15
如实施例1所述的那样制备磷酸盐溶液,pH为2至9,且最终磷酸盐浓度为20mM。
将0.1克干燥组合物1添加至5ml不同pH的磷酸盐缓冲液。再次测量pH。在室温下孵育24小时。离心且收集上清液以用于通过磷酸盐比色分析(得自BioVision的编号#K410-500)进行磷酸盐测定。
表13.组合物1的磷酸盐结合的汇总
pH(最终) | 于2hr时结合的磷酸盐 |
1.92 | 0.49mmol/g干燥组合物 |
2.30 | 0.49mmol/g干燥组合物 |
5.54 | 0.34mmol/g干燥组合物 |
8.12 | 0.32mmol/g干燥组合物 |
实施例16
如实施例10制备三批铁-阿拉伯胶组合物,但第三批经部分清洗(由滤液中存在颜色来指示)。
通过XPS(X射线光电子光谱法)分析样品。XPS实验使用Kratos Axis-165仪器进行。通过单色Al-KαX射线源(15kV,10mA)从样品表面以30度角度照射样品。光电子通过半球形分析仪的8个通道倍增器在700×300微米的面积上检测,其中光谱仪的离源角为0。使用恒定分析仪能量(CAE)模式达成该检测。
以160eV通过能量(pass-energy)、1.0eV步距和100msec的停留时间获得探测扫描;而以20eV通过能量、0.1eV步距和200msec获得窄扫描。所有扫描在电荷中和系统运行下进行。电荷参照(charge-referencing)以284.8eV外来碳峰位置完成。XPS分析室基础压力优于2E-10托,而工作压力优于3E-9托。
图24A示出来自XPS分析的第一批铁-阿拉伯胶组合物的探测谱。半定量数据列于表14。
表14.铁(III)-阿拉伯胶组合物的分析结果(批次1)
图24B示出铁-阿拉伯胶组合物的C 1s谱。结果与作为络合物主要组分的阿拉伯胶的化学组成一致。
图24C示出Fe 2p谱。结果表示存在铁离子,且铁离子与氧或碳之间可能相互作用。
对于第二批铁-阿拉伯胶组合物获得类似的结果。半定量数据列于表15。
表15.铁(III)-阿拉伯胶组合物的分析结果(批次2)
第三批铁-阿拉伯胶组合物的半定量数据列于表16。
表16.铁(III)-阿拉伯胶组合物的分析结果(批次3)
单独的阿拉伯胶(未处理)的半定量数据列于表17。
表17.未处理的阿拉伯胶组合物的分析结果
实施例17
将0.5g阿拉伯胶混入10ml水中。
将2ml FeCl3(0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分中。添加水至最终体积为14ml(pH为1至2)。使该混合物在摇动器中于室温下摇动1小时。
添加NaOH直到pH为约7。
通过过滤用水清洗该沉淀的材料,直到滤液澄清。
使用食品干燥器干燥该材料24小时。使用坚果研磨机研磨该材料。
使用0.1克干燥组合物,添加5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1),且在37℃下孵育3小时。离心并收集上清液。
如实施例8那样测定上清液的磷酸盐或铁水平。
组合物在使用缓冲液孵育3小时后的膨胀体积为:0.65ml。
表18.组合物的上清液中磷酸盐结合和铁水平的汇总
结合的磷酸盐 | 铁水平 |
0.23mmol/g干燥组合物 | 8.4μg/g干燥组合物 |
实施例18
将0.5g阿拉伯胶混入10ml水中。将2ml FeCl3(0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分中。添加水至最终体积为14ml(pH为1至2)。立即添加NaOH直到pH为约7。形成沉淀物。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。将该混合物冷却至<30℃。
通过过滤用水清洗该沉淀的材料,直到滤液澄清。
使用食品干燥器干燥该材料24小时。使用坚果研磨机研磨该材料。
使用0.1克干燥组合物,添加5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1),且在37℃下孵育3小时。离心并收集上清液。
如实施例8那样测定上清液的磷酸盐。
测得结合的磷酸盐为0.22mmol/g干燥组合物。
实施例19
样品1:将0.5g阿拉伯胶混入10ml水中。将2ml FeCl2(Sigma 372870,0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分中。添加水至最终体积为14ml(pH为3.0)。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH直到pH为约7。
样品2:将0.5g阿拉伯胶混入10ml水中。将2ml乙酸亚铁(II)(Sigma 339199,0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分中。添加水至最终体积为14ml(pH为3.5)。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH直到pH为约7。
样品3:将0.5g阿拉伯胶混入10ml水中。将2ml的L-抗坏血酸亚铁(II)(SigmaA0207,0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分中。添加水至最终体积为14ml(pH为4.6)。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH且观察沉淀物形成。形成非常少的沉淀物,即使是在pH 13下。
样品4:将0.5g阿拉伯胶混入10ml水中。将2ml FeSO4(Sigma 215422,0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分中。添加水至最终体积为14ml(pH为3.7)。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH且观察沉淀物形成。形成非常少的沉淀物,即使是在pH13下。
样品5:将0.5g阿拉伯胶混入10ml水中。将2ml柠檬酸铁(III)(Sigma F6129,0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分中。添加水至最终体积为14ml(pH为1.1)。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH直到pH为约7。
样品6:将0.5g阿拉伯胶混入10ml水中。将2ml Fe磷酸盐(Sigma 436011,0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分中。添加水至最终体积为14ml(pH为4.8)。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH且观察沉淀物形成。形成非常少的沉淀物,即使是在pH 12下。
样品7:将0.5g阿拉伯胶混入10ml水中。将2ml焦磷酸铁(III)(Sigma P6526,0.37g/ml,于水中)添加至纤维组分中。添加水至最终体积为14ml(pH为6.1)。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。将该混合物冷却至<30℃。添加NaOH直到pH为约7。
通过过滤用水清洗该沉淀的材料,直到滤液澄清。
使用食品干燥器干燥该材料24小时。使用坚果研磨机研磨该材料。
使用0.1克干燥组合物,添加5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1),且在37℃下孵育3小时。离心并收集上清液。
对于FeSO4(样品4),由于形成非常少的沉淀物且只回收0.05g干燥材料,将0.05克该干燥组合物与2.5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1)混合且在37℃下孵育3小时。离心并收集上清液。
如实施例8那样测定上清液的磷酸盐。
表19.组合物的上清液中磷酸盐水平的汇总
样品# | 结合的磷酸盐 |
样品1 | 0.19mmol/g干燥组合物 |
样品2 | 0.17mmol/g干燥组合物 |
样品3 | 0.13mmol/g干燥组合物 |
样品4 | 0.24mmol/g干燥组合物 |
样品5 | 0.11mmol/g干燥组合物 |
样品6 | 0mmol/g干燥组合物 |
样品7 | 0mmol/g干燥组合物 |
实施例20
将0.5g阿拉伯胶混入10ml水中。以NaOH中和2ml FeCl3(0.37g/ml,于水中)直到pH为约7。形成沉淀物。混合该纤维组分与经中和的Fe溶液。添加水至最终体积为14ml。使该混合物在摇动器中于60℃下摇动1小时。将该混合物冷却至<30℃。通过过滤用水清洗该沉淀的材料,直到滤液澄清。留下非常少的沉淀物。
使用食品干燥器干燥该材料24小时。使用坚果研磨机研磨该材料。
使用0.1克干燥组合物,添加5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1),且在37℃下孵育3小时。离心并收集上清液。
如实施例8那样测定上清液的磷酸盐。
测得结合的磷酸盐为0.09mmol/g干燥组合物。
实施例21
通过FT/IR光谱法(傅立叶变换红外线;JASCO FT/IR-4100)分析得自实施例13的干燥的铁-阿拉伯胶组合物。使用纯阿拉伯胶作为对照。结果与作为络合物主要组分的阿拉伯胶的化学组成一致。
代表性结果示于图25。
实施例22
可以通过固相NMR分析铁-阿拉伯胶组合物。
通过750MHz固相NMR光谱法(750型,以大于30kHz旋转)分析得自实施例13的干燥的plus铁-阿拉伯胶组合物。
图26示出组合物1(铁-阿拉伯胶)与阿拉伯胶(未处理)的固态13C-NMR谱。
该铁-阿拉伯胶组合物不仅不可溶于水,还不可溶于乙醇和DMSO。
实施例23
在试管内进行研究以检验铁-阿拉伯胶组合物的可能的药物相互作用。
制备于水中的10mg/ml依那普利或环丙沙星储备溶液。来自实施例11的干燥的铁-阿拉伯胶组合物或Renvela(0.1g/管)在室温(RT=22℃)下用1.5ml水加上0.5ml依那普利或环丙沙星储备溶液(5mg/样品)孵育1小时。将该样品离心并收集上清液。每个样品的沉淀物用2ml水清洗3次。倒掉上清液。制备只有依那普利或环丙沙星的管作为标准品。将所有样品调整至与标准管相同的体积。制备每个样品2ml等分部分以用于HPLC分析。
对于华法林和地高辛,制备于乙醇中的5mg/ml储备溶液。该铁-阿拉伯胶组合物或Renvela(0.1g/管)在室温(RT=22℃)下用1ml华法林或地高辛储备溶液(5mg/样品)孵育1小时。将该样品离心并收集上清液。每个样品的沉淀物用2ml乙醇清洗3次。倒掉上清液。制备只有华法林或地高辛的管作为标准品。将所有样品调整至与标准管相同的体积。
样品以12,000×g离心10分钟,且将上清液蒸发至干并在1ml初始LC溶剂中重构,且将10μl注入HPLC系统。
所使用的装置为Shimadzu LC-20AD HPLC-PDA-ITTOF。该HPLC由除气器、二元泵送系统、具有50μl样品环路的自动取样器组成。标准品通过PDA(光电二极管阵列)使用氘灯(用于UV)和钨丝灯(用于可见光)进行扫描,以测定各化合物的吸收波长。该PDA扫描200nm至400nm的所有UV光。于5:95%(0.1%甲酸/乙腈,v/v)开始的线性梯度历时10分钟斜升至95:5%(乙腈/0.1%甲酸,v/v),然后在初始条件下再平衡5分钟。使用LC溶液版本3.5(Shimadzu)。所有溶剂为LC-MS级(0.2μm经过滤),水来自内部Siemens过滤系统(18.2mΩ)。流速为0.3ml/ml。总运行时间为15分钟。使用Waters C18BEH管(2.1×50mm,1.8um)。
关注的化合物通过质谱法在100-1000m/z(Shimadzu离子阱飞行时间)确认。
图27显示地高辛标准品相较于铁-阿拉伯胶组合物处理的地高辛样品的代表性HPLC曲线。结果汇总于表20。
表20.地高辛标准品相较于铁-阿拉伯胶标准品的HPLC曲线的结果
药物 | 样品 | 曲线下面积 | 效果 |
依那普利 | 标准品 | 25848840 | - |
组合物1 | 23874466 | 无效果 | |
Renvela | 22181036 | 无效果 | |
环丙沙星 | 标准品 | 26472485 | - |
组合物1 | 20228182 | 24%吸收 | |
Renvela | 11108859 | >50%吸收 | |
华法林 | 标准品 | 33626573 | - |
组合物1 | 35539988 | 无效果 | |
Renvela | 35082215 | 无效果 | |
地高辛 | 标准品 | 11543124 | - |
组合物1 | 12199043 | 无效果 | |
Renvela | 13742646 | 无效果 |
试管内结果与当前的理解相一致,即,约2.8g的Renagel(或Renvela)胶囊使健康个体中环丙沙星生物利用率降低约50%,但对于地高辛、依那普利和华法林无效果(信息引用自Renagel或Renvela包装说明书)。
实施例24
将0.5g阿拉伯胶混入15ml水中。将MgCl2(EM Science MX0045,1gMgCl2,于2ml水中)添加至纤维组分。添加HCl直到pH为1至2。添加水直到最终体积为20ml。混合物完全溶于水中。使该混合物在60℃下孵育1小时。将该混合物冷却至<30℃。
添加NaOH。在添加NaOH之后,于pH=3开始形成沉淀物。于pH=6或9形成更多沉淀物。
以50ml水清洗沉淀的材料三次。通过离心收集沉淀物。
使用食品干燥器干燥该材料。
使用0.1克干燥组合物,添加5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1),且在室温下孵育16小时。离心并收集上清液。
使用磷酸盐比色分析(得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。通过所使用的组合物的量(即,0.1g)归一化磷酸盐的量。
图28A示出阿拉伯胶加上MgCl2于水中的外观;该材料完全溶于水中。
图28B示出添加NaOH直到pH为9之后该组分的外观。
图28C示出经干燥的沉淀物的外观。
表21汇总磷酸盐结合结果。
表21.Mg-阿拉伯胶的磷酸盐结合
组合物 | 结合的磷酸盐 |
Mg-阿拉伯胶 | 0.13mmol/g干燥组合物 |
实施例25
将0.5g阿拉伯胶混入15ml水中。于60℃预热。
将0.5g、1g、2g、4g MgCl2(于2ml水中)添加至纤维组分混合物中(pH为4至5)。添加HCl直到pH为1至2。添加水直到最终体积为22.5ml。混合物完全溶于水中。使该混合物在60℃下孵育1小时。将该混合物冷却至<30℃。
添加NaOH直到pH为9。
用50ml水清洗沉淀的材料三次。通过离心收集沉淀物。
使用食品干燥器干燥该材料。
使用0.05克干燥组合物,将5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1)添加至各样品,且在37℃下孵育3小时。离心并收集上清液。
使用磷酸盐比色分析(得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。通过所使用的组合物的量(即,0.05g)归一化磷酸盐的量。
表22.组合物的磷酸盐结合的汇总
管# | 于3hr时结合的磷酸盐,每g干燥组合物 |
1 | 0.26mmol |
2 | 0.55mmol |
3 | 0.32mmol |
4<sup>*</sup> | 0.46mmol |
实施例26
将0.5g阿拉伯胶混入15ml水中。于60℃预热。
将于2ml水中的1g不同金属离子(如表23所示)添加至纤维组分混合物中。测定该混合物的pH。
表23.混合物的反应物量和pH
来源 | 金属离子(M) | g | ml | pH |
CX0180-1(EM science) | CaCl<sub>2</sub> | 1g | 2ml | ~4 |
P217(Fisher Chem) | KCl | 1g | 2ml | ~5 |
344702(Sigma) | MgPO<sub>4</sub> | 1g | 2ml | 6-7 |
230391(Sigma) | MgSO<sub>4</sub> | 1g | 2ml | ~5 |
CDS000001(Sigma) | 柠檬酸镁 | 1g | 2ml | ~4 |
204986(Sigma) | ZnSO<sub>4</sub> | 1g | 2ml | 4-5 |
480762(Sigma) | 柠檬酸锌 | 1g | 2ml | 5-6 |
C4124(Sigma) | 吡啶甲酸铬 | 1g | 2ml | 4-5 |
233706(Sigma) | 硫酸氧钒 | 1g | 2ml | 2-3 |
添加HCl直到pH为1至2。添加水直到最终体积为20ml。具有柠檬酸锌和吡啶甲酸铬的混合物不完全溶解;所有其他样品完全溶于水中。使该混合物在60℃下孵育1小时。将该混合物冷却至<30℃。
添加NaOH直到pH>7,或直到沉淀物的形成可见为止。具有CaCl2、KCl和柠檬酸镁的样品即使在pH>10下也未形成沉淀物。
用50ml水清洗沉淀的材料三次。通过离心收集沉淀物。
使用食品干燥器干燥该材料。
使用0.1克干燥组合物,将5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1)添加至各样品,且在室温下孵育24小时。离心并收集上清液。
使用磷酸盐比色分析(得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。通过所使用的组合物的量(即,0.05g)归一化磷酸盐的量。
表24.金属离子-纤维组分组合物的磷酸盐结合的汇总
金属离子(在阿拉伯胶中) | 结合的磷酸盐,每g干燥组合物 |
MgPO<sub>4</sub> | 0.02mmol |
MgSO<sub>4</sub> | 0.67mmol |
ZnSO<sub>4</sub> | 0.30mmol |
柠檬酸锌 | 0.60mmol |
吡啶甲酸铬 | 0.13mmol |
硫酸氧钒 | 0.12mmol |
实施例27
将0.5g阿拉伯胶混入15ml水中。于60℃预热。将于2ml水中的不同金属离子的混合物(如表25所示)添加至纤维组分混合物。测定混合物的pH。
表25.金属离子组合物
第一金属离子 | 第二金属离子 | pH |
0.5g FeCl<sub>3</sub> | 0.5g CaCl<sub>2</sub> | <2 |
1g碳酸镧(Sigma 325767) | - | ~7 |
0.5g FeCl<sub>3</sub> | 0.5g MgPO<sub>4</sub> | <2 |
0.5g FeCl<sub>3</sub> | 0.5g柠檬酸锌 | <2 |
将HCl添加至碳酸镧样品直到pH为1至2。将水添加至各样品直到最终体积为20ml。具有碳酸镧的混合物不完全溶解;所有其他样品完全溶于水中。使该混合物在60℃下孵育1小时。将该混合物冷却至<30℃。
添加NaOH直到pH>7,或直到沉淀物的形成可见为止。在具有柠檬酸锌的样品中形成非常少的沉淀物。
用50ml水清洗沉淀的材料五次。通过离心收集沉淀物。
使用食品干燥器干燥该材料。
使用0.1克干燥组合物,将5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1)添加至各样品,且在室温下孵育24小时。离心并收集上清液。
使用磷酸盐比色分析(得自BioVision的编号#K410-500)测定上清液中的磷酸盐水平。通过所使用的组合物的量(即,0.05g)归一化磷酸盐的量。
表26.混合金属离子-纤维组分组合物的磷酸盐结合的汇总
金属离子(在阿拉伯胶中) | 于24hr时结合的磷酸盐,每g干燥组合物 |
FeCl<sub>3</sub>/MgCl<sub>2</sub> | 0.54mmol |
碳酸镧 | 0.46mmol |
FeCl<sub>3</sub>/MgPO<sub>4</sub> | 0.57mmol |
FeCl<sub>3</sub> | 0.44mmol |
实施例28
如上所述的那样通过XPS分析来自实施例26的样品#4。
图29A示出得自XPS分析的探测谱。半定量数据列于表27。
表27.样品#4(来自实施例26)的XPS分析结果
图29B示出C 1s谱。结果与作为络合物主要组分的阿拉伯胶的化学组成一致。
图29C示出Mg 2p谱。结果指示存在镁离子,且镁离子与氧或碳之间可能相互作用。
实施例29
0.1克来自实施例26的样品#4使用5ml的20mM磷酸盐溶液(如实施例1)在室温下孵育24小时。离心并收集上清液。
使用Stanbio LiquiColor镁测定试剂盒(编号#0130,Stanbio,Boerne,TX)测定上清液中Mg水平。
释放至上清液中的Mg为2.2mg/g干燥组合物,经计算为1.32%。
实施例30
57Fe 波谱法用于研究组合物1。该测量使用在透射几何体中以恒定加速模式操作的MS4波谱仪进行。对于低温测量,使用Janis SVT-400低温恒温器。使用保持在室温(RT)的于Rh中的100mCi 57Co作为来源。进行三个测量:i)在RT下零外部磁场,ii)在80K下零外部磁场,以及iii)在80K下具有77mT的与进入γ-射线垂直的外部磁场。所有质心偏移δ在RT下相对于金属α-铁而给定。光谱使用Recoil软件进行最小平方拟合(Lagarec等人,Spectral Analysis Software for Windows,1.0;Department of Physics,University of Ottawa:Canada,1998)。
来自该拟合的参数(质心偏移(δ)、四极分裂(△EQ)、劳伦兹线宽(Γ)以及强度(I)汇总于表28中(估计误差为I±3%,和δ,和△EQ±0.005mm/s,以及Γ±0.01mm/s)。
波谱描绘于图30。
波谱法中的δ是通过测量57Fe核的s-电子密度而得到的Fe原子氧化态的良好指标。例如,高自旋Fe+3与Fe+2的δ为在RT下于FeS团簇中为约0.25mm/s与0.70mm/s(Arnon等人,Nature,1957,180:182)。在[Fe4S4]+2(其中有两对Fe+2Fe+3)中,有一个离域电子在Fe+2与Fe+3之间跃迁,造成δ为约0.50的一对离域Fe+2.5Fe+2.5。δ值为0.351mm/s表示该样品中的所有Fe原子呈高自旋Fe+3态。Fe+3可能与氧缔合以提供电负度。
本文描述了本发明的各种实施方案。在阅读上述说明后,许多变化对于本领域普通技术人员可变得显而易见。本发明人预期技术人员会根据需要使用这样的变化,且本发明人希望以本文具体描述以外的其他方式实施本发明。因此,本发明人预期随附权利要求中引用的主题的所有修改和等同会得到适用法律的许可。此外,除非本文另外指出或另外与上下文明确抵触,否则上述要素的所有可能变化的任何组合包括在本发明内。
Claims (53)
1.一种组合物,所述组合物包含与阿拉伯胶络合的金属离子或其药学上可接受的盐,其中所述金属离子为亚Fe(II)、Fe(III)或其混合物,其中所述组合物包含10重量%至50重量%的所述金属离子和50重量%至90重量%的所述阿拉伯胶。
2.如权利要求1所述的组合物,其中所述金属离子经由氧原子和/或羟基彼此相互作用。
3.一种组合物,所述组合物包含与阿拉伯胶络合的金属离子或其药学上可接受的盐,其中所述金属离子为亚Fe(II)和/或Fe(III),其中所述亚Fe(II)和/或Fe(III)二者均紧密地结合至所述阿拉伯胶且在试管内或活体内暴露于胃液时释放最少量的铁,并且其中所述组合物包含10重量%至50重量%的所述金属离子和50重量%至90重量%的所述阿拉伯胶。
4.如权利要求3所述的组合物,其中所述金属离子经由氧原子和/或羟基彼此相互作用。
5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物,其中所述组合物为非水溶性的。
6.如权利要求3所述的组合物,其中所述组合物在松散粉末形式时密度为>1.1g/ml且在其压缩干燥形式时密度为>1.5g/mL。
7.如权利要求1至4中任一项所述的组合物,其中所述阿拉伯胶与金属离子络合之前为一水溶性纤维组分。
8.如权利要求1或3所述的组合物,其中所述亚Fe(II)和/或Fe(III)为选自以下的盐的形式:乙酸亚铁(II)、柠檬酸亚铁(II)、抗坏血酸亚铁(II)、草酸亚铁(II)、氧化亚铁(II)、碳酸亚铁(II)、碳酸蔗糖酸亚铁(II)、甲酸亚铁(II)、硫酸亚铁(II)、氯化亚铁(II)、氯化铁(III)、溴化亚铁(II)、碘化亚铁(II)、氟化铁(III)、乙酰丙酮亚铁(II)、磷酸铁(III)、焦磷酸铁(III)及其组合。
9.如权利要求1-4中任一项所述的组合物,其中所述络合物包含10重量%至40重量%的所述金属离子和60重量%至90重量%的所述阿拉伯胶。
10.如权利要求9所述的组合物,其中所述络合物包含15重量%至30重量%的所述金属离子和70重量%至85重量%的所述阿拉伯胶。
11.如权利要求1至4中任一项所述的组合物,其中所述络合物为寡核或多核金属离子络合物。
12.如权利要求1至4中任一项所述的组合物,其中所述络合物为结晶的、非晶的,或者包含非晶区和结晶区二者的微区,所述非晶区为10%至90%和所述结晶区为10%至90%。
13.如权利要求1至4中任一项所述的组合物,其中所述金属离子-阿拉伯胶络合物能够在1至10的pH范围内结合矿物质、离子、毒素、代谢物。
14.如权利要求1至4中任一项所述的组合物,其中所述金属离子-阿拉伯胶络合物能够结合GI道中过量的磷酸盐和毒素。
15.如权利要求1至4中任一项所述的组合物,其中所述金属离子-阿拉伯胶络合物在pH1至12下是稳定的,并且在1至12的pH范围保持有效。
16.金属离子-阿拉伯胶络合物,其通过包括以下步骤的方法制备:(a)在pH<3下混合阿拉伯胶和金属离子化合物或阿拉伯胶和金属离子化合物的混合物;(b)使步骤(a)的反应混合物的温度维持在环境温度至100℃;(c)使步骤(b)的反应混合物冷却至<40℃;(d)使用碱调节pH直到形成沉淀物;和(e)清洗,直到pH成中性;以及(f)分离所形成的金属离子-阿拉伯胶络合物,其中所述金属离子为亚Fe(II)、Fe(III)或其混合物,其中所述络合物包含10重量%至50重量%的所述金属离子和50重量%至90重量%的阿拉伯胶。
17.如权利要求16所述的络合物,其中所述金属离子经由氧原子和/或羟基彼此相互作用。
18.如权利要求16所述的络合物,其中步骤(a)的pH为1至3。
19.如权利要求16所述的络合物,其中在步骤(b)期间所述反应混合物任选地暴露于压力。
20.如权利要求16所述的络合物,其中通过添加选自以下的酸而实现pH<3:卤化氢,诸如氢氯酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI);卤素含氧酸,诸如次氯酸(HClO)、亚氯酸(HClO2)、氯酸(HClO3)、高氯酸(HClO4)以及溴和碘的相应酸;硫酸(H2SO4)、氟硫酸(HSO3F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、氟锑酸(HSbF6)、氟硼酸(HBF4)、六氟磷酸(HPF6)、铬酸(H2CrO4)以及硼酸(H3BO3)。
21.如权利要求16所述的络合物,其中步骤(d)包括添加选自以下的碱:LiOH、KOH、NaOH、NaHCO3、Na2CO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Li2CO3、K2CO3、CaCO3以及MgCO3。
22.如权利要求1至4中任一项所述的组合物,其中所述组合物为活性药物成分。
23.药物组合物,其包含(i)如权利要求1至15中任一项所述的组合物或其药学上可接受的盐以及(ii)药学上可接受的载体。
24.如权利要求1至4中任一项所述的组合物,其中所述组合物被配制成营养补充剂、饮料、点心或谷类食品。
25.如权利要求1至4和23中任一项所述的组合物,其中所述组合物被配制成药物或医疗食品。
26.如权利要求23所述的组合物,其中所述组合物适于口服给药。
27.如权利要求23所述的组合物,其中所述组合物选自:(a)液体溶液;(b)胶囊、药囊、片剂、糖锭、薄膜和散剂;(c)于适当液体中的混悬剂;以及(d)合适的乳剂。
28.如权利要求23所述的组合物,其中所述组合物用于吸附下列中的一或多种:过量的钙、胆固醇、磷酸盐、钾、钠,以及来自传染原的毒素。
29.有效量的权利要求1至15所述的组合物在制备用于治疗罹患高磷血症、高钾血症、高钙血症、高脂血症以及来自传染原的毒素的个体的药物中的用途。
30.如权利要求29所述的用途,其中所述有效量为0.005g/kg/天至50g/kg/天。
31.有效量的权利要求1至15中任一项所述的组合物在制备用于治疗患有流体和盐过载的个体的药物中的用途。
32.如权利要求31所述的用途,其中所述有效量为0.005g/kg/天至50g/kg/天。
33.如权利要求1至4中任一项所述的组合物,其经配制以按照体外、离体或试管内给药用于有此需要的个体。
34.如权利要求1至4中任一项所述的组合物,其被包埋在体外系统中。
35.有效量的权利要求1至15所述的组合物在制备用于吸附过量的钙、胆固醇、磷酸盐、钾、钠或毒素的药物中的用途。
36.药物组合物或要素医疗食品,其包含在生理载体中的至少10mg的权利要求1至15所述的组合物。
37.如权利要求36所述的药物组合物或要素医疗食品,其被配制成液体溶液、丸剂、片剂、散剂、棒、薄膜、于适当液体中的混悬剂或合适的乳剂。
38.如权利要求36所述的药物组合物或要素医疗食品,其还包含一或多种选自以下的成分:天然调味剂、人工调味剂、主要微量和超微量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、乳、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶以及甜味剂。
39.有效量的权利要求36所述的药物组合物或医疗食品在制备用于治疗罹患具有超出正常范围的升高的血钙、血磷酸盐、血钾、血钠的矿物质平衡异常的患者的药物中的用途。
40.有效量的权利要求36所述的药物组合物或要素医疗食品在制备用于治疗罹患高脂血症的患者的药物中的用途。
41.有效量的权利要求36所述的药物组合物或要素医疗食品在制备用于治疗罹患来自胃肠道中传染原的毒素的患者的药物中的用途。
42.有效量的权利要求36所述的药物组合物或要素医疗食品在制备用于治疗罹患选自葡萄糖、胰岛素、GLP-1、胰高血糖素、甘油、甘油三酯、胆固醇、NEFA和瘦素水平的代谢参数异常的患者的药物中的用途。
43.如权利要求39至42中任一项所述的用途,其包括向所述患者每天给药总服用量为至少0.005g/kg/天且至多50g/kg/天的所述药物组合物或所述要素医疗食品。
44.适于哺乳动物的食品补充剂,其包含至少10mg的权利要求1至15所述的金属离子-阿拉伯胶组合物。
45.如权利要求44所述的食品补充剂,其被配制成液体溶液、散剂、棒、薄膜、于适当液体中的混悬剂或合适的乳剂。
46.如权利要求44所述的食品补充剂,其包含一或多种选自以下的额外成分:天然调味剂、人工调味剂、主要微量和超微量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、乳、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶或甜味剂。
47.有效量的权利要求44至46中任一项所述的食品补充剂在制备用于治疗罹患具有超出正常范围的升高的血钙、血磷酸盐、血钾、血钠的矿物质平衡异常的患者并保持骨骼健康的药物中的用途。
48.用于保持骨骼健康的方法,其包括向个体提供有效量的权利要求44至46中任一项所述的食品补充剂。
49.用于保持正常脂质谱和心血管健康的方法,其包括向个体提供有效量的权利要求44至46中任一项所述的食品补充剂。
50.用于保持正常体重的方法,其包括向个体提供有效量的权利要求44至46中任一项所述的食品补充剂。
51.用于保持诸如葡萄糖、胰岛素、GLP-1、胰高血糖素、甘油、甘油三酯、胆固醇、NEFA和瘦素水平的代谢参数正常的方法,其包括向个体提供有效量的权利要求44至46中任一项所述的食品补充剂。
52.如权利要求47至51中任一项所述的用途或方法,其包括向所述个体每天提供总服用量为至少0.2g/天且至多1500g/天的所述食品补充剂。
53.如权利要求29、31、35、39至42或47至51中任一项所述的用途或方法,其中每天以单次剂量或多次剂量给药所述有效量。
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