CN102341111A - 磷酸盐吸附剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的主题是包含钙、镁和铁盐的混合物的组合物，其用作吸附磷酸盐的药物制剂，尤其是用作治疗高磷酸盐血症、慢性肾亏和治疗血液透析患者的药物制剂。

Description

磷酸盐吸附剂
描述
本发明的主题是包含钙、镁和铁盐的混合物的组合物，其用作吸附磷酸盐的药物制剂，尤其是用作治疗高磷酸盐血症、治疗慢性肾亏(CKD)患者以及治疗血液透析患者的药物制剂。本发明的组合物可用于治疗人类和用于兽医学领域。
公知患有慢性肾亏的患者多数情况下还患有钙和磷自身调控疾病。因此，作为肾虚中最常见的并发症必须提到肾性骨病。
在肾性骨病中，肠内钙吸收减少，随之钙嵌入骨骼减少，导致所谓的低钙血症(缺钙症)，它表现在矿化作用缺乏和骨质疏松症中。另外在肾性骨病中，可注意到磷排泄量不足，造成血中磷水平增大，导致高磷酸盐血症。两种现象的相互作用表现出继发性甲状旁腺功能亢进症，导致骨骼破坏。
因此在肾虚(比如特别是慢性肾病)中，必须小心控制磷在肠道和血液或血清中的积聚，以防止继发性甲状旁腺功能亢进症和迁徙性钙化。
需要一种在饮食磷限制中减少磷的一般方法，其可以在肾衰竭早期足以控制血清磷水平。在晚期或致命肾衰竭中，尤其在长期透析期间，尿的磷排泄量通常极少。
另外，饮食限制通常不能保证磷的限制与充足的蛋白和矿物质供给(因此均衡的营养)之间的适当平衡。因此，尤其在肾衰竭晚期，给出的病理性磷水平几乎不能得到补偿。
因而，在医学领域，广泛进行磷结合剂的给药。
公知磷结合剂是含有金属离子的组合物，主要是无机盐或含有金属离子的聚合物，如单物质形式的司维拉姆。
很常见的磷酸盐结合吸附剂基于含铝的盐或组合物，如氢氧化铝或碳酸氢氧化铝和其它铝(III)组合物。但可以发现这些基于铝的磷酸盐吸附剂的一个大缺点是与胃液接触时的部分溶解性以及在胃和胃肠道中Al3+的释放。Al3+积聚的毒性作用从长远来看可导致脑病。
作为替代品，已发现并广泛接受钙盐(比如乙酸钙和碳酸钙)、镁盐(比如碳酸镁)、碳酸镧、铁化合物(比如铁柠檬酸盐、铁乙酸盐、经稳定的铁氧化物、铁氢氧化物、铁氧化氢氧化物(oxihydroxide)或铁络合物)，如US 4,970,079所述，可结合磷酸盐。然而，如果所述化合物可溶或与食物或胃液结合时溶解，上述化合物或其离子也可被吸收。因此，例如几乎不溶的盐如碳酸盐可与胃液的盐酸反应并可形成Ca2+或Mg2+。在铁化合物的情况下，可形成Fe3+并和抗坏血酸结合进一步形成Fe2+。所有这些离子可通过生理途径吸收。
可在市场上买到和在医学领域中描述的用于磷酸盐结合的制剂一般由所谓的单制剂组成，其提供所用化合物的最高可能吸收，其常导致所给药的离子超出生理需要的用药过量。这种用药过量可扰乱生理平衡并进一步因这种矿物质用药过量造成的另外副作用而损伤机体。例如，高剂量的钙离子的用药过量和再吸收引起高钙血症，大剂量的镁引起高镁血症，伴随着如腹泻。因此，这些制剂作为单一药剂使用是受限的。
在用于治疗高磷酸盐血症的制剂中组合多于一种具有磷酸盐结合能力的药剂已描述于例如EP 1 046 410 A2，其涉及使用含有钙和镁的磷酸盐结合剂，所述结合剂的特征在于同时应用在生理条件下易溶的钙和镁化合物。根据该发明，同时给药被描述为有利，这是因为钙和镁离子的再吸收由于彼此的存在而被抑制的效果。
然而，引起充分的磷酸盐吸附的应用量必须高，并且所述抑制效果是暂时的，所以钙和镁的用药过量风险依然存在。
而EP 0150792公开了含有在生理条件下(意味着pH 6-9)几乎不溶的钙-和/或镁化合物的制剂，用于治疗高磷酸盐血症。这种几乎不溶的盐在低pH(比如可在胃液中找到的酸性pH)时显示溶解性。因此这些组合物必须在包有肠溶衣的制剂中给药，以避免在胃中溶解和再吸收。
EP 0 868 125 B1涉及基于用碳水化合物或腐殖酸稳定的氢氧化铁(III)的磷酸盐吸附组合物，其可另外含有一种或多种钙盐，比如乙酸钙。这种乙酸钙添加被描述为提高该发明的氢氧化铁组合物的磷酸盐结合能力，尤其是在升高的pH值(比如大于5的pH)下。为了实现充分的磷酸盐吸附，用于这种制剂的磷酸盐结合化合物比如氢氧化铁和钙盐比如乙酸钙的量必须高。此外，在这种组合物中使用乙酸盐可导致碱中毒。
此外，从DE 32 28 231 A1已知含有铁和钙盐的混合物的磷酸盐结合组合物，该专利涉及基于含钙聚合物的钙盐，尤其是来自含钙多糖(其中钙离子被铁离子或其它痕量元素例如镁或锌部分取代)的钙盐。这些掺杂的多糖的制备复杂且准确确定离子比例的盐不易得到。对于这种组合物，生理相关的磷酸盐结合离子的摩尔比或含量不确定。
在高磷酸盐血症的治疗中用于磷酸盐结合的另一组合物描述于US 2004/0105896，该专利涉及所谓的“混合金属化合物”，其具有一定的磷酸盐结合能力，且包含多种金属，包括镧、铈等。根据一个特殊实施方案，混合金属化合物可包含预测的摩尔比为3∶3∶2的钙、镁和铁离子。这样的混合金属化合物的制备包含预期金属离子的硫酸盐溶液在碱性条件下的共沉淀。在这样的沉淀过程中，发生共沉淀的化合物之间的化学反应，其导致含有经化学键合相互连接的化合物的共沉淀化合物。因此显然这种沉淀方法也构成复杂过程。另外，从有效离子含量的分析可以看到不能达到预测值。事实上，上述含有钙、镁和铁的具体混合金属化合物显示2.9∶2.3∶2的测量的Ca2+∶Mg2+∶Fe3+比。未描述具有不同的离子钙、镁和铁的摩尔比的沉淀物的制备或用于制备含有实际期望或预测量的离子的组合物的方案。似乎用共沉淀方法只能实现非常有限的所述元素的摩尔比，同样承担着所述元素之一用药过量的风险。此外，这样的共沉淀被描述成显示高pH依赖性的磷酸盐吸附能力。另外，和未改变的和潮湿的沉淀物相比，改变的以及干燥的沉淀物显示减小的吸附能力。
根据US 2004/0105896的发明人M.Webb和N.B.Roberts在Journal of Pharmaceutical Sciences(Vol.91，No.1，2002，53-66)中的科学出版物，在他们的实验中的混合金属化合物属于称作混合金属氢氧化物的化合物种类，它们也称为“分层双氢氧化物”、“水滑石材料”或“水滑石”。公知水滑石是分层矿物质，其显然完全不同于粉末化、微粒化或颗粒化金属盐的物理混合物或掺合物。
从WO 2007/088343已知可通过不同金属化合物在碱性溶液中的共沉淀获得的其它混合金属化合物。与上述US 2004/0105896的共沉淀相反，WO 2007/088343的混合金属盐只含两种不同的金属离子比如Fe-离子与Mg-或Ca-离子组合，优选Mg-和Fe-离子。未描述Fe、Mg和Ca-离子的沉淀物。
本发明的目的是提供一种组合物，考虑其成分的生理吸收，尤其是相对于吸收的绝对量的最小化，所述组合物对于每日推荐值具有充分的磷酸盐结合能力。此外，这样的组合物应在宽的pH范围内允许有效的磷酸盐结合，而不引起所用的磷酸盐结合化合物的用药过量，并因此避免不期望的副作用。
此外，这样的组合物的生产方法应简单、可重现并具有可靠的回收率，因此允许制备具有准确限定的摩尔值的组合物。另外这样的方法应提供具有高度可变的所含相关金属离子量的组合物。
意外发现，在生理条件下磷酸盐的结合中(例如用于治疗高磷酸盐血症、用于治疗CKD患者和/或用于治疗血液透析患者)，通过将金属离子吸收限制于生理可接受量而不干扰生理平衡从而避免由用药过量引起的不期望的副作用的良好治疗方法这一目标，可通过钙、镁和铁化合物的最佳组合而实现。意外显示，这样的组合允许得到包含相关盐的混合物的组合物，其仅使用推荐的每日(钦食)容许量(RDA)并特别将CKD和血液透析条件下铁的吸收率考虑在内。
发明人遵照以下假设：钙盐(如乙酸盐或碳酸盐)形式的2000-3000mg的钙量相当于高磷酸盐血症的治疗中用于磷酸盐吸附的钙盐的每日推荐量。此外，1000mg的镁量相当于用于治疗性磷酸盐吸附的碳酸镁的每日推荐量。
由于用以实现生理钙和镁吸收的推荐的每日饮食摄入量分别只是这样的治疗用量的大约三分之一，即每天800mg钙和300mg镁，因此这样的较高治疗用量存在已经谈及的用药过量的可能性。另外，必须提到每日膳食也含有钙和镁，通常取决于RDA。不过本发明允许总每日摄入量不会超过RDA值的约两倍并仍会低于只使用单一钙或镁磷酸盐结合剂的摄入量。在老年患者中，与膳食一起摄入的钙和镁的量较低，所以用药过量的问题不那么严重。
发明人现已发现，推荐的磷酸盐结合值或能力可通过以下实现：将钙和镁以根据推荐的每日摄入量的量组合，各自呈现治疗所需的磷酸盐结合值的大约三分之一，并用第三个生理可接受磷酸盐结合化合物补偿剩下的三分之一，所述化合物选自含铁的磷酸盐结合化合物。意外地，通过这样的组合物，可实现推荐的磷酸盐结合值，而没有所含生理可吸收化合物的用药过量。
此外，通过这样的包含几种强效磷酸盐结合剂的组合的组合物，本发明提供一种具有改进的效力特征的磷酸盐结合剂，尤其是对于宽pH范围内提高的磷酸盐结合能力和减小的所用化合物吸收而言。
另外，将几种强效磷酸盐结合剂(尤其是以它们的盐或作为粉末的形式)混合或掺合成物理混合物的方案，提供这样的组合物的制造方法，所述方法可容易地并可重现地以高回收率进行。这样的混合或掺合过程不遵从复杂或精细的过程步骤或小心的反应条件。此外，仅仅混合几种盐或粉末对于并入的物质及其活性而言允许得到的混合物的高可变性，其甚至可以如下所述考虑需要磷酸盐吸附剂的患者的个体条件。由于尤其铁化合物在它们的磷酸盐结合能力或活性上大大不同，因此本发明提供具有稳定磷酸盐吸附能力的高适应性体系，尽管存在变化的化合物的这样的潜在活性波动。
此外，通过改变不同组分的组成和量，最终组合物可容易地被采用于治疗高磷酸盐血症患者中的具体要求，例如对于所需磷酸盐吸附的等级而言、对于另外的钙、镁或铁替代品而言或者根据患者的个体身体条件(如其体重、性别、年龄、怀孕等)。
上面引用的文件无一公开用于治疗高磷酸盐血症或慢性肾虚或用于治疗血液透析患者的钙、镁和铁盐的物理掺合物或混合物。此外，本发明提供的三种盐组分的组合在本领域现有技术状态下不是显而易见的。那些描述至少两种磷酸盐结合盐的混合物的文件(比如EP 1046 410 A2、EP 0 150 792 A2或EP 0 868 125 B1)没有任何提示加入其它包含另外的和不同的金属离子的磷酸盐结合组分可能是优越的。此外，未发现提示这样的各自本身提供磷酸盐结合能力的三种不同金属离子盐的组合，可在一方面改进这样的组合物的磷酸盐结合能力，并同时允许所用组分最小化至根据推荐的每日剂量容许量的量。此外，所述文件无一提供将现存量减小到推荐的每日剂量并通过加入第三磷酸盐结合化合物补偿造成的磷酸盐结合能力缺乏的可能性。
比如在DE 32 28 231 A1和US 2004/0105896中公开的组合物(其包括全部三种金属离子)只提供可通过易得摩尔比在有限范围内的多种金属盐的复杂反应过程获得的组合物。从这些公开中也不能得到相关金属离子的无机盐的仅仅混合物或掺合物在磷酸盐结合中提供积极作用的信息。此外，DE 32 28 231 A1与US 2004/0105896都不提供关于将所包括金属离子的量减少到根据推荐的每日剂量的量的可能性的任何信息。而DE 32 28 231 A1对这些组分的金属离子含量或摩尔比率根本保持沉默，US 2004/0105896只涉及一个实施方案在沉淀物本身中具有预测的摩尔比，此外它用给出的反应方法不能实现。US2004/0105896对将要应用的金属离子含量的总量或对不同摩尔比含量的任何具体效果保持沉默。US 2004/0105896的组合物中选择的摩尔比看起来不产生于任何突出效果或特殊产品性质，并且对于这样的比率没有在离子的推荐的每日剂量容许量方面进行参考。因此，显示的摩尔比为偶然选择。
此外，US 2004/0105896既未公开改变和平衡所补偿的金属离子比率的可能性，也未提供结合多种多样的化合物和无论如何保持磷酸盐结合能力稳定的可能性。于是US 2004/0105896无疑没有提供通过平衡单独成分的组成来调节变化的活性而不引起磷酸盐结合能力不足的可能性。
因此本发明的目的是提供包含钙盐、镁盐和铁盐的混合物的组合物，其用作吸附磷酸盐的药物制剂，其包含在内部于新陈代谢路径内或者在外部例如从透析液吸附体内和/或来自体液的磷酸盐。本发明的目的尤其是提供包含钙、镁和铁盐的混合物的组合物，其用作用于治疗高磷酸盐血症、用于治疗慢性肾亏(CDK)患者和/或用于治疗血液透析患者的药物制剂。
在本发明的上下文中，术语“盐”宽泛地指带有正电荷的钙、镁或铁原子和合适的带有负电荷的阴离子的异极化合物。虽然通常在这样的盐中的键基本上具有离子特征，但术语“盐”也包括存在或多或少的极性共价键份额的可能性，例如，在特别是铁的金属氧化物或氢氧化物的情况下。
这样的组合物的钙和镁盐可选自：碳酸盐、碳酸氢盐(重碳酸盐)、碱式碳酸盐(除碳酸盐外包含羟基阴离子)、乙酸盐、氧化物、氢氧化物、藻酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、硅酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和它们的混合物。优选地，这样的组合物的钙和镁盐选自：碳酸盐、碳酸氢盐(重碳酸盐)、碱式碳酸盐、乙酸盐、氧化物、氢氧化物和它们的混合物，更优选地，这样的组合物的钙和镁盐选自：碳酸盐和乙酸盐和它们的混合物。关于镁盐，尤其优选所谓的碱式碳酸镁比如4MgCO3Mg(OH)25H2O。本发明特别优选的实施方案包含碳酸钙(CaCO3)和碱式碳酸镁(比如4MgCO3Mg(OH)25H2O)。
本发明的组合物的铁盐优选地选自：铁氧化物、铁氢氧化物(Fe(OH)3)、铁氧化氢氧化物(有时称作FeO(OH)，不过本发明旨在覆盖变化的水含量或缩合度的所有铁(III)氧基/羟基化合物)、铁络合物和它们的混合物。优选地，所述铁盐选自铁(III)盐。在一个优选实施方案中所述铁盐选自：氢氧化铁(III)和/或氧化氢氧化铁(III)和/或氧化铁(III)和/或它们的稳定形式。优选地，所述铁盐通过碳水化合物和/或腐殖酸稳定。有用的碳水化合物可选自单-、双-、寡-和/或多糖。可以用可溶或不溶的碳水化合物和/或它们的混合物稳定这样的铁化合物。作为这样的稳定性碳水化合物的实例，可提及淀粉、琼脂糖、葡聚糖、糊精、葡聚糖衍生物、纤维素和其衍生物、蔗糖(蔗糖)、麦芽糖、乳糖或甘露醇。特别优选通过蔗糖稳定的铁氧化氢氧化物。这样的盐可另外含有淀粉。
例如，这些经稳定的铁氧化氢氧化物盐描述于EP 0 868 125 B1或WO 06/000547。因此，优选使用优选通过碳水化合物和/或腐殖酸稳定(更优选通过蔗糖稳定)的铁氢氧化物或铁氧化氢氧化物，这是因为相比于未经稳定的铁化合物的能力，这些经稳定的铁化合物的吸附能力提高。因此可以减少所述组合物中的总铁量。
本发明的优选组合物包含以下的物理混合物或掺合物：
-碳酸钙或碳酸氢钙(重碳酸钙)，
-碳酸镁、碱式碳酸镁(如4MgCO3Mg(OH)25H2O)或碳酸氢镁(重碳酸镁)，和
-氢氧化铁(III)和/或氧化氢氧化铁(III)和/或氧化铁(III)和/或它们的稳定形式，尤其是通过蔗糖稳定和任选通过淀粉稳定的这些形式，
优选将所述金属的摩尔比调节至本文限定的优选范围，并优选将所述金属的每日剂量调节至本文限定的优选范围。
如已经指出的，已知形成磷酸盐结合组合物的盐的金属离子在胃和胃肠道(包括上空肠(upper jejunum))内位于生理吸收以下。因此吸收主要依赖于所用化合物的溶解性，其在大多数情况下是pH依赖性的。因此在酸性pH中易溶的化合物主要在胃中吸收，尤其是在食物摄入前胃内的胃液量高时。在酸性条件下几乎不溶但在pH增大时变得可溶的化合物将在肠内吸收，那里的pH通常范围在5-8之间。
如已经提到的，磷酸盐结合剂比如钙、镁或铁离子的吸收可引起用药过量并因此引起故障，尤其是在目前已知并用于磷酸盐结合而给药的组合物中。
一般认为，来自铁氧化物(CAS注册号1332-37-2)的铁少量吸收，因此铁氧化物一般认为是安全的(GRAS)。此外，来自例如铁氧化物的Fe3+的释放和随后的吸收是pH依赖性的。那意味着，在较高pH，只有少量Fe3+从铁盐中释放。因此Fe3+将主要在酸性条件下释放和吸收。因此最高吸收将在空腹条件下，而不是在与食物结合时，因为食物摄入减少胃液并因此增大胃的pH。
健康成年人每日需要的铁约为1mg并通常从富铁食物(含10-20mg铁的食物)中吸收。不过患有慢性肾亏的患者尤其是血液透析患者的铁吸收率以最高10的因子受限。由于所述慢性疾病，铁调素(hepcidin)(一种铁吸收和铁新陈代谢阻断剂)在肝内的合成提高，引起铁吸收的减少。另外，血液透析患者患有慢性失血并因此不能成功地用口服铁制剂治疗。由于甚至必须施用每天最高200mg铁的剂量，因此在血液透析患者中推荐静脉注射铁治疗。
公知血液透析患者的每日铁损失约为每天5-8mg铁。从铁盐比如硫酸亚铁中的吸收率据估计约1％。因此将需要每天500-800mg来自例如硫酸亚铁的铁量，以提供推荐的剂量。但施用如此高剂量的硫酸亚铁将导致胃肠道副作用的极大发生率。因此在血液透析患者中，静脉注射铁治疗是推荐标准。不过在CKD患者中仍使用口服铁冶疗。而铁氧化物实际在胃肠道内不溶，尤其是在与食物结合时。因此对于血液透析和CKD患者，施用的铁氧化氢氧化物形式的铁的摄入量可以比在例如“Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24.September 1990über die
Figure BPA00001426060800101
von Lebensmitteln”或在美国RDA(Recommended Dietary Allowance)中对健康人指定的推荐的每日容许量高得多，并可按最终吸收的铁不超过1mg的量(其相当于对健康人推荐的量)的方式提高。1mg吸收的铁相当于RDA的14mg值的5-10％吸收率。
钙的每日需求为约800mg，相当于20mmol Ca2+。由于仅约30％的钙化合物剂量被吸收的事实，每日吸收为约270mg Ca，相当于7mmol Ca2+。在高磷酸盐血症治疗的情况下，碳酸钙或乙酸钙的剂量每日最高2000-3000mg Ca2+。这样的高剂量在血液透析患者中导致公知的高钙血症副作用。为避免此类副作用，已开发无钙的磷酸盐结合剂，例如碳酸镧和司维拉姆。然而这些化合物具有不是生理化合物的问题。尽管镧仅少量吸收，但可在骨骼中发现它。盐酸司维拉姆导致酸中毒。另外，在碳酸镧或司维拉姆治疗下，并非所有患者都从饮食中吸收足够的钙。
镁的每日需求为约300mg，相当于12.3mmol Mg2+。在高磷酸盐血症治疗的情况下，最高465mg Mg2+的碳酸镁剂量未显示更高剂量情况下(已报道腹泻和软条状粪便)的公知副作用。不过在高磷酸盐血症治疗中可通过用碳酸镁代替钙化合物而减少血管钙化。
因此，本发明的一个主要意图是提供一种组合物，考虑施用的化合物的生理吸收率和每日推荐的摄入量，甚至对于血液透析条件下铁的吸收而言，所述组合物具有最佳磷酸盐结合能力。
根据“Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24.September 1990über die
Figure BPA00001426060800102
von Lebensmitteln”，钙的推荐的每日剂量容许量为800mg，相当于20.0mmol Ca2+。
根据“Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24.September 1990über dievon Lebensmitteln”，镁的推荐的每日剂量容许量为300mg，相当于12.3mmol Mg2+。
根据“Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24.September 1990über die
Figure BPA00001426060800111
von Lebensmitteln”，铁的推荐的每日剂量容许量为14mg，假设吸收率为5-10％(约1mg铁)。如已提到的，铁的吸收以大于10的因子减少，其可导致至少100mg铁的允许剂量。然而血液透析患者，而非CKD患者，每天需大约5mg铁，这是由于血液透析治疗中的每日失血。在评价铁的可能的较高每日剂量时(尤其是对于血液透析患者，因而对于患有高磷酸盐血症的患者)，可考虑这种较高需求量，而不引起铁过载。此外，在来自可溶铁盐的铁的吸收率和实际不溶的铁氧化氢氧化物之间还有至少10的因子，其对CKD患者的铁过载也给予了安全保证。这引起至少500mg的可能的每日剂量，相当于至少9.0mmol Fe3+。
意外发现，包含钙、镁和铁盐的混合物或掺合物(例如粉末掺合物的形式)的组合物，可按最高上面限定的推荐的每日剂量容许量的量给药，其显示最佳磷酸盐结合能力，而不导致金属离子用药过量和因此引起的不期望的副作用。
因此，可以提供本发明的组合物，其用于钙、镁和铁盐的混合物的给药，所述混合物的每日剂量的总量基于下列金属：
Ca2+：80mg-2400mg，相当于2-60mmol
Mg2+：49mg-729mg，相当于2-30mmol
Fe3+：112mg-1676mg，相当于2-30mmol。
优选提供本发明的组合物，其用于钙、镁和铁盐的混合物的给药，所述混合物的每日剂量的总量基于下列金属：
Ca2+：400mg-1200mg，相当于10-30mmol
Mg2+：146mg-439mg，相当于6-18mmol
Fe3+：279mg-1117mg，相当于5-20mmol。
如果根据上述量包含钙、镁和铁盐的推荐的每日剂量的这些组合物总量太高而不能按单一剂量单位给药，则所述组合物可按每天几个子集或子单位给药。在本发明的一方面，所述组合物可因此每天按至少一个(一个或多个)子集或子单位给药。此外，本发明的组合物尤其在和食物摄入结合时显示它的磷酸盐结合能力，作为磷酸盐和食物的结合中必须看到的磷酸盐结合治疗的一个基本方面。因此本发明的组合物优选必须与膳食一起给药。
尤其，片剂、膜片剂或胶囊形式的本发明组合物在可按这样的剂型处理的量上受到限制。因此可能发生作为片剂、膜片剂或胶囊的这样的单个单位剂型不含一个每日剂量的全部量。总之，由于所述组合物应优选与膳食一起给药，因此在大多数情况下，优选必须拆分为只包含整个每日剂量一部分的日剂型。
因此，优选按子集给予本发明组合物，例如通过一次或一天分次给予多于一个片剂、膜片剂、胶囊。这样的一天分次不是关键的，只要每天达到推荐的每日剂量的总量，并且只要混合物(甚至在子单元中)的组成含有下面指定的Ca2+，Mg2+和Fe3+离子的摩尔比。不过将每日剂量拆分为子单元并不限制于片剂、膜片剂或胶囊形式的组合物。在一个特别优选的实施方案中，组合物为粉末形式，由此总每日剂量的几个(多于一个)更小量或几个(多于一个)部分将一天分次和每次膳食一起给药。
因此在本发明的一个实施方案中，钙、镁和铁盐的混合物的每日剂量的总量按每天几个(多于一个)子集给药。此外，这样的子集例如为粉末、颗粒、胶囊、片剂、膜片剂、香囊或贴剂的形式。在另一实施方案中，本发明的组合物按子集给药，其中一个子集包含根据上面限定的范围的每日剂量总量的四分之一。
例如，800mg(20mmol)钙(约1/3的用于磷酸盐结合的推荐的每日剂量)与300mg镁(12mmol)的组合得到32mmol的吸收能力，其相当于1300mg钙。这是上述用于磷酸盐结合的2000mg钙剂量的大约2/3。此外，约7.5g含有铁氧化氢氧化物的磷酸盐结合剂的每日剂量(O Hergesell和E Ritz，Nephrology Dialysis Transplantation，Vol 14，Issue 4863-867)相当于约1500mg铁，导致血清磷酸盐的减少。这意味着钙和镁结合，可将它减少至约1/3(500mg铁，相当于9.0mmol铁)。取一种具有较低磷酸盐结合能力(例如Hergesell所用的磷酸盐结合能力的2/3)但具有较高铁含量(例如3倍高)的普通的铁氧化氢氧化物，则必须使用1190mg铁氧化氢氧化物(Fe(OOH))形式的750mg铁。
本发明组合物可通过将钙、镁或铁含量减小至上面给出的最小量而变化，通过增大剩余组分而补偿这个减小，以获得稳定的磷酸盐结合能力。此外，所述组合物可通过在上面给出的范围内增大钙和/或镁含量而变化，补偿降具有减少的磷酸盐结合能力的铁化合物的磷酸盐结合活性的减小，以获得稳定的磷酸盐结合值。
不过通过改变组分，必须考虑摩尔比。
本发明组合物优选含有以下摩尔比：Ca2+∶Mg2+为1∶0.02-20，以及Ca2+∶Fe3+为1∶0.02-20。
还优选本发明组合物含有以下摩尔比：Ca2+∶Mg2+为1∶0.20-0.78或Ca2+∶Mg2+为1∶0.80-0.99或1∶1.03-2.00。
另一优选的本发明组合物含有以下摩尔比：Ca2+∶Fe3+为1∶0.02-0.65或Ca2+∶Fe3+为1∶0.67-0.68或1∶0.7-0.99。
本发明的一个特别优选的实施方案含有Ca2+、Mg2+和Fe3+，各自的量最大为本文限定的推荐的每日剂量容许量。
因此，这样的特别优选的实施方案包含Ca2+、Mg2+和Fe3+，其用于每天给药的总量基于以下金属：
Ca2+：800mg，相当于20mmol
Mg2+：300mg，相当于12.3mmol
Fe3+：500mg，相当于9mmol
其按单个单位或按子集一次或一天分次给药，优选与膳食一起给药。
本发明组合物的铁化合物的量取决于所用铁化合物的磷酸盐结合能力。尤其上述所称经稳定的铁(III)化合物显示改进的磷酸盐结合能力并因此可以按较低总量给药。
例如优选化合物碳酸钙、碳酸镁和铁氧化物/氢氧化物的磷酸盐结合能力是pH依赖性的。因此，随pH增大，碳酸钙和碳酸镁的磷酸盐结合能力增大，而铁氧化物/氢氧化物的磷酸盐结合能力减小。此外，碳酸盐与铁氧化氢氧化物的组合保证铁溶解性减小，造成铁吸收减少。这种效果可通过碳酸盐与胃肠道中的酸的即时反应来解释，所述反应进一步提高胃中的pH。根据Fe(OH)3的溶度积，每增大一个pH单位，铁的溶解度按1000的因子减小，这是极大的且明确影响铁的吸收和可能的副作用。
本发明组合物含有的化合物的pH依赖性可以排列如下：
碳酸钙或碳酸氢钙在弱酸pH显示最佳磷酸盐结合能力。该结合能力可以排列为：pH 3＜pH 5.5＞pH 8。
碳酸镁、碱式碳酸镁(比如4MgCO3x Mg(OH)2x 5H2O)或碳酸氢镁在中性或弱碱性pH(比如在肠中的生理条件下)显示最佳磷酸盐结合能力。该结合能力可以排列为：pH 3＜pH 5.5＜pH 8。
铁氧化物/氢氧化物在酸性pH(比如在胃中的胃液的生理条件下)显示最佳磷酸盐结合能力。该结合能力可以排列为：pH 3＞pH 5.5＞pH 8。
此外，与本发明组合物一起施用的化合物抑制彼此被吸收。经稳定的不溶解的铁氢氧化物在肠内仅少量吸收，因为它只在强酸性条件下(＜pH 3)提高溶解度。碳酸盐的存在防止胃内pH减小至小于3。此外，钙抑制铁的吸收，且镁抑制钙的吸收，反之亦然。这种机制进一步使应用磷酸盐结合化合物后高钙血症或高镁血症的风险最小。
因此，通过本发明的磷酸盐结合性钙、镁和铁盐的组合，可提供用于治疗高磷酸盐血症和慢性肾亏的组合物，其在生理条件下可见的至少pH 2-8之间的宽pH范围内显示最佳和良好平衡的磷酸盐结合性质。
本发明组合物的另一优势可以在简单且安全的制备方法中看到。
本发明组合物包含所述盐的物理混合物或掺合物。这意味着所述组合物可通过掺合钙、镁和铁盐获得，此外，所述组合物可通过掺合钙、镁和铁盐的粉末、颗粒、晶体、碎屑或其它可用形式而获得。优选所述组合物可通过掺合所述盐的粉末而获得。
任选地，本发明组合物的钙、镁和铁盐的混合物是经过挤压的所述盐的混合粉末。
本发明组合物可含有至少一种其它药物物质和/或药物可接受赋形剂。
在本发明的一个方面，所述混合物可与其它药物物质组合，所述药物物质在患有高磷酸盐血症或慢性肾亏的患者的治疗中尤其需要。所关注的这些另外的药物物质是例如维生素D和其衍生物、抗氧化剂比如维生素E和/或其衍生物、氨基酸比如半胱氨酸、肽比如谷胱甘肽、黄酮和/或黄烷类或它们的混合物。
在一个优选的实施方案中，本发明组合物含有至少一种选自维生素D和/或其衍生物的其它药物物质。
本发明的混合物可作为盖仑氏制剂提供，如胶囊、片剂、膜片剂、香囊、贴剂、颗粒或粉末。这些盖仑氏制剂可根据公知技术使用普遍接受的赋形剂、辅助成分、着色剂和调味剂制备。因此，本发明组合物优选为干燥形式。
因此在另一实施方案中，本发明组合物含有至少一种药物可接受赋形剂。优选这样的药物可接受赋形剂将选自：填料、粘合剂、着色剂、调味剂和/或掩蔽不良味觉的成分。
本发明组合物用于人的治疗和用于动物的治疗。
本发明组合物用于口服或经口给药，所述组合物优选口服给药。
在本发明的一个方面，本发明组合物是食品增补剂。
在本发明的另一方面，本发明组合物在食物摄入的时间环境下给药。在另一实施方案中，本发明组合物通过将所述组合物与至少一种食品混合而使用。这样的给药可不管其作为食品增补剂或作为药物组合物的用途而选择。
作为本发明主题的组合物的前述盐量通常相当于本文限定的平均标准每日剂量，其可拆分为几个(多于一个)单独剂量、子集或子单位，与每日膳食一起摄入。优选地，每日剂量分成四份，包含每天两次所述每日剂量的一份，例如早餐一次和晚餐一次，以及两份用于主餐，例如午餐。不用说所述剂量能根据患者的个体营养摄入行为拆分和给药。总而言之，给药剂量的拆分应根据每次膳食的量、营养价值和组成来选择。例如，富磷酸盐膳食(如肉)和富蛋白膳食应伴随较高剂量。不过应优选不超过所述每日推荐量。
因此，本发明进一步包含本文限定的所述组合物的用途，其中根据本发明每日剂量的所述组合物总量的给药拆分为与每次膳食一起摄入的子集，其中以每日的子集给药的组合物总量构成本发明的总每日量。
优选将组合物每日剂量的总量拆分为四个子集，每个包含本发明每日剂量总量的四分之一，且其中两个子集与主餐一起给药且一个子集与两个次餐中的每一个一起给药。
本发明组合物可用于制备吸附磷酸盐的药物组合物，所述吸附磷酸盐包含在内部于新陈代谢路径内或者在外部例如从透析液吸附体内和/或来自体液的磷酸盐。
下面概括本发明的优选实施方案：
1.一种组合物，其包含钙、镁和铁盐的混合物或掺合物，其用作吸附磷酸盐的药物制剂。
2.实施方案1的组合物，其包含在内部或外部吸附体内和/或来自体液的磷酸盐。
3.实施方案1或2之一的组合物，其包含治疗高磷酸盐血症，治疗慢性肾亏(CKD)患者和/或治疗血液透析患者。
4.前述实施方案任意一项的组合物，其中所述钙和镁盐选自：碳酸盐、碳酸氢盐、碱式碳酸盐、乙酸盐、氧化物、氢氧化物和它们的混合物。
5.前述实施方案任意一项的组合物，其中所述铁盐选自：铁氧化物、铁氢氧化物、铁氧化氢氧化物、铁络合物和它们的混合物。
6.前述实施方案任意一项的组合物，其中所述铁盐选自铁(III)盐。
7.前述实施方案任意一项的组合物，其中所述铁盐选自氢氧化铁(III)和/或氧化氢氧化铁(III)和/或氧化铁(III)和/或它们的稳定形式。
8.前述实施方案任意一项的组合物，其中所述铁盐通过碳水化合物和/或腐殖酸稳定。
9.前述实施方案任意一项的组合物，其中所述铁盐通过蔗糖稳定，任选通过蔗糖和淀粉稳定。
10.前述实施方案任意一项的组合物，其中钙与镁的摩尔比为1∶0.02-20，钙与铁的摩尔比为1∶0.02-20。
11.实施方案10的组合物，其中钙与镁的摩尔比为1∶0.20-0.78。
12.实施方案10的组合物，其中钙与镁的摩尔比为1∶0.80-0.99。
13.实施方案10的组合物，其中钙与镁的摩尔比为1∶1.03-2.00。
14.实施方案10的组合物，其中钙与铁的摩尔比为1∶0.02-0.65。
15.实施方案10的组合物，其中钙与铁的摩尔比为1∶0.67-0.68。
16.实施方案10的组合物，其中钙与铁的摩尔比为1∶0.7-1.50。
17.前述实施方案任意一项的组合物，其用于钙、镁和铁盐的混合物的给药，所述混合物的每日剂量的总量基于下列金属：
钙：80mg-2400mg，相当于2-60mmol
镁：49mg-729mg，相当于2-30mmol
铁：112mg-1676mg，相当于2-30mmol。
18.前述实施方案任意一项的组合物，其用于钙、镁和铁盐的混合物的给药，所述混合物的每日剂量的总量基于下列金属：
钙：400mg-1200mg，相当于10-30mmol
镁：146mg-439mg，相当于6-18mmol
铁：279mg-1117mg，相当于5-20mmol
19.实施方案17或18之一的组合物，其中所述钙、镁和铁盐的混合物的每日剂量的总量按每天一个或多个子集给药。
20.实施方案19的组合物，其中一个子集包含每日剂量总量的四分之一。
21.前述实施方案任意一项的组合物，其包含以下混合物：
-碳酸钙和/或碳酸氢钙，
-碳酸镁、碳酸氢镁和/或碱式碳酸镁，和
-氢氧化铁(III)和/或氧化氢氧化铁(III)和/或氧化铁(III)和/或它们的稳定形式。
22.前述实施方案任意一项的组合物，其分别包含各种所述盐的物理混合物或粉末掺合物。
23.前述实施方案任意一项的组合物，其中所述组合物可通过掺合所述盐获得。
24.前述实施方案任意一项的组合物，其中所述组合物可通过掺合所述盐的粉末获得。
25.前述实施方案任意一项的组合物，其中所述组合物是任选经过挤压的所述盐的混合粉末。
26.前述实施方案任意一项的组合物，其包含至少一种其它药物活性物质和/或药物可接受赋形剂。
27.实施方案26的组合物，其包含至少一种其它药物活性物质，所述药物活性物质选自：维生素D和/或其衍生物、抗氧化剂如维生素E和/或其衍生物、氨基酸如半胱氨酸、肽如谷胱甘肽、黄酮和/或黄烷类或它们的混合物。
28.实施方案26的组合物，其包含至少一种其它药物可接受赋形剂，所述药物可接受赋形剂：填料、粘合剂、着色剂、调味剂和/或用于掩蔽不良味觉的成分。
29.前述实施方案之一的组合物，其形式为粉末、颗粒、胶囊、片剂、膜片剂、贴剂或香囊。
30.前述实施方案任意一项的组合物，其用于人的治疗。
31.前述实施方案任意一项的组合物，其用于动物的治疗。
32.前述实施方案任意一项的组合物，其用于口服给药。
33.前述实施方案任意一项的组合物，其为食品增补剂。
34.前述实施方案任意一项的组合物，其用于在食物摄入的时间环境下给药。
35.前述实施方案任意一项限定的组合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于吸附人和/或动物中的磷酸盐。
36.前述实施方案任意一项限定的组合物的用途，其中所述组合物与至少一种食品和/或其它食品增补剂混合。
37.前述实施方案任意一项限定的组合物的用途，其中所述组合物每日剂量的总量的给药拆分成与每次膳食一起摄入的子集。
38.实施方案37的用途，其中所述组合物每日剂量的总量分为四个子集，每个包含每日剂量总量的四分之一，且其中两个子集与主餐一起给药，且一个子集与两个次餐中的每一个一起给药。
39.实施方案35至38任意一项的用途，其中所述组合物每日剂量的总量如实施方案17或18限定。
通过以下实施例说明本发明：
实施例：
以下实施例各自构成用于每日剂量的组合物：
实施例1
 化合物   数量   金属的相应量(Ca2+/Mg2+/Fe3+)
 碳酸钙   2000mg   20.0mmol
 碳酸镁   1037mg   12.3mmol
 铁氧化氢氧化物*   1191mg   13.4mmol
  总量   4227mg
*按Fe(O)OH计算
从实施例1的组合物可推出以下组合物，将较低摩尔比的一个组分替换成较高的其它组分。
实施例2
 化合物   数量   金属的相应量(Ca2+/Mg2+/Fe3+)
 碳酸钙   1500mg   15.0mmol
 碳酸镁   1298mg   15.4mmol
 铁氧化氢氧化物*   1191mg   13.4mmol
 总量   3989mg
*按Fe(O)OH计算
实施例3
 化合物   数量   金属的相应量(Ca2+/Mg2+/Fe3+)
 碳酸钙   2500mg   25.0mmol
 碳酸镁   776mg   9.2mmol
 铁氧化氢氧化物*   1191mg   13.4mmol
 总量   4466mg
*按Fe(O)OH计算
实施例4
 化合物   数量   金属的相应量(Ca2+/Mg2+/Fe3+)
 碳酸钙   1000mg   10.0mmol
 碳酸镁   1560mg   18.5mmol
 铁氧化氢氧化物*   1191mg   13.4mmol
 总量   3750mg
*按Fe(O)OH计算
实施例5
  化合物   数量   金属的相应量(Ca2+/Mg2+/Fe3+)
 碳酸钙   2000mg   20.0mmol
 碳酸镁   1383mg   16.4mmol
 铁氧化氢氧化物*   800mg   9.0mmol
 总量   4182mg
*按Fe(O)OH计算
实施例6
 化合物   数量   金属的相应量(Ca2+/Mg2+/Fe3+)
 碳酸钙   2500mg   25.0mmol
 碳酸镁   1298mg   15.4mmol
 铁氧化氢氧化物*   595mg   6.7mmol
 总量   4393mg
*按Fe(O)OH计算
实施例7
在使用磷酸盐结合能力为1/2低的铁氧化氢氧化物的情况下，组合物如下：
 化合物   数量   金属的相应量(Ca2+/Mg2+/Fe3+)
 碳酸钙   2500mg   25.0mmol
 碳酸镁   1298mg   15.4mmol
 铁氧化氢氧化物*   1191mg   13.4mmol
 总量   4989mg
*按Fe(O)OH计算
另外，实施例1的组合物可通过将钙、镁或铁含量减小至最小值(例如实施例1的10-50％)并通过增大剩余组分来补偿这种减小以获得与实施例1相同的磷酸盐结合能力而改变。
此外，还可用乙酸盐代替碳酸盐，只要可以避免碱中毒。
此外，可使用稳定的铁氧化氢氧化物(例如EP 0 868 125 B1或US6,174,442B1所述)代替普通的铁氧化氢氧化物。这样的铁氧化氢氧化物具有吸附能力较高的优点。因此总铁剂量将更低，例如，仅500mg而不是750mg，这将补偿这种成分的例如仅20-40％的较低铁含量。在以下实施例中，收编了这样的包含通过蔗糖(蔗糖)稳定的铁氧化氢氧化物的组合物：
实施例8
Figure BPA00001426060800221
*按Fe(O)OH计算
**通过蔗糖稳定
实施例9
Figure BPA00001426060800222
*按Fe(O)OH计算
**通过蔗糖稳定
实施例10
Figure BPA00001426060800223
*按Fe(O)OH计算
**通过蔗糖稳定
实施例11
Figure BPA00001426060800231
*按Fe(O)OH计算
**通过蔗糖稳定
实施例12
Figure BPA00001426060800232
*按Fe(O)OH计算
**通过蔗糖稳定
实施例13
Figure BPA00001426060800233
*按Fe(O)OH计算
**通过蔗糖稳定
实施例14
 化合物   数量   金属的相应量(Ca2+/Mg2+/Fe3+)
 乙酸钙x H2O   3163mg   20.0mmol
 碳酸镁   1037mg   12.3mmol
 铁氧化氢氧化物*   1191mg   13.4mmol
 总计   5391mg
*按Fe(O)OH计算
实施例15
Figure BPA00001426060800242
*按Fe(O)OH计算
**通过蔗糖稳定
在实施例1至15提到的量相当于平均标准每日剂量，其可拆分为几个单独剂量与膳食一起摄入。优选每日剂量拆分为四份：两次一份用于例如早餐和晚餐，且两份用于主餐例如午餐。
所有混合物可通过使用普遍接受的赋形剂(例如着色剂和调味剂)按盖仑氏制剂形式提供，例如胶囊、片剂、膜片剂、香囊、颗粒和粉末。
所述混合物可与其它物质组合，对于所述物质，在治疗高磷酸盐血症和/或慢性肾亏的患者时存在特殊或增大的需求。关注的物质是例如维生素D和/或其衍生物、抗氧化剂如维生素E和/或其衍生物、氨基酸如半胱氨酸、多肽如谷胱甘肽、黄酮和/或黄烷类或它们的混合物等。
实施例16
实施例11的组合物在猫中对磷可用性影响的研究
关于来自食物的磷摄入量的减少，试验了本发明组合物在猫的肠内的磷结合能力。
时间安排和实验组：
本研究覆盖四个实验时间单位，每个包含14天，因此得到研究的总时间为4x2周(8周)。
实验动物组由四组猫组成，每组包含两只猫，其中考虑实际体测和动物性别而选择动物。猫的平均年龄是2.5岁，并且所有动物健康且没有临床疾病。对所述组的给药安排的分配随意进行。在实验的整个过程中用一致的剂量喂养每组的两只动物。
表1：
Figure BPA00001426060800251
Figure BPA00001426060800261
1)每日数量，按每天两个食物子单位给药
2)基于初始体重
在第一个实验单元前进行2周的适应期。在这个适应期内，不将磷酸盐结合组合物加入到猫的食物中。
在接下来的四个实验时间单元里，每一个长两周，猫接受实施例11的组合物，所述组合物根据下列剂量安排和它们的食物混合：
表2：
Figure BPA00001426060800262
营养物：
用根据表3具有相对低但覆盖磷需求的猫粮喂猫。
表3：猫的食物的组成(％)
  干重量中的水分   82.0％
  粗蛋白   31.6％
  粗脂肪   20.0％
  粗灰分   6.1％
  磷   0.5％
每只猫一天用单独的食物量喂两次，所述食物量根据NRC2006(National Research Council 2006)计算。按表1的量将实施例11的组合物与每次膳食混合。
结果：
在调查期间体重在很大程度上保持稳定。健康状态保持不变。
关于来自食物的磷酸盐结合能力，通过以下评估实施例11的组合物的效力：
-食物摄入量(g/天)
-磷摄入量(mg/天)
-尿体积(ml/天)
-尿中的磷浓度(mg/ml)
-肾脏磷排泄量(mg/天)
-肾脏磷排泄量/磷摄入量(％)
评估以下结果/组：
表4：
Figure BPA00001426060800271
显然，随着实施例11的磷酸盐结合组合物的剂量增大，尿中的磷浓度(图1)和肾脏磷排泄量(图2和3)减小。食物摄入量不受剂量影响，其导致在所有组中可比的磷摄入量。
组3显示提高的食物和磷摄入量(图4和5)。根据表5(图6至10)比较所有动物的个体数据，显然这是由于第6只动物的数据中的差异导致的。
表5：
Figure BPA00001426060800281
讨论：
本研究的目的是检测本发明组合物的磷酸盐吸附效力。
肠内的磷吸附导致增加的排泄物和减少的肾脏磷排泄量。这方面尤其在治疗患有肾功能不全的患者时具有重要性，因为，一方面，减少的肾脏磷排泄量意味着对有限的器官功能的压力较少，另一方面，由此对抗高磷酸盐血症。结果，使用有效的磷酸盐结合剂支持具有肾功能不全的患者的治疗。
基础研究能显示本发明磷酸盐结合组合物对肾脏磷排泄量减少的效力。此外，通过随着磷结合组合物的剂量增大，在相对更低的肾脏磷排泄量变得可见的意义上效力增大，可以观察到剂量依赖性效果(图9)。总的来说，食物摄入量不受磷酸盐结合组合物的剂量提高的影响，因此可假定可比的每日磷摄入量。组3的动物6制造了一个例外，其显示了高于平均的食物摄入量，因此显示了高于平均的磷摄入量，从而导致组3中的异常结果，不过撇开动物6不考虑，所述剂量依赖性效果清楚可见。
关于动物6的异常结果，显然个体条件和影响也可产生影响。对于所选的研究设计，这样的个体条件是可发觉的，尤其通过分组可比的试验动物和通过重复测量周期三次。
最后，可以指出在一个试验组中，实现了恒定的测试结果，其显示磷酸盐结合能力的效力。
此外，随着剂量增大，效力增大变得明显。由于较高量的磷酸盐结合组合物不影响食物摄入量，可假定可比的剂量推荐会导致肾脏磷排泄量的显著减少，尽管甚至较低剂量的磷酸盐结合组合物已减少尿中的磷排泄量，因而显示了效力。结果，磷酸盐结合组合物的施用剂量，每日磷摄入量也须考虑，因为伴随食物的提高的磷摄入量为有效减少肾脏磷排泄量提供更高量的磷酸盐结合组合物。每日磷摄入量受营养物的影响，也受个体食物摄入量的影响。因此磷酸盐结合组合物的效力的评估和剂量推荐的估计必须基于每日磷摄入量而评估。因此，考虑这些方面，根据基础研究的磷酸盐结合组合物看起来适用于减少来自食物的磷可用性，因此减少猫中的肾脏磷排泄量。
附图：
图1：
用本发明磷酸盐吸附组合物喂养的猫的尿中的磷浓度
图2：
用本发明磷酸盐吸附组合物喂养的猫的肾脏磷排泄量
图3：
用本发明磷酸盐吸附组合物喂养的猫的与磷摄入量有关的肾脏磷排泄量(％)
图4：
用本发明磷酸盐吸附组合物喂养的猫的每日食物摄入量
图5：
用本发明磷酸盐吸附组合物喂养的猫的每日磷摄入量
图6：
用本发明磷酸盐吸附组合物喂养的猫的每日食物摄入量(个体数据)
图7：
用本发明磷酸盐吸附组合物喂养的猫的每日磷摄入量(个体数据)
图8：
用本发明磷酸盐吸附组合物喂养的猫的尿的磷浓度(个体数据)
图9：
用本发明磷酸盐吸附组合物喂养的猫的肾脏磷排泄量
图10：
用本发明磷酸盐吸附组合物喂养的猫的与磷摄入量有关的肾脏磷排泄量(％)(个体数据)

Claims (39)

1.一种组合物，其包含钙、镁和铁盐的混合物，所述组合物用作吸附磷酸盐的药物制剂。
2.权利要求1的组合物，其包含在内部或外部吸附体内和/或来自体液的磷酸盐。
3.权利要求1或2之一的组合物，其包含治疗高磷酸盐血症、用于治疗慢性肾亏(CKD)患者和/或用于治疗血液透析患者。
4.前述权利要求任意一项的组合物，其中所述钙和镁盐选自：碳酸盐、碳酸氢盐、碱式碳酸盐、乙酸盐、氧化物、氢氧化物和它们的混合物。
5.前述权利要求任意一项的组合物，其中所述铁盐选自：铁氧化物、铁氢氧化物、铁氧化氢氧化物、铁络合物和它们的混合物。
6.前述权利要求任意一项的组合物，其中所述铁盐选自铁(III)盐。
7.前述权利要求任意一项的组合物，其中所述铁盐选自氢氧化铁(III)和/或氧化氢氧化铁(III)和/或氧化铁(III)和/或它们的稳定形式。
8.前述权利要求任意一项的组合物，其中所述铁盐通过碳水化合物和/或腐殖酸稳定。
9.前述权利要求任意一项的组合物，其中所述铁盐通过蔗糖稳定，任选通过蔗糖和淀粉稳定。
10.前述权利要求任意一项的组合物，其中钙与镁的摩尔比为1∶0.02-20，钙与铁的摩尔比为1∶0.02-20。
11.权利要求10的组合物，其中钙与镁的摩尔比为1∶0.20-0.78。
12.权利要求10的组合物，其中钙与镁的摩尔比为1∶0.80-0.99。
13.权利要求10的组合物，其中钙与镁的摩尔比为1∶1.03-2.00。
14.权利要求10的组合物，其中钙与铁的摩尔比为1∶0.02-0.65。
15.权利要求10的组合物，其中钙与铁的摩尔比为1∶0.67-0.68。
16.权利要求10的组合物，其中钙与铁的摩尔比为1∶0.7-1.50。
17.前述权利要求任意一项的组合物，其用于钙、镁和铁盐的混合物的给药，所述混合物的每日剂量的总量基于下列金属：
钙：80mg-2400mg，相当于2-60mmol
镁：49mg-729mg，相当于2-30mmol
铁：112mg-1676mg，相当于2-30mmol。
18.前述权利要求任意一项的组合物，其用于钙、镁和铁盐的混合物的给药，所述混合物的每日剂量的总量基于下列金属：
钙：400mg-1200mg，相当于10-30mmol
镁：146mg-439mg，相当于6-18mmol
铁：279mg-1117mg，相当于5-20mmol。
19.权利要求17或18之一的组合物，其中所述钙、镁和铁盐的混合物的每日剂量的总量按每天一个或多个子集给药。
20.权利要求19的组合物，其中一个子集包含每日剂量总量的四分之一。
21.前述权利要求任意一项的组合物，其包含以下混合物：
碳酸钙和/或碳酸氢钙，
碳酸镁、碳酸氢镁和/或碱式碳酸镁，和
氢氧化铁(III)和/或氧化氢氧化铁(III)和/或氧化铁(III)和/或它们的稳定形式。
22.前述权利要求任意一项的组合物，其包含各种所述盐的物理混合物或粉末掺合物。
23.前述权利要求任意一项的组合物，其中所述组合物可通过掺合所述盐获得。
24.前述权利要求任意一项的组合物，其中所述组合物可通过掺合所述盐的粉末获得。
25.前述权利要求任意一项的组合物，其中所述组合物是任选经过挤压的所述盐的混合粉末。
26.前述权利要求任意一项的组合物，其包含至少一种其它药物活性物质和/或药物可接受赋形剂。
27.权利要求26的组合物，其包含至少一种其它药物活性物质，所述药物活性物质选自：维生素D和/或其衍生物、抗氧化剂如维生素E和/或其衍生物、氨基酸如半胱氨酸、肽如谷胱甘肽、黄酮和/或黄烷类或它们的混合物。
28.权利要求26的组合物，其包含至少一种药物可接受赋形剂，所述药物可接受赋形剂选自：填料、粘合剂、着色剂、调味剂和/或用于掩蔽不良味觉的成分。
29.前述权利要求之一的组合物，其形式为粉末、颗粒、胶囊、片剂、膜片剂、贴剂或香囊。
30.前述权利要求任意一项的组合物，其用于人的治疗。
31.前述权利要求任意一项的组合物，其用于动物的治疗。
32.前述权利要求任意一项的组合物，其用于口服给药。
33.前述权利要求任意一项的组合物，其为食品增补剂。
34.前述权利要求任意一项的组合物，其用于在食物摄入的时间环境下给药。
35.前述权利要求任意一项限定的组合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于吸附人和/或动物中的磷酸盐。
36.前述权利要求任意一项限定的组合物的用途，其中所述组合物与至少一种食品和/或其它食品增补剂混合。
37.前述权利要求任意一项限定的组合物的用途，其中所述组合物每日剂量的总量的给药拆分成与每次膳食一起摄入的子集。
38.权利要求37的用途，其中所述组合物每日剂量的总量分为四个子集，每个包含所述每日剂量总量的四分之一，且其中两个子集与主餐一起给药，且一个子集与两个次餐中的每一个一起给药。
39.实施方案35至38任意一项的用途，其中所述组合物每日剂量的总量如实施方案17或18限定。
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