KR101653423B1 - 포스페이트 결합 물질 및 그 용도 - Google Patents

포스페이트 결합 물질 및 그 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101653423B1
KR101653423B1 KR1020117004981A KR20117004981A KR101653423B1 KR 101653423 B1 KR101653423 B1 KR 101653423B1 KR 1020117004981 A KR1020117004981 A KR 1020117004981A KR 20117004981 A KR20117004981 A KR 20117004981A KR 101653423 B1 KR101653423 B1 KR 101653423B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phosphate
ligand
delete delete
trivalent iron
iron composition
Prior art date
Application number
KR1020117004981A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110052680A (ko
Inventor
조나단 조셉 파웰
누노 조르제 로드리게스 파리아
Original Assignee
메디칼 리서취 카운실
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메디칼 리서취 카운실 filed Critical 메디칼 리서취 카운실
Publication of KR20110052680A publication Critical patent/KR20110052680A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101653423B1 publication Critical patent/KR101653423B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/26—Cyanate or isocyanate esters; Thiocyanate or isothiocyanate esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/015—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/03—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L5/00—Preparation or treatment of foods or foodstuffs, in general; Food or foodstuffs obtained thereby; Materials therefor
    • A23L5/20—Removal of unwanted matter, e.g. deodorisation or detoxification
    • A23L5/27—Removal of unwanted matter, e.g. deodorisation or detoxification by chemical treatment, by adsorption or by absorption
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/80—Polymers containing hetero atoms not provided for in groups A61K31/755 - A61K31/795
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 카복실산 리간드 또는 이의 이온화 형태에 의해 변형된 3가 철 옥소-하이드록시드에 기초한 고체의 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질인 포스페이트 결합 물질 및 이를 포함하는 조성물을 개시한다. 이러한 물질을 제조하여, 이들이 "시험관내" 및 "생체내" 연구에서 포스페이트에 결합할 수 있는지를 입증하기 위해 본원에 제공된 실시예에서 테스트한다. 이러한 물질은 고인산혈증의 치료와 매질로부터 포스페이트를 제거하는 데 유용하다.

Description

포스페이트 결합 물질 및 그 용도{PHOSPHATE BINDING MATERIALS AND THEIR USES}
본 발명은, 포스페이트 결합 물질과, 고인산혈증의 치료에 있어서의 그 용도, 및 시험관내 및 생체내 적용을 위해 물질로부터 포스페이트를 제거하기 위한 그 용도에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 리간드 변형 3가 철 폴리 옥소-하이드록시 물질인 포스페이트 결합 물질에 관한 것이다.
포스페이트 수치는 주로 신장에 의해 조절되고, 건강한 사람에 있어서는 뇨 배설에 의해 포스페이트 항상성이 유지된다. 혈청 중 포스페이트 농도는 만성 신부전 환자에서 급격히 증가하여 이차성 갑상선 기능 항진증 및 연조직 석회화를 초래할 수 있다. 이러한 석회화는 말기 신부전(ESRD) 환자의 주요 사망 원인인 관상 동맥의 죽상동맥경화증과 조기 심장 질환을 초래한다. 식이 중의 포스페이트 제한만으로는 혈액 투석 환자의 고인산혈증을 조절하는 것이 통상적으로 충분하지 않고, 장내 흡수를 줄이기 위해서는 포스페이트 결합제의 경구 섭취가 필요하다.
식이 중 포스페이트에 결합시키기 위해 알루미늄 및 칼슘 화합물이 널리 사용되고 있으나, 그 장기간 안전성에 관해서는 우려가 있다. 알루미늄계 포스페이트 결합제의 사용은 이 원소의 조직 축적을 초래하여 전신 독성으로 이어질 수 있다. 다량의 칼슘계 포스페이트 결합제의 투여는 과칼슘혈증을 초래할 수 있고, 나아가 조직 석회화를 악화시킬 수 있다.
상표명 레나겔(Renagel)로 시판되는 합성 중합체인 세벨라머(폴리알릴아민 하이드로클로라이드)는 식이 중 포스페이트에 결합시키는 데 사용되는 음이온 교환 수지이다. 그러나, 이 수지의 결합 작용은 포스페이트에 특이적이지 않고, ESRD 환자에서 혈청 포스페이트를 컨트롤하기 위해서는 다량이 투여되어야 하며, 이는 환자의 순응성을 떨어뜨리는 원인이 될 수 있다.
란탄 카보네이트는 상표명 포스레놀(Fosrenol)로 시판되는 승인된 포스페이트 결합제이다. 그러나, 조직 내 란탄의 장기간 축적과 독성에 대해서는 우려가 있다.
미국 특허 제6,903,235호는 식이 중의 포스페이트에 결합시키기 위해 가용성 철 화합물인 시트르산제2철을 사용하는 용도에 관해 기재한다. 그러나, 가용성 철 화합물의 장기간 사용은 장 내강에서의 유리 철의 산화환원 활성에 기인한 위장관 부작용을 초래할 가능성이 있고, 이는 결과적으로 순응성 감소를 초래할 수 있다.
WO 2007/088343은, 아마도 하이드로탈사이트 구조를 갖는 철 마그네슘 하이드록시 카보네이트를 생성하게 하는, 수산화나트륨 및 탄산나트륨 존재 하에서의 황산마그네슘 및 황산제2철의 수용액의 반응으로부터 형성되는 포스페이트 결합제에 관해 기재한다. 이 포스페이트 결합제는 "알파렌(Alpharen)"으로 알려져 있으나, 이것은 비교적 소량의 포스페이트에만 결합하고 게다가 위 내에서 Mg2+를 내놓아 잦은 부작용을 초래한다는 단점을 안고 있다.
철 옥소-하이드록시드가 포스페이트에 결합할 수 있다는 것은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,174,442호는 탄수화물 및/또는 흄산에 의해 안정화된 β-철 하이드록시드를 사용한 포스페이트 흡착제에 관해 기재한다. 그러나, 그 결합능은 제한적이고, 제조 공정은 다량의 물질을 제조하기에는 부적합하다. WO 2008/071747은 불용성 및 가용성 탄수화물에 의해 안정화된 γ-철 옥시드-하이드록시드를 함유하는 포스페이트 흡착제를 개시한다. 그러나, 여기에 기재된 물질의 포스페이트 결합 활성은 매우 낮은 pH에 제한되어, 포스페이트 결합제로서의 그 유효성을 제한한다.
요약하면, 현재 사용되고 있는 것 중에는 이상적인 포스페이트 결합제가 없고, 기존의 물질은, 한 가지 또는 여러 가지 문제점, 가장 흔하게는 독성 또는 축적, 비용, 포스페이트 제거 효능, 산혈증 및/또는 환자 비순응이라는 문제점을 갖고 있다.
따라서, 당업계에는 종래의 치료법의 단점 중 일부를 극복하거나 개선한 추가의 포스페이트 결합제를 개발할 것이 꾸준히 요망되고 있다.
본 발명은 광범위하게 고체의 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질인 포스페이트 결합 물질 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본원에 개시된 조성물은 카복실산 리간드 또는 이의 이온화 형태(예컨대 아디페이트)에 의해 변형된 3가 철 옥소-하이드록시드를 주성분으로 한다. 이러한 물질을 제조하여, 이들이 시험관내 및 생체내 연구에서 포스페이트에 결합할 수 있음을 입증하기 위해 본원에 제공된 실시예에서 테스트하였다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 고인산혈증의 치료 방법에 사용하기 위한 3가 철 조성물을 제공하며, 여기서 상기 3가 철 조성물은 식 (MxLy(OH)n)[식 중, M은 Fe3+ 이온을 포함하는 하나 이상의 금속 이온을 나타내고, L은 카복실산 리간드를 포함하는 하나 이상의 리간드 또는 이의 이온화 형태를 나타내며, OH는 옥소 또는 하이드록시 기를 나타냄]로 표시되는 고체의 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질이고, 상기 물질은 옥소 또는 하이드록시 기가 리간드(L)로 실질적으로 무작위로 치환되는 중합체 구조를 갖는다. 고체의 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질은 하나 이상의 재현성 있는 물리화학적 특성, 예를 들어 용해 프로파일 및/또는 포스페이트 결합 특성을 갖는 것이 바람직하다. 이하에 추가로 설명하는 바와 같이, 본 발명의 3가 철 물질은 바람직하게는 리간드 변형 페리하이드라이트와 일치하는 구조를 갖는다. 또한, 본 발명의 3가 철 물질은 적외선 분광분석법과 같은 물리적 분석을 이용할 때 명백한 M-L 결합을 갖는 것이 바람직하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 고인산혈증 치료용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 3가 철 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 3가 철 조성물을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 고인산혈증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 포스페이트 함유 매질을 본 발명의 3가 철 조성물과, 상기 포스페이트가 상기 3가 철 조성물에 결합할 수 있는 조건 하에 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 조성물로부터 결합된 포스페이트를 분리하는 단계를 포함하는, 매질로부터 포스페이트를 제거하는 방법을 제공한다. 이 방법은 시험관내 또는 생체내에서 이용될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 물질은 포스페이트를 포함하는 용액 또는 현탁액으로부터 포스페이트를 선택적으로 제거할 수 있다. 제거는 생체내에서 이루어질 수 있고, 예를 들어 본원에 기재된 물질은 경구 투여 후 위장관의 액체 또는 슬러지 유사 내용물로부터 포스페이트를 제거할 수 있다. 그러나, 본 발명의 물질은 다른 용도로도 사용될 수 있으며, 예를 들어 본 발명의 물질은 섭취 전에 식품으로부터 포스페이트를 제거하거나, 투석액, 혈장 및/또는 전혈로부터 포스페이트를 선택적으로 제거할 수 있다. 본 발명의 포스페이트 결합제의 특정 용도 중 하나는 투석이며, 이때 상기 결합제는 혈액 투석 과정 중 투석액으로부터의 포스페이트의 체외 제거에 사용될 수 있다. 이러한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 포스페이트 결합 물질을 포함하는 식품 또는 투석액과 같은 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 혈액 투석이 필요한 병태를 비롯한 말기 신장 질환, 만성 신부전, 급성 신부전 및/또는 임의의 단계의 신부전에 기인하는 고인산혈증, 높은 혈장 인 수치를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명을 이용한 이러한 병태의 임상적 관리는 이러한 병태와 관련된 합병증, 예컨대 이차성 갑상선 기능 항진증, 연조직 석회화, 골이영양증, 고칼슘혈증, 부갑상선 기능 항진 감소, 심혈관계 이환 또는 사망, 신성 골이영양증 및/또는 저항성 칼슘 형성(칼시필락시스)을 개선하는 데 도움이 될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 3가 철 물질을 제조하는 단계 및 이것이 포스페이트에 결합할 수 있는지 또는 어느 정도까지 결합할 수 있는지를 판단하기 위해 테스트하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 이 방법은
(a) 반응 매질 중에 Fe3+ 및 카복실산 리간드(예를 들어, 아디프산) 및 임의의 추가의 리간드 또는 다른 성분들을 포함하는 용액을, 성분들이 용해될 수 있는 제1 pH(A)에서 혼합하는 단계;
(b) 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질의 고체 침전물 또는 콜로이드가 형성될 수 있도록 pH(A)를 제2 pH(B)로 변경하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 제조된 고체의 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질을 분리하고, 경우에 따라 건조 및/또는 제제화하는 단계
를 포함할 수 있다.
아래에서는 본 발명의 실시형태를 첨부된 도면과 실시예를 참조하여 예를 들어 비한정적으로 설명하고자 한다.
도 1: 출발 용액 중의 철 총량의 비율(%)로서 나타낸, pH가 증가함에 따른 FeOH Ad100 침전의 발생. 완전 침전상 및 응집상은 pH 4.5에서 얻어진다.
도 2: (a) 시험관내 포스페이트 결합. 수산화철이 상기에 기재된 바와 같이 리간드 변형되는 경우(예를 들어, FeOH Ad100), 비변형 페리하이드라이트(Fe(OH)3) 또는 레나겔(Renagel)(폴리알릴아민 하이드로클로라이드)에 비해 명백히 우수한 포스페이트 결합이 관찰되고, 효과적이나 잠재적 독성이 있는 란탄 카보네이트와 적어도 등가이다. 게다가, 선택된 리간드는 다른 것, 예를 들어 히스티딘에 비해 유익하며, 히스티딘은 아디페이트와는 달리 포스페이트 결합의 현저한 증가를 유도하지 못한다(즉, FeOH His100 대 Fe(OH)3). 흰 막대는 pH 3이고, 회색 막대는 pH 5이다. (b) 시험관내 포스페이트 결합의 두 번째 예: pH 3(흰색), pH 5(회색) 및 pH 7(흑색). FeOH Ad100 SiO2(즉, 실리케이트 변형 FeOH Ad100)의 유효성 역시 도시된다. 양 도면[(a) 및 (b)]에서, 용액은 10 mM 포스페이트였고, 사용된 결합제의 양은 총 부피 20 ml 중 53.6 mg이었다. 이들 실험에서는, 모두 순차적으로 결합제를 낮은 pH에 60분 동안 노출시킨 후 높은 pH(여러 pH)에 60분 동안 노출시켰다.
도 3: 란탄 카보네이트는 FeOH Ad100 및 FeOH Ad100 SiO2와는 달리 저 pH '사전 컨디셔닝'이 이루어진 경우에만 유효한 것으로 나타난다. 실험 조건은, 포스페이트 결합제를 순차적이 아니라 단지 pH 5의 포스페이트 용액에 노출시킴으로써 높은 pH에서 결합제의 산성(위) 사전 컨디셔닝이 일어나지 않은 것을 제외하고는 도 2a 및 2b에서와 같았다.
도 4: pH 1.2에서의 FeOH Ad100(◆), FeOH Ad100 SiO2(▲) 및 비변형 2-라인 페리하이드라이트(■)의 용해 프로파일. 방법론에 관한 상세한 설명은 재료 및 방법 참조.
도 5: 새로 제조된 FeOH Ad100의 입도(a); 건조 후 FeOH Ad100의 입도(b); 및 기본 분쇄 후 FeOH Ad100의 입도(c).
도 6: FeOH Ad100의 적외선 분석.
도 7: FeOH Ad100 SiO2의 적외선 분석.
도 8: 참조를 위한 비변형 페리하이드라이트(Fe(OH)3)의 적외선 분석.
도 9: 참조를 위한 비변형 아디프산의 적외선 분석.
도 10: (a) FeOH Ad100의 1차 입자(미소결정)는 분말의 고해상도 TEM 이미지에서 2∼3 nm의 어둡고 얼룩덜룩한 입자로서 보여지고 비변형 페리하이드라이트(도시되지 않음)보다 결정도가 적은 것으로 나타난다. (b) 기본적 페리하이드라이트 유사 구조는 전자 회절로부터 2.5Å 및 1.5Å의 평면 간격을 두는 것으로 명백히 나타난다. (c) EDX 스펙트럼은 FeOH Ad100의 주요 원소가 C, 0 및 Fe이며, Cl(∼1.4 at.%), K(∼1.2 at.%) 및 가능하게는 Na로부터 약간의 기여가 있음을 보여준다. Cu 시그널은 지지체 그리드에 기인한 것이다.
도 11: 식사와 FeOH Ad100 또는 위약을 섭취한 후의 13명의 지원자로부터의 평균(SEM) 뇨중 인 배설량(mg, 8시간).
도 12: 다양한 리간드 변형 수산화제2철의 시험관내 포스페이트 결합. 용액은 10 mM 포스페이트였고, 사용된 결합제의 양은 총 부피 80 ml 중 214 mg이었다. 결합제를 모두 순차적으로 먼저 낮은 pH에 60분 동안 노출시킨 후, 높은 pH(여러 pH)에 60분 동안 노출시켰다.
도 13: 다양한 리간드 변형 3가 철 옥소-하이드록시드의 시험관내 포스페이트 결합. 상이한 양의 결합제를 포스페이트 대 철의 몰비가 1:1, 1:3 및 1:10이 되도록 10 mM 포스페이트 용액에 첨가하였다. 포스페이트 결합은 37℃에서 120분 동안 이루어졌다.
도 14: 상이한 제조 방법을 이용하여 회수한 FeOH Ad100의 시험관내 포스페이트 결합. 용액은 10 mM 포스페이트였고, 사용된 결합제의 양은 총 부피 80 ml 중 214 mg이었다. 결합제를 모두 순차적으로 먼저 낮은 pH에 60분 동안 노출시킨 후, 높은 pH(여러 pH)에 60분 동안 노출시켰다(ND = 측정하지 않음).
금속 이온(M)
고체의 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질의 제조 및 특징 분석은 본 발명자들의 선행 출원인 2008년 2월 6일에 출원된 PCT/GB2008/000408(WO 2008/096130)에 개시되어 있다. 본원에 개시된 포스페이트 결합 물질을 형성하는 데 사용되는 3가 철(Fe3+)을 포함하는 것들을 비롯한 이들 물질은 식 (MxLy(OH)n)[식 중, M은 하나 이상의 금속 이온을 나타냄]으로 나타낼 수 있다. 일반적으로, 금속 이온은 원래 염의 형태로 존재하다가, 물질의 제조 시 용해되어 리간드(L)와의 폴리 옥소-하이드록시 공착물을 형성하도록 유도된다. 일부 실시형태에서, 상기 금속 이온은, 금속 이온의 조합이 존재하는 것이나, Fe2+와 같은 다른 산화수의 철을 비롯한 금속 이온이 아니라, 실질적으로 3가 철(Fe3+)을 포함한다. 바람직하게는, 사용된 리간드의 일부는 정규 M-L 결합을 통해 고체상으로 도입되는데, 즉, 리간드(L) 전부가 벌크 물질에 단순히 트랩되거나 흡착되는 것이 아니다. 이 물질 내의 금속 이온의 결합은 적외선 분광분석법과 같은 물리적 분석 기법을 이용하여 측정할 수 있으며, 이때 스펙트럼은 금속 이온과 리간드(L) 사이의 결합의 특징적인 피크뿐만 아니라 상기 물질 내에 존재하는 M-O, O-H와 같은 다른 결합과 리간드 종(L) 내의 결합의 특징적인 피크를 가질 것이다. 본원에 개시된 포스페이트 결합제는 물질이 사용되는 조건 하에서 생체적합성인 조성물을 제공하도록, 예를 들어 전신 독성을 보이는 경향이 있거나 포스페이트에 특이적이지 않은 결합 특성을 갖는 선행 기술 포스페이트 결합 조성물의 단점 중 일부를 개선하기 위해 3가 철(Fe3+)을 사용한다.
배경 기술에 의하면, 당업계에서는 철 옥시드, 하이드록시드 및 옥소-하이드록시드는 Fe와 0 및/또는 OH로 이루어지는 것으로 주지되어 있으며, 본 특허 출원에서는 철 옥소-하이드록시드라 총칭하고 이는 당업계에 공지되어 있다. 상이한 철 옥소-하이드록시드는 상이한 구조와 원소 조성을 가지며, 이는 그 물리화학적 특성을 결정하게 된다(문헌[Cornell & Schwertmann, The Iron Oxides Structure, Properties, Reactions, Occurrence and Uses. 2nd ed, 1996, VCH Publishers, New York] 참조). 예를 들어, 아카게네이트(Akageneite)(β- 또는 베타-철 옥소-하이드록시드)는 그 고유 구조에 클로라이드 또는 플루오라이드를 포함하고, 방추형 또는 막대형의 결정을 형성한다. 마그헤마이트(Maghemite)(γ- 또는 감마-철 옥시드)는 양이온 부족 부위를 포함하고 일반적으로 강자성의 특성을 나타낸다. 이 물질은 입방 결정을 생성하는 경향이 있다. 페리하이드라이트는 아카게네이트 및 마그헤마이트보다 낮은 구조 정렬도를 나타내고 구형 결정을 생성하는 철 옥소-하이드록시드 물질의 또 다른 예이다. 본원에 개시된 실험은 FeOH Ad100과 같은 본원에 개시된 포스페이트 결합제가 바람직하게는 페리하이드라이트 유사 구조를 가지고, 바람직하게는 2-라인 페리하이드라이트와 일치하는 구조를 갖는다는 것을 입증한다. 예를 들어, 당업자는 회절 기법, 바람직하게는 전자 현미경의 샘플에 충돌하는 전자가 물질의 1차 입자의 내부 정렬을 반영하는 방식으로 산란되는 기법인 전자 회절을 이용하여 물질이 2-라인 페리하이드라이트 구조를 갖는지, 철 옥소-하이드록시드의 다른 형태와는 달리 2-라인 페리하이드라이트의 스펙트럼과 유사한 스펙트럼을 생성하는지를 평가할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 전자 현미경으로 관찰할 때 본 발명의 포스페이트 결합제 입자의 크기 및 모폴로지는 2-라인 페리하이드라이트의 것과 유사하다. 그러나, 전자 연구에 의하면 1차 입자의 크기, 모폴로지 및 원자 정렬이 2-라인 페리하이드라이트의 것과 유사한 것으로 나타나지만, 이 물질은 2-라인 페리하이드라이트가 아니라, 오히려 그의 리간드 변형 형태라는 점에 주목해야 한다. 이는, 첫째, 본원에서 청구하는 물질이 비변형 2-라인 페리하이드라이트에 비해 일관되고 현저하게 포스페이트 결합능 향상을 보인다는 것을 입증하는 시험관내 포스페이트 결합 연구로부터 명백하다. 둘째, 용해 연구는 산성 pH, 일반적으로 pH 1.2 이하에서, 본 발명의 물질은 2-라인 페리하이드라이트에서는 관찰되지 않는 물리화학적 파라미터인 빠른 용해를 나타낸다는 것을 보여준다.
유사하게, 본 발명의 물질은 위장관에서 식후에 경험할 수 있는 pH 범위, 예를 들어 pH 3∼7에서 2-라인 페리하이드라이트보다 포스페이트 결합능이 현저히 더 큰 것이 바람직하다. 포스페이트 결합을 측정하기 위한 예시적인 분석법은 실시예 2.1에 기재하였는데, 여기에서는 등질량의 페리하이드라이트(예를 들어, 53.6 mg) 또는 비교용으로 사용되는 임의의 다른 결합제 및 본 발명의 포스페이트 결합제를 이들이 생리학적 조건 하에 결합할 수 있는 포스페이트 비율(%)을 측정하기 위해 분석하였다. 일반적으로, 상기 분석법에서 사용되는 물질의 질량은 20 mL의 분석 용량에서 10 mg∼80 mg일 수 있다. 그 결과는 페리하이드라이트가 10 mM 포스페이트 용액의 포스페이트의 약 30%에 결합한다는 것을 보여준다. 이와는 달리, 본 발명의 포스페이트 결합제는 포스페이트의 50% 이상, 더 바람직하게는 60% 이상, 더 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 80%∼85% 또는 그 이상에 결합하는 것이 바람직하며, 이는 비변형 페리하이드라이트와 비교하여 본 발명의 포스페이트 결합제의 특성이 현저히 개선되었음을 예증한다.
적외선 분석은, 2-라인 페리하이드라이트와는 달리, 본원에서 청구된 물질이 부가된 리간드(즉, 특정 실시예에서는 아디페이트)의 존재와 일치하는 결합을 나타낸다는 것을 보여준다.
요약하면, 본 발명의 포스페이트 결합 물질의 구조는 바람직하게는 2-라인 페리하이드라이트에 기초하고 있으나, 이것이 현저히 다르고 신규한 특성을 갖도록 화학적으로 변형되었다. 따라서, 본 발명의 물질은, TEM 화상 분석 및/또는 전자 회절을 이용하여 측정할 때, 2-라인 페리하이드라이트와 일치하는 구조는 갖는 것으로 기재할 수 있다(실시예 참조).
또한, 본원에 개시된 3가 철 조성물과 비교하여, 정규 결합의 존재는, 미립자 결정질 β-철 옥소-하이드록시드(아카게네이트)가 말토스로부터 형성된 당 외피에 의해 둘러싸여, 단순히 나노 수준의 철 옥소-하이드록시드와 당의 혼합물이 되는 "철 폴리말토스"(말토퍼(Maltofer))와 같은 다른 생성물로부터 본 발명의 물질을 구별하는 데 도움이 되는 한 측면이다[Heinrich (1975); Geisser and Mueller (1987); Nielsen et al (1994; 미국 특허 제3,076,798호); US 2006/0205691]. 또한, 본 발명의 물질은 비화학량론적 리간드 도입에 의해 변형된 금속 폴리 옥소-하이드록시 종이며, 따라서 당업계에 잘 알려진 다수의 금속-리간드 착물(예를 들어, WO 2003/092674, WO 2006/037449 참조)과 혼동해서는 안 된다. 이러한 착물은, 대체로 가용성이지만, 과포화 지점에서 용액으로부터 침전될 수 있으며(예를 들어, 트리말톨제2철, Harvey et al. (1998), WO 2003/097627; 시트르산제2철, WO 2004/074444 및 타르타르산제2철, Bobtelsky and Jordan (1947)), 경우에 따라, 심지어 하이드록실기의 화학량론적 결합을 포함할 수 있다(예를 들어, 수산화제2철 당류, 미국 특허 제3,821,192호). 금속-리간드 착물의 전하 및 기하학적 특성의 균형을 맞추기 위한 하이드록실기의 사용은 물론 당업계에 잘 알려져 있으나(예를 들어, 철-하이드록시-말레이트, WO 2004/050031), 본원에 기재된 고체의 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질과는 관련이 없다.
유사하게, WO 2008/071747은 불용성 및 가용성 탄수화물에 의해 안정화된 감마-철 옥시드-하이드록시드(마그헤마이트) 함유 포스페이트 흡착제에 관해 기재한다. 이 특허 문헌에 기재된 물질의 제조는 단지 물질의 물리적 지지체로서 작용하고 철 옥소-하이드록시드와 유의적으로 상호작용하지 않는 전분과 같은 불용성 탄수화물의 존재를 요한다. 이 특허 문헌에 기재된 물질의 제조는 또한 최종 제조 단계에서 수크로스와 같은 가용성 탄수화물의 선택적 첨가를 포함할 수 있다. 이 특허 문헌에 기재된 가용성 탄수화물 첨가의 유일한 목적은 물질의 경시 변화(ageing)로 인한 상 변화를 방지하는 것이다. 이와는 대조적으로, 본 발명의 3가 철 조성물은 바람직하게는 2-라인 페리하이드라이트 유사 구조를 가지며, 지지체 물질로서 불용성 탄수화물을 이용하지 않고/않거나, 가용성 탄수화물을 이용하여 출발 물질의 특성을 변경하지 않는다.
본원에서 사용된 물질의 1차 입자는 변형이 없다면 금속 옥시드 코어 및 금속 하이드록시드 표면을 가지며, 상이한 분야에서 금속 옥시드 또는 금속 하이드록시드로 지칭될 수 있다. '옥소-하이드록시' 또는 '옥소-하이드록시드'란 용어의 사용은 옥소 또는 하이드록시 기의 비율을 참조하지 않고 이러한 사실을 인정하는 것으로 의도된다. 따라서, 하이드록시-옥시드도 동등하게 사용될 수 있다. 상기에 기재한 바와 같이, 본 발명의 물질은 금속 옥소-하이드록시드의 1차 입자 수준에서 1차 입자의 구조로 도입되는 리간드(L)의 적어도 일부에 의해 변형되어, 즉, 리간드(L)에 의해 1차 입자의 도핑 또는 오염이 초래된다. 이는, 1차 입자의 구조가 그와 같이 변경되지 않은, 철 당류 착물과 같은 금속 옥소-하이드록시와 유기 분자의 나노 혼합물의 형성과 대비될 수 있다.
본원에 기재된 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질의 1차 입자는 침전이라 불리는 공정에 의해 제조된다. "침전"이란 용어는 대개 침강 또는 원심분리에 의해 용액으로부터 분리되는 물질이 응집체를 형성하는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 여기서, "침전"이란 용어는, 미립자이든지 나노미립자이든지 간에(콜로이드이든지 서브콜로이드이든지 간에), 응집되지는 않으나 현탁액 중에 불용성 부분으로서 남는 고체 물질 및 상기에 기재된 응집체를 비롯한 모든 고체상 물질의 형성을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 후자의 고체 물질은 수화 미립자 고체라 칭해질 수도 있다.
본 발명은, 임계 침전 pH 이상에서 일반적으로 형성되는 중합체 구조를 갖는 변형 금속 옥소-하이드록시드에 관한 것일 수 있다. 본원에서 사용될 때, 이는 물질의 구조가 규칙적으로 반복되는 단량체 단위를 갖는다는 엄격한 의미의 중합체임을 나타내는 것으로 간주되어야 하는 것은 아닌데, 그 이유는 언급한 바와 같이, 리간드 도입이 우연의 일치를 제외하고는 비화학량론적이기 때문이다. 리간드 종은 고체상 정렬에 있어서의 변화를 초래하는 옥소 또는 하이드록시 기의 치환에 의해 고체상 구조로 도입된다. 몇몇 경우, 예를 들어 본원에 예시된 3가 철 물질의 제조에서는, 리간드 종(L)이 고체상 물질의 전체 정렬을 감소시키는 방식으로 리간드 분자에 의해 옥소 또는 하이드록시 기가 치환되는 것에 의해 고체상 구조로 도입될 수 있다. 이것은 여전히 전체 형태로서는 하나 이상의 재현성 있는 물리화학적 특성을 갖는 고체의 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질을 생성하지만, 이 물질은, 예를 들어, 상응하는 금속 옥소-하이드록시드의 구조에 비해 하나 이상의 비결정성을 갖는다. 더 무질서한 또는 무정형 구조의 존재는 당업계에 주지된 기법을 이용하여 당업자가 쉽게 확인할 수 있다. 예시적 기법 중 하나는 투과 전자 현미경법(TEM)이다. 고분해능 투과 전자 현미경법은 물질의 결정질 패턴을 시각적으로 평가할 수 있게 한다. 이것은 1차 입자 크기 및 구조(예컨대, d-간격)가 비결정질 물질과 결정질 물질 사이의 분포에 관한 어느 정도의 정보를 제공한다는 것을 보여줄 수 있으며, 물질이 2-라인 페리하이드라이트 유사 구조와 일치하는 구조를 보유한다는 것을 보여준다. 이 기법을 이용할 때, 상기에 기재된 화학작용은 리간드가 도입되지 않은 상응하는 물질에 비해 본 발명에 기재된 물질의 비결정상을 증가시킨다는 것이 명백하다. 이는 특히, 고각 고리 암시야 수차 보정 주사 투과 전자 현미경을 이용할 경우, 해상도를 유지한 상태에서 얻어진 하이 콘트라스트로 인하여, 물질의 표면뿐만 아니라 1차 입자의 벌크를 가시화할 수 있음으로 인하여 명백히 확인할 수 있다.
본 발명의 물질의 재현성 있는 물리화학적 특성 또는 특징은 물질이 사용되는 용도에 따라 달라진다. 본 발명을 이용하여 유용하게 조절할 수 있는 특성의 예로는 용해도(속도, pH 의존도 및 pM 의존도), 탈응집, 흡착 및 흡수 특성, 반응성-비활성, 융점, 온도 저항성, 입자 크기, 자성, 전기적 특성, 밀도, 광 흡수/반사 특성, 경도-연성, 색 및 캡슐화 특성을 들 수 있다. 보충제, 강화제(fortificant) 및 광물 치료제 분야와 특히 관련이 있는 특성의 예로는 용해 프로파일, 흡착 프로파일 또는 재현성 있는 원소 비 중 하나 이상으로부터 선택되는 물리화학적 특성이 있다. 이와 관련하여, 반복 실험이 바람직하게는 ±10%, 더 바람직하게는 ±5%, 더욱 더 바람직하게는 ±2% 한계의 표준 편차 내에서 재현성이 있다면, 특성 또는 특징은 재현성 있다고 할 수 있다. 본 발명에 있어서, 포스페이트 결합 물질은 바람직하게는 재현성 있는 포스페이트 결합 특성 및/또는 용해 프로파일을 갖는다. 상기에 언급되고 섹션 2.1에 예시된 생리학적 포스페이트 결합 분석법 이외에, 포스페이트 결합 친화력 또는 결합능, 또는 용해 프로파일과 같은 본 발명의 물질의 추가적인 특성들도 본원에 개시된 기법을 이용하여 측정할 수 있다(예를 들어, 섹션 2.2 및 3 참조). 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 포스페이트 결합제의 결합능(K2)은 결합제 g당 1.5 mmol P 이상, 더 바람직하게는 결합제 g당 2.0 mmol P 이상, 가장 바람직하게는 결합제 g당 2.5 mmol P 이상이다.
고체의 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질의 용해 프로파일은 상이한 공정 단계에 의해, 즉 탈응집과 용해에 의해 나타낼 수 있다. "용해"란 용어는 물질이 고체로부터 가용상으로 이행하는 것을 설명하기 위해 사용된다. 더 구체적으로, 탈응집은 물질이 고체 응집상으로부터 수화상(가용상과 수화 미립자상을 합한 것)(즉, 용액상과 현탁액상을 합한 것)으로 이행하는 것을 설명하기 위해 사용된다. 따라서, "용해"란 용어는 탈응집에 비하여 임의의 고체상(응집상 또는 수화상)으로부터 가용상으로 이행하는 것을 보다 구체적으로 나타낸다.
리간드(L)
고체상 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 종은 식 (MxLy(OH)n)으로 표시되며, 식 중, L은, 고체상 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질로 도입될 수 있는, 처음에는 그 양성자화 또는 알칼리 금속 형태로 존재하는 것과 같은 하나 이상의 리간드 또는 음이온을 나타낸다. 본원에 기재된 물질에서, 리간드 중 하나 이상은 카복실산 리간드 또는 이의 이온화 형태(즉, 카복실레이트 리간드), 예컨대 아디프산 또는 아디페이트이다. 바람직하게는, 상기 리간드는 디카복실산 리간드이고, 식 HOOC-R1-COOH(또는 이의 이온화 형태)(식 중, R1은 임의로 치환된 C1-10 알킬, C1-10 알케닐 또는 C1-10 알키닐 기임)로 나타낼 수 있다. 일반적으로, R1이 C1-10 알킬기이고, 더 바람직하게는 C2-6 알킬기인 리간드를 사용하는 것이 바람직하다. R1 기에 대한 바람직한 선택적 치환기는, 예를 들어 말산 내에 존재하는 하나 이상의 하이드록실기를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, R1 기는 직쇄 알킬기이다. 카복실산 리간드의 더 바람직한 군은 아디프산(또는 아디페이트) , 글루타르산(또는 글루타레이트), 피멜산(또는 피멜레이트), 숙신산(또는 숙시네이트) 및 말산(또는 말레이트)를 포함한다. 카복실산 리간드가 산으로서 존재하는지 부분 또는 완전 이온화 형태이고 카복실레이트 음이온 형태로 존재하는지는 물질이 제조 및/또는 회수되는 pH, 제조 후 처리 또는 제제화 단계의 이용 여부, 리간드가 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질 내로 도입되는 방식 등의 다양한 인자에 따라 달라진다. 일부 실시형태에서, 물질이 일반적으로 pH 4 초과에서 회수되기 때문에 리간드의 적어도 일부는 카복실레이트 형태로 존재하고, 리간드와 양으로 하전된 철 사이의 상호작용은 음으로 하전된 카복실레이트 이온의 존재에 의해 크게 증강된다. 불확실함을 피하기 위해, 본 발명에 따른 카복실산 리간드의 사용은 이러한 모든 가능성, 즉, 카복실산으로서 존재하는 리간드, 비이온화 형태로 존재하는 리간드, 부분 이온화 형태로 존재하는 리간드(예를 들어, 리간드가 디카복실산일 경우) 또는 카복실레이트 이온으로서 완전 이온화된 리간드 및 이들의 혼합물을 망라한다.
일반적으로, 리간드는, 예를 들어 리간드(들)가 도입되지 않은 폴리 옥소-하이드록실화 금속 이온 종과 비교하여, 고체 물질의 물리화학적 특성을 변경하는 것을 돕기 위해 고체상 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질에 도입된다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 리간드(L)는 또한 약간의 완충능을 가질 수 있다. 본 발명에서 이용될 수 있는 리간드의 예로는 아디프산, 글루타르산, 타르타르산, 말산, 숙신산, 아스파르트산, 피멜산, 시트르산, 글루콘산, 락트산 또는 벤조산과 같은 카복실산; 말톨, 에틸 말톨 또는 바닐린과 같은 식품 첨가제; 비카보네이트, 설페이트 및 포스페이트와 같은 리간드 특성을 갖는 '전형적 음이온'; 실리케이트, 보레이트, 몰리브데이트 및 셀레네이트와 같은 광물 리간드; 트립토판, 글루타민, 프롤린, 발린 또는 히스티딘과 같은 아미노산; 및 폴레이트, 아스코르베이트, 피리독신 또는 니아신 또는 니코틴아미드와 같은 영양소에 기초한 리간드를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 일반적으로, 당업계에서 리간드는 용액 중의 특정 금속 이온에 대해 높은 친화력을 갖거나 단지 낮은 친화력을 갖는 것으로 충분히 인정되거나, 또는 일반적으로 특정 금속 이온에 대한 리간드로 전혀 인정되지 않을 수 있다. 그러나, 본 발명자들은, 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질에서, 리간드가 용액 중에서의 명백한 활성 부재에도 불구하고 역할을 할 수 있다는 것을 알게 되었다. 일반적으로, 금속 이온에 대한 친화력이 다른 2종의 리간드가 이들 물질의 제조에 사용되나, 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 리간드도 특정 용도에 유용할 수 있다.
다수의 용도에 있어서, 리간드는 이용되는 조건 하에서 생물학적으로 적합해야 하고 일반적으로 반응 지점에서 고립 전자쌍을 갖는 하나 이상의 원자를 가져야 한다. 리간드는 음이온, 약한 리간드 및 강한 리간드를 포함한다. 리간드는 반응 중에 약간의 고유 완충능을 가질 수 있다. 특정 이론에 구속되기를 원하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 리간드가 2 가지 이상의 상호작용 방식을 갖는다고 생각한다: (a) 옥소 또는 하이드록시 기의 치환과, 그로 인한 물질 내에서의 대체로 공유결합적 특성에 의한 도입 및 (b) 비특이적 흡착(이온쌍 형성). 이러한 두 가지 방식은 상이한 금속-리간드 친화력과 관련이 있는 것으로 생각된다(즉, 전자에 대해서는 강한 리간드, 후자에 대해서는 약한 리간드/음이온). 2종의 리간드가 물질의 용해 특성을 조절함에 있어서 상승적으로 작용하고, 이로 인해 아마도 물질의 다른 특성을 결정함에 있어서 상승적으로 작용한다는 본 발명자들의 지금까지의 연구에 대해서는 몇 가지 증거가 있다. 이 경우, 2종의 리간드 유형이 사용되고 적어도 1종(타입(a))은 물질 내에서 금속 결합을 나타낸다는 것이 입증 가능하다. 리간드 효율, 아마도 특히 타입(b) 리간드에 대한 리간드 효율은 시스템, 특히 전해질의 다른 성분들에 의해 영향을 받을 수 있다.
금속 이온(들) 대 리간드(들)(L)의 비는 또한 물질의 특성을 변경하기 위해 본원에 개시된 방법에 따라 변경될 수 있는 고체상 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 철 물질의 파라미터이다. 일반적으로, M:L의 유용한 비는 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 및 1:1 내지 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 또는 1:10이다.
포스페이트 결합제의 제조 및 처리
일반적으로, 본 발명의 포스페이트 결합제는
(a) 반응 매질 중에 Fe3+ 및 카복실산 리간드와, 경우에 따라 임의의 추가의 리간드 또는 다른 성분들을 포함하는 용액을, 성분들이 용해될 수 있는 제1 pH(A)에서 혼합하는 단계;
(b) 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질의 고체 침전물 또는 콜로이드가 형성될 수 있도록 pH(A)를 제2 pH(B)로 변경하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 제조된 고체의 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질을 분리하여, 경우에 따라 건조 및/또는 제제화하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
이용될 수 있는 조건의 예로는 2.0 미만인 제1 pH(A) 및 3.0∼12.0, 바람직하게는 3.5∼8.0, 더 바람직하게는 4.0∼6.0인 제2 pH(B)를 이용하고, 실온(20∼25℃)에서 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 단계 (a)에서, 용액이 20∼100 mM의 Fe3+ 및 50∼250 mM의 적절한 카복실산 리간드, 더 바람직하게는 약 40 mM의 Fe3+ 및 약 100 mM의 리간드를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 리간드는 아디프산이다.
그 후, 후보 물질의 분리한 다음, 물질을 특징 분석하거나 테스트하는 하나 이상의 단계를 수행할 수 있다. 예를 들어, 포스페이트 결합 물질의 테스트는, 물질의 하나 이상의 특성, 그 중에서도 특히 그 용해 프로파일 및/또는 하나 이상의 포스페이트 결합 특성을 측정하기 위해 시험관내 또는 생체내에서 수행할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 상기 방법은, 예를 들어, 적정 과정을 통해 화학적으로, 또는 예를 들어 미분화 과정을 통해 물리적으로 3가 철 조성물의 최종 입도를 변경하고/하거나, 예를 들어 피험체에 투여하기 위한 최종 조성물을 제조하는 도중에 하나 이상의 추가 처리 단계에 3가 철 포스페이트 결합제를 적용하는 것을 포함할 수 있다. 추가 단계의 예로는 세척, 원심분리, 여과, 분무건조, 동결건조, 진공건조, 오븐건조, 투석, 분쇄, 과립화, 캡슐화, 타정, 혼합, 압축, 나노사이징 및 미분화를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 추가적인 단계는 물질의 초기 제조 단계와 이 물질을 의약으로서 제제화하는 임의의 후속 단계 사이에 수행할 수 있다. 이러한 추가적인 제조 후 조작 단계는 물질을, 예를 들어 물 또는 니코틴아미드 등의 추가의 리간드를 함유하는 용액으로 세척하는 단계를 포함할 수 있으며, 본 발명자들은 불순물을 제거하거나 도입된 리간드를 추가의 리간드로 대체함으로써 물질의 Fe3+ 함량 및 그 포스페이트 결합능을 증가시키고/시키거나 추가의 리간드의 존재로 인하여 하나 이상의 추가의 특성을 갖는 물질을 제공할 수 있다는 것을 발견하였다. 그 효과는 실시예에서 입증되며 하기 섹션에서 추가로 고찰된다.
하이드록시 및 옥소 기
본 발명은 폴리 옥소-하이드록시 물질의 형성에 있어서 하이드록시 표면 기 및 옥소 가교결합(bridging)을 제공할 수 있는 농도로 하이드록시드 이온을 형성하는 임의의 방법을 이용할 수 있다. 예로는, ML 혼합물 중의 [OH]를 증가시키기 위해 첨가되는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 중탄산나트륨과 같은 알칼리 용액, 또는 ML 혼합물 중의 [OH]를 감소시키기 위해 첨가되는, 무기산 또는 유기산과 같은 산 용액을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 포스페이트 결합 조성물을 제조하는 데 이용되는 조건은 침전물의 물리화학적 성질을 조절하거나 또는 다른 방식으로 그 수집, 회수 또는 1종 이상의 부형제와의 제제화를 촉진하기 위해 조정될 수 있다. 이 조건은 응집의 의도적 억제, 또는 후에 물질 특성에 영향을 주기 위해 이용되는 건조 또는 분쇄 단계를 포함할 수 있다. 그러나, 이것들은 용액상으로부터의 고체 추출을 위한 임의의 이같은 시스템에 대한 일반 변수이다. 침전된 물질을 분리한 후, 사용하기 전 또는 후속 제제화 전에 이 물질을 경우에 따라 건조시킬 수 있다. 그러나, 건조된 생성물은 약간의 물을 함유할 수 있고, 수화된 고체상 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질의 형태가 될 수 있다. 당업자에게는, 고체상의 회수를 위한 본원에 기재된 임의의 단계에서, 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질과 혼합되나 1차 입자를 변경하지 않고 물질의 목적 기능을 위한 제제화를 최적화하기 위해 사용되는 부형제를 첨가할 수 있다는 것이 명백할 것이다. 그러한 부형제의 예로는 당지질, 인지질(예를 들어, 포스파티딜 콜린), 당 및 다당류, 당 알코올(예를 들어, 글리세롤), 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌글리콜(PEG)) 및 타우로콜산을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
다른 실시형태에서, 추가의 리간드가 물질 내로 도입될 수 있도록 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질을 제조하기 위한 반응에 추가의 리간드를 포함시킬 수 있다. 이러한 방식으로 포함될 수 있는 리간드의 예로는 포스페이트 흡수 억제제, 및/또는 예를 들어 피험체에 포스페이트 결합 물질을 투여할 때 발생할 수 있는 잠재적인 위 부작용을 개선하기 위해, 장 점막 보호 등의 부가적인 치료적 또는 생리학적 특성을 제공할 수 있는 물질을 포함한다. 대안적으로 또는 부가적으로, 포스페이트 흡수 억제제 및/또는 위 부작용을 개선할 수 있는 물질은 고체의 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질과 함께 조성물로 제제화될 수 있다. 즉, 하기 섹션에서 기재하는 물질과 혼합될 수 있다.
예를 들어, 포스페이트 흡수 억제제는 당업계에 주지되어 있고, 니코틴아미드, 니아신 또는 US 2004/0019113, US 2004/0019020 및 WO 2004/085448에 기재된 억제제를 포함한다. 위 부작용을 개선할 수 있는 물질의 예로는 레티놀 및/또는 리보플라빈을 포함한다(문헌[Ma et al., J. Nutr. Sci., 138(10): 1946-50, 2008] 참조).
제제화 및 용도
본 발명의 고체상 물질은 포스페이트 결합 물질로서 사용하기 위해 제제화될 수 있으며, 시험관내 및/또는 생체내에서 고인산혈증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은, 본 발명의 1종 이상의 고체상 물질 이외에도, 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 완충제, 안정제 또는 당업자에게 주지된 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 비독성이어야 하고, 본 출원을 위한 고체상 물질의 효능을 크게 간섭하지 않아야 한다.
담체 또는 다른 성분의 정확한 성질은 조성물의 투여 방식 또는 경로와 관련될 수 있다. 이들 조성물은 위장관 전달, 특히 경구 및 비위관 전달; 주사를 비롯한 비경구 전달을 포함하나 이들에 한정되지 않는 다양한 전달 경로에 의해, 또는 이 목적을 위해 또는 주로 다른 목적을 위해 이용될 수 있으나 이러한 이익이 있는 보철을 비롯한 특정 부위에의 임플란트에 의해 전달될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 또한 섭취 전에 식품으로부터 포스페이트를 제거하기 위해, 또는 투석액, 혈장 및 전혈로부터 포스페이트를 선택적으로 제거하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 이 조성물은 혈액 투석 과정에서 포스페이트 제거를 향상시키기 위해 투석액에 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 약학 조성물은 정제, 캡슐제, 분말제, 겔제, 액제 형태, 스프링클제 또는 적절한 식품의 형태일 수 있다. 정제는 젤라틴 또는 보조제와 같은 고체 담체를 포함할 수 있다. 캡슐제는 장용 코팅과 같은 특수화된 특성을 가질 수 있다. 액체 약학 조성물은 일반적으로 물, 석유, 동물유 또는 식물유, 광유 또는 합성유와 같은 액체 담체를 포함한다. 생리식염액, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액 또는 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜도 포함될 수 있다. 본 발명의 고체의 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 3가 철 이온 물질이, 예를 들어 물질의 성분의 전달을 제어하기 위해 고체 형태로 유지되어야 할 경우, 그에 따라 제제의 성분을 선택할 필요가 있을 수 있으며, 예를 들어 이 경우 물질의 액체 제제가 제조된다. 물질이 식품과 함께 투여될 경우, 제제 성분은 포스페이트 결합제 물질과 상용성이 되고 적절한 물리화학적 특성 및 관능적 특성을 제공하도록 선택된다.
정맥내, 피부 또는 피하 주사, 또는 환부에의 주사를 위해서는, 활성 성분이 발열원을 포함하지 않고 적절한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용되는 수용액 또는 수현탁액의 형태가 된다. 당업자라면, 예를 들어 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 유산화 링거 주사액 등의 등장성 매체를 이용하여 적절한 용액을 충분히 제조할 수 있을 것이다. 필요에 따라 방부제, 안정제, 완충제, 항산화제 및/또는 다른 첨가제가 포함될 수 있다.
개체에게 투여하기 위한 본 발명에 따라 사용되는 물질 및 조성물은 바람직하게는 "예방적으로 유효한 양" 또는 "치료적으로 유효한 양"으로 투여되며(경우에 따라, 예방이 치료로 간주될 수도 있음), 이것은 개체의 임상 상태에 이익을 제공하기에 충분하다. 실제 투여량, 투여 속도 및 투여 시간 경과는 치료 대상 병태의 성질 및 중증도에 따라 달라진다. 예를 들어, 본 발명의 포스페이트 결합제는 환자당 1일 약 1∼20 g, 더 바람직하게는 환자당 1일 약 2∼10 g, 가장 바람직하게는 환자당 1일 3∼7 g의 양으로 투여될 수 있다. 치료 처방, 예를 들어 투여량 등의 결정은 일반 의사 및 기타 의학 박사의 책임 범위 내에 있으며, 일반적으로 치료 대상 질환, 개별 환자의 상태, 전달 부위, 투여 방법 및 의사가 알고 있는 다른 인자들을 고려한다. 상기에 언급된 기법 및 프로토콜의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins]에서 참조할 수 있다. 조성물은 치료 대상 병태에 따라 단독으로, 또는 다른 치료제와 함께 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본원에 개시된 포스페이트 결합제는 고인산혈증의 치료에 사용될 수 있다. 고인산혈증은 흔히 신장 질환에서, 특히 혈액 투석을 받고 있는 환자 및/또는 만성 또는 말기 신장 질환을 앓고 있는 환자에게서 발생한다. 서두에서 언급한 바와 같이, 고인산혈증의 현행 치료법은 많은 심각한 단점을 갖고 있는데, 가장 현저한 것은 선행 기술 조성물은 포스페이트에만 한정되지 않는 비특이적 작용 방식을 가지거나 부작용을 유발하거나 장기간 안전성 문제를 갖고 있다는 것이다.
본 발명의 조성물에 의해 치료될 수 있는 병태는 혈액 투석을 필요로 하는 병태를 비롯한 말기 신장 질환, 만성 신부전, 급성 신부전 및/또는 임의의 단계의 신부전에 기인하는 고인산혈증, 높은 혈장 인 수치를 포함한다. 본 발명을 이용한 이러한 병태의 임상적 관리는 이러한 병태와 관련된 합병증, 예컨대 이차성 갑상선 기능 항진증, 연조직 석회화, 골이영양증, 고칼슘혈증, 부갑상선 기능 항진 감소, 심혈관계 이환 또는 사망, 신성 골이영양증 및/또는 저항성 칼슘 형성을 개선하는 데 도움이 될 수 있다.
재료 및 방법
시험관내 포스페이트 결합 분석
a) 생리학적 농도에서의 포스페이트 결합
생리학적으로 관련된 농도인 10 mM의 포스페이트 및 0.9% NaCl을 포함하는 용액을 pH 3, pH 5, 마지막으로 pH 7로 조절하였다. 결합제의 질량은 일정하게 유지하였다. 포스페이트 결합 비율(%)은 하기 식에 따라 계산하였다:
포스페이트 결합 = (1-([P]t0-[P]ti)/[P]ti)×100
여기서, [P]t0은 초기 용액 중 인 농도이고, [P]ti는 상이한 시점에서의 여과액 중 인 농도이다.
b) 랭뮤어 등온선
랭뮤어 등온선은, 분석법이 생리학적 조건을 더 잘 모의할 수 있도록 하기 위해 시험관내 용액이 0.9% NaCl을 또한 포함하는 것을 제외하고는, 문헌[Autissier et al. (2007)]에서와 동일한 방법을 이용하여 얻었다. 이러한 랭뮤어 등온선은 pH 5에서 만들었고, 실험 조건은, 결합제의 질량을 13.4∼80.4 mg에서 변화시킨 것을 제외하고는 "생리학적 농도에서의 포스페이트 결합"에서의 조건과 유사하였다.
시험관내 위장관 소화 분석법
원소 철 60 mg과 등량인 소정량의 고체의 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 3가 철 이온 물질 또는 비변형 3가 철 옥소-하이드록시드를 합성 위액(2 g/L NaCl, 0.15 M HCl 및 0.3 mg/mL 돼지 펩신 50 mL)에 첨가하고 방사상으로 진탕시키면서 37℃에서 30분 동안 인큐베이트하였다. 그 후, 얻어진 위 혼합물 5 mL를 합성 십이지장액 30 mL(50 mM 비카보네이트 완충제(pH 9.5) 중 10 g/L의 판크레아틴 및 2 g/L의 NaCl을 함유함)에 첨가하였다. 최종 부피는 35 mL였고, 최종 pH는 7.0이었다. 이 혼합물을 방사상으로 진탕시키면서 37℃에서 60분 동안 인큐베이트하였다. 처리 과정 중 상이한 시점에 균질한 분액(1 mL)을 모아 13,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 응집체상과 수화 탈응집상을 분리하였다. ICPOES에 의해 상청액의 철 함량을 분석하였다. 실험 종료 시, 남은 용액을 4,500 rpm에서 15분 동안 원심분리하고, ICPOES에 의해 상청액의 Fe 함량을 분석하였다. 남은 물질(즉, 습윤 펠릿)의 질량을 기록하였다. 이 습윤 펠릿에 진한 HNO3를 첨가하여 새 질량을 기록하였다. 모든 펠릿이 용해될 때까지 튜브를 실온에 방치하였고, 분액을 수집하여 ICPOES로 분석하여, 탈응집/용해가 일어나지 않은 철 함량을 측정하였다. 습윤 펠릿 중 철과 상청액 중 철의 합량으로부터 출발량의 철을 계산하였다.
매 시점에 상청액 중 가용성 철과 수화 미립자 철을 구별하기 위해, 이 분획을 또한 한외여과하고(Vivaspin 3,000 Da 분자량 컷오프 폴리에테르설폰막 Cat. VS0192, 독일 괴팅엔 소재의 Sartorius Stedium Biotech GmbH 제품), ICPOES로 다시 분석하였다.
유도 결합 혈장 광학 방출 분광분석(ICPOES)
용액 또는 고체(습윤 고체를 포함함)의 철 및 인 함량을 JY2000-2 ICPOES (영국 스탠모어 소재의 Horiba Jobin Yvon Ltd. 제품)를 사용하여 철 특이 파장 259.940 nm, 인 파장 177.440 nm 및/또는 214.914 nm에서 측정하였다. 고체를 진한 HNO3로 소화하면서 분석 전에 용액을 1∼7.5% 질산에 희석하였다. 출발 철 함량과 분석법에 따라 가용상 중의 철 또는 고체상 중의 철 사이의 차이에 의해 용액 또는 고체상 중의 철의 비율(%)을 측정하였다.
입도 측정
마이크론 크기 입자의 크기 분포는 Hydro-μP 분산 유닛이 구비된 마스터사이저(Mastersizer) 2000(영국 맬버른 소재의 Malvern Instruments Ltd. 제품)을 사용하여 측정하고, 나노 크기 입자는 제타사이저 나노(Zetasizer Nano) ZS(영국 맬버른 소재의 Malvern Instruments Ltd. 제품)를 사용하여 측정하였다. 마스터사이저 측정은 샘플 전처리를 필요로 하지 않은 반면, 제타사이저 측정 전에 큰 입자를 제거하기 위해 원심분리가 필요하였다.
적외선 분석(IR)
파장 범위 4,000∼650 cm-1, 해상도 4 cm-1로 Nicolet Avatar 360 분광광도계가 구비된 DurasamplIR diamond ATR 부속물을 사용하여 IR 스펙트럼을 수집하였다. 분석은 영국 선버리 온 템스 소재의 ITS Testing Services(UK) Ltd.에 의해 수행되었다.
투과 전자 현미경법 및 에너지 분산 X선 분석(EDX)
먼저 분말을 메탄올에 분산시킨 후 구멍이 있는 표준 탄소 TEM 지지체 필름 상에 드롭 캐스팅하여 분말 샘플을 분석하였다. 분석은 영국 리즈 대학의 재료 연구소(Institute for Materials Research)에서 수행되었다.
FeOH Ad100의 포스페이트 결합을 평가하기 위한 탐색적 인간 연구
경구 철 보충 후 산화적 손상 및 항산화 상태의 마커 평가 연구의 일부로서, 식사(781.5 mg의 인(P) 함유)가 제공될 때 식이 중 포스페이트(PO4) 결합이 본 발명의 포스페이트 결합제(893 mg)에 대해 관찰될 수 있는지를 확인하기 위한 연구를 수행하였다. 요약하면, 13명의 지원자 각자에게 위약 또는 포스페이트 결합제 또는 황산제1철과 함께(이들은 무작위 순서로 제공됨) 인 함량이 많은 아침식사를 제공하였다. 뇨는 식전(1회 배설뇨), 식후 0∼3시간째(식사로부터 유래된 뇨 포스페이트는 거의 또는 전혀 없는 것으로 예상됨) 및 식후 3∼8시간째(흡수된 포스페이트의 약 45%가 식사로부터 유래된 것으로 예상됨)에 수집하였다.
결과
1. 포스페이트 결합제의 제조
대체로, 본원에 기재된 포스페이트 결합제는, 적어도 가용성 3가 철 및 1종 이상의 리간드를 함유하는 산성 용액(일반적으로 pH 2.5 미만)을 완전히 또는 부분적으로 중화시켜 제조하였다. 그 후, 적당한 pH(일반적으로 pH 3.5 초과)에 도달되자 리간드 변형 옥소-하이드록시드 물질이 형성되었으며, 이것을 다양한 방법(예를 들어, 원심분리)을 이용하여 회수할 수 있었다. 이하에 기재하는 포스페이트 결합제 제조는 세척과 같은 임의의 제조 후 조작을 포함하지 않는다는 점에 주목한다.
1.1 FeOH Ad100
ddH2O 400 mL를 포함한 500 mL 용량의 비커에, 4.5 g의 KCl 및 7.3 g의 아디프산을 첨가하였다. 이 혼합물을, 모든 성분들이 용해될 때까지 교반하였다. 그 후, 3가 철 용액 100 mL를 첨가하였다(ddH2O 100 mL 중 200 mM의 FeCl3ㆍ6H2O, 1.7 mL의 진한 HCl). 이 용액 중 철의 최종 농도는 40 mM이었고, KCl은 0.9% w/v였다. 3가 철이 첨가된 최종 용액의 pH는 대체로 2 미만, 일반적으로 약 1.5였다. pH 4.5±0.2가 될 때까지 일정 속도로 교반하면서 이 혼합물에 NaOH를 적가하였다(ddH2O 중에서 제조된 5 M NaOH 용액)(도 1 참조). 이 과정은 실온(20∼25℃)에서 수행하였다. 그 후, 이 용액을 원심분리하고, 응집체를 45℃ 오븐에서 공기 건조시켰다. 건조된 물질을 손으로 분쇄하거나 볼밀로 미분화하였다.
1.2 FeOH Ad100 SiO 2
FeOH Ad100 SiO2를 제조하기 위한 절차는, pH를 높이기 위해 NaOH 대신에 규산나트륨 용액(SiO2ㆍNaOH)을 사용한 것을 제외하고는 FeOH Ad100에 대한 것과 동일하였다. 이 용액은 27% Si를 함유한다.
1.3 FeOH 글루타릭100
FeOH 글루타릭100을 제조하기 위한 절차는, pH 5.0±0.2에 도달할 때까지 아디프산 및 NaOH 대신에 글루타릭 6.6 g을 사용한 것을 제외하고는 FeOH Ad100에 대한 것과 동일하였다.
1.3 FeOH 피멜릭100
FeOH 피멜릭100을 제조하기 위한 절차는, pH 4.2±0.2에 도달할 때까지 아디프산 및 NaOH 대신에 피멜릭 8.0 g을 사용한 것을 제외하고는 FeOH Ad100에 대한 것과 동일하였다.
2. 시험관내 포스페이트 결합
2.1 생리학적 농도에서의 P 결합
철 옥시드 페리하이드라이트가 포스페이트에 결합한다는 것은 잘 알려져 있다. 예를 들어, pH 3에서 60분 동안 인큐베이트하고, 계속해서 pH 5에서 60분 동안 인큐베이트한 후, 54 mg의 페리하이드라이트는 10 mM 포스페이트 용액 20 mL로부터의 포스페이트 약 30%에 결합한다(도 2a). 소규모에서 이것은 포스페이트 결합제의 사용 시 생리학적 조건을 모방할 수 있다. 바람직한 결합량은 시판되는 포스페이트 결합제 레나겔, 즉 폴리알릴아민 하이드로클로라이드에 대해 관찰되는 것과 같이 동일한 조건 하에서 약 50%이다(도 2a/b). 더욱 더 바람직한 결합량은 고친화력 포스페이트 결합제인 란탄 카보네이트에서 관찰되는 것과 같이 동일한 조건 하에 70∼85%이다(도 2a/b). FeOH Ad100 및 FeOH Ad100 SiO2는 이러한 조건 하에 80∼85%의 결합률의 포스페이트 결합을 보이는데(도 2a/b), 이는 페리하이드라이트 단독에 비해 현저히 유익한 변형임을 예증한다. 도 2a 및 2b에서, 흰색 막대는 pH 3에서 수행된 실험에 대한 것이고, 회색 막대는 pH 5에서 수행된 실험에 대한 것이며, 흑색 막대는 pH 7에서 수행된 실험에 대한 것이고(도 2b에만), 모든 경우, 모두 순차적으로 결합제를 더 낮은 pH에 60분 동안 노출시킨 후 더 높은 pH(들)에 60분 동안 노출시켰다.
분석 조건을, 결합제가 pH 5의 용액에 1시간 동안 직접 노출되도록 하고 pH 3에서 1시간 동안 '사전 컨디셔닝'을 하지 않는 것으로 변경하였을 때, 란탄 카보네이트에 대한 포스페이트 결합률은 70∼85%(도 2)에서 약 30%(도 3)로 급격히 떨어졌다는 점이 흥미롭다. 이와는 대조적으로, FeOH Ad100 및 FeOH Ad100 SiO2에 의한 포스페이트 결합은 단지 80∼85%(도 2)에서 65∼75%(도 3)로 떨어졌으며, 이는 생리학적으로 존재할 수 있는 조건(예를 들어, 식후 위내 pH) 하에서의 후자의 결합제에 의한 결합이 더 우수함을 나타낸다. 우수성이라는 점에서, 란탄 카보네이트는 독성일 수 있고, 레나겔은 비특이적 결합제라는 점에 주목하는 것이 중요하다.
2.2 랭뮤어 플롯 - 친화력 및 결합능의 측정
본 발명자들은 추가로 랭뮤어 등온선을 이용하여 FeOH Ad100, FeOH Ad100 SiO2 및 란탄의 포스페이트 결합능을 비교하였다. 랭뮤어 식은 고체 표면 상의 분자의 흡착을 농도와 관련시키는 것으로, 상기에 언급된 포스페이트 결합제의 친화력 및 결합능을 측정할 수 있도록 변경되었다:
Figure 112011015041726-pct00001
C는 비결합 흡착물의 농도(mM)이고,
Cad/m은 결합제(g)당 결합된 흡착물(mmol)이며,
K1은 친화력이고, K2는 결합능이다.
레나겔은 낮은 친화력으로 인해 이 실험에서 테스트된 생리학적으로 관련된 농도(10 mM)보다 더 높은 포스페이트 농도를 요구하기 때문에 레나겔에 대해 이러한 값을 측정하는 것은 불가능하였다. 랭뮤어 등온선은 pH 5에서 생성되었으며, 실험 조건은, 결합제의 질량을 13.4∼80.4 mg에서 변화시킨 것을 제외하고는, 도 2a/b의 것과 유사하였다. 결과는 하기 표에 기재되어 있으며, 이는 친화력이 3종의 화합물에 있어서 유사하지만 그 결합능은 란탄 카보네이트가 열등하다는 것을 입증한다.
Figure 112011015041726-pct00002
3. 시험관내 위장관 용해
포스페이트 결합능은 페리하이드라이트가 그 물리화학적 특성이 변경되도록 본원에서 어떻게 변형되었는지의 일례를 제공하는 한편, 두 번째 예는 산성도가 높은 pH에서의 용해 프로파일과 관련된 것이다. pH 1.2에서 FeOH Ad100 및 FeOH Ad100 SiO2 중의 철은 신속히 용해되는 반면, 비변형 페리하이드라이트로부터의 철은 천천히 용해된다. 유익한 이용을 위해서는, FeOH Ad100 및 FeOH Ad100 SiO2가 식품과 함께 소화되어 식후 pH(pH>2.5)에서 대체로 미립자 상태로 남게 되는 것이나, 이러한 실험실 용해 데이터는 단순히, 청구된 제제가 페리하이드라이트와는 현저히 다르다는 것을 예시하기 위해 제시된 것이다(도 4).
4. 입도 측정
도 5는 본원에서 청구된 제제가 중간 직경이 약 40 ㎛이고 응집된 입자 직경 범위가 10∼100 ㎛이며(a), 건조 시 범위는 증가하고(b), 특히 더 큰 크기(중간 크기 100 ㎛ 초과)로 증가하지만, 예를 들어 기본 분쇄에 의해 회복될 수 있거나(c) 미분화 또는 나노사이징에 의해 추가로 감소될 수 있다(도시되지 않음)는 것을 보여준다.
5. 화학적 특징 분석
5.1. IR 특징 분석
FeOH Ad100(도 6) 및 FeOH Ad100 SiO2(도 7)의 적외선 스펙트럼을 얻었으며, 이는 1,583∼1,585 cm-1 및 1,524∼1,527 cm-1에 2개의 밴드가 존재함을 보여주었다. 이들은 비변형 페리하이드라이트(도 8) 또는 아디프산(도 9)에서는 존재하지 않는데, 이는, FeOH Ad100 및 FeOH Ad100 SiO2 물질 내의 철을 포함할 수 있는 양이온과 아디프산의 카복실레이트기(1,684 cm-1에서) 사이에 어느 정도의 결합이 존재함을 나타낸다.
5.2 TEM
FeOH Ad100
전자 회절은 2개의 확산 고리(각각 2.5Å 및 1.5Å의 평면 간격)를 제시하였으며; 이들은 페리하이드라이트 유사 구조의 존재를 암시하는 것이다(도 10b). 아카게네이트(β- 또는 베타-철 옥소-하이드록시드) 또는 마그헤마이트(γ- 또는 감마-철 옥시드)와 같은 철 옥시드의 다른 모든 형태는 전혀 다른 평면 간격을 제공한다(문헌[Cornell & Schwertmann, The Iron Oxides Structure, Properties, Reactions, Occurrence and Uses. 2nd ed, 1996, VCH Publishers, New York] 참조).
EDX에 의한 일반 조성은 소량의 Na, Cl 및 K와 상당량의 Fe, 0 및 C가 존재함을 보여준다(도 10c). C의 양은 탄소 지지체 필름에 기인할 수 있는 것보다 많으며, 이 추가량의 C는 아디프산으로부터 유래된 것이라는 결론이 내려진다. 고확대배율 이미지는 얼룩덜룩한 구조를 나타내며, 여기서 2∼3 nm의 더 진한 점은 1차 입자 크기를 나타낸다(도 10a). 이 구조는 여전히 2-라인 페리하이드라이트와 일치하나(Janney et al, 2000), 일반적으로 비변형 2-라인 페리하이드라이트보다 더 무질서하다. 따라서, 본원에 기재된 포스페이트 결합 물질은 1차 미소결정 크기가 2∼3 nm인 페리하이드라이트 유사 구조를 가지고 Fe, O 및 C와 소량의 Cl, Na 및 K를 함유하는 응집된 입자이다. 따라서, 이들은 페리하이드라이트 단독과 비교하여 포스페이트 결합에 있어 현저히 상이한 몇 가지 유익한 특성을 유도하는 리간드 변형 구조이다.
6. FeOH Ad100의 포스페이트 결합을 평가하기 위한 탐색적 인간 연구
경구 철 보충 후 산화적 손상 및 항산화 상태의 마커 평가 연구의 일부로서, 식사(781.5 mg의 인(P) 함유)가 제공될 때 식이 중 포스페이트(PO4) 결합이 본 발명의 포스페이트 결합제(893 mg)에 대해 관찰될 수 있는지를 확인하기 위한 연구를 수행하였다. 이 연구는 뇨중 포스페이트 배설량이 포스페이트 결합제 기간보다 위약 기간에 더 클 것이라는 가정을 테스트하기 위해 이용되었으며, 이는 단측 대응 T 검정을 이용하여 테스트하였다.
먼저, 아침식사만 소화시킨 후(즉, 단지 위약과 함께), 크레아티닌 농도에 대해 보정된 뇨중 인 배설량을 이용하여, 배설된 포스페이트 농도 상승이 있는 기간을 확인하였다. 이것은 예상대로 식사 소화 후 3∼8시간째 관찰되었다(데이터는 제시되지 않음). 그 후, 3∼8시간 시점에, 아침식사와 위약 대 아침식사와 본 발명의 결합제를 사용한 처리 후의 인 배설량을 비교하였으며, 배설량에 49.4 mg의 인의 차이가 관찰되었다(p = 0.01; 도 11).
이러한 값을 중심으로 하여 약간의 설명을 제공하기 위해, 본 발명의 물질 1종의 인 결합에 대한 생체내 데이터를 공지 문헌의 것과 비교하였다. 계산은, 뇨 데이터를 8시간 배설에서 24시간 배설까지 외삽 추정하고 인을 포스페이트로 전환하였을 때, 이러한 식이 조건 하에, 본 발명의 결합제가 결합제(g)당 514 mg의 PO4에 결합한다는 것을 제시한다. 이러한 외삽 추정은 남아있는 흡수된 포스페이트가 다음 16시간에 걸쳐 배설될 것임을 설명하며, 식사로부터 70%의 포스페이트가 장내 흡수됨을 추정한다[Anderson, J.J.B, Watts M.L., Garner, S.A., Calvo, M.S., and Klemmer, P.J. Phosphorus. In: Bowman, B., and Russell, R., ed. Present Knowledge in Nutrition, 9th ed. ILSI Press, 2006]. 이것은 세벨라머 하이드로클로라이드에 대한 공지된 생체내 값, 즉 결합제(g)당 262 mg의 포스페이트에 비교된다[Sherman RA: Seminars in dialysis -Vol. 20(1), 2007, 16-18].
또한, 여기에서 이용된 식사는 (뇨중 인의 이동이 관찰될 수 있도록 하기 위해) 의도적으로 인 함량을 매우 높인 것이며, 따라서 신장 질환 환자가 1회 식사로부터 섭취하는 통상의 인의 양에 해당하지 않는다는 것에 주목해야 한다. 따라서, 더 전형적인 조건 하에, 본 발명의 포스페이트 결합제(또는 사실상 임의의 결합제)에 의해 결합되는 인의 비율(%)은 더 높을 것이다.
7. 상이한 리간드를 사용한 추가적인 비교 실험
다종 다양한 카복실산 리간드(피멜산 및 글루타르산)를 포함하는 본 발명의 추가의 포스페이트 결합 물질을 제조하여 다른 유형의 리간드를 포함하는 물질과 비교하였다. 이러한 결과가 도 12 및 13에 요약되어 있으며, 카복실산 리간드가 출발 물질의 포스페이트 결합능을 향상시킨 반면, 다른 유형의 리간드는 FeOH의 포스페이트 결합능에 영향을 주지 않거나 또는 이것을 감소시켰음을 보여준다(FeOH-MOPS 50 및 FeOH 보릭 50 참조).
8. 다제 투여 모델링
포스페이트 제거를 위한 현행 치료법의 주된 단점은 환자에게 부과되는 다제 투여이며, 이때 다량의 약제를 섭취해야 하는 필요성은 부작용 및 환자 순응성에 악영향을 미친다. 따라서, 예시된 물질 중 일부에 대한 다제 투여를, pH, 임상 조건 하에서의 평균 식이 중 인 농도 및 경쟁 음이온과 같은 시험관내 데이터 및 전형적인 위장관내 조건에 기초한 수학적 모델을 이용하여 레나겔 및 포스레놀과 비교하였으며, 그 결과는 하기 표에 기재하였다.
Figure 112011015041726-pct00003
9. 사전 제제화 방법: 철 함량 증대
상기에 기재된 것과 같이 제조되고 특징 분석된 FeOH Ad100을 세척과 같은 사전 제제화 처리 단계의 효과를 측정하기 위해 테스트하였다. 이 실험에서는, 물질의 제조에 사용된 반응 매질인 염화칼륨을 합성 절차로부터 배제하고(FeOH Ad100-KCl), 침전된 물질의 세척 단계를 부가하였다(FeOH Ad100-KCl+세척). 이들 단계 둘 다 제조된 물질의 철 함량을 증가시켰다(결과는 하기 표 참조).
Figure 112011015041726-pct00004
합성으로부터 KCl을 배제하는 것과 세척 단계를 부가한 것 역시 도 14에 도시된 바와 같이 포스페이트 결합능 증가를 유도하였다.
FeOH Ad100-KCl 및 FeOH Ad100-KCl+세척을 테스트하고, 다양한 비의 포스페이트:결합제 조건 하에 그 포스페이트 결합률을 비교하였을 때, 그 결과는 도 14에 도시된 것과 일치하였고, 포스페이트 결합의 증가가 세척 단계에 의한 것임이 확인되었다.
10. 리간드 치환
FeOH Ad100의 아디프산을 상이한 리간드로 대체한 연구도 수행하였다. 이는, FeOH Ad100 1차 입자 형성 후, FeOH Ad100을 니코틴아미드 용액으로 세척하는 것(FeOH Ad100+니코틴아미드 세척) 또는 침전 과정 중에 니코틴아미드를 첨가하는 것(FeOH Ad100+아디페이트 응집 대신에 FeOH Ad100+니코틴아미드 응집을 형성함)으로 이루어졌다. 두 방법 모두 아디프산 함량을 감소시켰고(하기 참조), 포스페이트 결합 감소가 있었음에도 불구하고, 이들 물질은 장내 포스페이트의 능동적 흡수를 감소시키는 것으로 알려진 니코틴아미드의 방출과 포스페이트 결합을 조합하는 것에 의해 고인산혈증의 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
Figure 112011015041726-pct00005
참고 문헌:
정보 공개서(Information Disclosure Statement)의 일부로서 제출된 참고 문헌을 포함하여 본원에서 인용되었거나 본원과 함께 출원된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다.
Figure 112011015041726-pct00006

Claims (38)

  1. 고인산혈증의 치료에 사용하기 위한 3가 철 조성물로서, 상기 3가 철 조성물은 하나 이상의 금속 이온(M)을 포함하는 고체의 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질이고, 상기 M은 Fe3+ 이온이고, 하나 이상의 리간드(L)는 아디프산 또는 이의 이온화 형태 및 옥소 또는 하이드록시 기를 포함하며, 상기 물질은 리간드의 일부가 정규 금속-리간드(M-L) 결합에 의해 고체상으로 도입되도록 옥소 또는 하이드록시 기가 리간드 L로 비화학량론적으로 치환되는 중합체 구조를 가지며, 상기 고체의 리간드 변형 폴리 옥소-하이드록시 금속 이온 물질은 용해 프로파일, 포스페이트 결합 특성 또는 용해 프로파일 및 포스페이트 결합 특성을 갖는 것인 3가 철 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 리간드가 카복실산 리간드를 더 포함하는 3가 철 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제2항에 있어서, 상기 카복실산 리간드가 숙신산, 말산, 글루타르산 또는 피멜산, 또는 이들의 이온화 형태인 3가 철 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 물질은 페리하이드라이트와 일치하는 구조를 갖는 것인 3가 철 조성물.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 상기 포스페이트 결합 특성은 포스페이트에 대한 특이성, 포스페이트에 대한 친화력, 포스페이트에 대한 결합능 및 이의 조합에서 선택되는 특성을 포함하는 것인 3가 철 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 물질 53.6 mg의 포스페이트 결합능은 pH 3∼7, 부피 20 mL의 10 mM 포스페이트 샘플에서 50% 이상인 3가 철 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 물질은 적외선 분광분석법을 이용하여 측정할 때 명백한 M-L 결합을 갖는 것인 3가 철 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항, 제2항, 제5항, 제6항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고인산혈증을 앓고 있는 환자가 신장 질환을 앓고 있는 것인 3가 철 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 신장 질환이 만성 신장 질환, 말기 신장 질환, 급성 신부전 또는 임의의 단계의 신부전에서 기인하는 고인산혈증인 3가 철 조성물.
  17. 제1항, 제2항, 제5항, 제6항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고인산혈증을 앓고 있는 환자가 혈액 투석을 받고 있는 것인 3가 철 조성물.
  18. 제1항, 제2항, 제5항, 제6항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고인산혈증을 앓고 있는 환자가 정상 혈장 인 수치보다 높은 혈장 인 수치를 갖는 것인 3가 철 조성물.
  19. 제1항, 제2항, 제5항, 제6항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 물질의 투여가 고인산혈증에서 기인하는 환자의 합병증 또는 이차성 병태를 치료하기 위한 것인 3가 철 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 합병증 또는 이차성 병태가 이차성 갑상선 기능 항진증, 연조직 석회화, 골이영양증, 고칼슘혈증, 부갑상선 기능 항진 감소, 심혈관계 이환 또는 사망, 신성 골이영양증, 저항성 칼슘 형성 또는 신성 골이영양증 및 저항성 칼슘 형성인 3가 철 조성물.
  21. 제1항, 제2항, 제5항, 제6항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 또는 비위관 투여용으로 제제화되는 것인 3가 철 조성물.
  22. 제1항, 제2항, 제5항, 제6항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,상기 치료가 투석액, 혈장, 전혈 및 이의 조합으로부터 포스페이트를 제거하는 것을 포함하는 것인 3가 철 조성물.
  23. 제1항, 제2항, 제5항, 제6항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항의 3가 철 조성물을 포함하는 투석액.
  24. (a) 포스페이트 함유 매질을 제1항, 제2항, 제5항, 제6항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항의 3가 철 조성물과, 상기 포스페이트가 상기 3가 철 조성물에 결합할 수 있도록 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 조성물로부터 결합된 포스페이트를 분리하는 단계를 포함하는, 매질로부터 포스페이트를 제거하기 위한 생체외 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 매질이 용액 또는 현탁액인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 섭취 전에 식품으로부터 포스페이트를 제거하기 위한 것인 방법.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
KR1020117004981A 2008-08-05 2009-08-05 포스페이트 결합 물질 및 그 용도 KR101653423B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8624408P 2008-08-05 2008-08-05
GB0814326.5 2008-08-05
US61/086,244 2008-08-05
GBGB0814326.5A GB0814326D0 (en) 2008-08-05 2008-08-05 Phosphate binding materials and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110052680A KR20110052680A (ko) 2011-05-18
KR101653423B1 true KR101653423B1 (ko) 2016-09-01

Family

ID=39767560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117004981A KR101653423B1 (ko) 2008-08-05 2009-08-05 포스페이트 결합 물질 및 그 용도

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7943664B2 (ko)
EP (1) EP2320884B1 (ko)
JP (2) JP5805532B2 (ko)
KR (1) KR101653423B1 (ko)
CN (1) CN102143742B (ko)
AU (1) AU2009278906B9 (ko)
BR (1) BRPI0917503B8 (ko)
CA (1) CA2732226C (ko)
EA (1) EA021705B1 (ko)
ES (1) ES2592315T3 (ko)
GB (2) GB0814326D0 (ko)
HU (1) HUE029874T2 (ko)
IL (1) IL210913A (ko)
LT (1) LT2320884T (ko)
MX (1) MX2011001258A (ko)
PL (1) PL2320884T3 (ko)
PT (1) PT2320884T (ko)
SI (1) SI2320884T1 (ko)
SM (1) SMT201600359B (ko)
WO (1) WO2010015827A2 (ko)
ZA (1) ZA201100821B (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009008281A (es) * 2007-02-06 2009-08-25 Medical Res Council Materiales de ion metalico de poli-oxo-hidroxi modificados con ligando, sus usos y procesos para su preparacion.
TWI468167B (zh) 2007-11-16 2015-01-11 威佛（國際）股份有限公司 藥學組成物
CN102821843A (zh) * 2010-02-19 2012-12-12 通用电气健康护理生物科学股份公司 色谱介质的制备方法
GB201101299D0 (en) 2011-01-25 2011-03-09 Medical Res Council Oxygen sensors and their uses
WO2013027214A2 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Bar-Ilan University Nanop article dialysis
US9370202B2 (en) 2013-03-15 2016-06-21 LG Bionano, LLC Encapsulated metal ion nanoclusters
CA2931173C (en) 2013-11-27 2018-10-09 Vifor (International) Ag Pharmaceutical composition, comprising phosphate binder particles
WO2016038541A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Lupin Limited A manufacturing process for an iron containing adsorbent
GB201517893D0 (en) * 2015-10-09 2015-11-25 Medical Res Council Methods for producing carboxylate ligand modified ferric iron hydroxide colloids
WO2017145151A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Process for preparation of nicotinamide riboside (nr) and cosmetic composition comprising (nr and a phosphate-binding agent
US11136251B2 (en) 2017-03-23 2021-10-05 Regents Of The University Of Minnesota Compositions, methods, and devices for capturing phosphate from water
CN114797781B (zh) * 2022-06-07 2022-12-06 广东粤海水务投资有限公司 一种载镧氮掺杂多孔碳磷吸附材料的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008071747A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Novartis Ag Iron (iii)-carbohydrate based phosphate adsorbent

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT279048B (de) * 1967-07-04 1970-02-25 Pharmazeutische Fabrik Montavit Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer, löslicher und stabiler organischer Eisen(III)-Komplexverbindungen und Injektionslösungen davon
DE4239442C2 (de) * 1992-11-24 2001-09-13 Sebo Gmbh Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten
DE19547356A1 (de) * 1995-12-19 1997-06-26 Vifor Int Ag Adsorbens für Phosphat aus wäßrigem Medium, dessen Herstellung und Verwendung
TWI335218B (en) * 2003-02-19 2011-01-01 Panion & Bf Biotech Inc Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same
US6903235B2 (en) 2003-10-08 2005-06-07 Panion & Bf Biotech Inc. Pharmaceutical-grade ferric citrate
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
GB0702270D0 (en) * 2007-02-06 2007-03-14 Medical Res Council Ligand modified poly oxo-hydroxy metal ion materials, their uses and processes for their preparation
MX2009008281A (es) * 2007-02-06 2009-08-25 Medical Res Council Materiales de ion metalico de poli-oxo-hidroxi modificados con ligando, sus usos y procesos para su preparacion.
TWI468167B (zh) 2007-11-16 2015-01-11 威佛（國際）股份有限公司 藥學組成物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008071747A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Novartis Ag Iron (iii)-carbohydrate based phosphate adsorbent

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011001258A (es) 2011-04-04
BRPI0917503A2 (pt) 2015-11-17
GB0913684D0 (en) 2009-09-16
CA2732226C (en) 2017-09-12
AU2009278906B9 (en) 2015-04-02
GB2462374A (en) 2010-02-10
AU2009278906A1 (en) 2010-02-11
EA201170116A1 (ru) 2011-08-30
EP2320884A2 (en) 2011-05-18
PL2320884T3 (pl) 2017-01-31
JP5805532B2 (ja) 2015-11-04
GB2462374B (en) 2010-12-22
US7943664B2 (en) 2011-05-17
CA2732226A1 (en) 2010-02-11
KR20110052680A (ko) 2011-05-18
BRPI0917503B1 (pt) 2021-01-05
ZA201100821B (en) 2011-09-28
PT2320884T (pt) 2016-09-22
WO2010015827A3 (en) 2010-04-01
CN102143742B (zh) 2015-05-13
CN102143742A (zh) 2011-08-03
JP2014205689A (ja) 2014-10-30
IL210913A (en) 2014-07-31
EP2320884B1 (en) 2016-07-13
IL210913A0 (en) 2011-04-28
HUE029874T2 (en) 2017-04-28
WO2010015827A2 (en) 2010-02-11
EA021705B1 (ru) 2015-08-31
GB0814326D0 (en) 2008-09-10
US20100032374A1 (en) 2010-02-11
BRPI0917503B8 (pt) 2021-05-25
SI2320884T1 (sl) 2016-11-30
LT2320884T (lt) 2016-10-10
AU2009278906B2 (en) 2014-11-13
SMT201600359B (it) 2016-11-10
ES2592315T3 (es) 2016-11-29
JP2011529954A (ja) 2011-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101653423B1 (ko) 포스페이트 결합 물질 및 그 용도
KR101951857B1 (ko) 마그헤마이트 또는 마그헤마이트/마그네타이트에 기초한 나노미립자 인산염 흡착제, 이의 제법 및 용도
JP4929426B2 (ja) リン酸塩結合剤としての、混合または硫酸金属塩化合物
KR101552183B1 (ko) 고인산혈증의 치료를 위한 혼합 금속 화합물
JP5756598B2 (ja) リガンド修飾ポリオキソヒドロキシ金属イオン物質、それらの使用およびそれらの調製方法
US11684572B2 (en) Methods for producing carboxylate ligand modified ferric iron hydroxide colloids and related compositions and uses
DK2125847T3 (en) The ligand-modified poly oxo-hydroxy-metalionmaterialer, uses thereof and methods of preparation thereof
DK2320884T3 (en) Phosphate-binding materials and uses thereof
CN107257682B (zh) 基于磁赤铁矿用于同时减少胃肠道钠重吸收和磷酸盐重吸收的医药产品

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190816

Year of fee payment: 4