ES2592315T3 - Materiales de unión a fosfato y sus usos - Google Patents

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Abstract

Una composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia, en donde la composicion de hierro ferrico es un material solido de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificado con ligando representado mediante la formula (MxLy(OH)n), en la que M representa uno o mas iones metalicos que comprenden iones Fe3+, L representa uno o mas ligandos que comprenden acido adipico o una forma ionizada del mismo y OH representa grupos oxo o hidroxi y en donde el material tiene una estructura polimerica en la que los ligandos L sustituyen de forma no estequiometrica a los grupos oxo o hidroxi, de modo que parte del ligando se integra en la fase solida mediante union metal-ligando (M-L) formal y en donde el material solido de poli oxo-hidroxi iones metalicos modificado con ligando tiene una o mas propiedades fisicoquimicas reproducibles.

Description

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DESCRIPCION
Materiales de union a fosfato y sus usos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a materiales de union a fosfato y sus usos en el tratamiento de hiperfosfatemia y para eliminar fosfato de materiales, para aplicaciones in vitro e in vivo. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a materiales de union a fosfato que son materiales poli oxo-hidroxi ferricos modificados con ligando, tal como se definen en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invencion
Los niveles de fosfato estan regulados principalmente por los rinones y en personas sanas la homeostasis de fosfato se mantiene mediante excrecion urinaria. Las concentraciones de fosfato en suero pueden incrementar drasticamente en pacientes con insuficiencia renal cronica y causar hipertiroidismo secundario y calcificacion del tejido blando. Esta calcificacion da como resultado aterosclerosis de las arterias coronarias y cardiopatia prematura, que es la principal causa de muerte en nefropatia terminal (ESRD). La restriccion de fosfato en la dieta en solitario es habitualmente insuficiente para controlar la hiperfosfatemia en pacientes de hemodialisis y se requiere la ingesta oral de aglutinantes de fosfato para reducir la absorcion intestinal.
Se han usado ampliamente compuestos de aluminio y calcio para unirse al fosfato de la dieta, pero hay preocupaciones respecto a su seguridad a largo plazo. El uso de aglutinantes de fosfato a base de aluminio da como resultado la acumulacion tisular de este elemento y puede dar como resultado toxicidad sistemica. La administracion de grandes cantidades de aglutinantes de fosfato a base de calcio pude dar como resultado hipercalcemia y posteriormente agravar la calcificacion tisular.
El sevelamero (clorhidrato de polialilamina), un polimero sintetico comercializado con el nombre de Renagel, es una resina de intercambio anionico usada para unirse al fosfato de la dieta. Sin embargo, la accion de union de esta resina no es especifica del fosfato y se tienen que administrar grandes dosis para controlar el fosfato en suero en pacientes de ESRD, lo que puede causar bajo cumplimiento terapeutico de los pacientes.
El carbonato de lantano es un aglutinante de fosfato aprobado comercializado con el nombre de Fosrenol. Sin embargo, existen preocupaciones acerca de la acumulacion a largo plazo y la toxicidad del lantano en los tejidos.
El documento US 6.903.235 describe el uso de citrato ferrico, un compuesto de hierro soluble, para unirse al fosfato de la dieta. Sin embargo, es probable que el uso a largo plazo de un compuesto de hierro soluble conduzca a efectos secundarios gastrointestinales debido a la actividad redox del hierro libre en la luz intestinal, lo que puede dar como resultado posteriormente bajo cumplimiento terapeutico.
El documento WO 2007/088343 describe un aglutinante de fosfato formado a partir de la reaccion de soluciones acuosas de sulfato de magnesio y sulfato ferrico en presencia de hidroxido sodico y carbonato sodico, causando probablemente un hidroxicarbonato de hierro y magnesio con una estructura hidrotalcitica. Este aglutinante de fosfato es conocido como “Alpharen”, pero adolece de la desventaja de que se une a cantidades relativamente pequenas de fosfato y, ademas, libera Mg2+ en el estomago, causando efectos secundarios frecuentes.
La capacidad de unirse al fosfato mediante oxo-hidroxidos de hierro es conocida en la tecnica. Por ejemplo, el documento US 6.174.442 describe un adsorbente para fosfato usando p-hidroxido de hierro estabilizado mediante carbohidratos y/o acido humico. Sin embargo, su capacidad de union es limitada y el proceso de fabricacion es inadecuado para la preparacion de grandes cantidades de material. El documento WO 2008/071747 describe un adsorbente para fosfato que contiene y-oxido-hidroxido de hierro estabilizado mediante carbohidratos insolubles y solubles. Sin embargo, la actividad de union a fosfato de los materiales descritos en ese documento esta limitada a pH muy bajo, limitando su eficacia como aglutinante de fosfato.
En resumen, no existe ningun aglutinante de fosfato ideal en uso actual y los materiales existentes presentan uno o muchos defectos, de la forma mas habitual toxicidad o acumulacion, coste, eficacia de eliminacion de fosfato, acidosis y/o intolerancia del paciente.
Por consiguiente, sigue habiendo una necesidad continua en la tecnica de desarrollar aglutinantes de fosfato adicionales que superen o mejoren algunas de las desventajas de los tratamientos existentes.
Sumario de la invencion
En sentido amplio, la presente invencion se refiere a materiales de union a fosfato y composiciones que los comprenden que son materiales solidos de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificados con ligando. Las composiciones desveladas en el presente documento se basan en oxo-hidroxidos de hierro ferricos modificados con
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ligandos de acido carboxilico, o formas ionizadas de los mismos, en particular adipato. Estos materiales se fabrican y ensayan en los ejemplos proporcionados en la solicitud para demostrar que pueden unirse a fosfato en estudios in vitro e in vivo.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invencion proporciona una composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia, en el que la composicion de hierro ferrico es un material solido de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificado con ligando representado mediante la formula (MxLy(OH)n), en la que M representa uno o mas iones metalicos que comprenden iones Fe3+, L representa uno o mas ligandos que comprenden acido adipico o una forma ionizada del mismo, y OH representa grupos oxo o hidroxi y en la que el material tiene una estructura polimerica en la que los ligandos L sustituyen de forma no estequiometrica a los grupos oxo o hidroxi, de modo que parte del ligando se integra en la fase solida mediante union metal-ligando (M-L) formal y en el que el material solido de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificado con ligando tiene una o mas propiedades fisicoquimicas reproducibles.
Las propiedades fisicoquimicas reproducibles pueden incluir perfil de disolucion y/o caracteristicas de union a fosfato. Tal como se describe adicionalmente a continuacion, los materiales de hierro ferricos de la presente invencion preferentemente tienen estructuras que son coherentes con ferrihidrita modificada con ligando. Tambien se prefiere que los materiales de hierro ferricos de la presente invencion tengan union M-L demostrable usando analisis fisico, tal como espectroscopia infrarroja.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un metodo ex vivo para eliminar fosfato de un medio, comprendiendo el metodo (a) poner en contacto un medio que contiene fosfato con una composicion de hierro ferrico de la presente invencion en condiciones en las que el fosfato es capaz de unirse a la composicion de hierro ferrico y (b) separar el fosfato unido de la composicion.
Por consiguiente, los materiales descritos en el presente documento son capaces de eliminar selectivamente fosfato de soluciones o suspensiones que contienen este anion. La eliminacion podria tener lugar in vivo, por ejemplo donde los materiales descritos en el presente documento son capaces de eliminar fosfato del contenido liquido o similar a un lodo del tracto gastrointestinal despues de administracion oral. Sin embargo, los materiales de la presente invencion pueden encontrar otras aplicaciones, por ejemplo donde los materiales son capaces de eliminar selectivamente fosfato de fluidos de dialisis, plasma y/o sangre completa. Una aplicacion particular de los aglutinantes de fosfato de la presente invencion es en dialisis donde pueden usarse para la eliminacion extracorporea de fosfato de fluidos de dialisis durante procesos de hemodialisis. En este aspecto, la presente invencion proporciona fluido de dialisis que comprende un material de union a fosfato de la presente invencion.
Por consiguiente, las composiciones de la presente invencion pueden usarse en el tratamiento de niveles elevados de fosforo en plasma, hiperfosfatemia que surge a partir de cualquier nivel de insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal cronica y/o nefropatia terminal, incluyendo afecciones que requieren hemodialisis. La gestion clinica de estas afecciones usando la presente invencion puede ayudar a mejorar complicaciones asociadas con estas afecciones, tales como hipertiroidismo secundario, calcificacion del tejido blando, osteodistrofia, hipercalcemia, reduccion del hiperparatiroidismo, morbilidad o mortalidad cardiovascular, osteodistrofia renal y/o calcifilaxia.
Las composiciones usadas en la presente invencion pueden desarrollarse usando un proceso que comprende las etapas de producir un material de hierro ferrico y ensayarlo para determinar si, o en que medida, es capaz de unirse a fosfato. A modo de ejemplo, el proceso puede comprender:
(a) mezclar la solucion que comprende Fe3+ y ligando de acido carboxilico (por ejemplo acido adipico), y cualesquiera ligandos adicionales u otros componentes, en un medio de reaccion a un primer pH(A) al que los componentes son solubles;
(b) cambiar el pH(A) a un segundo pH(B) para hacer que se forme un precipitado solido o un coloide del material de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificado con ligando;
(c) separar, y opcionalmente secar y/o formular, el material solido de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificado con ligando producido en la etapa (b).
El proceso se desvela en la solicitud de la tecnica anterior WO 2008/096130.
A continuacion se describiran realizaciones de la presente invencion a modo de ejemplo con referencia a las figuras adjuntas y los ejemplos.
Breve descripcion de las figuras
Figura 1: Evolucion de la precipitacion de FeOH Ad100 con pH creciente, expresada como el porcentaje de hierro total en la solucion de partida. Una fase totalmente precipitada y aglomerada se consigue a pH 4,5.
Figura 2: (a) Union de fosfato in vitro. Cuando hidroxido de hierro esta modificado con ligando tal como se
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describe (por ejemplo FeOH Ad100) existe union de fosfato claramente superior a ferrihidrita sin modificar (Fe(OH)3) o Renagel (clorhidrato de polialilamina) y al menos equivalencia al eficaz, pero potencialmente toxico, carbonato de lantano. Ademas, el ligando seleccionado es ventajoso con otros, por ejemplo histidina, que a diferencia de adipato no causa el marcado incremento de la union a fosfato (es decir FeOH His100 frente a Fe(OH)3). Las barras blancas son pH 3 y las barras grises son pH 5. (b) Un segundo ejemplo de union a fosfato in vitro: pH3 (blanco), pH5 (gris) y tambien a pH 7 (negro). La eficacia de Fe OH Adl00 SiO2 (es decir FeOH Ad100 modificado con silicato) tambien se muestra. En ambas figuras (a y b) la solucion era fosfato 10 mM y la cantidad de aglutinante usada fue 53,6 mg en un volumen total de 20 ml. En estos experimentos, el aglutinante se expuso en primer lugar al pH mas bajo durante 60 minutos, a continuation al uno o varios pH mas elevados durante 60 minutos, todo secuencialmente.
Figura 3: El carbonato de lantano parece eficaz solamente donde se produce “pre-acondicionamiento” a pH bajo a diferencia de para FeOHAd100 y FeOH Ad100 SiO2. Las condiciones experimentales fueron como en la figura 2a/b excepto que los aglutinantes de fosfato se expusieron solamente a la solucion de fosfato a pH 5 y no secuencialmente y, por lo tanto, no se produjo pre-acondicionamiento acido (gastrico) de los aglutinantes a los pH mas elevados.
Figura 4: Perfil de disolucion para FeOH Ad100 (rombos), FeOHAd100 SiO2 (triangulos), y ferrihidrita de 2 lineas sin modificar (cuadrados) a pH 1,2. Vease materiales y metodos para una description detallada de la metodologia.
Figura 5: Tamano de particula de FeOHAd100 recien preparado (a); tras el secado (b); y despues de molienda basica (c).
Figura 6: Analisis por infrarrojos de FeOH Ad100.
Figura 7: Analisis por infrarrojos de FeOH Ad100 SiO2.
Figura 8: Analisis por infrarrojos de ferrihidrita sin modificar (Fe(OH)3) como referencia.
Figura 9: Analisis por infrarrojos de acido adipico sin modificar como referencia.
Figura 10: a) Las particulas primarias (cristalitos) de FeOH Ad100 se muestran como particulas moteadas, oscuras de 2-3 nm, en una imagen de TEM de alta resolucion del polvo, y parecen menos cristalinas que la ferrihidrita sin modificar (no mostrada). b) La estructura similar a ferrihidrita subyacente es evidente a partir de difraccion electronica con separaciones en el plano a 2,5 y 1,5 A. c) El espectro de EDX muestra que elementos fundamentales de FeOH Adl00 son C, O y Fe con aportaciones menores de Cl (~ 1,4 %), K (~1,2 %), y posiblemente Na. La senal de Cu se debe a la rejilla de soporte.
Figura 11. Excretion de fosforo urinaria media (SEM) (mg en 8 horas) de 13 Voluntarios despues de una comida mas FeOH Ad100 o placebo.
Figura 12. Union a fosfato in vitro de diversos hidroxidos ferricos modificados con ligando. La solucion era fosfato 10 mM y la cantidad de aglutinante usado era 214 mg en un volumen total de 80 ml. El aglutinante se expuso en primer lugar al pH mas bajo durante 60 minutos y a continuacion al uno o varios pH mas elevados durante 60 minutos, todos secuencialmente.
Figura 13. Union a fosfato in vitro de diversos oxo-hidroxidos ferricos modificados con ligando. Diferentes cantidades de aglutinante se anadieron a una solucion de fosfato 10 mM para obtener relaciones molares de fosfato con respecto a hierro de 1:1, 1:3 y 1:10. La union de fosfato se producia durante 120 minutos a 37 °C.
Figura 14. Union a fosfato in vitro de FeOH Ad100 recuperado usando diferentes metodos de production. La solucion era fosfato 10 mM y la cantidad de aglutinante usada fue 214 mg en un volumen total de 80 ml. El aglutinante se expuso en primer lugar al pH mas bajo durante 60 minutos a continuacion al uno o varios pH mas elevados durante 60 minutos, todos secuencialmente. (ND= No determinado).
Descripcion detallada
El ion metalico (M)
La produccion y caracterizacion de materiales solidos de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificados con ligando se desvela en nuestra solicitud anterior PCT/GB2008/000408 (WO 2008/096130) presentada el 6 de febrero de 2008. Estos materiales, incluyendo aquellos que comprenden hierro ferrico (Fe3+), que se usan para formar los materiales de union a fosfato desvelados en el presente documento, pueden representarse mediante la formula (MxLy(OH)n), donde M representa uno o mas iones metalicos. Normalmente, el ion metalico estara presente originalmente en forma de una sal que, en la preparation de los materiales, puede disolverse y a continuacion inducirse para formar
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co-complejos de poli oxo-hidroxi con ligando (L). En algunas realizaciones, los iones metalicos comprenden sustancialmente hierro ferrico (Fe3+), en oposicion a una combinacion de iones metalicos que estan presentes, o los iones metalicos que incluyen hierro en otros estados de oxidacion, tales como Fe2+. Preferentemente, parte del ligando usado se integra en la fase solida a traves de union M-L formal, es decir no todo el ligando (L) esta atrapado o adsorbido simplemente en el material a granel. La union del ion metalico en los materiales puede determinarse usando tecnicas analiticas fisicas tales como espectroscopia infrarroja donde los espectros tendran picos caracteristicos de los enlaces entre el ion metalico y el ligando (L), asi como picos caracteristicos de otros enlaces presentes en el material tales como M-O, O-H y enlaces en las especies de ligando (L). Los aglutinantes de fosfato desvelados en el presente documento usan hierro ferrico (Fe3+) para proporcionar composiciones que son biologicamente compatibles en las condiciones para las que se usan los materiales, por ejemplo para mejorar algunas de las desventajas de las composiciones de union a fosfato de la tecnica anterior que tienden a ser sistemicamente toxicas o tener propiedades de union que no son especificas de fosfato.
A modo de antecedentes, es bien conocido en la tecnica que oxidos, hidroxidos y oxo-hidroxidos de hierro estan compuestos por Fe junto con O y/u OH y se denominan colectivamente en esta patente y se conocen en la tecnica como oxo-hidroxidos de hierro. Diferentes oxo-hidroxidos de hierro poseen diferentes estructuras y composiciones elementales que, a su vez, determinan sus propiedades fisicoquimicas (vease Cornell & Schwertmann, The Iron Oxides Structure, Properties, Reactions, Occurrence and Uses. 2a ed, 1996, VCH Publishers, New York). Por ejemplo, Akageneita (p- o beta-oxo-hidroxido de hierro) contiene cloruro o fluoruro en su estructura intrinseca y forma cristales en forma de huso o de barra. Maghemita (y- o gamma-oxido de hierro) contiene sitios deficientes en cationes y normalmente muestra propiedades ferromagneticas. Este material tiende a producir cristales cubicos. La ferrihidrita es un ejemplo adicional de un material de oxo-hidroxido de hierro que muestra un nivel mas bajo de orden estructural que la akageneita y maghemita y produce cristales esfericos. Los experimentos desvelados en el presente documento demuestran que los aglutinantes de fosfato desvelados en el presente documento, tales como FeOH Ad100, preferentemente tienen una estructura similar a ferrihidrita y preferentemente una estructura coherente con ferrihidrita de 2 lineas. A modo de ejemplo, el experto en la materia puede evaluar si un material tiene una estructura de ferrihidrita de 2 lineas usando una tecnica de difraccion, preferentemente usando difraccion de electrones, una tecnica en la que electrones que bombardean una muestra en un microscopio de electrones se dispersan de una manera que refleje el orden interno de la particula primaria del material, y produzca un espectro que es similar al de ferrihidrita de 2 lineas, en oposicion a otras formas de oxo-hidroxido de hierro. Como alternativa o adicionalmente, el tamano y la morfologia de particulas de los aglutinantes de fosfato de la presente invencion, cuando se ven con microscopia electronica, son similares a los de la ferrihidrita de 2 lineas. Sin embargo, debe observarse que aunque a partir de estudios electronicos, el tamano, la morfologia y la ordenacion atomica de la particula primaria parecen similares a los de ferrihidrita de 2 lineas, el material no es ferrihidrita de 2 lineas, en su lugar una forma modificada con ligando de esta. Esto es evidente en primer lugar a partir de estudios de union a fosfato in vitro donde los materiales reivindicados en el presente documento muestran de forma coherente y significativa una mejora de la capacidad de union a fosfato en relacion con ferrihidrita de 2 lineas sin modificar. En segundo lugar, estudios de disolucion muestran que a un pH acido, normalmente a o por debajo de pH 1,2, los materiales de la presente invencion presentan disolucion rapida, un parametro fisicoquimico que no se observa con ferrihidrita de 2 lineas.
Analogamente, se prefiere que los materiales de la presente invencion tengan una capacidad de union a fosfato significativamente mas elevada que la ferrihidrita de 2 lineas en un intervalo de pH que pueden experimentarse de forma postprandial en el tracto gastrointestinal, por ejemplo de pH 3-7. Un ensayo a modo de ejemplo para determinar la union a fosfato se describe en el ejemplo 2.1 en el que masas iguales de ferrihidrita (por ejemplo 53,6 mg), o de hecho cualquier otro aglutinante usado como comparacion, y un aglutinante de fosfato de la presente invencion se ensayaron para determinar el porcentaje de fosfato al que son capaces de unirse en condiciones fisiologicas. En general, la masa de los materiales usados en el ensayo puede estar entre 10 mg y 80 mg ambos inclusive en un ensayo de 20 ml. Estos resultados muestran que la ferrihidrita se une a aproximadamente el 30 % de fosfato a partir de una solucion de fosfato 10 mM. En contraste, se prefiere que los aglutinantes de fosfato de la presente invencion se unan a al menos el 50 % del fosfato, mas preferentemente al menos el 60 %, mas preferentemente al menos el 70 %, y de la forma mas preferente del 80 % al 85 % o mas del fosfato, ilustrando las mejoras significativas de las propiedades de los aglutinantes de fosfato de la presente invencion en comparacion con ferrihidrita sin modificar.
El analisis por infrarrojos muestra que, a diferencia de ferrihidrita de 2 lineas, el material reivindicado en el presente documento muestra union coherente con la presencia del ligando anadido, concretamente adipato en este ejemplo particular.
En resumen, la estructura de los materiales de union a fosfato de la presente invencion se basa preferentemente en la ferrihidrita de 2 lineas, pero ha sido modificada quimicamente de tal manera que tenga propiedades significativamente diferentes y novedosas. Por consiguiente, los materiales de la presente invencion pueden describirse como teniendo estructuras que son coherentes con ferrihidrita de 2 lineas, segun lo determinado usando imaginologia por TEM y/o difraccion electronica (veanse los ejemplos).
Ademas, a modo de comparacion con las composiciones de hierro ferrico desveladas en el presente documento, la
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presencia de union formal es un aspecto que ayuda a distinguir los materiales de la presente invencion de otros productos tales como “polimaltosa de hierro” (Maltofer) en los que p-oxo-hidroxido de hierro cristalino particulado (akageneita) esta rodeado por una envuelta de azucar formada a partir de maltosa y, por lo tanto, es simplemente una mezcla de oxo-hidroxido de hierro y azucar a nivel nanometrico (Heinrich (1975); Geisser y Muller (1987); Nielsen et al (1994; patente de Estados Unidos N.° 3.076.798); US20060205691). Ademas, los materiales de la presente invencion son especies poli oxo-hidroxi metalicas modificadas mediante incorporation de ligandos no estequiometricos y no deben confundirse, por lo tanto, con los numerosos complejos metal-ligando que se describen bien en la tecnica (por ejemplo, vease WO 2003/092674, WO 2006/037449). Aunque generalmente solubles, dichos complejos pueden precipitarse a partir de solution en el punto de supersaturacion, por ejemplo trimaltol ferrico, Harvey et al. (1998), WO 2003/097627; citrato ferrico, WO 2004/074444 y tartrato ferrico, Bobtelsky y Jordan (1947) y, en ocasiones, pueden implicar incluso union estequiometrica de grupos hidroxilo (por ejemplo, hidroxido sacarido- ferrico, patente de Estados Unidos N.° 3.821.192). El uso de grupos hidroxilo para equilibrar el cambio y la geometria de complejos metal-ligando esta, por supuesto, bien definido en la tecnica (por ejemplo hierro-hidroxi-malato, WO 2004/050031) y no esta relacionado con los materiales solidos de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificados con ligando descritos en el presente documento.
Analogamente, el documento WO 2008/071747 describe un adsorbente para fosfato que contiene gamma-oxido- hidroxido de hierro (maghemita) estabilizado mediante carbohidratos insolubles y solubles. La production del material descrito en ese documento requiere la presencia de un carbohidrato insoluble, tal como almidon, que solamente actua como un soporte fisico para material y no interactua significativamente con el oxo-hidroxido de hierro. La produccion del material descrito en ese documento tambien puede incluir una adicion opcional de un carbohidrato soluble, tal como sacarosa, en las etapas finales de produccion. El unico proposito de la adicion del carbohidrato soluble descrito en el presente documento es impedir cambios de fase debidos al envejecimiento del material. En contraste, las composiciones de hierro ferrico de la presente invencion preferentemente tienen una estructura similar a ferrihidrita de 2 lineas y no emplean un carbohidrato insoluble como material de soporte y/o no modifican las propiedades del material de partida usando un carbohidrato soluble.
Sin modification, las particulas primarias de los materiales usados en el presente documento tienen nucleos de oxido metalico y superficies de hidroxido metalico y en diferentes disciplinas pueden denominarse oxidos metalicos o hidroxidos metalicos. El uso del termino 'oxo-hidroxi' u 'oxo-hidroxido' pretende reconocer estos hechos sin ninguna referencia a proporciones de grupos oxo o hidroxi. Por lo tanto, tambien podria usarse hidroxi-oxido. Tal como se ha descrito anteriormente, los materiales de la presente invencion estan alterados al nivel de la particula primaria del oxo-hidroxido metalico con al menos parte del ligando L siendo introducida en la estructura de la particula primaria, es decir conduciendo a dopaje o contamination de la particula primaria por el ligando L. Esto puede contrastarse con la formation de nano-mezclas de oxo-hidroxidos metalicos y una molecula organica, tal como complejos sacaridicos de hierro, en los que la estructura de las particulas primarias no esta alterada de este modo.
Las particulas primarias del materiales de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificados con ligando descritas en el presente documento se producen mediante un proceso denominado precipitacion. El uso del termino precipitacion a menudo se refiere a la formacion de agregados de materiales que se separan de la solucion mediante sedimentation o centrifugado. En este caso, el termino “precipitation” pretende describir la formacion de cualquier material de fase solida, incluyendo agregados tal como se ha descrito anteriormente y materiales solidos que no se agregan sino que permanecen como restos no solubles en suspension, ya sean o no particulados o nanoparticulados (coloidales o sub-coloidales). Estos ultimos materiales solidos tambien pueden denominarse solidos particulados acuosos.
En la presente invencion, puede hacerse referencia a los oxo-hidroxido metalicos modificados que tienen estructuras polimericas que generalmente se forman por encima del pH de precipitacion critico. Tal como se usa en el presente documento, no debe interpretarse que esto indica que las estructuras de los materiales son polimericas en el sentido estricto de tener una unidad monomerica de repetition regular ya que, tal como ya se habia indicado, la incorporacion de ligando es, excepto por coincidencia, no estequiometrica. La especie de ligando se introduce en la estructura de fase solida sustituyendo a grupos oxo o hidroxi, lo que causa un cambio del orden de fase solida. En algunos casos, por ejemplo la produccion de los materiales de hierro ferricos ejemplificados en el presente documento, la especie de ligando L puede introducirse en la estructura de fase solida mediante la sustitucion de grupos oxo o hidroxi por moleculas de ligando de una manera que disminuye el orden global en el material de fase solida. Aunque esto aun produce materiales solidos de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificados con ligando que en forma general tienen una o mas propiedades fisicoquimicas reproducibles, los materiales tienen una naturaleza mas amorfa en comparacion, por ejemplo, con la estructura del oxo-hidroxido metalico correspondiente. La presencia de una estructura mas desordenada o amorfa puede ser determinada facilmente por el experto en la materia usando tecnicas bien conocidas en la tecnica. Una tecnica a modo de ejemplo es microscopia electronica de transmision (TEM). Microscopia electronica de transmision de alta resolution permite que el patron cristalino del material se evalue visualmente. Esto puede indicar el tamano y la estructura de la particula primaria (tal como espaciado d), dar cierta information sobre la distribution entre material amorfo y cristalino, y mostrar que el material posee una estructura coherente con una estructura similar a ferrihidrita de 2 lineas. Usando esta tecnica, es evidente que la quimica descrita anteriormente incrementa la fase amorfa de los materiales descritos en comparacion con materiales correspondientes sin el ligando incorporado. Esto puede ser especialmente evidente usando microscopia
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electronica de transmision de barrido corregido por aberracion en campo oscuro anular gran angular debido al elevado contraste conseguido mientras se mantiene la resolucion, permitiendo de este modo que la superficie, as^ como la masa, de las partfculas primarias del material se visualicen.
La propiedad o caracteristica fisicoqmmica reproducible de los materiales de la presente invencion dependera de la aplicacion para la que esta destinado el material. Ejemplos de las propiedades que pueden ser modularse de forma util usando la presente invencion incluyen: disolucion (velocidad, dependencia del pH y dependencia del pM), desagregacion, caracteristicas de adsorcion y absorcion, reactividad-inercia, punto de fusion, resistencia a la temperatura, tamano de particula, magnetismo, propiedades electricas, densidad, propiedades de absorcion/reflexion de la luz, dureza-blandura, color y propiedades de encapsulacion. Ejemplos de propiedades que son particularmente relevantes para el campo de suplementos, agentes de fortalecimiento y terapeuticos minerales son propiedades fisicoquimicas seleccionadas entre uno o mas de un perfil de disolucion, un perfil de adsorcion o una relacion elemental reproducible. En este contexto, una propiedad o caracteristica puede ser reproducible si experimentos replicados son reproducibles dentro de una desviacion tipica de preferentemente ± 10 %, y mas preferentemente ± 5 %, y aun mas preferentemente dentro de un limite de ± 2 %. En la presente invencion, los materiales de union a fosfato preferentemente tienen propiedades de union a fosfato y/o perfiles de disolucion reproducibles. Ademas del ensayo de union a fosfato fisiologico descrito anteriormente y ejemplificado en la seccion 2.1, propiedades adicionales de los materiales de la presente invencion, tales como afinidad o capacidad de union a fosfato, o perfiles de disolucion, tambien pueden determinarse usando tecnicas desveladas en el presente documento, vease por ejemplo las secciones 2.2 y 3. En realizaciones preferidas, la capacidad (K2) de los aglutinantes de fosfato de la presente invencion es al menos 1,5 mmol P/g de aglutinante, mas preferentemente al menos 2,0 mmol P/g de aglutinante, y de la forma mas preferente al menos 2,5 mmol P/g de aglutinante.
El perfil de disolucion de los materiales solidos de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificados con ligando puede representarse mediante diferentes etapas del proceso, concretamente desagregacion y disolucion. El termino disolucion se usa para describir el paso de una sustancia de fase solida a fase soluble. Mas especificamente, la desagregacion pretende describir el paso de los materiales de una fase agregada solida a una fase acuosa que es la suma de la fase soluble y la fase particulada acuosa (es decir fases de solucion mas suspension). Por lo tanto, el termino disolucion en oposicion a la desagregacion representa mas especificamente el paso de cualquier fase solida (agregada o acuosa) a la fase soluble.
El ligando (L)
En la especie de poli oxo-hidroxi ion metalico modificado con ligando en fase solida representada mediante la formula (MxLy(OH)n), L representa uno o mas ligandos o aniones, tal como inicialmente en su forma metalica protonada o alcalina, que puede incorporarse en el material de fase solida de poli oxo-hidroxi iones metalicos modificados con ligando. En los materiales descritos en el presente documento, al menos uno de los ligandos es acido adipico o adipato. Un ligando de acido carboxilico adicional, o una forma ionizada del mismo (es decir, un ligando de carboxilato) puede estar presente. Preferentemente, el ligando es un ligando de acido dicarboxilico, y puede estar representado mediante la formula HOOC-Ri-COOH (o una forma ionizada de la misma), donde Ri es un grupo alquilo C1-10, alquenilo C1-10 o alquinilo C1-10 opcionalmente sustituido. En general, se prefiere el uso de ligandos en los que Ri es un grupo alquilo C1-10, y mas preferentemente es un grupo alquilo C2-6. Sustituyentes opcionales preferidos del grupo Ri incluyen uno o mas grupos hidroxilo, por ejemplo tal como estan presentes en acido malico. En realizaciones preferidas, el grupo Ri es un grupo alquilo de cadena lineal. Un grupo mas preferido de ligandos de acido carboxilico incluye acido adipico (o adipato), acido glutarico (o glutarato), acido pimelico (o pimelato), acido succinico (o succinato), y acido malico (o malato). Si el ligando de acido carboxilico esta presente como acido o esta parcial o completamente ionizado y presente en forma de un anion carboxilato dependera de una gama de factores tales como el pH al que se produce y/o se recupera el material, el uso de etapas de tratamiento o formulacion postproduccion y como el ligando se vuelve incorporado en el material de poli oxo-hidroxi iones metalicos. En algunas realizaciones, al menos una proporcion del ligando estara presente en la forma de carboxilato dado que el material se recupera normalmente a pH>4 y porque la interaccion entre el ligando y el hierro cargado positivamente mejoraria en gran medida mediante la presencia del ion carboxilato cargado negativamente. Para despejar dudas, el uso de ligandos de acido carboxilico de acuerdo con la presente invencion cubre todas estas posibilidades, es decir el ligando presente como un acido carboxilico, en una forma no ionizada, en una forma parcialmente ionizada (por ejemplo, si el ligando es un acido dicarboxilico) o completamente ionizada como un ion carboxilato, y mezclas de los mismos.
Normalmente, los ligandos estan incorporados en los materiales de poli oxo-hidroxi iones metalicos en fase solida para ayudar en la modificacion de una propiedad fisicoquimica del material solido, por ejemplo en comparacion con una especie de ion metalico poli oxo-hidroxilado en el que el uno o varios ligandos estan ausentes. En algunas realizaciones de la presente invencion, el uno o varios ligandos L tambien pueden tener cierta capacidad tamponante. Los ejemplos de ligandos que pueden emplearse en la presente invencion ademas de acido adipico o adipato incluyen:
acidos carboxilicos tales como acido glutarico, acido tartarico, acido malico, acido succinico, acido aspartico,
acido pimelico, acido citrico, acido gluconico, acido lactico o acido benzoico; aditivos alimentarios tales como
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maltol, etil maltol o vanilina; 'aniones clasicos' con propiedades de ligando tales como bicarbonato, sulfato y fosfato; ligandos minerales tal como silicato, borato, molibdato y selenato; aminoacidos tales como triptofano, glutamina, prolina, valina, o histidina; y ligandos basados en nutrientes tales como folato, ascorbato, piridoxina o niacina o nicotinamida. Normalmente, los ligandos pueden ser bien reconocidos en la tecnica por tener alta afinidad por cierto ion metalico en solucion o por tener solamente baja afinidad o no ser normalmente reconocidos como un ligando por ningun ion metalico dado en absoluto. Sin embargo, se ha descubierto que en materiales de poli oxo-hidroxi iones metalicos, los ligandos pueden tener un papel a pesar de una aparente falta de actividad en solucion. Normalmente, se usan dos ligandos de diferentes afinidades por el ion metalico en la produccion de estos materiales aunque uno, dos, tres, cuatro o mas ligandos pueden ser utiles en ciertas aplicaciones.
Para muchas aplicaciones, es necesario que los ligandos sean biologicamente compatibles en las condiciones usadas y generalmente tengan uno o mas atomos con un par de electrones solitarios en el punto de reaccion. Los ligandos incluyen aniones, ligandos debiles y ligandos fuertes. Los ligandos pueden tener cierta capacidad tamponante intrinseca durante la reaccion. Sin desear quedar ligados a una explicacion particular, los inventores creen que los ligandos tienen dos modos de interaccion:
(a) sustitucion de grupos oxo o hidroxi y, por lo tanto, incorporacion con un caracter ampliamente covalente dentro del material y (b) adsorcion inespecifica (formacion del par de iones). Estos dos modos probablemente se refieren a diferentes afinidades metal-ligando (es decir ligandos fuertes para el primero y ligandos/aniones debiles para el ultimo). Existen ciertos indicios en el actual trabajo de los inventores de que los dos tipos de ligando son sinergicos en la modulation de las caracteristicas de disolucion de los materiales y, quizas, por lo tanto, en la determination de otras caracteristicas del material. En este caso, se usan dos tipos de ligando y al menos uno (tipo (a)) es demostrable que muestra union a metal dentro del material. La eficacia del ligando, probablemente de forma especial para ligandos del tipo (b), puede estar afectada por otros componentes del sistema, particularmente electrolito.
La relation del uno o varios iones metalicos con el uno o varios ligandos (L) es tambien un parametro del material de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificado con ligando, en fase solida que puede modificarse de acuerdo con los metodos desvelados en el presente documento para modificar las propiedades de los materiales. Generalmente, las relaciones utiles de M:L estaran entre 10:1, 5:1,4:1, 3:1,2:1 y 1:1 y 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 o 1:10.
Produccion y procesamiento de los aglutinantes de fosfato
Generalmente, los aglutinantes de fosfato de la presente invention pueden producirse mediante un proceso que comprende:
(a) mezclar la solucion que comprende Fe3+ y un ligando de acido carboxilico, y opcionalmente cualesquiera ligandos u otros componentes adicionales, en un medio de reaccion a un primer pH(A) al que los componentes son solubles;
(b) cambiar el pH(A) a un segundo pH(B) para hacer que se forme un precipitado solido o un coloide del material de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificado con ligando;
(c) separar, y opcionalmente secar y/o formular, el material solido de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificado con ligando producido en la etapa (b).
Ejemplos de condiciones que pueden emplearse incluyen lo siguiente, usar un primer pH(A) que es menor que 2,0 y el segundo pH(B) que esta entre 3,0 y 12,0, preferentemente entre 3,5 y 8,0, y mas preferentemente entre 4,0 y 6,0, y llevar a cabo la reaccion a temperatura ambiente (20-25 °C). En general, se prefiere que en la etapa (a), la solucion contenga de 20 a 100 mM de Fe3+ y de 50 a 250 mM de un ligando de acido carboxilico adecuado, y mas preferentemente aproximadamente 40 mM de Fe3+ y aproximadamente 100 mM del ligando. Un ligando preferido es acido adipico.
La separation de un material candidato puede venir seguida a continuation por una o mas etapas en las que se caracteriza o ensaya el material. A modo de ejemplo, el ensayo del material de union a fosfato puede llevarse a cabo in vitro o in vivo para determinar una o mas propiedades del material, de la forma mas notable su perfil de disolucion y/o una o mas propiedades de union a fosfato. Como alternativa o adicionalmente, el proceso puede comprender alterar quimicamente, por ejemplo a traves de un proceso de valoracion cuantitativa, o fisicamente, por ejemplo a traves de un proceso de micronizacion, el tamano de particula final de la composition de hierro ferrico y/o someter al aglutinante de fosfato de hierro ferrico a una o mas etapas de procesamiento adicionales en transition a la produccion "de una composicion final, por ejemplo para administration a un sujeto. Los ejemplos de etapas adicionales incluyen:
lavado, centrifugado, filtration, secado por pulverization, liofilizacion, secado al vacio, secado en horno, dialisis, molienda, granulation, encapsulado, formacion de comprimidos, mezcla, compresion, nanodimensionamiento y micronizacion.
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En algunos aspectos, pueden llevarse a cabo etapas adicionales entre la produccion inicial del material y cualquier etapa posterior en la que se formule como un medicamento. Estas etapas de modificacion post-produccion adicionales pueden incluir la etapa de lavar el material, por ejemplo con agua o una solucion que contiene un ligando adicional tal como nicotinamida, que los inventores han descubierto que elimina impurezas o sustituye a un ligando incorporado con el ligando adicional, incrementando de este modo el contenido de Fe3+ del material y su capacidad de union a fosfato y/o proporcionando al material una o mas propiedades adicionales debido a la presencia del ligando adicional. El efecto de esto se demuestra en los ejemplos y se describe adicionalmente en la seccion a continuacion.
Grupos hidroxi y oxo
La presente invencion puede emplear cualquier manera de formar iones hidroxi a concentraciones que pueden proporcionar grupos superficiales hidroxi y formation de puentes oxo en la formation de estos materiales poli oxo- hidroxi. Los ejemplos incluyen soluciones tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico y bicarbonato sodico, que se anadirian para incrementar el [OH] en una mezcla ML, o soluciones de acidos tales como acidos minerales o acidos organicos, que se anadirian para reducir el [OH] en una mezcla ML.
Las condiciones usadas para producir las composiciones de union a fosfato de la presente invencion pueden disenarse a medida para controlar la naturaleza fisicoquimica del precipitado, o ayudar de otro modo en su recogida, recuperation o formulation con uno o mas excipientes. Esto puede implicar inhibition intencionada de aglomeracion, o las etapas de secado o trituration usadas, para afectar posteriormente a las propiedades del material. Sin embargo, estas son variables generales para cualquier sistema de este tipo para extraction de solidos de una fase en solucion. Despues de la separation del material precipitado, este puede secarse opcionalmente antes del uso o formulacion adicional. El producto seco puede, sin embargo, retener algo de agua y estar en forma de un material de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificado con ligando, fase solida hidratada. Sera evidente para los expertos en la materia que en cualquiera de las etapas descritas anteriormente para recuperacion de la fase solida, pueden anadirse excipientes que se mezclan con el material de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificado con ligando pero no modifican la particula primaria y se usan con la intention de optimizar la formulacion para la funcion pretendida del material. Los ejemplos de estos podrian ser, glucolipidos, fosfolipidos (por ejemplo fosfatidilcolina), azucares y polisacaridos, alcoholes de azucar (por ejemplo glicerol), polimeros (por ejemplo polietilenglicol (PEG)) y acido taurocolico.
En otras realizaciones, pueden estar incluidos ligandos adicionales en la reaction para producir los materiales de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificados con ligando, de modo que estos ligandos se vuelvan incorporados en el material. Los ejemplos de ligandos que pueden estar incluidos de esta manera incluyen inhibidores de la captation de fosfato y/o una sustancia capaz de proporcionar propiedades terapeuticas o fisiologicas adicionales tales como protection de la mucosa intestinal, por ejemplo para mejorar potenciales efectos secundarios gastricos que pueden producirse con la administration del material de union a fosfato a un sujeto. Como alternativa o adicionalmente, un inhibidor de la captacion de fosfato y/o una sustancia capaz de mejorar efectos secundarios gastricos puede formularse en una composition con el material solido de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificado con ligando, es decir mezclado con el material tal como se describe en la seccion a continuacion.
A modo de ilustracion, los inhibidores de la captacion de fosfato son bien conocidos en la tecnica e incluyen nicotinamida, niacina o los inhibidores descritos en los documentos US 2004/0019113, US 2004/0019020 y WO 2004/085448. Los ejemplos de sustancias capaces de mejorar efectos secundarios gastricos incluyen retinol y/o riboflavina, vease Ma et al., J. Nutr. Sci., 138(10): 1946-50, 2008.
Formulaciones y usos
Los materiales de fase solida de la presente invencion pueden formularse para uso como materiales de union a fosfato y pueden usarse para tratar hiperfosfatemia, in vitro y/o in vivo. Por consiguiente, las composiciones de la presente invencion pueden comprender, ademas de uno o mas de los materiales de fase solida de la invencion, un excipiente, vehiculo, tampon, estabilizante u otros materiales farmaceuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la materia. Dichos materiales deben ser no toxicos y no deben interferir significativamente en la eficacia de los materiales de fase solida para la aplicacion en cuestion.
La naturaleza precisa del vehiculo u otro componente puede estar relacionada con la manera o via de administracion de la composicion. Estas composiciones pueden administrarse mediante una gama de vias de administracion que incluyen, aunque sin limitarse a: administracion gastrointestinal, especialmente administracion por via oral y nasogastrica; administracion parenteral, incluyendo inyeccion; o mediante implante en sitios especificos, incluyendo protesicos que pueden usarse para este fin o principalmente para otro fin pero presentan este beneficio. Las composiciones descritas en el presente documento tambien pueden emplearse para eliminar fosfato de alimentos antes del consumo o para eliminar selectivamente fosfato de fluidos de dialisis, plasma y sangre completa. En particular, las composiciones pueden usarse en fluidos de dialisis para mejorar la elimination de fosfato durante procesos de hemodialisis. Las composiciones farmaceuticas para administracion oral pueden estar en un comprimido, capsula, polvo, gel, forma liquida, sustancia para espolvorear o un alimento adecuado. Un
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comprimido puede incluir un vehiculo solido tal como gelatina o un adyuvante. Las capsulas pueden tener propiedades especializadas tales como revestimiento enterico. Las composiciones farmaceuticas Kquidas generalmente incluyen un vehiculo liquido tal como agua, petroleo, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintetico. Solucion salina fisiologica, dextrosa u otra solucion de sacarido o glicoles tales como etileglicol, propilenglicol o polietileglicol pueden estar incluidos. Donde el material solido de poli oxo-hidroxi ion ferrico, modificado con ligando de la presente invencion necesita mantenerse en forma solida, por ejemplo para controlar la administracion de un componente del material, puede ser necesario seleccionar componentes de la formulacion en consecuencia, por ejemplo donde se realiza una formulacion liquida del material. Donde el material se administra con un alimento, los componentes de la formulacion se seleccionaran para ser compatibles con el material aglutinante de fosfato y para proporcionar propiedades fisicoquimicas y organolepticas adecuadas.
Para inyeccion intravenosa, cutanea o subcutanea, o inyeccion en el sitio del problema, el principio activo estara en forma de una solucion o suspension acuosa aceptable por via parenteral que esta libre de pirogenos y tiene un pH, isotonicidad y estabilidad adecuadas. Los expertos en la materia son muy capaces de preparar soluciones adecuadas usando, por ejemplo, vehiculos isotonicos tales como inyeccion de cloruro sodico, inyeccion de Ringer, inyeccion de Ringer con lactato. Pueden estar incluidos conservantes, estabilizantes, tampones, antioxidantes y/u otros aditivos, segun se requiera.
Los materiales y composiciones usadas de acuerdo con la presente invencion que se deben administrar a un individuo se administran preferentemente en una “cantidad profilacticamente eficaz” o una “cantidad terapeuticamente eficaz” (segun pueda ser el caso, aunque la profilaxis puede considerarse terapia), siendo esto suficiente para mostrar beneficio para el estado clinico del individuo. La cantidad real administrada, y la velocidad y la evolucion temporal de la administracion, dependeran de la naturaleza y gravedad de lo que esta siendo tratado. A modo de ejemplo, aglutinantes de fosfato de la presente invencion pueden administrarse en cantidades entre aproximadamente 1 y 20 g/dia por paciente, mas preferentemente entre aproximadamente 2 y 10 g/dia por paciente y de la forma mas preferente de 3 a 7 g/dia por paciente. La prescripcion del tratamiento, por ejemplo decisiones sobre dosificacion, etc., esta dentro de la responsabilidad de facultativos generales y otros medicos, y normalmente tiene en cuenta el trastorno a tratar, el estado del paciente individual, el sitio de administracion, la via de administracion y otros factores conocidos por los facultativos. Lo ejemplos de las tecnicas y protocolos mencionados anteriormente pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edicion, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins. Una composicion puede administrarse en solitario o en combinacion con otros tratamientos, simultanea o secuencialmente, dependiendo de la afeccion a tratar.
Los aglutinantes de fosfato desvelados en el presente documento pueden emplearse para el tratamiento de hiperfosfatemia. Esta afeccion a menudo surge en nefropatia, especialmente en pacientes que experimentan hemodialisis y/o pacientes que tienen nefropatia cronica o terminal. Tal como se ha mencionado en la introduction, las actuales terapias para hiperfosfatemia adolecen de una serie de graves desventajas, de la forma mas significativa que las composiciones de la tecnica anterior tienen modos de action inespecificos no restringidos a fosfato o causan efectos secundarios o tienen problemas de seguridad a largo plazo.
Las afecciones que pueden tratarse con las composiciones de la presente invencion incluyen niveles elevados de fosforo en plasma, hiperfosfatemia que surge de cualquier nivel de insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal cronica, y/o nefropatia terminal, incluyendo afecciones que requieren hemodialisis. La gestion clinica de estas afecciones usando la presente invencion puede ayudar a mejorar complicaciones asociadas con estas afecciones, tales como hipertiroidismo secundario, calcification del tejido blando, osteodistrofia, hipercalcemia, reduction del hiperparatiroidismo, morbilidad o mortalidad cardiovascular, osteodistrofia renal y/o calcifilaxia.
Materiales y metodos
Ensayo de union a fosfato in vitro
a) Union a fosfato a concentracion fisiologica
Una solucion que contenia fosfato 10 mM, una concentracion fisiologicamente relevante, y NaCl al 0,9 % se ajusto a pH 3, pH 5 y finalmente pH 7. La masa de aglutinante se mantuvo constante. El porcentaje de union a fosfato se calculo de acuerdo con:
Union a fosfato = (1 - ([P]t0 - [P]ti)/[P]ti) * 100
Donde [P]t0 es la concentracion de fosforo en la solucion inicial y [P]ti es la concentracion de fosforo en el filtrado en diferentes puntos temporales.
b) Isotermas de Langmuir
Las isotermas de Langmuir se obtuvieron usando la misma metodologia que en Autissier et al. (2007), excepto que las soluciones in vitro tambien contenian NaCl al 0,9 % para hacer que el ensayo simulara mejor condiciones
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Ensayo de digestion gastrointestinal in vitro
Una cantidad de los materiales solidos de poli oxo-hidroxi ion ferrico, modificado con ligando, u oxo-hidroxido ferrico sin modificar, equivalente a 60 mg de hierro elemental, se anadio a una solucion gastrica (estomago) sintetica (50 ml de 2 g/l de NaCl, HCl 0,15 M y 0,3 mg/ml de pepsina porcina) y se incubo a 37 °C durante 30 minutos con agitacion radial. A continuacion, se anadieron 5 ml de la mezcla gastrica resultante a 30 ml de solucion duodenal sintetica (que contenia 10 g/l de pancreatina y 2 g/l de NaCl en tampon bicarbonato 50 mM pH 9,5). El volumen final fue 35 ml y el pH final fue 7,0. La mezcla se incubo a 37 °C durante 60 min con agitacion radial. Se recogieron alicuotas homogeneas (1 ml) en diferentes puntos temporales durante el proceso y se centrifugaron a 13.000 rpm durante 10 minutos para separar las fases agregada y acuosa disgregada. El sobrenadante se analizo para el contenido de hierro mediante ICPOES. Al final del experimento, la solucion restante se centrifugo a 4.500 rpm durante 15 min y el sobrenadante se analizo para el contenido de Fe mediante ICPOES. La masa de material restante (es decir el sedimento humedo) se registro. Se anadio HNO3 concentrado a este sedimento humedo y la nueva masa se registro. Los tubos se dejaron a temperatura ambiente hasta que todo el sedimento se disolvio y se recogio una alicuota para analisis por ICPOES para determinar la cantidad de hierro que no se disgrega/disuelve. La cantidad de partida de hierro se calculo a partir del hierro en el sedimento humedo mas el hierro en el sobrenadante.
Para diferenciar entre hierro soluble y hierro particulado acuoso en el sobrenadante, en cada punto temporal, esta fraccion tambien se ultrafiltro (membrana de polietersulfona Vivaspin de 3.000 Da de limite de peso molecular, Cat. VS0192, Sartorius Stedium Biotech GmbH, Goettingen, Alemania) y se analizo de nuevo mediante ICPOES.
Analisis por espectrometna de emision optica con plasma de acoplamiento inductivo (ICPOES)
Los contenidos de hierro y fosforo de soluciones o solidos (incluyendo solidos humedos) se midieron usando un JY2000-2 ICPOES (Horiba Jobin Yvon Ltd., Stanmore, Reino Unido) a la longitud de onda especifica de hierro de 259,940 nm, y a las longitudes de onda de fosforo de 177,440 y/o 214,914 nm. Las soluciones se diluyeron en acido nitrico al 1-7,5 % antes del analisis mientras que los solidos se digirieron con HNO3 concentrado. El porcentaje de hierro en solucion o fase solida se determino mediante la diferencia entre el contenido de hierro de partida y el hierro en la fase soluble o el hierro en la fase solida dependiendo del ensayo.
Determinacion del tamano de parttoula
La distribucion por tamano de particulas de dimensiones micrometricas se determino usando un Mastersizer 2000 con una unidad de dispersion Hydro-^P (Malvern Instruments Ltd, Malvern, Reino Unido) y de particulas de dimensiones nanometricas se determino con un Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments Ltd, Malvern, Reino Unido). Las mediciones del Mastersizer no requerian pretratamiento de muestras, mientras que el centrifugado fue necesario para eliminar grandes particulas antes de las mediciones del Zetasizer.
Analisis por infrarrojos (IR)
Se recogieron espectros de IR usando un accesorio DurasamplIR diamond ATR con un espectrometro Nicolet Avatar 360 con un intervalo de longitud de onda de 4000-650 cm-1 y resolucion de 4 cm-1. Los analisis fueron llevados a cabo por ITS Testing Services (Reino Unido) Ltd Sunbury on Thames, Reino Unido.
Microscop^a electronica de transmision y analisis por dispersion de energ^a de rayos X (EDX)
Se analizaron muestras de polvo dispersando en primer lugar el polvo en metanol y a continuacion moldeando gota a gota sobre peliculas de soporte de TEM de carbono holey estandar. Los analisis fueron llevados a cabo por el Institute for Materials Research, University of Leeds, Reino Unido.
Estudio exploratorio humano para evaluar la union a fosfato de FeOH Ad100 Como parte de un estudio que evalua marcadores de dano oxidativo y estado antioxidante despues de la suplementacion oral con hierro, se llevo a cabo un estudio para determinar si podia observarse union al fosfato de la dieta (PO4) para aglutinantes de fosfato de la presente invencion (893 mg) cuando se administraban con una comida (que contenia 781,5 mg de fosforo (P)). En resumen, 13 voluntarios, recibieron, cada uno, un desayuno rico en P en 3 ocasiones con placebo o el aglutinante de fosfato o sulfato ferroso - siendo administrados estos en orden aleatorio. Se recogio orina antes de la comida (muestra de orina instantanea), a las 0-3 horas despues de la comida (se espera poco o ningun fosfato urinario derivado de la comida) y a las 3-8 horas despues de la comida (se espera que se excrete == 45 % de fosfato absorbido que se derivaba de la comida.
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Resultados
1. Produccion de aglutinante de fosfato
En sentido amplio, los aglutinantes de fosfato descritos en el presente documento se produjeron neutralizando total, o parcialmente, una solucion acida, normalmente a pH<2,5, que contema, al menos, ferrico soluble y uno o mas ligandos. Posteriormente, se formo un material de oxo-hidroxido modificado con ligando una vez que se alcanzo un pH adecuado, normalmente a pH>3,5, que podria recuperarse usando una gama de estrategias (por ejemplo centrifugado). Notese que la produccion de aglutinantes de fosfato descritos anteriormente no incluye ninguna modificacion post-produccion, tal como lavado.
1.1 FeOH Ad100
A un vaso de precipitados de 500 ml que contenia 400 ml de ddH2O, se le anadieron 4,5 g de KCl y 7,3 g de acido adipico. La mezcla se agito hasta que todos los componentes se disolvieron. A continuacion, se anadieron 100 ml de una solucion de hierro ferrico (200 mM de FeCb-6H2O, 1,7 ml de HCl conc. en 100 ml de ddH2O). La concentration final de hierro en la solucion fue de 40 mM y el KCl fue del 0,9 % p/v. El pH de la solucion final a la que se anadio hierro ferrico esta generalmente por debajo de <2 y habitualmente de aproximadamente 1,5. A esta mezcla, se le anadio NaOH gota a gota (a partir de una solucion de NaOH 5 M preparada en ddH2O) con agitation constante hasta pH 4,5 ± 0,2 (vease la figura 1). El proceso se llevo a cabo a temperatura ambiente (20 - 25 °C). La solucion se centrifugo a continuacion y el aglomerado se seco al aire en un horno a 45 °C. El material seco se molio a mano o se micronizo con un molino de bolas.
1.2 FeOH Ad100 S/O2
El procedimiento para producir FeOH Ad100 SiO2 era el mismo que para FeOH Ad100 excepto que se uso una solucion de silicato sodico (SiO2.NaOH) en lugar de NaOH para elevar el pH. Esta solucion contiene el 27 % de Si.
1.3 FeOH Glutaric100 (ejemplo de referencia)
El procedimiento para producir FeOH Glutaric100 era el mismo que para FeOH Ad100 excepto que se usaron 6,6 g de glutarico en lugar de acido adipico y se anadio NaOH hasta que se alcanzo un pH 5,0± 0,2.
1.3 FeOH Pimelic100 (ejemplo de referencia)
El procedimiento para producir FeOH Pimelic100 era el mismo que para FeOH Ad100 excepto que se usaron 8,0 g de pimelico en lugar de acido adipico y se anadio NaOH hasta que se alcanzo un pH 4,2 ± 0,2.
2. Union a fosfato in vitro
2.1 Union a P a concentracion fisiologica
Es bien conocido que el oxido de hierro se une a fosfato. Por ejemplo, despues de incubation a pH 3 durante 60 minutos y a continuacion pH 5 durante 60 minutos, 54 mg de ferrihidrita se uniran a aproximadamente el 30 % de fosfato de una solucion de 20 ml de fosfato 10 mM (figura 2a). A pequena escala, esto puede imitar condiciones fisiologicas en el uso de aglutinantes de fosfato. Una cantidad preferida de union es = 50 % en condiciones identicas a las vistas para el aglutinante de fosfato comercial Renagel, clorhidrato de polialilamina (figura 2a/b). Una cantidad aun mas preferida es el 70-85 % en condiciones identicas, tal como se ve en el agente de union a fosfato de alta afinidad carbonato de lantano (figura 2a/b). FeOHAd100 y FeOHAd100 SiO2 alcanzan una union a fosfato del 80-85 % de union en estas condiciones (figura 2a/b) ilustrando una modification beneficiosa significativa en relation con ferrihidrita en solitario. En la figura 2a y la 2b, las barras blancas se refieren a experimentos llevados a cabo a pH 3 y las barras grises a pH 5, y las barras negras son a pH 7 (en la figura 2b solamente), y en todos los casos el aglutinante se expuso en primer lugar al pH mas bajo durante 60 minutos y a continuacion al uno o varios pH mas elevados durante 60 minutos, todos secuencialmente.
Curiosamente, cuando cambiaron las condiciones de ensayo de modo que la exposition del aglutinante se realizo mas directamente a la solucion a pH 5 durante 1 hora, pero sin 'pre-acondicionamiento' a pH 3 durante 1 hora, la union a fosfato cayo bruscamente para carbonato de lantano del 70-85 % (figura 2) a =30 % (figura 3). En contraste, la union a fosfato por FeOHAd100 y FeOHAd100 SiO2 cayo solamente del 80-85 % (figura 2) al 65-75 % (figura 3), indicando union superior por el ultimo aglutinante en condiciones que pueden existir fisiologicamente (por ejemplo pH gastrico postprandial). En el contexto de la superioridad, merece tambien la pena observar que el carbonato de lantano puede ser toxico y Renagel es un aglutinante inespecifico.
2.2 Graficos de Langmuir - Determinacion de afinidad y capacidad
Se comparo ademas las capacidades de union a fosfato de FeOH Ad100, FeOH Ad100 SiO2 y lantano usando
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isotermas de Langmuir. La ecuacion de Langmuir relaciona la adsorcion de moleculas sobre una superficie solida con una concentracion y se adapto para determinar la afinidad y capacidad de los aglutinantes de fosfato indicados anteriormente:
Lc+-L-
Cadlm K 2 K\K2
y = a*x + b
C = concentracion de adsorbato sin unir en mM Cad/m = mmol de adsorbato unido por g de aglutinante K1 = afinidad; K2 = capacidad
No fue posible determinar estos valores para Renagel, dado que su baja afinidad requeria una concentracion de fosfato mayor que la concentracion fisiologicamente relevante (10 mM) que se ensayo en este experimento. Se generaron isotermas de Langmuir a pH 5 y las condiciones experimentales fueron similares a aquellas en la figura 2a/b, excepto que la masa de aglutinantes se modifico de 13,4 a 80,4 mg. Los resultados se muestran en la tabla a continuacion y demuestran que la afinidad es similar para los tres compuestos, pero la capacidad es inferior para carbonato de lantano.
Aglutinante de fosfato
K1 (afinidad) K2 (capacidad)
FeOH Ad100
1,5 3,4
FeOH Ad 100 SiO2
1,4 2,9
Carbonato de lantano
1,6 1,0
3. Disolucion gastrointestinal in vitro
Aunque la capacidad de union a fosfato proporciona un ejemplo de como la ferrihidrita ha sido modificada en el presente documento para alterar sus propiedades fisicoquimicas, un segundo ejemplo es con el perfil de disolucion a pH muy acido. A pH 1,2, el hierro en FeOHAd100 y FeOH Ad100SiO2 se disuelve rapidamente, mientras que el procedente de ferrihidrita sin modificar se disuelve lentamente. Para aplicacion beneficiosa FeOHAd100 y FeOH Ad100SiO2 se ingeriran con comida y permaneceran mucho tiempo particulados a pH postprandiales (pH>2,5), pero estos datos de disolucion de laboratorio se muestran simplemente para ilustrar que los agentes reivindicados difieren marcadamente de la ferrihidrita (figura 4).
4. Determinacion del tamano de partcula
La figura 5 muestra que los agentes reivindicados en el presente documento tienen un diametro de particula agregada que abarca de 10 a 100 ^m con una mediana del diametro de aproximadamente 40 ^m (a); tras el secado el intervalo se incrementa (b), especialmente a tamanos mas grandes (mediana entonces > 100 ^m) pero puede restaurarse con molienda basica por ejemplo (c) o incluso reducirse adicionalmente con micronizacion o nanodimensionamiento (no mostrado).
5. Caracterizacion qumica
5.1 Caracterizacion por IR
Los espectros infrarrojos de FeOH Ad100 (figura 6) y FeOH Ad100 SiO2 (figura 7) se obtuvieron y mostraron la presencia de dos bandas a 1583-1585 cm-1 y 1524-1527 cm-1. Estas estan ausentes en ferrihidrita sin modificar (figura 8) o acido adipico (figura 9) e indican la presencia de ciertos enlaces entre el grupo carboxilato del acido adipico (a 1684 cm-1) y un cation, que puede incluir hierro en los materiales FeOH Ad100 y FeOH Ad100 SiO2.
5.2 TEM FeOH Ad100
La difraccion electronica dio 2 anillos difusos (espaciamientos en el plano a 2,5 y 1,5 Angstroms respectivamente); estos son diagnosticos de la presencia de una estructura similar a ferrihidrita (figura 10b). Todas las demas formas de oxido de hierro tales como Akageneita (P- o beta-oxo-hidroxido de hierro) o maghemita (y- o gamma-oxido de hierro) dieron separaciones en el plano completamente diferentes (vease Cornell & Schwertmann, The Iron Oxides Structure, Properties, Reactions, Occurrence and Uses. 2a ed, 1996, VCH Publishers, Nueva York).
La composicion general mediante EDX muestra la presencia de niveles bajos de Na, Cl y K con niveles significativos de Fe, O y C (figura 10c). La cantidad de C es mayor de lo que puede atribuirse a la pelicula de soporte de carbono, y se concluye que este C adicional es de acido adipico. Imagenes de gran aumento indican una estructura moteada cuando los puntos mas oscuros de 2-3 nm indican un tamano de grano primario (figura 10a). Esta estructura aun es
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coherente con ferrihidrita de 2 lmeas (Janney et al, 2000), aunque en general es mas desordenada que la ferrihidrita de 2 lmeas sin modificar. Por lo tanto, los materiales de union a fosfato descritos en el presente documento son particulas aglomeradas con una estructura similar a ferrihidrita de un tamano de cristalito primario de 2-3 nm y que contiene Fe, O y C, y niveles bajos de Cl, Na y K. Estas son, por lo tanto, estructuras modificadas con ligando que conducen a algunas propiedades marcadamente diferentes y, con respecto a union a fosfato, beneficiosas en comparacion con ferrihidrita en solitario.
6. Estudio humano exploratorio para evaluar la union a fosfato de FeOH Ad100
Como parte de un estudio que evalua marcadores de dano oxidativo y estado antioxidante despues de la suplementacion oral con hierro, se llevo a cabo un estudio para determinar si podria observarse union a fosfato de la dieta (PO4) para aglutinantes de fosfato de la presente invencion (893 mg) cuando se administraban con una comida (que contenia 781,5 mg de fosforo (P)). Este estudio se uso para ensayar la hipotesis de que la excrecion de fosfato urinario sera mayor en un periodo de placebo que en el periodo de aglutinante de fosfato y esto se ensayo usando un test T para datos emparejados unilateral.
En primer lugar, despues de la ingestion del desayuno en solitario (es decir solamente con placebo), la excrecion urinaria de fosforo, corregida para concentracion de creatinina, se uso para identificar el periodo en el que se produjo un incremento de la concentracion de fosfato excretado. Esto se observo a las 3-8 horas postingestion de la comida tal como se anticipo (no se muestran los datos). A continuation, en el punto temporal a las 3-8 horas, la excrecion de fosforo se comparo despues del desayuno mas placebo frente a desayuno mas tratamiento con un aglutinante de la presente invencion, y se observo una diferencia de 49,4 mg de fosforo en la excrecion (p = 0,01; figura 11).
Para proporcionar algun contexto alrededor de estas figuras, los datos in vivo para union a fosforo de un material de la presente invencion se compararon con la bibliografia conocida. Los calculos sugieren que el aglutinante de la presente invencion, en estas condiciones dieteticas, se une a 514 mg PO4 por g de aglutinante, una vez que los datos urinarios se extrapolan de 8 h a 24 h de excrecion y el fosforo se convierte en fosfato. Esta extrapolation contabiliza el fosfato adsorbido restante que sera excretado durante las siguientes 16 horas y supone el 70 % de absorcion intestinal de fosfato desde la comida (Anderson, J.J.B, Watts M.L., Garner, S.A., Calvo, M.S., y Klemmer, P.J. Phosphorus. En: Bowman, B., and Russell, R., ed. Present Knowledge in Nutrition, 9a ed. ILSI Press, 2006). Esto se compara con valores in vivo conocidos para clorhidrato de sevelamero de 262 mg de fosfato por g de aglutinante (Sherman RA: Seminars in dialysis - Vol. 20(1), 2007, 16-18).
Debe observarse tambien que la comida usada en el presente documento es, intencionadamente, extremadamente rica en P (para permitir que se observe un movimiento del P urinario), pero, por lo tanto, no representa ingestas de P tipicas a partir de una unica comida por pacientes renales. Por lo tanto, en condiciones mas tipicas, el porcentaje de P al que se une un aglutinante de fosfato de la presente invencion (o de hecho cualquiera de los aglutinantes) sera mayor.
7. Experimentos comparativos adicionales con diferentes ligandos (ejemplo de referencia)
Materiales de union a fosfato de la presente invencion adicionales que incluyen una gama de diferentes ligandos de acido carboxilico (acido pimelico y acido glutarico) se prepararon y se compararon con materiales que comprenden otros tipos de ligando. Estos resultados se resumen en la figuras 12 y 13 y muestran que los ligandos de acido carboxilico mejoraban la capacidad de union a fosfato del material de partida, mientras que otros tipos de ligando no tenian ningun efecto sobre la capacidad de union a fosfato de FeOH o incluso la reducian (vease FeOH-MOPS 50 y FeOH Boric 50).
8. Creacion de modelos de la carga de pastillas
Una desventaja fundamental de los tratamientos terapeuticos actuales para la elimination de fosfato es la carga de pastillas aplicada sobre los pacientes, donde la necesidad de ingerir grandes cantidades de pastillas afecta de forma adversa a los efectos secundarios y el cumplimiento terapeutico del paciente. Por consiguiente, la carga de pastillas para algunos de los materiales ejemplificados se comparo con Renagel y Fosrenol usando un modelo matematico basado en datos in vitro y condiciones gastrointestinales tipicas, tales como pH, concentracion de fosforo dietetico promedio en condiciones clinicas, y aniones competidores, y los resultados se muestran en la tabla a continuacion.
Tabla: Carga de pastillas para FeOH Ad100, Renagel y Fosrenol.
Dosificacion de mantenimiento tipica
Producto
Pastillas/ dia (g/dia) Administracion Comentarios
Producto formulado
Sustancia activa
FeOH Ad 100a
3 3,6b 3,3 Comprimido o capsula Buen perfil de tolerabilidad esperado
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Renagelc
9 7,1 6,5 Comprimidos recubiertos de pelicula Baja especificidad de fosfato y por lo tanto efectos secundarios
impredecibles
Fosrenolc
3 6,2d 2,9 Los comprimidos deben Preocupaciones de toxicidad
masticarse significativas
FeOH Ad100-
3 3,1b 2,8 Comprimido o capsula Buen perfil de tolerabilidad
KCl+lavadoe
esperado
a Valores estimados a partir del modelo basado en datos in vitro; b Suponiendo que la formulacion anade menos del 10 % en masa como es cierto para Renagel; c Datos de la bibliografia; d A 3,1 g de pastilla contienen 750 mg de lantano elemental (1,45 g de carbonato de lantano). e Valores estimados mediante extrapolacion lineal de material sin lavar basados en el incremento del 15 % de union a fosfato que el lavado produce, vease a continuation para el metodo de production.______________________________________________________
9. Estrategias pre-formulacion: mejora del contenido de hierro
El FeOH Ad100 producido y caracterizado tal como se ha descrito anteriormente se ensayo para determinar el efecto de etapas de procesamiento pre-formulacion, tales como lavado. En estos experimentos cloruro potasico, el medio de reaction usado en la produccion de los materiales, se elimino del procedimiento de sintesis (FeOH Ad100 - KCl) y se ha anadido una etapa de lavado del material precipitado (FeOH Ad100 -KCl+lavado). Ambas de estas etapas dieron como resultado un incremento del contenido de hierro en los materiales producidos, vease los resultados en la tabla a continuacion.
Tabla: contenido de hierro de FeOH Ad100 recuperado usando diversos metodos de produccion.
Producto__________________Contenido de hierro (mg/100 mg de material)________________________
FeOH Ad 100______________22,6_________________________________________________________
FeOH Ad 100 -KCl__________24,7_________________________________________________________
FeOH Ad 100 -KCl +lavado 29,5_________________________________________________________
KCl: sin KCl; +lavado: adicion de una etapa de lavado Excluir KCl de la sintesis y anadir una etapa de lavado tambien dio como resultado un incremento en la capacidad de union a fosfato tal como se muestra en la figura 14.__________________________________________________________________________
Cuando se ensayaron FeOH Ad100-KCl y FeOH Ad100-KCl+lavado y se comparo su union a fosfato en una gama de relaciones de fosfato:aglutinante, los resultados eran coherentes con los mostrados en la figura 14 y confirmaron el incremento de union a fosfato debido a la etapa de lavado.
10. Sustitucion de ligando
Tambien se llevo a cabo trabajo en el que el acido adipico de FeOH Ad100 se sustituyo por un ligando diferente. Esto consistia en lavar FeOH Ad100 con una solution de nicotinamida (FeOH Ad100 + lavado con nicotinamida) o anadir nicotinamida durante el proceso de precipitation, despues de la formation de particulas primarias de FeOH Ad100 (produciendo FeOH Ad100 + aglomeracion de nicotinamida en lugar de FeOH Ad100 + aglomeracion de adipato). Ambas estrategias dieron como resultado una disminucion del contenido de acido adipico (a continuacion) y, aunque habia una reduction de la union a fosfato, estos materiales pueden ser utiles para el tratamiento de hiperfosfatemia combinando union a fosfato con la liberation de nicotinamida, que se sabe que reduce la captation activa de fosfato en el intestino.
Tabla: Contenido de acido adipico de FeOH Ad100 recuperado usando diversos metodos de sustitucion de ___________________ligando. Todos los materiales se produjeron en ausencia de KCl.____________
Producto
Contenido de acido adipico (mg/100 mg de material)
FeOH Ad100
70,0
FeOH Ad100 + lavado con nicotinamida
52,9
FeOH Ad100 + aglomeracion de nicotinamida
44,3
Referencias:
US 6.903.235.
US 6.174.442. WO 2007/088343. WO 2008/071747.
Autissier V, Damment SJP, Henderson RA: Relative in vitro efficacy of the phosphate binders lanthanum carbonate and sevelamer hydrochloride. J. Pharm. Sci., 96: 2818-2827, 2007.
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Cornell y Schwertmann, The Iron Oxides Structure, Properties, Reactions, Occurrence and Uses. 2nd ed, 1996, VCH Publishers, Nueva York.

Claims (19)

  1. 5
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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia, en donde la composition de hierro ferrico es un material solido de poli oxo-hidroxi iones metalicos, modificado con ligando representado mediante la formula (MxLy(OH)n), en la que M representa uno o mas iones metalicos que comprenden iones Fe3+, L representa uno o mas ligandos que comprenden acido adipico o una forma ionizada del mismo y OH representa grupos oxo o hidroxi y en donde el material tiene una estructura polimerica en la que los ligandos L sustituyen de forma no estequiometrica a los grupos oxo o hidroxi, de modo que parte del ligando se integra en la fase solida mediante union metal-ligando (M-L) formal y en donde el material solido de poli oxo-hidroxi iones metalicos modificado con ligando tiene una o mas propiedades fisicoquimicas reproducibles.
  2. 2. La composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el ligando comprende un ligando de acido carboxilico adicional.
  3. 3. La composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que el ligando de acido carboxilico adicional es acido succinico, acido malico, acido glutarico o acido pimelico, o una forma ionizada de los mismos.
  4. 4. La composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el material tiene una estructura que es coherente con ferrihidrita de 2 lineas.
  5. 5. La composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las una o mas propiedades fisicoquimicas reproducibles comprenden un perfil de disolucion y/o propiedades de union a fosfato.
  6. 6. La composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que las propiedades de union a fosfato comprenden especificidad por fosfato, afinidad por fosfato y/o capacidad de union a fosfato.
  7. 7. La composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que la capacidad de union a fosfato de 53,6 mg del material es al menos el 50 % del fosfato 10 mM en una muestra a un pH entre 3 y 7, en un volumen de 20 ml.
  8. 8. La composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el material tiene union M-L demostrable segun se determina usando espectroscopia infrarroja.
  9. 9. La composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que M es iones Fe3+.
  10. 10. La composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el paciente que tiene hiperfosfatemia tiene nefropatia, tal como nefropatia cronica, nefropatia terminal, hiperfosfatemia debida a cualquier nivel de insuficiencia renal o insuficiencia renal aguda.
  11. 11. La composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el paciente que tiene hiperfosfatemia se esta sometiendo a hemodialisis.
  12. 12. La composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el paciente que tiene hiperfosfatemia tiene niveles elevados de fosforo en plasma.
  13. 13. La composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la administration del material es para tratar una complication o una afeccion secundaria del paciente que resulta de hiperfosfatemia, tal como hipertiroidismo secundario, calcification del tejido blando, osteodistrofia, hipercalcemia, reduction del hiperparatiroidismo, morbilidad o mortalidad cardiovasculares, osteodistrofia renal y/o calcifilaxia.
  14. 14. La composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la composicion esta formulada para administracion oral o nasogastrica.
  15. 15. La composicion de hierro ferrico para uso en un metodo de tratamiento de hiperfosfatemia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el tratamiento comprende eliminar fosfato de fluidos de dialisis, plasma y/o sangre completa.
  16. 16. Un fluido de dialisis que comprende un material de union a fosfato que es una composicion de hierro ferrico tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  17. 17. Un metodo ex vivo para eliminar fosfato de un medio, comprendiendo el metodo (a) poner en contacto un medio 5 que contiene fosfato con una composicion de hierro ferrico tal como se define en una cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 9 en condiciones en las que el fosfato es capaz de unirse a la composicion de hierro ferrico y (b) separar el fosfato unido de la composicion.
  18. 18. El metodo de la reivindicacion 17, en el que el medio es una solucion o una suspension.
    10
  19. 19. El metodo de la reivindicacion 17, en donde el metodo es para eliminar fosfato de alimentos antes del consumo.
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