KR101951857B1 - 마그헤마이트 또는 마그헤마이트/마그네타이트에 기초한 나노미립자 인산염 흡착제, 이의 제법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, (i) 역 스피넬 산화철 (inverse spinel iron oxide)의 결정 구조를 포함하는 산화철 코어(iron oxide core), (ii) 단량체 탄수화물 (특히, 단당류 또는 이당류), 알디톨 (alditol) 또는 이의 혼합물로부터 선택된 코팅 (coating), 및/또는 (iii) 탄수화물 중합체로부터 선택된 약제학적 부형제를 포함하는, 마그헤마이트 (maghemite) 또는 마그헤마이트/마그네타이트(magnetite)에 기초한 인산염 흡착제 (phosphate adsorbent)에 관한 것으로서, 본 발명의 인산염 흡착제는 산화철 코어의 입자 크기가 20 nm 미만인 나노 입자의 형태를 가진다. 또한, 본 발명은 마그헤마이트 또는 마그헤마이트/마그네타이트에 기초한 인산염 흡착제의 제조방법; 상기 인산염 흡착제를 포함하는 약제학적 조성물; 및 상기 인산염 흡착제의 의학 용도, 특히 고인산증 (hyperphosphatemia)의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.
Description
본 발명은, (i) 역 스피넬 산화철 (inverse spinel iron oxide)의 결정 구조를 포함하는 산화철 코어(iron oxide core), (ii) 단량체 탄수화물 (특히, 단당류 또는 이당류), 알디톨 (alditol) 또는 이의 혼합물로부터 선택된 코팅 (coating), 및/또는 (iii) 중합체 탄수화물 (polymer carbohydrate)로부터 선택된 약제학적 부형제를 포함하는, 마그헤마이트 (maghemite) 또는 마그헤마이트/마그네타이트(magnetite)에 기초한 인산염 흡착제 (phosphate adsorbent)에 관한 것으로서, 본 발명의 인산염 흡착제는 산화철 코어(i)의 입자 크기가 20 nm 미만인 나노 입자의 형태를 가진다. 또한, 본 발명은 마그헤마이트 또는 마그헤마이트/마그네타이트에 기초한 인산염 흡착제의 제조방법; 상기 인산염 흡착제를 포함하는 약제학적 조성물; 및 상기 인산염 흡착제의 의학 용도, 특히 고인산증 (hyperphosphatemia)의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.
신장 기능이 손상된 환자의 경우, 비정상적인 인산염 대사가 발생한다. 신장기능이 저하된 환자에서의 고인산증의 병리 메카니즘은, 신 사구체의 여과 (glomerular filtration) 조절장애, 재흡수 (tubular reabsorption) 조절장애, 및 호르몬 불균형으로 인한 뼈로부터의 방출 등 복잡한 조절장애이다. 칼슘 불균형과 함께, 고인산증은 신장기능이 손상된 환자에 있어서 심혈관계 질환의 위험을 증가시킨다. 고인산증은 동맥 석회화 (arterial calcification)를 촉진시켜, 신장기능이 손상된 환자에서 심근경색 및 뇌졸증의 위험을 증가시킨다 (참고: Hruska et al., 2008).
신장 기능장애의 초기에는 음식물을 통한 인산염 섭취를 줄임으로써 고인산증 문제를 해결할 수 있으나, 이러한 방법은 필수 영양성분의 흡수 결핍과 관련하여 불리한 점이 있다. 따라서, 음식물로부터 인산염 흡수를 감소시킴으로써 고인산증을 치료하는 치료약물들이 판매되고 있다. 이러한 치료약물들은 경구로 섭취가능하며, 위장관내의 유리 인산염 (free phosphate)과 결합하여 불수용성 복합체 (complexes) 또는 집합체 (aggregates)를 형성한 후에 배변을 통해 체외로 방출된다 (참고: Coladonato, 2005).
신장기능이 손상된 환자는 고인산증을 억제하기 위한 약물을 평생동안 복용해야 하므로, 인산염-결합 약물은 하기 3가지 기본조건을 충족하여야 한다:
1) 인산염-결합 약물은 안전하고, 이상적으로는 부작용이 없어야 한다.
2) 인산염-결합은 투여량에 비해 높아야 한다.
3) 저비용으로 필요한 모든 환자들이 사용할 수 있어야 한다.
위장관에서 인산염과 결합하는 가장 흔한 치료약물은, 칼슘 아세테이트 및 칼슘 카보네이트 등과 같은 칼슘염에 기초한다. 칼슘에 기초한 인산염 결합 약물은 비용이 저렴한 반면, 상당한 부작용을 가지는 데, 가장 널리 알려져 있는 부작용으로는 혈청내 칼슘 농도의 증가로 인한 혈관 석회화 (vascular calcification)의 가속화이다. 신부전증(renal failure)이 상당히 진전된 경우에는, 칼슘-기초 인산염 결합 약물을 이용한 고인산증의 적절한 조절은 상당한 부작용을 감수해야만 가능하다.
폴리알릴아민(polyallylamine)에 기초한 세벨라머 (Sevelamer)가 보다 효과적이며 관용성 (tolerance)이 더 크다. 하지만, 현재 의료보건분야에서 보험환급 실무에 따르면, 본 약물을 이용한 평생 치료는 배제되어 있다.
혈청 인산염 수준은 수산화 알루미늄 (aluminium hydroxide)을 이용하는 경우에 가장 효과적으로 저하시킬수 있다. 수산화 알루미늄 제제는, 혈청 인산염 수준이 매우 높은 경우에 이를 저하시키기 위해 단기간 사용하는 경우에 대해서만 허가되어 있다. 알루미늄은 위장관에서 흡수되는 데, 이러한 알루미늄의 흡수가 뇌병증 (encephalopathy) 및 뼈에서의 탈염 (bone demineralization)과 연관성이 있음이 알려져 있다 (참고: Wills 및 Savory, 1989).
란타넘 카보네이트 (Lanthanum carbonate)는 경구용 인산염 결합 제제로서, 효과적이며 적정 가격으로 판매되고 있다. 하지만, 본 약물은 주로 위장관-관련 부작용 (예를 들면 심한 변비 (obstipation))과 관련되어 있는 데, 심한 변비가 발생하는 경우에는 란타넘 카보네이트 복용을 중단하고 다른 인산염 결합 제제로 변경해야 한다)이 있다. 또한, 소량의 란타넘 이온이 위장관에서 흡수되는 경우, 란타넘-관련 신원성 전신 섬유화증 (nephrogenic systemic fibrosis)을 유발하는 데에 기여하는 것으로 추정되고 있다. 상기한 신원성 전신 섬유화증은, 자기공명영상법 (Magnetic Resonance Imaging)을 위해 사용되는 고달리늄-기초 조영제 (godalinium-based contrast agent)를 투여받은 신장기능이 저하된 환자의 경우에서만 나타났던 증상이었다. 상기 환자들의 경우, 상기한 조영제가 체내에 장시간 머물게 되면 조영제 복합체로부터 란타나이드 고달리늄 (lanthanide godalinium)이 방출되어, 전신의 결합 조직 구조에 있어서 치료-무반응 난치성 염증 (therapy-refractory inflammation)을 유발하게 된다. 현재까지 신원성 전신 섬유화증은 란타넘-기초 인산염 결합제제인 포스레놀 (Fosrenol)이 시판허가를 받은 국가에서만 발견되고 있기 때문에, 상기한 2가지의 란타나이드 사용의 시너지 효과임을 시사한다 (참고: Brambilla et al., 2008).
경구 투여 가능한 산화철 결정 (iron oxide crystal)에 기초한 새로운 인산염 결합제제에 대해, 그 효능에 대한 임상 실험이 현재 진행중이다. 이러한 새로운 인산염 결합제제로는, 페리하이드라이트 (ferrihydrite), 수산화철 (iron hydroxide) 및 옥시수산화철 (iron oxyhydroxide) (예를 들면, goethite (alpha-iron oxyhydroxide), akaganeite (beta-oxyhydroxide), lepidocrocite (gamma-iron oxyhydroxide)) 등이 포함된다.
국제출원 WO 92/01458에서는, 혈청 인산염 수준을 억제하는 방법 및 고인산증을 치료 및 예방하는 방법에 대해 기재하고 있다. 상기 방법은, 음식물로부터의 인산염 흡수를 억제하기 위해 인산염-결합 옥시-철 화합물 (산화철 및 옥시수산화철), 특히 합성 페리하이드라이트 (Fe5O7(OH))를 경구 투여하는 것을 특징으로 한다.
국제출원 WO 2006/000547 A2에서는, 황산철(III) 및/또는 질산철(II)로부터 제조된 수산화철-기초 인산염 흡착제에 대해 기재하고 있다.
국제출원 WO 2008/071747 A1에서는, 다핵성 철(III) 산화물-수산화물 및 이에 부분적으로 통합된 가용성 탄수화물에 기초하고, 흡착제 기저 물질 (바람직하게는, 불용성 탄수화물)을 추가로 포함하는, 고인산증 치료를 위한 인산염 흡착제를 개시하고 있다.
철 (III) 이온은 금속-기초 인산염 흡착제의 추가적인 기저 물질이 된다. 실험 연구결과에 따르면, 구연산 철(III), 염화철(III) 또는 구연산 알루미늄 철 (III)이 높은 인 결합능력을 가지는 것으로 나타났다 (참고: Hsu et al., 1999). Kwok 등의 미국특허 US 7,767,851 B2에서, 상승된 혈청 인산염 수준을 치료하기 위한 약제 등급의 경구용 인산염-결합제 약물로서 구연산 철(III) (iron(III) citrate)의 제조 및 용도에 대해 기재하고 있다. 하지만, 가용성이 큰 철의 염 또는 킬레이트의 주요 단점은, 유리 철 이온을 방출하게 되어, 생화학적으로 산화 스트레스를 유발하고 철 독성이 발생할 위험성이 크다는 점이다 (참고: Somers, 1947). 또한, 구연산 철(III)에 대해 밝혀진 바와 같이, 거의 평생동안 고인산증을 치료받고 있는 환자의 경우, 유리 철 이온의 형태로 장에서의 철 재흡수에 기인하여 전신성 철분 과다증 (systemic iron overload)이 발생할 위험이 있다 (참고: Heinrich, 1987). 이로 인해, 인산염 흡착제로서의 상기한 철 화합물들은, 위험-대비 효용 측면에서 제한이 따른다.
지질 연구 및 하수 처리를 통해, 산화철, 수산화철 및 옥시수산화철의 인산염 결합능력에 대해서는 당해 분야에서 이미 잘 알려져 있다 (참고: Daou et al., 2007).
미국출원 US 2009/0309597 A1에서는, 마그네타이트 (magnetite) 또는 마그헤마이트 (maghemite)와 같은 산화철에 기초한, 변형된 표면을 가지는 초상자성 나노입자 프로브 (superparamagnetic nanoparticle probes)를 개시하고 있는 데, 단당류, 이당류 또는 다당류로 코팅되거나, 아미노산 또는 폴리(아미노산)으로 코팅되거나, (메트)아크릴산 및 이의 유도체에 기초한 합성 중합체로 코팅되어 평균 크기 0.5 내지 30 nm, 철 함유량 70 내지 99.9 중량% (바람직하게는 90 중량%), 변형 제제 0.1 내지 30 중량% (바람직하게는, 10 중량%)을 가지는 입자로 구성된 콜로이드 (colloid)를 형성한다.
유럽출원 EP 0 525 199 A1에서는, 자기성 산화금속으로 이루어진 초미세 입자를 함유하는 조성물을 개시하고 있는 데, 상기 조성물은 초미세 입자, 다당류, 이의 유도체 및/또는 단백질, 및 유기 모노카복실산으로 이루어진 합성물의 수용액을 포함한다. 상기 조성물은 MRI 조영제로서 적합하다.
공지 기술에서는 보다 향상된 인산염-결합 제제 및 이의 투여 방법에 대한 수요가 있다.
1. Theresa M. Barber. 2002. Phosphate adsorption by mixed and reduced iron phases in static and dynamic systems. Department of Geology. Stanford University. Stanford, California, USA
2. Brambilla et al. Gadolinium and Lanthanum: A iatrogenic transmetallation; Clinical Biochemistry; 2008; 41: 1029-1033
3. Coladonato, Journal of American Society of Nephrology 2005, 16, 107-144
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7. Hsu et al. New Phosphate Binding Agents: Ferric Compounds; Journal of American Society of Nephrology; 1999; 10: 1274-1280
8. Sahoo et al. 2005, Aqueous ferrofluid of magnetic nanoparticles: Fluorescence Labeling and magnetophoretic control. Journal of Physical Chemistry 2005, 109, 3879-3885
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10. Wills MR, Savory J. Aluminium and chronic renal failure: sources, absorption, transport, and toxicity. Crit Rev Clin Lab Sci 1989; 27:59-107
따라서, 본 발명의 목적은, 효율적이고, 제조가 용이하고, 관용성이 큰, 고인산증 치료를 향상시킬 수 있는 경구용 인산염 결합제제를 제공하는 것이다.
아래에서 본 발명을 보다 상세히 설명하기에 앞서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 특정한 방법, 프로토콜 및 시약으로 한정되지 않으며 다양한 종류가 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에 기재된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위한 목적으로 사용된 것일 뿐이며, 아래의 특허청구범위에 의해서만 한정되는 본 발명의 범위를 한정할 의도로 사용되지 않은 것으로 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당해 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 발명의 목적을 위해, 본 명세서에 참조된 모든 선행기술문헌은 각 문헌의 전체내용이 참조문헌으로서 인용된다.
숫자 또는 기타의 수치적 데이터는, 본 명세서에서 범위 형식으로 표현 또는 기재될 수 있다. 상기한 범위 형식은 편의 및 간결성을 위해서 사용된 것이므로 융통성있게 해석되어져야 하는 데, 범위의 한계로서 명시된 수치를 포함할 뿐만 아니라, 범위내에 속하는 모든 개개의 수치 또는 서브-레인지 (sub-range) 또한 명시된 것처럼 포함되는 것으로 해석되어져야 한다. 예를 들면, "2 내지 20 nm"라는 수치적 범위는, 명확히 언급되어 있는 2 내지 20 nm의 수치를 포함할 뿐만 아니라, 상기한 범위내에 속하는 개개의 수치 및 서브-레인지도 포함되는 것으로 해석되어져야 한다. 따라서, 상기한 수치 범위에는, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20nm와 같은 개개의 수치와; 2 내지 5 nm, 2 내지 10 nm, 2 내지 8 nm 등과 같은 서브-레인지도 포함된다. 다른 예를 들면, "약 3 내지 50 중량%"의 수치 범위는, 명확히 언급된 3 내지 50의 수치뿐만 아니라, 상기 범위내의 개개의 수치 및 서브-레인지도 포함한다. 따라서, 상기 수치 범위에는, 3, 4, 5, 6, 7,...48, 49, 50의 개개의 수치와; 3 내지 45, 5 내지 45, 10 내지 45, 15 내지 45, 3 내지 40, 5 내지 40, 10 내지 40, 15 내지 40, 3 내지 35, 5 내지 35, 10 내지 35, 15 내지 35 등의 서브-레인지가 포함된다. 본 원칙은 하나의 수치만을 언급하는 범위에 적용된다. 또한, 상기한 해석법은, 범위의 폭 또는 기재된 특성과 상관없이 적용되어져야 한다.
역
스피넬
산화철 코어 (
Inverse
Spinel
Iron
Oxide
Core
) 및 코팅 (coating)을 가지는 인산염 흡착제
본 발명의 목적은, (i) 역 스피넬 산화철 (inverse spinel iron oxide) 결정 구조를 포함하는 산화철 코어(iron oxide core); (a) 단당류 또는 다당류, 또는 (b) 알디톨 (alditol) 또는 이의 혼합물로부터 선택된 (ii) 코팅 (coating); 및/또는 (iii) 중합체 탄수화물로부터 선택된 약제학적 부형제를 포함하는, 인산염 흡착제를 제공함으로써 달성된다.
본 발명에 따른 인산염 흡착제는 나노 입자의 형태를 가진다.
본 발명의 나노 입자의 산화철 코어(i)의 입자 크기는 20 nm 미만, 바람직하게는 10 nm 미만이다.
본 발명의 나노 입자의 산화철 코어(i)의 입자 크기는, 바람직하게는 2 내지 20 nm, 보다 바람직하게는 2 내지 5 nm이다.
본 발명에 따른 인산염 흡착제는 마그헤마이트, 또는 마그헤마이트와 마그네타이트의 혼합물에 기초한다.
본 발명에 따른 인산염 흡착제는 구연산철 (iron citrate 또는 ferric citrate)에 기초한 것이 아니다.
산화철 결정에 기초한 인산염 결합제의 사용은, 신장 기능이 손상된 환자에게 사용시 몇 가지 장점을 가지고 있다. 철-기초한 고인산증 치료 약물은 저비용으로 생산이 가능하고, 부작용도 잘 발생하지 않는다. 혈액 투석 (hemodialysis) 중인 환자의 경우, 혈액 투석 치료에 의해 상당량의 철분이 소실되기 때문에 대부분의 경우에 철분 보충을 필요로 한다. 따라서, 위장관을 통해 소량의 철분이 흡수될 수 있는 점은, 바람직하지 않은 부작용이 되지 않는다. 반면, 기타의 다른 인산염 결합제의 사용으로부터 발생하는 알루미늄, 칼슘 또는 란타나이드와 관련된 부작용과 비교하면, 철-기초한 인산염 결합제는 신장 기능이 손상된 환자들에게 사용하는 경우에는 오히려 치료적인 잇점이 있다.
산화철 결정에 기초한 인산염 결합제의 경우, 하기의 몇 가지 기초적인 필수조건이 있다:
(1) 사용되는 산화철 결정의 유형은, 인산염 흡착이 최적화되는 것이어야 한다.
(2) 미세결정 (crystallite)의 크기는, 큰 흡착 표면영역을 제공할 수 있을 정도록 가능한 한 작아야 한다.
(3) 바람직하게는, 각각의 결정은, 소화관 내에서 오랜 시간동안 안정성을 가지면서도 인산염에 의해 대체될 수 있는 코팅을 가져야 한다.
(4) 바람직하게는, 갈렌 제형 (galenic formulation) 및 투여 형태는, 소화관내의 체액 및 음식물 성분과 산화철 결정-기초 인산염 흡착제간에 최적의 혼합이 이루어지도록 한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 인산염 흡착제는, 인산염 흡착제의 총 중량 대비 철분의 함량 약 3 내지 50중량%, 3 내지 45 중량%, 5- 45 중량%, 10 내지 45 중량%, 15 내지 45 중량%, 3 내지 40 중량%, 5 내지 40 중량%, 10 내지 40 중량%, 15 내지 40 중량%, 3 내지 35 중량%, 5 내지 35 중량%, 10 내지 35 중량%, 15 내지 35 중량%을 가진다.
(i) 산화철 코어 (
Iron
Oxide
Core
)
본 발명에 따른 인산염 흡착제의 산화철 코어는, 역 스피넬 산화철 결정 구조를 가진다.
결정 표면영역과 관련하여, 역 스피넬 유형의 산화철 결정은, 모든 산화철이 가장 큰 인산염 결합 능력을 가진다 (참고: Daou et al., 2007, 및 Barber, 2002). 역 스피넬 산화철에는 2가지 종류 밖에 없다: 마그네타이트 (Fe3O4) 및 이의 산화형태인 마그헤마이트 (gamma-Fe2O3). 흡착에 사용될 수 있는 표면영역에 있어서, 마그헤마이트는 마그네타이트에 비해 보다 큰 인산염-결합능력을 보유하는 것으로 알려져 있다.
소화관 내의 음식 또는 액체로부터 인산염을 흡착하기 위해 역 스피넬 유형의 산화철을 이용하는 것에 대해서는 현재까지 조사된 적이 없으며, 고려조차 된 적이 없다. 역 스피넬 산화철에 기초한 적합한 입자 분산물 (particle dispersions)에 대해서는 현재 알려진 바가 없으며, 제조된 적도 없고/없거나 상기 목적을 위해 테스트된 적도 없다.
역 스피넬 산화철은, 기타의 다른 산화철과는 구별이 되는 결정 구조를 가진다. 상기 구조는, 결정학적 명명법에 따라, 철 이온에 대해 4면체 및 8면체 위치를 가지는 입방체의 밀집한 산소 원자를 가지는 것을 특징으로 한다. 1 단위 셀 (one unit cell)은, 64개의 4면체 부위와 32개의 8면체 부위를 가지는 32개의 산화물 이온 (oxide ion)으로 구성되어 있다. 역 스피넬 산화철인 마그네타이트에서는, 제2철 이온 (ferric ion)이 4면체 부위 중 1/8을 차지하고, 8면체 부위 중 1/4을 차지한다. 마그네타이트의 산화 형태인 마그헤마이트에서는, 산화물 이온의 배열은 마그네타이트와 동일하지만, 4면체 부위 중 1/8 및 8면체 부위 중 1/2이 21 1/3의 제2철 이온에 의해 차지되어 있고, 상기 부위 중 2 1/3은 비어있다. 따라서, 마그네타이트에 비해, 마그헤마이트는 결함이 있는 역 스피넬 산화철이다.
바람직한 한 양태에서는, 본 발명의 인산염 흡착제는 단결정 (monocrystalline)이다.
단결정 (monocrystal), 즉 단일 결정 (single crystal)은, 각 성분 (원자, 이온 또는 분자)이 완전히 규칙적인 배열(arrangement)을 가지는 것을 특징으로 하는 거시적인 결정이다. 이러한 배열은, 다결정 집합체 (polycrystalline aggregates), 쌍결정 (twinned crystals) 또는 무정형 물질 (amorphous substances)과 단결정을 구분할 수 있게 한다.
바람직한 한 양태에서는, 본 발명에 따른 인산염 흡착제는 단핵(mononuclear)이다. 본 발명에서의 "단핵"은, 단결정(monocrystal)이 응집되지 않음을 의미한다. 이는, 필요한 또는 바람직한 표면영역이 인산염 흡착에 사용될 수 있도록 해 준다는 점에 있어서 중요하다.
바람직한 한 양태에서는, 본 발명의 인산염 흡착제는 단순분산 (monodisperse)인 데, 나노입자 크기가 미리-지정된 (pre-defined) 크기 범위 내 (특히, 산화철 코어(i)의 입자 크기 20 nm 미만, 바람직하게는 10 nm 미만; 특히, 산화철 코어(i)의 입자 크기는 바람직하게는 2 내지 20 nm, 보다 바람직하게는 2 내지 5 nm)에 있음을 의미한다.
바람직한 한 양태에서는, 본 발명에 따른 인산염 흡착제의 산화철 코어(i)는, 90% 이상이 동일한 미세결정 크기 (즉, 산화철 코어의 입자 크기 10 nm 미만, 바람직하게는 5 nm 미만, 보다 바람직하게는 2 내지 5 nm)를 가지는 (나노 규모의) 역 스피넬 산화철을 포함한다.
바람직한 한 양태에서는, 본 발명에 따른 인산염 흡착제의 산화철 코어(i)는, 90% 이상이 동일한 미세결정 크기 (즉, 산화철 코어의 입자 크기 10 nm 미만, 바람직하게는 5 nm 미만, 보다 바람직하게는 2 내지 5 nm)를 가지는 (나노 규모의) 역 스피넬 산화철로 구성된다.
바람직한 한 양태에서는, 산화철 코어 (i)는 20 중량% 미만의 마그네타이트를 가진 단결정 마그헤마이트를 포함하거나, 20 중량% 미만의 마그네타이트를 가진 단결정 마그헤마이트로 구성된다.
순수한 마그네타이트는, 전체의 철 대비 30% (몰 비율)의 제1 철 이온 (ferrous ion)을 가진다. 몰 비율로서 전체의 철 대비 제1 철의 비율을 표현하는 것은 중량%를 표시하는 것과 동등한 데, 그 이유는 제1 철은 제2 철 (ferric iron)에 비해 하나의 음이온을 더 가지고 있는 데 이는 총 질량에 비해 무시할 정도이기 때문이다.
본 발명에 따른 산화철 코어(i)는 전체의 철 대비 20% (몰 비율) 미만의 제1철 이온을 가지는 역 스피넬 산화철을 포함하는 것이 바람직하며, 15% 미만이 보다 바람직하며, 10% 미만이 보다 더 바람직하며, 5% 미만이 보다 더 바람직하며, 3% 미만이 보다 더 바람직하다. 바람직한 양태에서는, 제1 철의 비율이 5% 미만 (몰 비율), 보다 바람직하게는 3% 미만이다.
본 발명의 한 양태에서는, 산화철 코어 (i)가 전체의 철 대비 20중량% 미만의 헤마타이트 (hematite), 고에티테 (goethite), 레피도크로사이트 (lepidocrocite), 아카가네이트 (akaganeite), 및/또는 페리하이드라이트 (ferrihydrite)를 추가로 포함한다.
본 발명에 따른 인산염 흡착제는 아래의 양태로 이용가능하다:
- 코팅 (ii)을 가진 산화철 코어 (i);
- 약제학적 부형제 (iii)를 가진 산화철 코어 (i);
- 코팅 (ii) 및 약제학적 부형제 (iii)를 가진 산화철 코어 (i).
(
ii
) 주요 코팅 (
Primary
Coating
)
바람직하게는, 본 발명에 따른 인산염 흡착제는, (a) 단당 또는 이당, (b) 알디톨, 또는 이의 혼합물을 포함하는 코팅 (ii)을 포함한다.
상기 코팅 (ii)은 산화철 코어 (i)의 주요 코팅이다.
각각의 결정 (즉, 산화철 코어 (i))은, 위장관내에서 충분히 오랜 시간동안 안정성을 가지면서도 인산염으로 대체될 수 있는 피복(sheath)/코팅을 필요로 한다.
역 스피넬 형태의 산화철의 표면은 흡착성이 크며, 적절한 코팅이 없으면 그 입자는 수성 분산물에서 결집하게 된다. 이러한 이유로 인해, 개개의 결정이 위장관내에서 인산염 결합제로서 사용되기 위해서는 코팅이 필요하다. 주요 가정적인 전제조건은, 코팅이 인산염으로 이상적으로 대체될 수 있어야 하면서도, 위장관 액체 중에 존재하는 기타의 다른 물질 및 분자들과 가능한 한 적게 상호작용을 하여야 한다.
코팅에 대한 상기한 필요조건들 이외에, 총 철분의 함량 대비 흡착 표면적을 최대화하기 위해 각각의 결정의 크기는 가능한 한 최소화될 필요가 있다. 활성성분으로서 페루카보트랜 (ferucarbotran)을 포함하는 레소비스트® (Resovist®) 및 활성성분으로서 페루목시톨 (ferumoxytol)을 포함하는 페라헴 ® (Feraheme®)과 같은 역 스피넬 산화철에 기초한 공지 및 상업적으로 판매되고 있는 약물들은, 폴리머 카복시덱스트란 (polymer carboxydextran)의 코팅을 가진 마그헤마이트 결정에 기초한 것으로서, 매우 안정된 분산물 형태로서 정맥내 투여하는 용도로, 자기공명영상법(MRI) 사용시 조영제로서 시판허가를 받거나 (Resovist® 의 경우), 철분 결핍-빈혈 치료용 약물로서 시판허가를 받았다 (Feraheme® 의 경우). 또한, 미세결정 크기 20 nm 미만의 역 스피넬 산화철을 생산 및 제조하는 수많은 방법이 알려져 있다. 이들은, 시트레이트, 타르트레이트, 글루쿠론산 또는 글루탐산으로 이루어진 안정성이 매우 큰 코팅에 의해 안정한 수성 분산물내에 보관되며, 정맥내 투여도 가능하다. 아래의 비교 실시예 3 및 4에서 기재한 바와 같이, 상기한 안정성이 큰 분산물은 산화철 코어와 코팅 간에 상호작용이 매우 큼으로써, 아주 적은 양의 인산염만이 대체된다. 이러한 이유로 인해, 매우 안정성이 큰 코팅을 가진 역 스피넬 산화철은, 인간 치료약물로서 이미 사용되고 있거나 인간에 사용하기 위해 임상실험하에 있음에도 불구하고, 위장관내에서 인산염을 흡착함으로써 고인산증을 억제하는 용도로 사용되기에는 적합하지 않은 것으로 보인다.
본 발명에 따른 코팅 (ii)의 지방족 ((aliphatic) 또는 환형 (cyclic) 단당 또는 이당은, 지방족 및/또는 방향족 헥소스 (hexoses) 또는 펜토스 (pentoses)의 단당 또는 이당으로부터 선택되는 것이 바람직하며; 만노스, 사카로스, 프룩토스, 푸코스, 트레할로스, 글루코스, 람노스, 갈락토스, 말토스 및 아라비노스로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다.
(주요) 코팅 (ii)의 바람직한 양태는, 만노스, 말토스 및/또는 사카로스를 포함하거나; 만노스, 말토스 및/또는 사카로스로 구성된다.
본 발명에 따른 코팅 (ii)의 (b) 알디톨 또는 당 알콜 (sugar alcohol)은, 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 트레이톨, 락티톨, 자일리톨, 아라비톨, 에리트리톨 및 글리세롤로부터 선택되는 것이 바람직하며; 만니톨로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다.
바람직한 한 양태에서는, (주요) 코팅 (ii)은 시트레이트, 타르트레이트, 글루쿠론산 또는 글루탐산을 포함하거나 구성되어 있지 않다. 상기한 화합물/물질들은 카복실 그룹을 포함하는 데, 이로 인해 산화철 코어의 표면에 너무 강하게 결합하게 되어 인산염으로 적절하게 대체되지 못하게 된다.
바람직한 한 양태에서는, (주요) 코팅 (ii)은 포화 또는 불포화 지방산 또는 계면활성제(tensides)를 포함하거나 구성되어 있지 않다.
또한, 지방족 또는 환형 단당 또는 이당과 알디톨의 혼합물이 바람직하다.
정맥내 투여를 위한 경우, 지방족 또는 환형 단당 또는 이당과 만니톨의 혼합물이 특히 바람직하다.
바람직한 한 양태에서는, 코팅 (ii)은 (산화철 코어 (i)의) 산화철 결정 표면 상의 결합 부위를 초과한다.
코팅 (ii)은, 산화철 결정의 상호 응집을 방지하고, 위장관 내의 음식물 성분 및 생리학적 유체성분과의 바람직하지 않은 상호작용을 방지함과 동시에, 무기 인산염으로 대체될 수 있다. 코팅 (ii)은, 반 데르 발스의 힘 (van der Waals forces), 정전기 인력, 염 형성 도는 복합체 형성의 형태로 산화철 표면과 상호작용을 한다. 산화철 결정이 코팅 (ii)에 의해 적절히 둘러싸이도록 하기 위해서는, 본 발명에 따른 철-기초한 인산염 흡착제를 제조하는 동안 및 약물로서 사용하기 위해 재현탁(resuspension) 시킨 이후에, 상기한 상호작용의 열역학적 행동양식에 따라, 산화철 결정 표면 상의 결합 부위와 비교하여 코팅 (ii)이 몰 초과 (molar excess)되어야 한다.
(
iii
) 약제학적 부형제 (
Pharmaceutical
Excipient
)
바람직하게는, 본 발명의 인산염 흡착제는 약제학적 부형제 (iii)를 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 부형제 (iii)는, (2차적) 코팅으로서 작용을 하며, 본 발명에 따른 인산염 흡착제의 약제학적 제형을 위해 사용된다.
약제학적 부형제는, 소화관 내의 생리학적 유체 및 음식물 중에서 최적으로 분산될 수 있는 갈렌 제형 (galenic formulation)을 수득하기 위해 첨가된다.
갈렌 제형 및 투여 형태는, 산화철 결정에 기초한 인산염 흡착제가 최적으로 혼합될 수 있도록 하는 역할을 수행한다.
본 발명에 따른 약제학적 부형제 (iii)는 중합체 탄수화물 (polymeric carbohydrate)로부터 선택된다.
바람직하게는, 약제학적 부형제 (iii)는
- 덱스트란, 전분, 셀룰로스, 폴리말토스, 덱스트린, 글리코겐, 풀루란, 카복시메틸 셀룰로스 등과 같은 글루칸 (glucans),
- 이눌린 등과 같은 프룩탄 (fructans),
- 아라비아 검 (gum arabic),
- 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 약제학적 부형제 (iii)는 프룩탄, 특히 이눌린 (inulin)으로부터 선택된다.
바람직한 혼합물은, 프룩탄 (예: 이눌린)과 글루칸 (예: 전분 및/또는 카복시메틸 셀룰로스)의 혼합물이다.
또한, 프룩탄 (예: 이눌린)과 아라비아 검의 혼합물이 바람직하며, 이눌린과 아라비아 검의 혼합물이 특히 바람직하다.
실시예 1 내지 5에서 보여주는 바와 같이, 이눌린과 아라비아 검의 배합물을 사용한 약제학적 제조물이 특히 높은 인산염 흡착을 보였다 (참고: 실시예 1, 1b, 5a 및 5g). 실시예 1 및 2에서의 인산염 흡착 비교를 통해 분명히 알 수 있는 바와 같이, 이눌린만을 단독으로 사용한 실시예 2에 비해 이눌린과 아라비아 검을 함께 사용한 실시예 1에서 보다 높은 인산염 흡착을 보였기 때문에, 약제학적 부형제로서 이눌린과 아라비아 검을 함께 사용하는 것이 특히 효과적이다.
추가 성분
바람직하게는, 본 발명에 따른 인산염 흡착제는, 인산염 결합능력을 바람직하게 증가시키는 추가의 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서의 추가성분은, 아스코르브산 (ascorbic acid)이다.
본 발명의 한 양태에서는, 실시예 7b에 기재된 바와 같이, 전체적인 인산염 흡착력을 향상시키는 특성으로 pH 조절을 위해, 최종적인 약물 제형의 인산염 흡착제에 아스코르브산을 첨가한다. 아스코르브산 첨가로 인한 인산염 결합능력의 향상은 pH 저하와 관련된 것만이 아닌 데, 그 이유는 실시예 7c에 기재된 바와 같이 염산을 사용하여 pH를 낮추는 것만으로는 실시예 7b와 비교하여 인산염 흡착이 적게 이루어기 때문이다.
본 발명의 다른 한 양태에서의 추가성분은, 젤라틴 (gelatine)이다.
예를 들면, 젤라틴, 바람직하게는 수성 젤라틴 제조물 (바람직하게는, 10 내지 300 Bloom 젤 강도 유닛의 젤 강도를 갖는 젤라틴)을 포함하는 본 발명에 따른 인산염 흡착제의 최종 약물 투여 형태는 경구 투여 형태이며, 바람직하게는 젤, 젤 캡슐 (gel caps) 또는 젤리 빈 (jelly beans) 형태이다. 본 발명에 따른 인산염 흡착제의 상기한 최종 약물 투여 형태는, 실시예 7d에 기재되어 있는 바와 같이, 환자의 수용성 (patient compliance), 약물 관용성 (drug tolerance) 및 인산염 결합 능력의 향상을 추가로 증가시킨다.
인산염 결합 능력 (
Phosphate
Binding
Capacity
)
바람직하게는, 본 발명에 따른 인산염 흡착제는 적어도 인산염 300mg/철(1g) 이상, 바람직하게는 500mg/철(1g) 이상의 인산염 결합 능력을 가진다.
도 2에 도시된 바와 같이, 공지 기술에 기재되어 있는 인산염 흡착제는 이보다 훨씬 낮은 인산염 결합 능력을 가진다.
실시예를 참조하면, 실시예 1에서는, Nutricomp MCT-시뮬레이션된 위장관 내용물 중에서 인산염 640mg/철(1g)이 흡수되었음을 보여준다. 비교 실시예 1 (국제출원 WO 2006/000547 A2, 실시예 3에 따름)에서는, Nutricomp MCT 중에서 인산염 240mg/철(1g)이 흡수됨을 보여준다. 비교 실시예 2 (국제출원 WO 2008/071747, 실시예 2에 따름)에서는, 인산염 225mg/철(1g)이 흡수됨을 보여준다. 또한, 실시예 7a에서는, Nutricomp MCT 중에서 480mg/철(1g)이 흡수되고, 아스코르브산을 추가로 첨가함으로써 결합된-인산염 1310mg/철(1g)으로까지 최대치가 향상됨을 보여준다.약제학적 약물 전달체로서 젤라틴을 사용한 최종적인 약물 투여 젤 형태는, 인산염 1140mg/철(1g)의 흡착능력을 가진다.
철분 방출의 감소 (
Reduction
of
iron
release
)
바람직하게는, 발명에 따른 인산염 흡착제는 총 철분 투입량(input)의 10% 미만의 철분 방출(iron release)을 가진다.
본 발명의 한 양태에서는, 본 발명에 따른 인산염 흡착제의 철분 방출이 바람직하게는 총 철분 투입량의 8% 미만이고, 더욱 바람직하게는 5% 미만 (예를 들면, 2% 미만, 1% 미만, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.5%)이다.
비교 실시예 8 (미국특허 7,767,851 B2에 따름) 및 9에 기재된 것과 같이, Nutricomp MCT 중에서의 인산염 흡수가 인산염 500mg/철(1g) 이상인 공지 기술에서 알려져 있는 인산염 흡착제들은, 총 철분 투입량 대비 철분 방출이 각각 30.6% 및 17%이다. 이에 반해, 실시예 1과 7a 내지 7d의 본 발명에 따른 인산염 흡착제의 경우, 철 이온 방출이 각각 2% 미만 및 1% 미만으로 나타났다.
인산염 흡착제 제조방법
본 발명의 목적은 본 발명에 따른 인산염 흡착제의 제조방법에 의해 달성된다.
(주요) 코팅 (
ii
)을 가진 인산염 흡착제의 제조
본 발명에 따른 제조방법은, 탄수화물 매트릭스 (carbohydrate matrix)의 존재하에 염기를 이용한 철(II) 및 철(III) 염용액 (salt solution)의 염기성 침전 (alkaline precipitation)을 포함하는 데, 본 발명에 따른 상기한 탄수화물 매트릭스는 (a) 단당 또는 다당이거나 (b) 알디톨 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 화합물이며, 상기한 탄수화물 매트릭스 또는 화합물은 산화철 코어 (i)의 코팅 (ii)을 형성한다.
바람직하게는, 상기 염기는 NaOH, KOH, 수산화암모늄 또는 이의 혼합물이다.
본 발명에 따라 제조되는 인산염 흡착제는, 마그헤마이트, 또는 마그헤마이트와 마그네타이트의 혼합물이다.
바람직하게는, 철 (II) 및 철 (III) 염용액은 염화철(II) 및 염화철(III)이다.
염기성 침전은 0 내지 25℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하며, 0 내지 20℃가 바람직하고, 4 내지 12℃가 더욱 바람직하다.
철(II) 및 철(III) 이온은 몰 비 0.4:0.7로 존재하는 것이 바람직하며, 몰 비 0.5:0.66로 존재하는 것이 더욱 바람직하다.
염기성 침전은, (a) 단당 또는 다당이거나 (b) 알디톨 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 화합물의 존재하에 수행된다.
지방족 또는 환형 단당 또는 이당 (a)은, 지방족 및/또는 방향족 헥소스 (hexoses) 또는 펜토스 (pentoses)의 단당 또는 이당으로부터 선택되는 것이 바람직하며; 만노스, 사카로스, 프룩토스, 푸코스, 트레할로스, 글루코스, 람노스, 갈락토스, 말토스 및 아라비노스로부터 선택되는 것이 보다 바람직하며; 만노스, 말토스 및/또는 사카로스로부터 선택되는 것이 보다 더 바람직하다.
알디톨 (b) 또는 당 알콜 (sugar alcohol)은, 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 트레이톨, 락티톨, 자일리톨, 아라비톨, 에리트리톨 및 글리세롤로부터 선택되는 것이 바람직하며; 만니톨로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다.
바람직한 한 양태에서는, 상기 화합물은 초과 (철분에 대비하여 몰 초과 (molar excess))하여 존재하는 데, "초과 (in excess)"의 의미는 (산화철 코어 (i)의) 산화철 결정 표면상의 결합 가능 부위와 비교하여 상기 화합물의 몰 비율의 초과를 의미한다.
산화철 코어 (i)와 코팅 (ii)은 열역학적 평형을 이루고 있는 데, 즉 복합체 내 및 용액/분산물 내에 결합되어 있다. 상기 화합물 (ii)의 초과로 인해 산화철 코어의 표면이 코팅될 가능성이 높아지게 되어, 불포화된 산화철 입자가 응집되는 바람직하지 않은 상황이 방지된다. 상기한 바와 같이, (본 발명에 따라 제조되는 동안에 존재하는 상기 화합물로부터 형성되는) 코팅 (ii)은, 산화철 결정의 상호 응집을 방지하고, 위장관 내의 생리적 유체 성분 및 음식물 성분과의 바람직하지 않은 상호작용을 방지함과 동시에, 무기 인산염으로 대체될 수 있다.
상기한 바와 같이, 산화철 표면과 화합물 (ii)간의 상호작용은, 염 형성, 반 데르 발스 힘, 복합체 형성 및 기타의 정전기 작용, 또는 공유 결합에 기초한 것일 수 있다. 산화철 표면과 화합물 (ii)간의 상호작용으로 인해, 화학 및 물리 법칙에 따라, 산화철 표면에 결합된 화합물 및 용액내의 유리 화합물간에 열역학적 평형이 이루어진다. 제조 및 조작하는 동안에, 화합물 (ii)을 이용하여 산화철 표면을 적절하게 코팅하기 위해, 그리고 산화철 결정 분산물이 확실히 안정화되도록 하기 위해, 코팅을 형성하는 상기 화합물은 산화철 표면상의 결합가능한 부위에 비해 몰 초과되어 있어야 한다. 이는, 제조공정 중 주요 결정 반응(crystallization reaction) 중에 상기 화합물 (ii)이 주요 코팅 분자:총 철분의 비율이 적어도 1:1.2 (최대 약 10배 초과, 바람직하게는 2배 내지 5배 몰 초과)로 존재하는 경우에 신뢰성있게 이루어질 수 있다. 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이, 제조공정 중 주요 결정 반응 중에, 주요 코팅 물질: 총 철분의 몰 비율이 예를 들어서 3배 초과하는 경우, 인산염 결합에 있어서 보다 우수한 결과를 나타낸다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 인산염 흡착제의 제조과정에서 상기한 화합물 (ii)의 몰 초과 (molar excess)는,
(1) 결정 공정 중에, 총 철분 (제1 철 및 제2 철의 총계)에 대비하여 적어도 1.2배 몰 초과 (10배 초과 이하), 바람직하게는 2 내지 5배 몰 초과 (예: 실시예 1의 3배 몰 초과)의 상기 화합물/코팅 (ii)의 첨가 단계;
(2) 임의적으로, 정제 공정 (삼투, 한외 여과 (ultrafiltration), 원심분리, 디아필트레이션 (diafiltration)) 이후에, 상기 주요 반응 혼합물에 최초 사용된 양의 5 내지 20%에 상응하는 양의 상기 화합물/코팅(ii)을 추가적으로 첨가하는 단계를 통해 성취된다.
공정 단계
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(1) 철(II) 염 및 철(III) 염 (특히, 염화철(II) 및 염화철(III))의 수용액의 제조단계;
(2) (a) (지방족 또는 환형) 단당 또는 이당 (바람직하게는, 지방족 및/또는 방향족 헥소스 또는 펜토스의 단당 또는 이당으로부터 선택되며; 그 예로는 만노스, 사카로스, 프룩토스, 푸코스, 트레할로스, 글루코스, 람노스, 갈락토스, 말토스 및 아라비노스가 있다) 또는
(b) 알디톨 (바람직하게는, 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 트레이톨, 락티톨, 자일리톨, 아라비톨, 에리트리톨 및 글리세롤로부터 선택되며; 만니톨로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다) 또는
이의 혼합물로부터 선택되는 화합물의 수용액의 제조단계;
(3) 상기 (1) 용액과 (2) 용액을 배합하고, 염기를 첨가하여 pH 7 내지 13의 현탁물을 수득하는 단계.
바람직하게는, 상기 염기는 NaOH, KOH, 수산화암모늄 또는 이의 혼합물로부터 선택된다.
온도는 0 내지 25℃, 바람직하게는 0 내지 20℃, 보다 바람직하게는 4 내지 12℃이다.
바람직하게는, 상기 단계 (2)에서의 화합물은 만노스, 말토스, 사카로스, 및/또는 만니톨로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 단계 (2)에서의 화합물은 상기한 바와 같이 초과되어 존재한다. 바람직하게는, 상기 단계 (2)에서의 화합물은 총 철분 (제1 철 및 제2 철의 합계)에 대비하여 적어도 1.2배 이상 (최대 10배 초과, 바람직하게는 2배 내지 5배 몰 초과, 예를 들면 3배 초과)의 몰 초과로 존재한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 하기의 단계 (4)를 추가적으로 포함한다:
단계(4); 산화제를 추가하고/하거나, 공기 또는 순수 산소가스를 온도 25℃ 내지 90℃ (바람직하게는, 40℃ 내지 65℃)에서 도입하여 산화시키는 단계.
바람직한 산화제(oxidizing agent)는, 질산철 (iron nitrate)와 배합된 질산 또는 과산화수소이다.
상기 단계 (4)에서, 마그네타이트가 산화되어 마그헤마이트가 형성된다. 이는 중요한 단계로서, 만약 본 단계가 없게 되면, 산화반응이 수주에 걸쳐 자발적으로 발생하여 활성 철분 (reactive iron)이 방출되는 데, 이러한 활성 철분은 독성을 가질 수도 있고 불안정한 분산물을 생성할 수 있다.
인산염 결합이 최적화되는 것 이외에, 결정으로부터 철분이 방출되는 것을 최소화하기 위해 철분-기초한 인산염 흡착제는 안정성이 매우 커야 한다. 역 스피넬 산화철 그룹 중에서 마그네타이트는, 용이하게 산화되기 때문에 안정성이 떨어진다. 산화를 통제하지 않는 한, 마그네타이트는 저장 중에 자발적으로 산화가 되어서 제1 및 제2 철이온을 방출하게 되어, 환자에 사용시에 의도하지 않은 부작용이 발생할 수 있다. 따라서, 통제된 산화와 산화반응 중에 방출되는 철 이온을 제거하는 것이 필요하며 바람직하다. 수용액에 산화제로서 과산화수소를 첨가하거나, 수용액에 실내 공기 또는 순수한 산소를 도입함으로써, 산화를 유도할 수 있다. 바람직하게는, 산화 중에 방출되는 철 이온은, 자석 또는 원심분리를 이용한 상기 자기성 분산물의 침전 및 상등액의 환수(withdrawal)를 이용한 추가의 공정 (참조: 단계(5))에서 분리 및 제거된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 아래의 단계 (5)를 추가로 포함한다:
단계(5): 원심분리, 투석, 자기성 분리 및/또는 한외여과 (ultrafiltration)를 통해 비-결합된 철 (II) 이온 및/또는 철 (III) 이온을 제거하는 단계.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 아래의 단계 (6)를 추가로 포함한다:
단계(6): 탄수화물 중합체로부터 선택된 약제학적 부형제를 추가하는 단계.
바람직하게는, 약제학적 부형제 (iii)는 아래로부터 선택된다:
- 덱스트란, 전분, 셀룰로스, 폴리말토스, 덱스트린, 글리코겐, 풀루란, 카복시메틸 셀룰로스와 같은 글루칸,
- 이눌린과 같은 프룩탄,
- 및 아라비아 검,
- 또는 이의 혼합물.
보다 바람직하게는, 약제학적 부형제 (iii)는 프룩탄, 특히 이눌린으로부터 선택된다.
바람직한 혼합물은, 프룩탄 (예: 이눌린)과 글루칸 (예: 전분 및/또는 카복시메틸 셀룰로스)의 혼합물이다.
보다 바람직한 혼합물은, 프룩탄 (예: 이눌린)과 아라비아 검의 혼합물, 특히 이눌린과 아라비아 검의 혼합물이다.
약제학적 부형제는, 2차 코팅을 제공하고, 본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 인산염 흡착제의 약제학적 제형이 될 수 있도록 하기 위해 첨가된다. 약제학적 부형제의 첨가로 인해, 주로 건조되어 미세한 분말이 될 수 있도록 해준다.
약제학적 부형제의 바람직한 첨가량은, 수득되는 인산염 흡착제의 총 철분의 함량이 건조 상태에서 100 내지 300mg이 되도록 하는 것이다.
본 발명에 따른 방법의 한 양태에서, 공정 단계(6)에서 단계(2)로부터의 화합물 (코팅 (ii))이 약제학적 부형제와 함께 또는 별개로 첨가된다.
따라서, 단계 (6)에서, 단계(2)의 화합물 (코팅(ii))의 바람직한 첨가량은, 단계(2)에 따른 화합물 (ii)의 최초 첨가량 2 중량% 미만이다.
본 발명에 따른 방법의 한 양태에서는, 세척을 위해 단계(2)로부터의 화합물을 이용한 세척 단계 (바람직하게는, 단계(6) 이후)를 포함한다. 세척 (washing)은, 2 내지 5% (중량/부피)의 농도에서 단계(2)로부터의 화합물의 수용액으로 수행된다. 이러한 세척 단계는, 단계(6) 이후에 의도하지 않은 반응 생성물을 제거하여 너무 많은 양의 안정화 화합물 (ii) 또는 (iii)이 제거되는 것을 방지함으로써, 산화철 결정이 의도하지 않게 응집되는 가능성을 없애는 데에 기여한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 단계(7)을 추가로 포함한다:
단계 (7): 동결건조 (lyophilization) 또는 열건조 (heat dry)를 이용하여 수득된 현탁물을 건조하는 단계.
(주요) 코팅(
ii
) 없는 인산염 흡착제의 제조
본 발명의 한 양태에서는, 본 발명에 따른 인산염 흡착제는 산화철 코어 (i) 및 약제학적 부형제 (iii)를 포함한다.
이러한 본 발명의 양태에 따른 방법은, 단계(2)가 제외되는 대신에, 아래의 단계(3)이 사용되는 것을 제외하고는 상기한 내용에 상응한다:
단계 (3): 수용액 (1)에 염기를 첨가하여, pH 7 내지 13의 현탁물을 수득하는 단계.
바람직하게는, 상기 염기는 NaOH, KOH, 수산화암모늄 또는 이의 혼합물이다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은 아래의 단계를 포함한다:
단계 (1): 철(II) 염 및 철(III) 염의 수용액의 제조단계
단계 (2): 생략
단계 (3): 온도 0 내지 25℃ (바람직하게는 0 내지 20℃)에서, NaOH, KOH, 수산화암모늄 또는 이의 혼합물로부터 선택된 염기를 단계(1)의 수용액에 첨가하여, pH 7 내지 13의 현탁물을 수득하는 단계.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은 아래의 단계를 추가로 포함한다:
단계(4): 산화제를 추가하고/하거나, 공기 또는 순수 산소가스를 온도 25℃ 내지 90℃ (바람직하게는, 40℃ 내지 65℃)에서 도입하여, 산화시키는 단계; 및/또는
단계(5): 원심분리, 투석, 자기성 분리 및/또는 한외여과를 통해 비-결합된 철(II) 이온 및/또는 철(III) 이온을 제거하는 단계; 및/또는
단계(6): 탄수화물 중합체로부터 선택된 약제학적 부형제를 추가하는 단계.
(바람직하게는, 탄수화물 중합체는, 덱스트란, 전분, 셀룰로스, 폴리말토스, 덱스트린, 글리코겐, 풀루란, 카복시메틸 셀룰로스와 같은 글루칸; 이눌린과 같은 프룩탄; 및 아라비아 검; 또는 이의 혼합물로부터 선택된다); 및/또는
단계 (7): 동결건조 또는 열건조를 이용하여 수득된 현탁물을 건조하는 단계.
본 발명에 따른 역 스피넬 형태의 산화철 코어 (i)는, 주요 코팅 (ii) 없이 제조되어 인산염 흡착제로서 사용될 수 있다. 이러한 방식으로 제조된 인산염 흡착제 (참조: 실시예 6)는, 화합물 (ii)의 코팅을 가지는 인산염 흡착제 (참조: 실시예 1)에 비해 인산염 흡착성이 낮다. 하지만, 코팅되지 않은 이러한 형태의 인산염 결합 능력은, 기존의 알려진 산화철-기초 인산염 흡착제에 비해서는 더 우수하다 (참조: 비교 실시예 1 & 2).
본 발명의 방법에 따른 제조물
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 인산염 흡착제를 제공함으로써 본 발명의 목적은 달성된다.
본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 방법에 의해 수득된, 본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 인산염 흡착제를 제공함으로써 본 발명의 목적은 달성된다.
본 발명에 따라 수득되는 인산염 흡착제는 나노입자 형태를 가진다.
본 발명에 따른 나노입자는, 산화철 코어 (i) 입자 크기가 20nm 미만, 바람직하게는 10nm 미만을 가진다.
본 발명에 따른 나노입자는, 산화철 코어 (i) 입자 크기가 2 내지 20nm, 보다 바람직하게는 2 내지 5nm을 가진다.
본 발명에 따라 수득되는 인산염 흡착제는, 인산염 흡착제 총 중량의 약 3 내지 50중량%의 철분 함량을 가지는 데, 예를 들면 인산염 흡착제의 총 중량의 3 내지 45 중량%, 5 내지 45 중량%, 10 내지 45 중량%, 15 내지 45 중량%, 3 내지 40 중량%, 5 내지 40 중량%, 10 내지 40 중량%, 15 내지 40 중량%, 3 내지 35 중량%, 5 내지 35 중량%, 10 내지 35 중량%, 15 내지 35 중량%이다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 인산염 흡착제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공함으로써 본 발명의 목적은 달성된다.
본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 본 발명에 따른 인산염 흡착제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공함으로써 본 발명의 목적은 달성된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 추가적인 약제학적 활성 부형제 (예를 들면, 산화 규소 (silicium oxide), 활석 (talcum), 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 키토산)를 임의적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 하나 또는 여러 개의 추가적인 활성 성분 (예를 들면, 헤마타이트, 고에타이트, 아카가네이트, 레피도크로사이트 등과 같은 수산화철; 란타넘 카보네이트, 칼슘 아세테이트, 마그네슘 카보네이트 또는 세베라머)을 임의적으로 포함한다.
본 발명의 한 양태에서는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 아스코르브산을 추가적인 활성 성분으로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 인산염 흡착제의 약제학적 부형제 (iii)는, 갈렌 제형 (galenic formulation)으로서, 프룩탄 (예: 이눌린), 또는 프룩탄 (특히 이눌린)과 아라비아 검의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 임의적으로 약제학적 담체 (vehicle 또는 carrier)를 포함한다.
본 발명의 한 양태에서는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 약제학적 담체로서 젤라틴을 포함한다.
바람직하게는, 젤라틴은 수성 젤라틴 제제 (aqueous gelatin preparation), 바람직하게는 약 10 내지 약 300 (Bloom 젤 강도 유닛)의 젤 강도 (gel strength)를 갖는 젤라틴이다.
예를 들면, 젤 투여 형태 (예를 들면 sachets)를 제공하는 데에 사용되는 약 10 내지 약 100 (Bloom 젤 강도 유닛)의 젤 강도를 갖는 젤라틴; 또는 상이한 견고성/강도를 갖는 드롭 (drops)을 제공하는 데에 사용되는 약 100 내지 300 (Bloom 젤 강도 유닛)과 같은 약 100 (Bloom 젤 강도 유닛) 이상의 젤 강도를 갖는 젤라틴이 있다.
바람직하게는, 젤라틴을 포함하는 상기한 약제학적 조성물은 경구 투여 형태이며, 바람직하게는 젤 (gel), 젤 캡슐 (gel caps) 또는 젤리 빈 (jelly beans)의 형태이다.
젤라틴을 약제학적 담체로서 사용하는 약물 물질은, 최종 투여 형태내에서 예비-분산 (predispersed)된 후, 위장관 내용물 중에 방출된다. 젤, 젤 캡슐, 젤리 빈으로서의 최종 약물 투여 형태는, 약물 섭취에 있어서 환자의 순응도(compliance)를 향상시킬 수 있다. 또한, 약물 담체로서의 젤라틴은, 실시예 7d에 기재된 바와 같이, 인산염 흡착을 보다 더 증가시킬 수 있다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물은 경구 약제학적 제형의 형태로 제공될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 (경구) 약제학적 제형은, 과립, 정제, 캡슐, 환제, 로렌지, 씹어서 먹을 수 있는 정제, 씹는 껌, 과일껌(fruit gum), 용액용 분말, 용액, 분산물, 현탁물, 에멀젼 및 젤로부터 선택된다. 젤은, 젤 캡슐 또는 젤리 빈일 수 있다.
본 발명의 한 양태에서는, 상기 약제학적 조성물은 경구용 연속 지효성 조성물 (oral continuous slow-release composition)의 형태, 즉 연속적으로 천천히 방출되거나 지연되어 방출되는 경구용 조성물의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 연속 지효성 조성물은, 구강 환경 (구강, 타액)을 포함한 위장관으로 활성 성분을 지속적으로 방출하는 조성물이다.
또한, 본 발명에 따른 경구용 연속 지효성 조성물은, 구강내에 오랜 시간동안 유지되는 경우, 씹는 껌과 같이 활성 성분을 천천히 또는 지연된 방식으로 지속적으로 방출하는 조성물을 포함한다. 구강내에 오랜 시간동안 유지되는 약제학적 제형은 타액으로부터 인산염을 흡착할 수 있도록 하는 데, 활성 성분을 천천히 방출시키는 씹을 수 있는 정제 등을 통해 달성될 수 있다. 상기한 약제학적 조성물이 씹는 껌의 형태로 투여되는 경우, 활성 성분은 껌 내부에 남아서 타액으로부터 인산염을 흡착하여, 위장관에 도달하기 전에 껌을 입 밖으로 뱉을 때에 인산염을 제거하고/하거나; 활성 성분이 껌으로부터 타액으로 천천히 방출되어, 인산염과 결합하여 장내로 흡수되는 것을 방지한다.
약물 또는 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 (본 발명에 따른 인산염 흡착제) 활성성분을 포함한다. 당해 분야의 전문가라면, 치료할 질환 및 환자의 상태에 기초하여 치료에 필요한 치료학적 유효량을 결정할 수 있다. 약물 또는 약제학적 조성물의 적합한 1회 투여량은, 본 발명에 따른 인산염 흡착제 약 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 약 10 내지 500mg을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, (본 발명에 따른 인산염 흡착제) 활성성분이, 생체 내 치료에 사용하는 경우에 소화관 내 또는 생물학적 유체내에서 바람직하게는 0.1 내지 100mM (보다 바람직하게는, 1 내지 10nM)의 농도가 될 수 있는 양으로 존재하는 것을 추가적인 특징으로 한다.
본 발명의 한 양태에서는, 약제학적 조성물이 비-경구 투여 (특히, 정맥내 투여)를 위한 약제학적 제형으로 제공될 수 있다.
상기한 바와 같이, 비-경구용 투여 (특히, 정맥내 투여)를 위한 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 코팅 (ii)을 위해서는 지방족 또는 환형 단당 또는 이당과 만니톨의 혼합물이 특히 바람직하다.
혈청 인산염 수준 (serum phosphate level)의 강하는, 정맥을 통한 빈혈 치료에 사용되는 철분 제형의 공지된 부작용이다.
본 발명에 따른 인산염 흡착제는, 비-경구 투여용 (특히, 정맥내 투여용) 약제학적 제형으로 제공되는 경우, 상기한 철분 제형을 정맥내 투여하여 치료한 후에 발생하는 심각한 혈청 인산염 수준의 불균형을 단기적으로 감소시키는 데에 적합하다.
실시예 7을 참조하면, 본 발명에 따른 인산염 흡착제 (실시예 1)와, 카복시메틸 덱스트란으로 이루어진 (강력한) 안정화 코팅을 가진 (본 발명에 따른 입자 크기보다 큰) 역 스피넬 산화철에 기초한 시판되고 있는 약물 (Feraheme®)에 있어서, 혈청 내 인산염 흡착을 비교한 결과를 보여준다. Feraheme®은, 본 발명에 따른 인산염 흡착제 (실시예 1)에 비해 혈청에서의 인산염 흡착성이 매우 낮게 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 인산염 흡착제 (실시예 1)는 안정된 수성 분산물로서, 비-경구 투여, 특히 정맥내 투여가 가능하다.
의학적 용도
본 발명의 목적은, 약물로서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 인산염 흡착제 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제공함으로서 달성된다.
본 발명의 목적은, 고인산증(hyperphosphatemia)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 인산염 흡착제 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제공함으로서 달성된다.
"본 발명에 따른 인산염 흡착제"는, 본 명세서에 기재된 인산염 흡착제, 및 본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 방법에 의해 수득되는 인산염 흡착제를 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 인산염 흡착제 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 경구 투여 및/또는 비-경구 투여에 (적합하게) 사용되는 투여 형태/제형으로 제공될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서는, 본 발명에 따른 인산염 흡착제 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 아래의 용도로 필요한 개체에게 제공된다:
- 혈액투석액(hemodialysis fluids), 전혈 (whole blood), 혈장(plasma)과 같은 액체 또는 음식물로부터 무기 인산염을 선택적으로 제거 (removal 또는 elimination),
- 혈청 인산염 수준의 강하,
- 타액으로부터 인산염의 제거,
- 생리학적 (혈청) 인산염 수준의 유지.
신장기능이 손상된 환자/혈액투석이 필요하거나 필요하지 않은 만성 신장 질환 환자가 이러한 예에 속한다.
산화철 결정에 기초한 인산염 결합제의 사용은, 신장 기능이 손상된 환자에게 몇 가지 잇점을 가지고 있다. 고인산증 치료용 철분-기초 약물의 제조 비용이 낮고, 부작용 발생빈도가 낮다. 혈액투석을 받고 있는 환자는, 혈액투석에 의해 상당량의 철분이 소실되기 때문에 철분 보충 치료 (iron replacement therapy)를 일반적으로 필요로한다. 따라서, 위장관을 통해 소량의 철분이 흡수될 수 있다는 점은 바람직하지 않은 부작용이 아니다. 이와 달리, 기타의 다른 인산염 결합제의 사용으로부터 발생하는 알루미늄, 칼슘 또는 란타나이드와 관련된 바람직하지 않은 위험과 비교하면, 상기한 환자군에서는 오히려 치료 잇점을 가진다.
본 발명의 한 양태에서는, 본 발명에 따른 인산염 흡착제 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물이, 특히 비-경구 투여 (보다 특이적으로는, 정맥내 투여)를 통해 혈청 인산염 수준을 단기간 저하 (short-term lowering)시키는 데에 제공된다.
본 발명의 한 양태에서는, 본 발명에 따른 인산염 흡착제 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물이, 인간 및/또는 동물의 치료에 제공된다.
약제학적 부형제 (
iii
)로서
프룩탄(Fructans)을
사용한 제형
활성 성분; 프룩탄 (예: 이눌린) 및 아라비아 검 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 약제학적 부형제; 및 임의적으로 하나 또는 여러 가지의 추가적인 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 본 발명에서는 추가적으로 제공한다.
바람직하게는, 상기 조성물은 프룩탄 (특히, 이눌린)과 아라비아 검의 혼합물을 포함한다.
갈렌 제형 (galenic formulation)이 바람직하다.
본 발명에서는, 효율적이고, 제조가 용이하고, 관용성이 큰, 고인산증 치료를 향상시킬 수 있는 인산염 결합제제를 제공한다.
도 1에서는, 제법 실시예의 투과형 전자 현미경 (Transmission electron microscope, TEM) 영상을 보여준다 (A 및 C는 실시예 1; B 및 D는 비교 실시예 3). 실시예1의 TEM 영상 (A)에서, 극소의 결정이 약간의 전자-밀집된 구름 (electron-dense clouds) 형태로 표현되어 있다. 이보다 약간 큰 결정이 조금 결집되어 있으나, 본 제조 공정을 사용한 경우에서는 아주 적은 양만이 형성된다. 이에 반해, 비교 실시예 3에 의해 제조된 샘플의 TEM 영상 (B)에서는, 이보다 훨씬 큰 결정을 보여주고 있으며, 크기가 매우 작은 결정의 구름 형태는 보이지 않는다. 실시예 1의 전자회절 패턴 (C)은, 마그네타이트 및 마그헤마이트의 통상적인 패턴과 약하지만 분명하게 상응한다. 전자회절 패턴 (electron diffraction pattern)은, 크기가 더 큰 결정을 갖는 비교 실시예 3의 표본에서 매우 뚜렷하며, 마그네타이트 및 마그헤마이트의 통상적인 패턴과 일치한다.
도 2에서는, 본 발명과 공지 기술의 인산염 흡착제에 있어서의 인산염 흡착 및 철 방출의 비교결과를 보여준다.
도 2에서는, 본 발명과 공지 기술의 인산염 흡착제에 있어서의 인산염 흡착 및 철 방출의 비교결과를 보여준다.
본 발명의 핵심은,상승된 혈청 인산염 수준을 치료하기 위한 인산염 흡착제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 인산염 흡착제는 역 스피넬 산화철 나노결정에 기초한 것으로서 위장관내의 인산염과 비가역적으로 결합하여 안전하게 인산염을 제거한다. 또한, 본 발명의 핵심은, 적합한 약제학적 제형 및 투여 형태로, 역 스피넬 산화철 나노결정으로 이루어진 활성 성분을 가진 경구 투여용 약제학적 조성물의 제조방법을 포함한다.
또한, 본 발명의 핵심은, 본 발명의 신규한 인산염 흡착제의 역 스피넬 산화철 코어가, 이상적으로는 20% 미만의 제1철 이온 (ferrous ions)으로 정의되는 마그네타이트 성분 (Fe3O4)을 가진 마그헤마이트 (감마-Fe2O3)로 구성되고, 20% 미만의 비-역(non-inverse) 스피넬 산화철을 포함하는 것에 있다 (총 철분에 대비한 제1철 이온의 몰 비율을 이용한 비율의 표현은 중량%와 균등한 데, 그 이유는 제1 철이온은 제2 철이온보다 하나의 전자가 더 많으나 총 질량에 비해 무시할 정도이기 때문이다). 본 발명의 한 양태에서는, 인산염 흡착제의 활성 성분이 20nm 미만 (바람직하게는, 2 내지 20nm, 보다 바람직하게는 2 내지 5nm)의 미세결정 크기를 갖는 단결정 (monocrystalline) 역 스피넬 산화철로 구성된 것을 포함한다. 염기 수용액 중에서의 초기 결정화는, 역 스피넬 유형의 단결정 산화철을 바람직하게 수득하는 데에 필수적인 지방족 및/또는 환형 단당 및/또는 다당 (예: 프루코스, 만노스) 및/또는 알디톨 (예: 만니톨, 소르비톨)의 존재하에 이루어진다.
또한, 본 발명의 핵심은, 인산염 흡착제 총 중량의 약 3 내지 50중량%의 철 함량을 갖는 인산염 흡착제를 제공하는 데에 있다. 상기한 철분 함량은 인산염 흡착제의 상이한 필수조건 또는 요구사항에 부합한다. 한편으로는, 안정화 부형제를 최소화할 필요성이 있는 데, 이를 통해 보관상 최적의 안정성, 인산염 흡착을 위한 철 표면의 방출, 위장관내에서의 응집 방지, 및 생물학적 시스템에서의 철분-관련 독성의 방지를 가져온다. 또 다른 한편으로는, 약 부담(pill burden)의 감소에 대한 필요성이 있으며, 활성 성분의 함량 (즉, 철분 함량)을 흡착제 약물 총 중량의 약 3% 미만으로 최소화하는 것은 본 임상주제에 따르는 경우에 잇점이 없다.
본 발명의 다른 양태는, 제1 철이온의 비율을 20% (중량/총 철분 중량) 미만으로 유지하기 위해 열을 가하는 동안에 실내 공기 또는 순수한 산소 가스를 도입하고/하거나 산화제를 첨가함으로써, 최초 생성된 마그네타이트를 통제-산화 (controlled oxidation)할 필요성이 있다. 생물학적 유체 또는 위장관 내의 유체 및 위장관 내의 모든 내용물로부터 생체 내 (in vivo) 인산염 흡착의 원칙은, 안정화에 필요한 주요 코팅이 인산염으로 대체되는 것에 기초한다. 상기한 주요 코팅(primary coating)은, 적어도 약 200 m2/철(1g)인 흡착 표면적을 최대화하기 위해 상기한 유체내에서 역 스피넬 산화철 결정의 일시적인 안정화를 가능하게 해준다 (5g/cm3의 저비율의 마그네타이트를 갖는 마그헤마이트의 밀도에서, 총 철분 1g 당 233m2의 표면적은 결정 직경 10nm에 대해 계산된다. 따라서, 철분 1g 당 총 표면적은 결정 직경 3nm 당 560m2으로 증가한다).
비정상적으로 상승된 혈청 인산염 수준을 치료하는 데에 사용되는 인산염 흡착제의 용도에 대한 본 발명에 따른 역 스피넬 유형의 크기가 매우 작은 산화철 결정은, 단량체(monomeric) 또는 이량체(dimeric) 코팅 재료의 존재하에 염기를 첨가함으로써 유도되는 수성 매체내에서의 침전 반응에 의해 제2 철염 (ferric iron salts) 및 제1 철염 (ferrous iron salts)로부터 수득된다. 상기 침전 반응을 통해, 마그네타이트 결정이 형성된다. 추가의 산화반응에 의해, 마그네타이트 결정은 마그헤마이트 결정이 된다. 이러한 공정과 달리, WO 2006/000547 A2, WO 2008/071747 A1, 및 US 7,767,851 B2에서의 산화철은 제2 염화철(ferric rion chloride)로부터 배타적으로 생성되는 데, 이를 통해서는 수산화철 (iron hydroxides) 또는 철 옥시-하이드록시드 (iron oxy-hydroxides)가 형성되지만, 마그네타이트 또는 마그헤마이트가 형성되지 않는다.
역 스피넬 유형의 산화철 형성을 위해서는, 제1철 이온 (ferrous ions)이 제2철 이온 (ferric ions)과 근접 반응해야 한다. 염기화 반응 (alkalization)을 통해서만으로는, 제1철의 반응이 역 스피넬 산화철을 생성하지 못한다. 염기의 추가만으로는 제2철의 반응으로도 마찬가지로 역 스피넬 산화철을 생성하지 못한다. 제2철:제1철의 몰 비율이 0.4 이하 또는 0.7 이하일 경우, 마그네타이트 또는 마그헤마이트 뿐만 아니라 다른 산화철도 형성된다.
본 발명의 한 양태는, 20nm 미만 (바람직하게는 2 내지 20nm, 보다 바람직하게는 2 내지 5nm)의 미세결정 크기를 얻기 위해, 주요 코팅 재료와 반응 기질( reaction matrix)로서 단당 및 이당의 탄수화물 및/또는 알디톨의 탄수화물 존재하에 수성 염기 침전물 중의 역 스피넬 산화철로부터 나노입자 분산물의 제조에 관한 것이다. 크기가 매우 작고 안정한 산화철은, 신장 기능이 손상된 환자에서의 고인산염 수준을 치료하는 데에 있어서 인산염 흡착을 위한 큰 표면적을 제공한다. 놀랍게도, 이러한 방식으로 제조된 역 스피넬 산화철 결정 (참조: 실시예 1, 2 및 3)은, 수산화철에 기초한 기타의 공지된 인산염 결합제 (참조: 비교 실시예 1 및 2)에 비해 매우 큰 인산염 흡착을 보여준다.
본 발명의 한 양태는, 제1철 및 제2철의 혼합물을 염기화하여 생성되는 스피넬 산화철에 기초한 인산염 흡착제이다. 최초 반응 혼합물의 염기화에 사용되는 바람직한 염기는, 수산화나트륨이다. 또한, KOH가 사용될 수도 있다. 상기 목적을 위해, 수산화 알루미늄도 사용될 수 있다 (참조: 비교 실시예 3). 하지만, 이 경우에는 포유동물에 독성을 가지는 알루미늄 이온을 주의하여 제거하여야 한다.
본 발명의 다른 양태는, 냉각(cooling) 조건에서 역 스피넬 산화철 기초하에 인산염 흡착제의 제조에 관한 것이다. 이는 실시예 1과 실시예 1B의 비교로부터 분명한 데, 실시예 1에서는 냉각 조건하에서 제조한다는 점에 있어서 상이하다. 실시예 1의 인산염 흡착은, 실시예 1B에 비해 크다. 그럼에도 불구하고, 실시예 1B는 기타 공지된 (및 특허등록된) 산화철-기초 인산염 흡착제 (참조: 비교 실시예 1 및 2)에 비해 인산염 흡착이 더 크다.
본 발명의 다른 양태에서는, 산화철 결정의 형성 도중에 탄수화물 기질(carbohydrate matrix)이 존재한다. 이상적으로는, 상기 당 기질은, 단당 및/또는 이당 (예를 들면, 만노스, 사카로스, 트레할로스, 글루코스, 람노스, 갈락토스), 및/또는 알디톨 (예를 들면, 만니톨 또는 소르비톨)로 이루어진다. 상기 당 기질은, 결정화 중에 형성되는 결정 주위의 코팅을 형성하는 데, 이로 인해 수성 분산물 내에서 응집되는 것을 방지된다. 그럼에도 불구하고, 상기 코팅은 인산염으로 대체될 수 있다. 이러한 점은, 비교 실시예 3 및 4에서의 낮은 인산염 흡착을 통해 분명히 알 수 있다. 비교 실시예 3에서, 시트레이트 분자는 2개의 복합 카복실 그룹을 통해 산화철 표면과 강한 결합을 형성하며, 비교 실시예 3에서 보여주는 낮은 인산염 결합을 통해 알 수 있는 바와 같이, 시트레이트 분자는 매우 소량의 인산염으로 대체된다. 이와 유사하게, 비교 실시예 4에서는, 카복시덱스트란 코팅의 카복실 그룹이 산화철 코어와 강한 상호작용을 한다. 상기 실시예에서는, 코어와 코팅간의 결합이 너무 강한 경우에는 인산염 흡착이 너무 적게 일어난다는 점을 보여준다. 시판중인 마그네타이트-마그헤마이트 물질 Feraheme® 및 Resovist®를 사용한 비교 실시예 4에서 보여주는 바와 같이, 코팅 재료로서 카복시-덱스트란을 사용하는 산화철 결정 표면 코팅은, 코팅 재료가 인산염 이온으로 대체되는 것을 막는다.
본 발명의 다른 양태는 적합한 부형제의 첨가인 데, 이를 통해 상기 제조물을 미세 분말로 건조시킬 수 있고, 위장관의 액체 성분 및 기타의 다른 내용물과 최적으로 혼합될 수 있도록 한다. 실시예 1 내지 5에서 보여주는 바와 같이, 이눌린과 아라비아 검이 배합된 약제학적 제제는 인산염 흡착이 특히 크다 (참조: 실시예 1, 1b, 5a 및 5g). 실시예 1 및 2에서의 인산염 흡착에 대한 비교를 통해, 약제학적 부형제로서 이눌린과 아라비아 검의 배합물이 특히 효과적임을 알 수 있는 데, 실시예 1과 달리 이눌린만을 단독으로 사용한 실시예 2에서는 인산염 흡착이 낮게 나타났기 때문이다.
본 발명의 다른 양태에서는, 유리 철 이온 (free iron ions)의 방출에 대비하여 증가된 인산염 흡착 비율을 제공한다. 철 킬레이트 또는 철염 (예: 구연산철(III) 또는 염화철(III))이 매우 효과적인 인산염 흡착제이다. 비교 실시예 8 및 9는 높은 인산염 흡착을 보여주지만, 투입되는 철분 중 10% 이상의 유리 철 이온이 방출된다. 구연산철 킬레이트로부터의 철 이온 방출과는 달리, 미세결정 수산화철 (비교 실시예1 & 2)은 극히 적은 양의 철 방출이 발생하지만 인산염 흡착이 매우 낮다. 상기한 마그네타이트-마그헤마이트 산화철 결정은, 높은 철 결합능력을 보유함과 동시에 철분 방출에 대한 충분한 안정성을 보유한다 (참조: 실시예 1).
본 발명의 다른 양태에서는, 아스코르브산과 같은 추가적인 성분을 첨가한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 산화철 코어에 대한 환원 용해 (reductive dissolution) 효과 및 우수한 생체 적합성을 갖는 약한 산성화제 (예를 들면, 아스코르브산)를 첨가함으로써 인산염 흡착을 증가시킨다. 이는, 실시예 7A, 7B 및 7C에서 볼 수 있다. 아스코르브산의 첨가는, 인산염 흡착을 대폭 증가시키면서도, 유리 철 이온의 방출은 아주 미미할 정도로만 증가되는 데, 구연산철(III) 킬레이트 (iron(III) citrate chelate)에 비해서는 훨씬 적은 방출이다. 이에 반해, 염산을 이용한 산성화는, 유리 철 이온의 방출에는 영향을 미치지는 않았으나, 인산염 흡착 증가는 아스코르브산을 사용한 경우에 비해 크지 않다. 이를 통해, 아스코르브산을 이용한 산화철 코어의 약한 환원 용해가, 본 발명에 따라 합성된 마그네타이트-마그헤마이트 나노입자의 인산염 결합 특성을 증가시키는 데에 보다 효과적임을 알 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서는, 10 내지 300 (Bloom 젤 강도)의 수성 젤라틴 젤을 사용한다. 젤라틴을 담체로 사용하는 경우, 약물 물질은 최종 투여 형태에 예비-분산된 후에 위장 내용물 중에 방출된다. 젤 캡슐 또는 젤리 빈과 같은 최종 약물 투여 형태는, 매일 약물을 복용하는 환자가 복용지시를 더 잘 따르게 해줄 수 있다. 또한, 실시예 7d에 기재된 바와 같이, 약물 담체로서의 젤라틴 젤은 인산염 흡착을 더욱 증가시킨다.
본 발명의 다른 핵심은, 주요 코팅 (ii) 없이 역 스피넬 유형의 산화철 결정을 제조하는 것이다. 이러한 방식으로 제조된 인산염 흡착제 (참조: 실시예 6)는, 화합물 코팅 (ii)을 포함하여 제조된 동일한 인산염 흡착제와 비교하여 낮은 인산염 흡착 효과를 가진다. 하지만, 코팅되지 않은 형태의 인산염 결합 능력은, 공지된 수산화철-기초한 인산염 흡착제에 비해 크다 (참조: 비교 실시예 1 & 2).
인산염 결합을 최적화하는 것 이외에도, 철-기초한 인산염 흡착제는 결정으로부터 철 방출을 최소화하기 위해 매우 안정화되어야 한다. 역 스피넬 산화철 그룹으로부터의 마그네타이트는, 아주 용이하게 산화되기 때문에 안정성이 떨어진다. 통제된 산화없이는, 마그네타이트는 보관 중에 자발적인 산화과정을 거쳐서 제1철 및 제2철 이온을 방출하여, 이러한 제제를 환자에 사용할 경우에 바람직하지 않은 부작용을 유발할 수 있다. 따라서, 통제된 산화 (controlled oxidation)를 수행하는 것이 필요할 뿐만 아니라 바람직하며, 이러한 과정 중에 방출되는 모든 철 이온을 제거하는 것이 필요하고 바람직하다. 산화반응은, 수용액 중에 산화제로서 과산화수소를 첨가하여 유도하거나, 실내 공기 또는 순수한 산소를 수용액 중에 도입하여 유도할 수 있다. 바람직하게는, 산화 중에 방출되는 철 이온은, 자석을 이용한 자기성 분산물의 침전 또는 원심 분리와 상등액의 환수(withdrawal)를 이용하는 추가의 단계 (참조: 단계 (5))에서 분리 및 제거된다. 또한, 이러한 반응 생성물은 투석, 한외 여과 또는 디아필트레이션 (diafiltration)에 의해 제거될 수 있다.
상기한 바와 같이, 철(III) 이온은 금속-기초 인산염 흡착제의 기초가 될 수 있는 데, 예를 들면 높은 인 결합 능력을 가지는 구연산철(III)의 형태이다. 높은 혈청 인산염 수준을 치료하기 위해 약제 등급의 구연산철(III)을 경구 인산염 결합 약물로서 제조 및 사용하는 것에 대해, 미국특허 US 7,767,851 B2의 Kwok 등에 의해 개시되어 있다. 하지만, 비교 실시예 8 및 9에 개시된 바와 같이, 구연산철(III)과 같이 가용성이 큰 철염 또는 킬레이트의 주요 약점은, 유리 철 이온(free iron ions)의 방출로 인한 생화학적인 산성 스트레스 및 철 독성이 큰 점이다. 또한,거의 평생동안 고인산증을 치료받는 환자의 경우, 구연산철(III)에서 나타난 바와 같이, 유리 철 이온의 장내 재흡수로 인한 전신성 철분 과다 (systemic iron overload)의 위험성이 있다는 점이다 (참조: Heinrich, 1987). 이로 인해, 이러한 유형의 철 화합물은 인산염 흡착제로서 비용 대비 효과가 제한적이다.
이와 달리, 본 발명에 따른 인산염 흡착제는 상기한 유리 철분 (free iron) 방출과 관련한 약점이 없기 때문에, 고인산증의 장기간 치료에도 사용하기 적합하다.
순수한 마그네타이트는, 총 철분 함량 대비 30% (몰 비율)의 제1철 이온을 함유한다 (총 철분 함량 대비 제1철의 비율을 몰 비율로서 표현하는 것은 중량%를 제시하는 것에 상응하는 데, 그 이유는 제1철이 제2철에 비해 하나의 전자를 더 가지고 있으나 총 질량에 비해 무시할 정도이기 때문이다). 본 발명의 다른 핵심은, 총 철분 함량의 20% 미만 (바람직하게는, 15% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 보다 더 바람직하게는 5% 미만 또는 3% 미만)의 제1 산화철 (ferrous iron oxides)을 가지는 역 스피넬 산화철에 기초한 인산염 흡착제이다.
본 발명은 아래의 실시예 및 도면에서 보다 더 구체적으로 설명되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 참조된 문헌들은 참고 문헌으로서 포함된다.
실시예
시험관 내 (
in
vitro
) 인산염 결합에 대한 분석 방법 및 측정
수용액에서의 인산염-결합 능력의 측정
인산염 흡착은, pH 3, 5.5 및 8에서 인산나트륨 수용액에서 측정하였다. 인산 이수소 나트륨 (sodium dihydrogen phosphate)(S0751, Sigma-Aldrich, Munich, Germany)을 사용하여, 40mM 인산염 용액 (용액 A)을 제조하였다. 수산화나트륨 또는 염산을 첨가하여 상기 pH를 조정하였다.
수성 매체로서 용액 A를 사용하여, 하기 제조 실시예 및 비교 실시예에 따라 수득된, 철분에 대비하여 0.1M 농도에서 철분-기초한 인산염 흡착제의 용액 (용액 B)을 제조하였다. 용액 B의 10ml 분액을, 37℃에서 2시간동안 수조(waterbath) 내에서 부드럽게 교반하였다. 인큐베이션이 끝난 후, 상기 표본을 10분 동안 원심분리 (RCF: 2700)하였다. 30kD 초원심분리 필터를 사용하여, 상등액을 재차 여과하였다. 여과물의 인산염 함량은, IonPac AS14A 4x250mm 칼럼을 갖는 HPLC (ICS-3000, Dionex)를 이용하여 유속 1ml/분, 8mM 탄산나트륨/1mM 수소 탄산나트륨 (sodium hydrogen carbonate)을 용리제로서 사용하고, 주입 용량 0.02ml로 측정하였다.
모의 위장 내용물 (
simulated
gastrointestinal
contents
)에서의 인산염-결합 능력의 측정
위장 내용물을 모사하기 위해, Nutricomp MCT (B. Braun, Melsungen, Germany)를 표준 음식 현탁물 (standardized food suspension)로 사용하였다. 상기 제조사에 따르면, 본 음식 현탁물 100ml에는 86.6mg의 인을 포함한다. 정상적인 소화과정 중에는, 음식물과 함께 섭취된 인산염의 대부분은 알칼라인 포스파타제 (alkaline phosphatase)에 의해 유기 인산염 화합물로부터 방출되어, 십이지장에서 흡수된다. 따라서, 적절한 인산염 흡착제는, pH 7 이상에서 방출된 인산염과 충분히 결합할 수 있는 것이 가장 중요하다. 이러한 위장관 환경을 모사하기 위해, 본 실험에서 사용된 Nutricomp MCT 현탁물은 탄산 나트륨을 사용하여 염기화시켰다. Nutricomp MCT의 pH는, 1M 탄산나트륨 용액 (Natrium Carbonat Decahydrat, Sigma-Aldrich No. 71538)을 첨가하여 pH 7.54로 조절하였다. Nutricomp MCT는 유기 인산염 화합물 형태로 인을 함유하고 있다. 아래에 기재된 실험을 위해, 상기 유기 인산염 화합물로부터 인산염을 방출시키기 위해 알칼라인 포스파타제를 첨가하지 않은 대신에, Nutricomp MCT에 인산염을 보충하였다. Nutricomp MCT 용액의 400ml 표본에, 0.9% 염화나트륨 수용액 6ml 중에 용해된 인산 이수소 나트륨 (sodium dihydrogen phosphate; S0751, Sigma-Aldrich, Munich, Germany) 1.62g으로 보충하였다. pH 조절을 위해, 1M 탄산 나트륨 용액 (Sigma-Aldrich, No. 71538) 14ml를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을, 이하 음식 현탁물 (food suspension) A로 지칭한다. 아래의 제조 및 비교 실시예에 따라, 15ml 분액의 음식 현탁물 A에 상기한 철-기초 인산염 흡착제를 첨가하였다. 이와 같이 첨가된 양은 0.1M의 철 농도를 가지게 된다 (인큐베이션 혼합물 B). 상기한 인큐베이션 혼합물 B의 10ml 분액을, 37℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기한 인큐베이션 시간이 끝난 후, 인큐베이션 혼합물 B를 원심분리 (RCF 2700)시켰다. 30kD 분리막을 가진 초원심분리 필터를 사용하여, 상등액을 재차 여과하였다. 여과물의 인산염 함량은, IonPac AS14A 4x250mm 칼럼을 갖는 HPLC (ICS-3000, Dionex)을 이용하여 유속 1ml/분, 8mM 탄산나트륨/1mM 수소 탄산나트륨 (sodium hydrogen carbonate)을 용리제로서 사용하고, 주입 용량 0.02ml로 측정하였다.
인산염 흡착 테스트 도중에 유리 철 이온의 측정
인산염 흡착 테스트 여과물 중의 총 철분의 함량은, 하이드록시아민 하이드로클로라이드 시약을 사용하여 모든 철 이온을 제1철 이온으로 환원시킴으로써 측정하였다.
채색된 제1철 오토페난트롤린 복합체 (colored ferrous orthophenantroline complex)는, Thermoscientific Genesys 6 분광 광도계에서 흡광도 510nm에서 측정하였다.
비교실시예
1
수산화철-기초 인산염 흡착제는, 국제출원 WO 2006/000547 A2의 제조실시예 3에 따라 제조되었다. 본 방법에서는, 최적화된 인산염 결합을 갖는 철-기초 인산염 흡착제의 제조방법을 기재하고 있다.
2회 증류수(bidistilled water) 78g 중에 탄산나트륨 데카하이드레이트 (sodium carbonate decahydrate; Sigma-Aldrich, No. 71538) 52g의 용액을 제조하였다 (제1 용액). 2회 증류수 16g 중에 질산철(III) 노나하이드레이트(nonahydrate) (Sigma-Aldrich, No. 31233) 38g의 제2 용액을 제조하였다 (제2 용액). 30분 동안 강하게 교반하면서, 제2 용액을 제1 용액에 적가하였다. 이렇게 수득한 용액 (제3 용액)을 실온에서 60분 동안 추가적으로 계속 교반한 후, 투석 튜브 (Spectra Por dialysis tube, RC membrane, 12-14 kD cutoff) 중의 물에 대해 투석을 했다. 상기 과정은, 물을 계속적으로 교환하여 여과된 용액의 전도성이〈 0.5 mS/cm이 될 때까지 계속되었다. 상기 투석유물 (retentate)로부터 획득한 100ml 분획에, 옥수수 전분 6g (Sigma-Aldrich, No. S4126) 및 수크로스 6g (Sigma-Aldrich, No. S7903)을 첨가하였다. 붉은 갈색의 탁한 분산물을 60℃, 회전 증발기 상에서 60ml로 감소시킨 후, 선반식 건조기 (cabinet dryer) 내에서 60℃에서 밤새 건조시켰다. 이렇게 수득한 붉은 갈색의 분말을 절구 (mortar 및 pestle)로 갈아서 미세 분말을 수득하였다. 이렇게 수득한 최종 분말은, 276mg/g의 철 함량을 가진다.
| pH |
PO4 mg/l |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 3 |
4109 | 2667 | 1442 | 35.1 | 25.85 |
| 5.5 |
3990 | 2735 | 1254 | 31.43 | 22.45 |
| 8 |
3985 | 3201 | 784 | 19.67 | 14.04 |
| 비교 실시예 1: 상이한 pH에서의 수용액 중의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
|||||
| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.54 | 6870 | 5611 | 1259 | 18.3 | 22.52 |
| 무수 철분의 투입 중량의 %로서의 여과물 중의 무수 유리 철분 (absolute free iron) | 0.01 | ||||
| 비교 실시예 1: Nutricomp MCT에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
|||||
비교
실시예
2
수산화철-기초 인산염 흡착제는, 국제출원 WO 2008/071747의 제조실시예 2에 따라 제조되었다.
2회 증류수(bidistilled water) 50g 중에 탄산나트륨 데카하이드레이트 (sodium carbonate decahydrate; Sigma-Aldrich, No. 71538) 15g의 용액을 제조하였다 (제1 용액). 2회 증류수 22.5g 중에 염화철(III) 헥사하이드레이트(hexahydrate) (Sigma-Aldrich, No. 31232) 13.5g의 제2 용액을 제조하였다 (제2 용액). 2회 증류수 20g에 감자 전분 (Sigma-Aldrich, No. S5241) 3.68g을 첨가하여 제3 현탁물을 제조하였다. 강력한 교반하에 상기 제1 용액과 제2 용액을 지속적으로 및 동시에 실온에서 유속 2ml/분의 속도로 반응기 내에 이동시켜 배합하였다. 이렇게 수득한 붉은 갈색의 탁한 현탁물을 25℃에서 1시간 동안 추가적으로 교반한 후, 595-등급 종이 필터 (Schleicher-Schull)를 통해 여과시켰다. 상기 필터를 2회 증류수 90g에 세척하여, 필터 투석유물 (filter rentate)을 재현탁시켰다. 상기 여과 및 재현탁을 2회 반복하였다. 그리고나서, 상기 현탁물을 1회 더 추가적으로 여과하였으며, 붉은 갈색의 건조된 투석유물을 필터로부터 분리시키고, 2회 증류수 7.5g, 수크로스 3.7g, 및 에탄올 (가장 순도가 높은 품질) 12g 중에 재현탁시킨 후에, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이렇게 수득한 현탁물은, 회전 증발기에서 10ml로 감소시키고, 선반식 건조기 (cabinet dryer) 내에서 60℃에서 밤새 건조시켰다. 이렇게 수득한 붉은 갈색의 분말을 절구 (mortar 및 pestle)로 갈아서 미세 분말을 수득하였다. 이렇게 수득한 최종 분말은, 186mg/g(건조물질)의 철 함량을 가진다.
| pH |
PO4 mg/l |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 3 |
4109 | 2667 | 1627 | 39.6 | 29.13 |
| 5.5 |
3990 | 2473 | 1517 | 38.02 | 27.16 |
| 8 |
3985 | 2797 | 1188 | 29.81 | 21.27 |
| 비교 실시예 2: 상이한 pH에서의 수용액 중의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.54 | 6870 | 5516 | 1354 | 19.7 | 23.98 |
| 무수 철분의 투입 중량의 %로서의 여과물 중의 무수 유리 철분 (absolute free iron) | 0.121 | ||||
| 비교 실시예 2: Nutricomp MCT에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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비교
실시예
3
Sahoo의 문헌 (Sahoo 등, 2005)에 따라, 구연산 복합 코팅 (complexing coating of citric acid)을 가진 역 스피넬 산화철 분산물을 제조하였다.
2회 증류된 탈산소수(deoxygenated bidistilled water) 40ml 중에 염화철(II) 테트라하이드레이트 (iron(II) chloride tetrahydrate; Sigma-Aldrich, No. 44939) 1.72g의 용액을 제조하였다 (용액 A). 2회 증류된 탈산소 물 40ml 중에 염화철(III) 헥사하이드레이트 (iron(III) chloride hexahydrate; Sigma-Aldrich, No. 31232) 4.7g의 제2 용액을 제조하였다 (용액 B). 상기 용액 A 및 B를 아르곤(argone) 대기하에서 배합한 후, 교반하면서 80℃로 가열하였다 (용액 C). 상기 온도에서, 아르곤 대기하에 28% 수산화암모늄 용액 10ml를 상기 용액 C에 신속하게 보충하였다 (용액 D). 상기 용액 D를 아르곤 대기하에 80℃에서 30분간 교반한 후, 2회 증류된 물 4ml 중에 용해된 구연산 (Sigma-Aldrich, No. 251275) 2g을 신속히 첨가하였다. 이렇게 수득된 붉은 갈색의 현탁물을, 95℃에서 90분동안 추가로 실내 공기와 자유롭게 접촉할 수 있는 개방 용기 (open vessel)에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 분산물을 자석 (1 Tesla) 상에서 분리시킨 후, 투석 튜브 (Spectra Por dialysis tube, RC membrane, 12-14 kD cutoff) 내의 2회 증류수 3ℓ에 대해 상등액을 투석했다.
여과물에서의 전도성이 〈 0.5 mS/cm이 될 때까지 물을 교환하였다. 수득된 분산물을 회전 증발기 상에서 30ml로 감소시킨 후, 이눌린 3g을 보충하고 실온에서 30분간 추가로 교반하였다. 수득된 현탁물을 60℃에서 밤새 건조시켰다. 이렇게 건조된 물질을 절구 (mortar 및 pestle)로 갈아서 미세 분말을 수득하였다. 이렇게 수득한 최종 분말은, 376mg/g(건조 물질)의 철 함량을 가지며, 총 철분 대비 제1철의 함량비가 3.76%이다.
| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.54 | 6870 | 6118 | 752 | 10.95 | 13.48 |
| 무수 철분의 투입 중량의 %로서의 여과물 중의 무수 유리 철분 (absolute free iron) | 0.01 | ||||
| 비교 실시예 3: Nutricomp MCT에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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비교
실시예
4
현재 시판중인, 변형된 덱스트란 코팅을 가진 나노 규모의 마그네타이트-마그헤마이트 산화철 결정의 콜로이드 분산물 (Resovist®, Feraheme®)에 대해, pH 8에서 인산염 수용액 중에서의 인산염 결합 능력에 대해 시험하였다. Feraheme®은, 카복시메틸 덱스트란 코팅을 가지고 있으며, 철에 대비해 0.54M 용액 형태 (0.54M solution relative to iron)로 입수가능하다. Resovist®는, 카복시메틸 덱스트란 코팅을 가지고 있으며, 철에 대비해 0.5M 용액 형태로 입수가능하다. 상기한 실험방법에 상응하는 인큐베이션 농축법을 사용하여, 결합 시험을 수행하였다.
| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.54 | 3985 | 3675 | 310 | 7.8 | 5.6 |
| 비교 실시예 Feraheme®: pH 8에서 수용액에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.54 | 3985 | 3401 | 584 | 14.7 | 10.5 |
| 비교 실시예 Resovist®: pH 8에서 수용액에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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비교
실시예
5
국제출원 WO 2006/000547 A2의 제조 실시예 3에 따라, 수산화철-기초 인산염 흡착제를 제조하였다. 본 방법에서는, 최적화된 인산염 결합을 갖는 철-기초 인산염 흡착제의 제조방법을 기재하고 있다. 하지만, 국제출원 WO 2006/000547 A2에서 개시된 방법과 달리, 본 발명자들은 전분 대신에 아라비아 검과 이눌린을 사용하였다.
2회 증류수 78g 중에 탄산나트륨 데카하이드레이트 (sodium carbonate decahydrate; Sigma-Aldrich, No. 71538) 52g의 용액을 제조하였다 (제1 용액). 2회 증류수 16g 중에 질산철(III) 노나하이드레이트(nonahydrate) (Sigma-Aldrich, No. 31233) 38g의 제2 용액을 제조하였다 (제2 용액). 30분 동안 강하게 교반하면서, 제2 용액을 제1 용액에 적가하였다. 이렇게 수득한 용액 (제3 용액)을 실온에서 60분 동안 추가적으로 계속 교반한 후, 투석 튜브 (Spectra Por dialysis tube, RC membrane, 12-14 kD cutoff) 중의 물에 대해 투석을 했다. 상기 과정은, 물을 계속적으로 교환하여 여과물의 전도성이〈 0.5 mS/cm이 될 때까지 계속되었다. 상기 투석유물 (retentate)로부터 획득한 100ml 분획에, 이눌린 (Sigma-Aldrich I2255, Chicory) 3g, 아라비아 검 (Acaciabaum Reagent Grade, Sigma G9752) 3g, 및 수크로스 (Sigma-Aldrich, No. S7903) 6g을 첨가하였다. 붉은 갈색의 탁한 분산물을 60℃, 회전 증발기 상에서 60ml로 감소시킨 후, 선반식 건조기 (cabinet dryer) 내에서 60℃에서 밤새 건조시켰다. 이렇게 수득한 붉은 갈색의 분말을 절구 (mortar 및 pestle)로 갈아서, 263.5mg/g의 철 함량을 가지는 미세 분말을 수득하였다.
| pH |
PO4 mg/l |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 3 |
3471 | 2251 | 1220 | 35.1 | 21.52 |
| 5.5 |
3705 | 2498 | 1207 | 32.58 | 21.38 |
| 8 |
3777 | 3119 | 658 | 17.42 | 11.48 |
| 비교 실시예 5: 상이한 pH에서 수용액에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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비교
실시예
6
마그네타이트-마그헤마이트 산화철 나노입자의 침전물은, 국제출원 2007/095871 A2 (Horak)의 실시예 5에 따른 만노스 용액에서의 1 단계 합성 (one-step synthesis)에 의해 제조하였다.
50중량% D-만노스 (Sigma-Aldrich, No. 63582) 10ml를, 염화철(III) 헥사하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 31232) 1.51g 및 염화철(II) 테트라하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 44939) 0.64g을 포함하는 수용액 10ml와 교반하에 혼합하였다. 7.5% 수산화암모늄 수용액을 부드럽게 교반하면서 pH 12에 이를 때까지 천천히 (2ml/분의 속도로) 첨가하였는 데, pH 12는 수산화암모늄 16ml가 첨가된 후에 이루어졌다. 그리고나서, 상기 혼합물을 60℃로 가열한 후, 15분동안 그대로 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 2분 동안 860W에서 초음파처리(Sonorex Typ RK 156 BH, Bandelin GmbH, Berlin)를 하였다. 이렇게 수득한 분산물을, 24시간 5차례 물 (2ℓ)을 교환하면서 튜브 중의 물에 대해 투석을 하였다 (12-14 kD cutoff, 재생된 셀룰로스, Spectra Por). 60℃에서 밤새 증발시켜 용량을 감소시켰다. 수득한 분말은, 철분 함량 470mg/건조물질(g), 총 철분 함량에 대비해 제1철 1.7중량%을 가진다.
| pH |
PO4 mg/l |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 3 |
3822 | 3627 | 195 | 5.1 | 3.4 |
| 5.5 |
3936 | 3747 | 189 | 4.8 | 3.4 |
| 8 |
3857 | 3726 | 131 | 3.4 | 2.3 |
| 비교 실시예 6: 상이한 pH에서 수용액에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.54 | 6605 | 6058 | 547 | 9.7 | 10.0 |
| 무수 철분의 투입 중량의 %로서의 여과물 중의 무수 유리 철분 (absolute free iron) | 0.016 | ||||
| 비교 실시예 6: Nutricomp MCT에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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비교
실시예
7
활성 약물 물질로서 세벨라머 카보네이트 (sevelamer carbonate)를 갖는 시판허가받은 약물 Renvela®의 인산염 결합에 대해, 철-기초한 인산염 흡착제와 동일한 조건으로 Nutricomp에서 시험하였다. 세벨라머 카보네이트의 투입 중량은 무수(absolute) 197mg이다. 이는, 1:0.16의 알릴-아민 유닛: PO4의 몰 비율을 가지게 된다.
| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/S (m/m Fe) 흡착 |
| 7.54 | 6821 | 4747 | 2704 | 30.4 | 10.5 |
| 비교 실시예 7: pH 8에서 수용액에서의 인산염 흡착 S: 세벨라머 카보네이트 본 실험에서, 세벨라머 카보네이트의 무수 중량 투입량은 197mg이다. |
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비교
실시예
8
Kwok 등의 미국특허 제7,767,851호 B2의 실시예 1에 따라, 인산염 결합 경구용 약물 Zerenex® (현재, 임상 III상 진행중)의 활성 약물 물질로서 구연산 제2철 (ferric citrate)의 용해물 형태를 제조하였다.
1.85M 염화철(III) 헥사하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 31232) 용액 27.3ml에, 5M 수산화나트륨 용액을 실온에서 pH 7이 될 때까지 (10ml/분의 속도로) 천천히 첨가하였다 (5M 수산화나트륨 11ml가 필요하였다). 상기 혼합물에 대해 2분간 860W에서 초음파 처리 (Sonorex Typ RK 156 BH, Bandelin GmbH, Berlin)를 하여, 응집물을 분해했다. 접힌 셀룰로스 종이 필터 (folded cellulose paper filter; Rotilabo®-Faltenfilter, cellulose)를 사용하여, 수득된 혼합물을 여과했다. 여과물을 10분간 1500 rcf로 원심분리하고, 물을 사용하여 재분산시킨 후에 재차 원심분리하였는 데, 재분산 및 원심분리를 3회 추가 반복하였다. 상등액을 제거하고, 남은 침전물에서의 철분 함량을 분석하였다. 5% 구연산 (중량/부피)을 첨가하여 1:1 몰 비율의 철 이온: 구연산염이 되도록 하고, 이 혼합물을 부드러운 교반하에 80℃로 가열하였다. pH 8 이하의 투명한 진한 갈색 용액이 수득될 때까지, 구연산을 추가로 첨가하였다. 이러한 단계는 48시간이 소요되는 데, 1일 8시간씩 80℃에서 교반하고 밤새 실온에서 방치한다. 본 분산물에 대해, 15분간 1500 rcf로 원심분리하였다. 상등액을 5 volume의 에탄올과 혼합하고, 가볍게 교반하면서 옅은 베이지색의 침전물이 형성되었다. 본 현탁물에 대해, 10분간 1500 rcf로 원심분리하였다. 상등액을 제거하고, 침전물을 재현탁시키고나서 에탄올과 함께 2회 원심분리하였다. 침전물을 60℃에서 밤새 건조시킨 후, 수득된 건조 물질을 절구 (mortar 및 pestle)로 갈아서 미세 분말을 수득하였다. Kwok 등의 미국특허 제7,767,851호 B2의 실시예 1에 기재된 바와 같이 추가적으로 체(sieve)로 거르지는 않았다.
이러한 방식으로 수득된 최종 분말은, 226mg/g의 철분 함량, 및 총 철분 함량 대비 3.79%의 제1철 함량을 가진다.
| pH |
PO4 mg/l |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 3 |
3813 | 1184 | 2629 | 69.9 | 47.1 |
| 5.5 |
3918 | 1289 | 2629 | 67.1 | 47.2 |
| 8 |
3868 | 1491 | 2377 | 61.5 | 42.5 |
| 비교 실시예 8: 상이한 pH에서 수용액에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.54 | 5982 | 2754 | 3228 | 54 | 57.7 |
| 무수 철분의 투입 중량의 %로서의 여과물 중의 무수 유리 철분 (absolute free iron) | 30.6 | ||||
| 비교 실시예 8: Nutricomp MCT에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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비교
실시예
9
시판중인 구연산철(iron citrate) 보다 가용성이 큰 형태를 수득하기 위해, 구연산철(III) 3염기 모노하이드레이트 (iron(III) citrate tribasic monohydrate; Fluka 44941) 30g을 90℃에서 2중 증류수 200ml 중에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 150ml의 순수 에탄올을 첨가하였다. 수득된 현탁물을 10분간 1500 rcf에서 원심분리시켰다. 상등액을 제거하고, 침전물을 에탄올 100ml 중에 재현탁시키고나서, 5분간 교반한 후에 재차 원심분리시켰다. 수득된 침전물을 공기 건조시켰다.
상기 방식으로 수득된 최종 분말은, 철분 함량 218mg/g을 가지며, 총 철분 함량 대비 5.3%의 제1철 함량비율을 가진다.
| pH |
PO4 mg/l |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 3 |
3822 | 1035 | 2787 | 72.9 | 51.75 |
| 5.5 |
3936 | 1096 | 2839 | 72.14 | 52.38 |
| 8 |
3857 | 1018 | 2839 | 73.62 | 52.66 |
| 비교 실시예 9: 상이한 pH에서 수용액에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.54 | 6301 | 1702 | 4599 | 73 | 84 |
| 무수 철분의 투입 중량의 %로서의 여과물 중의 무수 유리 철분 (absolute free iron) | 17 | ||||
| 비교 실시예 9: Nutricomp MCT에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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실시예
1
염기 존재하에 제1철 및 제2철의 용액으로부터 침전을 통해, 마그네타이트-마그헤마이트에 기초한 인산염 흡착제를 제조하였다.
4℃로 냉각된 2중 증류수 50ml 중에 염화철(III) 헥사하이드레이트 (Sigmaa-Aldrich, No. 31232) 7.55g을 용해시켜, 제1의 용액 (용액 A)을 제조하였다. 상기한 용액 A 중에 염화철(II) 테트라하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 44939) 3.2g을 용해시켜, 제2의 용액 (용액 B)을 제조하였다. 4℃로 냉각된 2회 증류수 중에 D-만노스 (Sigma-Aldrich, No. 63582) 25g을 용해시켜, 제3의 용액 (용액 C)을 제조하였다. 용액 B와 용액 C를 배합한 후, 2분간 교반하였다 (용액 D). 상기 용액 D에 1.5M NaOH (4℃로 냉각) 100ml를 보충한 후, 균질 콜로이드가 수득될 때까지 (약 5분간) 상기 수득된 혼합물을 4℃에서 5분간 교반하였다. 그리고 나서, 상기 콜로이드를 60℃로 가열한 후, 60℃에서 15분간 교반하였다. 그리고 나서, 상기 용액을 실온으로 냉각시킴과 동시에, 15분간 교반하고 한외여과 (ultrafiltration; 10kD, Spectrum, Hollow Fiber, PES)를 사용하여 100ml로 감소시켰다. 여과물에서 철 또는 염화물이 더 이상 검출되지 않을 때까지, 투석 튜브 (12-14 kD cutoff, 재생 셀룰로스, Spectra Por)에서 2회 증류수 2 ℓ에 대해 5회에 걸쳐 상기 용액을 투석하였다. 투석후에 수득된 총 200ml의 콜로이드 용액을, 만노스 0.1g, 아라비아 검 3g (Acaciabaum Reagent Grade, Sigma G9752) 및 이눌린 3g (Sigma Aldrich I2255, Chicory)이 함께 용해된 2회 증류수 25ml와 혼합하였다. 상기 분산물을 3분간 교반한 후, 100% 에탄올을 추가하여 1ℓ를 수득하였다. 본 단계를 통해서 나노 입자가 침전되는 데, 이를 800 rcf에서 원심분리하여 제거하였다. 침전물을 60℃에서 밤새 건조시킨 후, 수득된 건조 물질을 절구 (mortar 및 pestle)로 갈아서 미세 분말을 수득하였다.
수득된 최종 분말은, 철분 함량 157mg/g(건조 물질)을 가지며, 총 철분 함량 대비 2.04%의 제1철 함량비율을 가진다.
| pH |
PO4 mg/l |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 3 |
4136 | 690 | 3446 | 83.1 | 67.65 |
| 5.5 |
4109 | 981 | 3128 | 76.1 | 61.51 |
| 8 |
4120 | 2384 | 1735 | 42.1 | 32.12 |
| 비교 실시예 9: 상이한 pH에서 수용액에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
|||||
| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.54 | 6870 | 3302 | 3568 | 51.9 | 63.2 |
| 무수 철분의 투입 중량의 %로서의 여과물 중의 무수 유리 철분 (absolute free iron) | 1.8 | ||||
| 실시예 1: Nutricomp MCT에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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실시예
1B
실시예 1B의 제조방법은, 각각의 단계가 냉각된 용액으로 수행되지 않은 점을 제외하고, 상기 실시예 1에 따른 제조방법과 완전히 동일하다. 실시예 1B에 따른 인산염 흡착제 제조에서의 모든 공정단계는 실온에서 수행되었다. 실시예 1B에 따라 제조된 산화철 분말은, 총 철분 함량 250mg을 가지며, 총 철분 함량 대비 제1 철 5.28% (중량/중량)의 비율을 갖는다.
| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.54 | 6870 | 4371 | 2499 | 36.4 | 44.57 |
| 실시예 1B: Nutricomp MCT에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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실시예
2
염기 존재하에 제1 철 및 제2 철의 용액으로부터 침전을 통해, 마그네타이트-마그헤마이트에 기초한 인산염 흡착제를 제조하였다.
4℃의 0.4M 염산 25ml 중에 염화철(III) 헥사하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 31232) 7.2g 및 D-만노스 (Sigma-Aldrich, No. 63582) 10g을 용해시켜, 제1의 용액 (용액 A)을 제조하였다. 상기한 용액 A 중에 염화철(II) 테트라하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 44939) 3.5g을 첨가시켜, 제2의 용액 (용액 B)을 제조하였다. 용액 B를 4℃에서 5분간 교반하였다. 용액 B를 1.5M 염산 80ml에 신속히 첨가하였다 (용액 C). 짙은 갈색의 현탁물이 수득될 때까지, 용액 C를 4℃에서 교반하였다. 그리고 나서, 용액 C를 60℃로 가열하고, 이 온도에서 30분간 추가적으로 교반하였다. 이렇게 수득된 분산물에 이눌린 3g (Sigmaa-Aldrich I2255, Chicory)을 추가한 후, 3분간 추가로 교반하였다. 상기 분산물을 핫플레이트 (hot plate)로부터 제거한 후, 실온으로 냉각될 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 분산물을 1500 rcf에서 10분간 원심분리시켰다. 수득한 침전물을, 이보다 5배 큰 용량의 3% 이눌린 용액으로 분산시킨 후, 상기 조건하에서 원심분리시켰다. 본 단계를 5회 반복하였다. 원심분리가 끝나고나서 수득된 최종 침전물을 60℃에서 밤새 건조시켰다. 수득된 과립을 절구 (mortar 및 pestle)로 갈아서 미세 분말을 수득하였다.
이렇게 수득된 최종 분말은, 철분 함량 307mg/g을 가지며, 총 철분 함량 대비 9.57%의 제1철 함량비율을 가진다.
| pH |
PO4 mg/l |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 3 |
3212 | 1628 | 1584 | 49.3 | 28.2 |
| 5.5 |
3312 | 1852 | 1461 | 44.1 | 25.91 |
| 8 |
3395 | 2355 | 1040 | 30.63 | 18.69 |
| 실시예 2: 상이한 pH에서 수용액에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
|||||
| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.54 | 7468 | 4863 | 2606 | 34.9 | 47.51 |
| 실시예 2: Nutricomp MCT에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
|||||
실시예
3
염기 존재하에 제1 철 및 제2 철의 용액으로부터 침전을 통해, 마그네타이트-마그헤마이트에 기초한 인산염 흡착제를 제조하였다.
4℃의 0.4M 염산 25ml 중에 염화철(III) 헥사하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 31232) 7.2g을 용해시켜, 제1의 용액 (용액 A)을 제조하였다. 용액 A에 염화철(II) 테트라하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 44939) 3.5g을 첨가시켜, 제2의 용액 (용액 B)을 제조하였다. 만니톨 (Sigma-Aldrich, No. M 4125) 10g을 1.5M 수산화나트륨 용액 80ml 중에 용해시켰다 (용액 C). 용액 B를 용액 C에 신속히 첨가한 후, 짙은 갈색의 현탁물이 수득될 때까지 혼합물을 4℃에서 교반하였다. 수득된 현탁물에 감자 전분 (Sigma-Aldrich, No. S4251) 3g을 추가한 후, 교반하면서 60℃로 가열하였다. 상기 현탁물에 30% 과산화수소 5ml를 1ml씩 추가하였는 데, 매 1ml씩 추가한 후에 60℃에서 1분간 교반하였다. 마지막으로 첨가한 후 5분 경과후에, Quantofix Peroxid 100 테스트 (Merck KdA)를 사용하여 퍼옥시데이즈 (peroxidase)가 존재하지 않음을 확인하였다. 이렇게 수득한 현탁물에 이눌린 (Sigma Aldrich I2255, Chicory) 3g을 추가하였다. 수득된 현탁물의 경우, 실온으로 냉각될 때까지 (대략 20분) 추가의 가열 없이 계속 교반하였다. 냉각 후, 카복시메틸 셀룰로스 (Sigma-Aldrich, No. C9481, USP 등급) 3g을 추가하였다. 수득된 현탁물을 원심분리 (1500 rcf, 10분)시켰다. 침전물에 대해, 이보다 5배 분량의 2% 사카로스 용액으로 재현탁시킨 후에 원심분리시켰다. 본 단계를 4회 반복했다. 수득된 침전물을 60℃ 오븐 내에서 밤새 건조시켰다. 수득된 과립을 절구 (mortar 및 pestle)로 갈아서 미세 분말을 수득하였다.
이렇게 수득된 최종 산화철 분말은, 철분 함량 298.03mg/g을 가지며, 총 철분 함량 대비 11.18% (중량/중량)의 제1철 함량비율을 가진다.
| pH |
PO4 mg/l |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 3 |
3725 | 1963 | 1742 | 46.8 | 32.21 |
| 5.5 |
3762 | 2107 | 1655 | 43.99 | 29.51 |
| 8 |
3809 | 2716 | 1093 | 28.7 | 19.4 |
| 실시예 3: 상이한 pH에서 수용액에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.54 | 7468 | 4854 | 2614 | 35 | 47.88 |
| 실시예 3: Nutricomp MCT에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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실시예
4
염기 존재하에 제1 철 및 제2 철의 용액으로부터 침전을 통해, 마그네타이트-마그헤마이트에 기초한 인산염 흡착제를 제조하였다.
4℃의 0.4M 염산 25ml 중에 염화철(III) 헥사하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 31232) 7.2g을 용해시켜, 제1의 용액 (용액 A)을 제조하였다. 용액 A에 염화철(II) 테트라하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 44939) 3.5g을 첨가시켜, 제2의 용액 (용액 B)을 제조하였다. 사카로스 (Sigma-Aldrich, No. S0389) 10g을 1.5M 수산화나트륨 용액 80ml 중에 용해시켰다 (용액 C). 용액 B를 용액 C에 신속히 첨가한 후, 짙은 갈색의 현탁물이 수득될 때까지 혼합물을 4℃에서 교반하였다. 수득된 현탁물에 감자 전분 (Sigma-Aldrich, No. S4251) 3g을 추가한 후, 교반하면서 60℃로 가열하였다. 상기 현탁물에 30% 과산화수소 5ml를 1ml씩 추가하였는 데, 매 1ml씩 추가한 후에 60℃에서 1분간 교반하였다. 마지막으로 첨가한 후 5분 경과후에, Quantofix Peroxid 100 테스트 (Merck KdA)를 사용하여 퍼옥시데이즈 (peroxidase)가 존재하지 않음을 확인하였다. 이렇게 수득한 현탁물에 이눌린 (Sigma Aldrich I2255, Chicory) 3g을 추가하였다. 수득된 현탁물의 경우, 실온으로 냉각될 때까지 (대략 20분) 추가의 가열 없이 계속 교반하였다. 냉각 후, 카복시메틸 셀룰로스 (Sigma-Aldrich, No. C9481, USP 등급) 3g을 첨가하였다. 수득된 현탁물을 원심분리 (1500 rcf, 10분)시켰다. 침전물에 대해, 이보다 5배 분량의 2% 사카로스 용액으로 재현탁시킨 후에 원심분리시켰다. 본 단계를 4회 반복했다. 수득된 침전물을 60℃ 오븐 내에서 밤새 건조시켰다. 수득된 과립을 절구 (mortar 및 pestle)로 갈아서 미세 분말을 수득하였다.
이렇게 수득된 최종 산화철 분말은, 철분 함량 353.51mg/g을 가지며, 총 철분 함량 대비 4.73% (중량/중량)의 제1철 함량비율을 가진다.
| pH |
PO4 mg/l |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 3 |
3725 | 2564 | 1161 | 46.8 | 32.2 |
| 5.5 |
3762 | 2809 | 953 | 25.33 | 17.06 |
| 8 |
3809 | 3177 | 632 | 16.59 | 11.32 |
| 실시예 4: 상이한 pH에서 수용액에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
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| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.54 | 7468 | 5784 | 1684 | 22.5 | 29.83 |
| 실시예 4: Nutricomp MCT에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
|||||
실시예
5
실시예 1의 제조 공정을 사용하여, 인산염 흡착과 관련하여 상이한 조합의 주요 코팅과 부수적인 부형제에 대해 시험하였다.
모든 경우에 있어서, 0.4M 염산 50ml를 사용하여 용액을 제조하였는 데, 그 용액 내에는 염화철(III) 헥사하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 31232) 14.4g 및 염화철(II) 테트라하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 44939) 7g을 아래의 표에서 컬럼 "주요 코팅 (Primary coating)"에 기재된 주요 코팅과 함께 용해시켰다 (용액 A). 얼음-냉각된 1.5M 수산화나트륨 용액 80ml 중에 상기 용액 A를 신속히 첨가한 후, 5분간 교반하였다. 수득된 현탁물에, 아래의 표의 컬럼 "부형제(Excipients)"에 기재된 각 부형제를 첨가하였다. 수득된 현탁물을 냉 수조 (iced waterbath)에서 30분간 교반하였다. 그리고나서, 상기 현탁물에 15% 과산화수소 2ml를 첨가하였다. 수득된 분산물을 65℃로 가열한 후, 그 온도에서 15분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이렇게 수득한 현탁물을 원심분리 (1500 rcf, 10분간)시킨 후, 상등액을 제거하고, 침전물을 60℃에서 밤새 건조시켰다.
| 주요 코팅 (Primary coating) |
부형제 (Excipient) |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 | |
| 실시예 5a | 카르멜로스 15g | 이눌린 2g 아라비아 검 2g 전분 2g |
30.3% |
| 실시예 5b | 없음 | 아라비아 검 3g | 11.2% |
| 실시예 5c | 레시틴 5g | 아라비아 검 2g 전분 2g |
12.5% |
| 실시예 5d | 카르멜로스 15g | 아라비아 검 2g 전분 2g |
14.3% |
| 실시예 5e | 말토덱스트린 15g | 없음 | 13.2% |
| 실시예 5f | 만니톨 15g | 없음 | 9.6% |
| 실시예 5g | 만니톨 15g | 이눌린 3g 아라비아 검 3g |
34.8% |
| 실시예 5: pH 5에서 40mM 인산염 수용액에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
|||
실시예
6
염기 존재하에 제1철 및 제2철의 용액으로부터 침전을 통해, 마그네타이트-마그헤마이트에 기초한 인산염 흡착제를 제조하였다.
4℃의 0.4M 염산 25ml 중에 염화철(III) 헥사하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 31232) 7.2g을 용해시켜, 제1의 용액 (용액 A)을 제조하였다. 용액 A에 염화철(II) 테트라하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 44939) 3.5g을 첨가시켜, 제2의 용액 (용액 B)을 제조하였다. 용액 B에 1.5M 수산화나트륨 용액(4℃로 냉각) 70ml를 첨가한 후, 짙은 갈색의 현탁물이 수득될 때까지 상기 혼합물을 4℃에서 교반하였다. 수득된 짙은 갈색의 현탁물에 30% 과산화수소 2ml를 첨가한 후, 75℃로 가열하고나서, 상기 온도에서 10분동안 주위 공기와 자유롭게 접촉할 수 있는 상태로 방치하였다. 실온으로 냉각시킨 후, Quantofix Peroxid 100 테스트 (Merck KdA)를 사용하여 퍼옥시데이즈 (peroxidase)가 존재하지 않음을 확인하였다.
이렇게 수득한 현탁물에, 각각 1.5M NaOH 15ml 중에 용해된 감자 전분 (Sigma-Aldrich, No. S4251) 3g 및 아라비아 검 (아카시아 나무, 시약 등급, Sigma G9752) 3g을 연속적으로 첨가하였는 데, 각 성분을 첨가한 후 5분간 대기하였다. 그리고나서, 분말 형태의 이눌린 (Sigma Aldrich I2255, Chicory) 4g, 이눌린 3g 및 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 0.1g을 연속적으로 첨가하였는 데, 각 성분을 첨가한 후 5분간 교반하였다. 수득된 현탁물을 700 rcf에서 15분간 원심분리시킨 후, 상등액을 제거하였다. 2% 수크로스 용액 30ml로 상기 수득된 침전물을 재현탁시킨 후에 원심분리시켰으며, 본 단계를 5회 반복하였다.
수득된 침전물을 60℃ 오븐 내에서 밤새 건조시켰다. 수득된 과립을 절구 (mortar 및 pestle)로 갈아서 미세 분말을 수득하였다.
이렇게 수득된 최종 산화철 분말은, 철분 함량 207mg/g을 가지며, 총 철분 함량 대비 3.13% (중량/중량)의 제1철 함량비율을 가진다.
| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.54 | 7468 | 4773 | 2495 | 33.4 | 44.59 |
| 실시예 6: Nutricomp MCT에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
|||||
실시예
7
4℃의 2회 증류수 25ml 중에 염화철(III) 헥사하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 31232) 7.55g을 용해시켜, 제1의 용액 (용액 A)을 제조하였다. 용액 A에 염화철(II) 테트라하이드레이트 (Sigma-Aldrich, No. 44939) 3.2g을 첨가시켜, 제2의 용액 (용액 B)을 제조하였다. 4℃로 냉각된 1.5M NaOH 100ml 중에 D-만니톨 (Sigma-Aldrich, No. M4125) 15g을 용해시켜, 용액 C를 제조하였다. 교반 하에 상기 용액 B를 용액 C에 옮겨 부었다. 짙은 갈색의 침전물이 형성될 때까지, 상기 혼합물을 4℃에서 교반하였다. 이눌린 (Sigma-Aldrich I2255, Chicory) 7.5g을 추가한 후, 상기 혼합물을 4℃에서 추가로 15분간 교반하였다. 30% 과산화수소 3ml를 추가한 후, 상기 혼합물을 60℃로 가열하고나서, 이 온도에서 15분간 추가로 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, Quantofix Peroxid 100 테스트 (Merck KdA)를 사용하여 퍼옥시데이즈 (peroxidase)가 존재하지 않음을 확인하였다. 이렇게 수득한 콜로이드에 대해, 셀룰로스 튜브 (3.5kD cutoff, Spectra Por dialysis tube, RC membrane)를 사용하여 물에 대해 투석시키고나서, 주위 공기와 자유롭게 접촉할 수 있는 상태로 상기 현탁물을 10분간 방치하였다. 수득된 농축물 (retentate)을 원심분리 (1500 rcf, 10분)시켰다. 침전물을 환수하고, 상등액에 아라비아 검 3g을 보충하였다. 수득된 분산물을 동결건조시켰다.
이렇게 수득된 최종 산화철 분말은, 철분 함량 211mg/g을 가지며, 총 철분 함량 대비 0.89% (중량/중량)의 제1철 함량비율을 가진다.
2가지의 인산염 결합 시험을 수행하였다: 실시예 7a는 상기 방법으로 수득된 분말을 이용하여 시험한 것이고, 실시예 7b는 실시예 7b에 따라 최종 분말에 아스코르브산을 첨가한 것에 대해 시험한 것이다.
Nutricomp에서의 인산염 흡착 효율에 대해 아스코르브산이 미치는 영향을 테스트하기 위해, 상기 물질 200mg을 아스코르브산과 함께 분쇄한 후에 Nutricomp MCT에서 결합 시험을 수행하였다 (실시예 7b).
실시예 7c에서는, 아스코르브산을 사용하지 않고 HCl을 사용하여, Nutricomp에서 상기 물질의 인큐베이션 동안에 pH를 조절하였다.
실시예 7d에서는, 젤라틴 젤이 인산염 흡착 능력에 미치는 영향에 대해 시험하였다.
| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.50 | 6105 | 3365 | 2740 | 44.9 | 45.36 |
| 무수 철분의 투입 중량의 %로서의 여과물 중의 무수 유리 철분 (absolute free iron) | 0.67 | ||||
| 실시예 7a: Nutricomp MCT에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. |
|||||
| pH 아스코르브산 |
PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.00 10mg 50mg |
8947 8947 |
2030 1754 |
6017 7192 |
67.3 80.4 |
112.4 131.2 |
| 무수 철분의 투입 중량 10mg의 %로서의 여과물 중의 무수 유리 철분 무수 철분의 투입 중량 50mg의 %로서의 여과물 중의 무수 유리 철분 |
0.56 0.47 |
||||
| 실시예 7b: Nutricomp MCT-아스코르브산에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. Nutricomp의 pH는, 아스코르브산을 포함한 흡착물(adsorbens)을 첨가하기 전에 7.54로 조절하였으며, 인큐베이션이 끝난 시점에서 pH 7.0이 되었다. |
|||||
| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.00 | 6105 | 1684 | 3549 | 67.8 | 58.35 |
| 무수 철분의 투입 중량의 %로서의 여과물 중의 무수 유리 철분 (absolute free iron) | 0.35 | ||||
| 실시예 7c: Nutricomp MCT-염산에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. Nutricomp의 pH는, 아스코르브산을 포함한 흡착물을 첨가하기 전에 7.54로 조절하였으며, 염산을 이용하여 적정(titration)함으로써 인큐베이션이 끝난 시점에서 pH 7.0이 되었다. |
|||||
| pH | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 7.00 | 8237 | 2965 | 5272 | 64 | 114 |
| 무수 철분의 투입 중량의 %로서의 여과물 중의 무수 유리 철분 (absolute free iron) | 0.28 | ||||
| 실시예 7d: Nutricomp MCT-젤라틴에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 0.1M로 조정되었다. Nutricomp의 pH는, 아스코르브산을 포함한 흡착물을 첨가하기 전에 7.54로 조절하였으며, 염산을 이용하여 적정(titration)함으로써 인큐베이션이 끝난 시점에서 pH 7.0이 되었다. |
|||||
실시예
8
태아 소 혈청에서의 인산염 흡착
실시예 1에서의 철과 관련한 0.06mmol을, 태아 소 혈청 10ml 중에 용해시켰다. 비교를 위해, Feraheme (즉, 카복시메틸 덱스트란으로 안정화된 산화철)을 사용하여 동일한 시험을 수행하였다. 상기 샘플을 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션시킨 후, 30kD cutoff를 가진 원심분리 필터를 사용하여 원심분리시켰다. 상기 실시예에 따른 방법을 사용하여, 여과물에서의 인산염 함량을 측정하였다.
| 샘플 | PO4 mg/l 대조 |
PO4 mg/l 여과물 |
PO4 mg/l 흡착 |
PO4 % 흡착 |
PO4 %/Fe (m/m Fe) 흡착 |
| 실시예1 | 251.59 | 173.9 | 77.69 | 30.9 | 24.79 |
| Feraheme | 259.51 | 244.34 | 7.25 | 2.9 | 2.37 |
| 실시예 7: 혈청에서의 인산염 흡착 모든 실험에 있어서, 시험 용액의 철 함량은 6mM로 조정되었다. |
|||||
Claims (28)
- 마그네타이트 또는 이의 산화형태인 마그헤마이트에 기초한 고인산증 치료용 흡착제로서,
(i) 역 스피넬 산화철 (inverse spinel iron oxide)의 결정 구조를 포함하는 산화철 코어(iron oxide core),
(ii) (a) 단당 또는 이당, (b) 알디톨 또는 이의 혼합물로부터 선택된 코팅체(coating), 및
(iii) 탄수화물 중합체로부터 선택된 약제학적 부형제를 포함하며,
상기 고인산증 치료용 흡착제는 20nm 미만의 산화철 코어의 입자 크기를 갖는 나노 입자 형태를 가지며, 적어도 30%의 인산염 흡착력을 가지고,
철의 함량이 상기 고인산증 치료용 흡착제의 총 중량의 3 내지 50중량%인, 고인산증 치료용 흡착제. - 제1항에 있어서,
상기 고인산증 치료용 흡착제는 단결정 (monocystalline) 또는 단핵(mononuclear)이고,
상기 (i) 산화철 코어는 결정의 90% 이상의 크기가 10nm 미만인 역 스피넬 산화철을 포함하며,
상기 (i) 산화철 코어는 제1철 이온의 비율이 총 철의 20% 미만 (몰 비율)인 역 스피넬 산화철을 포함하고,
상기 (i) 산화철 코어는 헤마타이트, 고에타이트, 레피도크로사이트, 아카가네이트, 또는 페리하이드라이트를 추가로 포함하는 고인산증 치료용 흡착제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 (ii) 코팅체는 헥소스 또는 펜토스로부터 선택된 상기 (a) 단당 또는 이당을 포함하는, 고인산증 치료용 흡착제. - 제1항에 있어서,
상기 (ii) 코팅체는 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 트레이톨, 락티톨, 자일리톨, 아라비톨, 에리트리톨 및 글리세롤로부터 선택된 상기 (b) 알디톨을 포함하는, 고인산증 치료용 흡착제. - 제1항에 있어서,
상기 (ii) 코팅체는 상기 (i) 산화철 코어에서의 산화철 결정 표면상의 결합가능 부위에 비해 몰 비율이 초과하여 존재하는, 고인산증 치료용 흡착제. - 제1항에 있어서,
상기 (iii) 약제학적 부형제는
덱스트란, 전분, 셀룰로스, 폴리말토스, 덱스트린, 글리코겐, 풀루란, 카복시메틸 셀룰로스와 같은 글루칸,
이눌린과 같은 프룩탄,
아라비아 검, 또는
이의 혼합물로부터 선택되는, 고인산증 치료용 흡착제. - 제1항에 있어서,
아스코르브산을 더 포함하는 고인산증 치료용 흡착제. - 고인산증 치료용 흡착제의 제조방법으로서,
(a) 단당 또는 이당 또는 (b) 알디톨 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 화합물의 존재하에, NaOH, KOH, 수산화암모늄 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 염기를 이용한 철(II) 및 철(III) 염용액의 염기성 침전 단계, 및
탄수화물 중합체로부터 선택된 약제학적 부형제를 추가하는 단계를 포함하며, 상기 염기성 침전 단계는 0 내지 20℃의 온도에서 수행되는, 고인산증 치료용 흡착제의 제조방법. - 제8항에 있어서,
상기 철(II) 및 상기 철(III) 이온은 0.4:0.7의 몰 비율로 존재하고,
상기 화합물은 철에 비해 몰 비율이 초과하여(in molar excess) 존재하는, 고인산증 치료용 흡착제의 제조방법. - 제8항 또는 제9항에 있어서,
(1) 철(II) 및 철(III) 염의 수용액을 제조하는 단계,
(2) (a) 단당 또는 이당, 또는 (b) 알디톨 또는 그 혼합물로부터 선택된 화합물의 수용액을 제조하는 단계,
(3) 상기 (1) 단계의 용액 및 상기 (2) 단계의 용액을 배합하고, NaOH, KOH, 수산화암모늄 또는 이의 혼합물로부터 선택된 염기를 첨가하여, pH 7 내지 13의 현탁물을 수득하는 단계를 포함하고, 여기에서 온도는 0℃ 내지 20℃이며,
(4) 25℃ 내지 90℃의 온도에서, 산화제를 첨가하거나 공기 또는 순수 산소가스를 도입하여 산화시키는 단계를 추가로 포함하고,
(5) 원심분리, 투석, 자기 분리, 또는 한외여과에 의해, 결합되지 않은 철(II) 또는 철(III) 이온을 제거하는 단계를 추가로 포함하며,
(6) 동결건조 또는 열 건조를 사용하여 수득된 현탁물을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는, 고인산증 치료용 흡착제의 제조방법. - 제8항에 따른 방법에 의해 제조된, 고인산증 치료용 흡착제.
- 제1항 또는 제11항에 따른 고인산증 치료용 흡착제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 약제로서의 용도로서 사용되는 제1항 또는 제11항에 따른 고인산증 치료용 흡착제.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102011112898.4 | 2011-09-08 | ||
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