CN109953973A - 一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系的制备方法及该方法制备的载药体第在抗淋巴瘤方面的应用。本发明制备的纳米载药体系ADM‑As2O3‑MNPs具有毒性低、载药量高和生物相容性好等优点，联合应用ADM和As2O3两种化疗药物并实现pH敏感靶向纳米载药体系ADM‑As2O3‑MNPs，发挥了ADM和As2O3在抗淋巴瘤方面的协同作用，在用于治疗淋巴瘤时，可提高对肿瘤细胞的细胞毒效应，降低化疗药物的毒副作用。

Description

一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及一种纳米载药体系，具体涉及一种以四氧化三铁为基础的装载阿霉素(ADM)和As2O3的pH敏感磁靶向纳米载药体系的制备方法及该方法制备的载药体系在抗淋巴瘤方面的应用。
背景技术
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一组起源于淋巴结、骨髓、脾脏等淋巴组织的恶性肿瘤，据2012年的美国癌症协会统计，NHL的发病率在人类恶性肿瘤中排名第7，因其治疗效果不佳，成为男性肿瘤相关死亡的第9大原因、女性肿瘤相关死亡的第7大原因。CHOP(cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine and prednisolone)方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松的联合应用)是其标准化疗方案，有效率高，在一定程度上提高了NHL患者的总体生存率，但相当多的患者会经历复发或者发生剂量相关的毒副作用和并发症，不能耐受，部分患者治疗效果差，再次治疗缓解率低，缓解持续时间短。近年来开发和应用于临床的第二代和第三代化疗方案与CHOP方案相比，在提高生存率或延长生存时间方面并无优势，而毒性却有所增加。另外，干细胞移植作为NHL的根治疗法代价昂贵，只有少部分NHL患者能承受获得治愈。因此，寻找理想的治疗方案以提高NHL治疗有效率、延长生存期以及提高NHL患者的生存质量已经成为淋巴瘤治疗领域亟需解决的问题之一。
与传统化疗药物相比，纳米载药体系能有效减少传统化疗药物对正常组织毒副作用、减少药物用量、延长血浆半衰期、增加化疗药物的水溶性以及通过被动与主动靶向作用发挥靶向治疗的优势。
Fe3O4磁性纳米颗粒是近几年研究最主要的药物载体之一，因具备较好的生物相容性、无毒副作用、显著的磁效应及表面效应，在核磁共振的造影成像、药物传递和控制释放、组织修复、分子或细胞追踪、细胞分离、组织靶向和转染等多个生物学领域都具有广阔的应用前景。通过对Fe3O4表面修饰，增加其亲水性，减少被免疫球蛋白、补体C3b和纤维结合蛋白等调理素的吸附，减少被巨噬细胞识别和吞噬，延长体内循环时间，提高靶向治疗效应。如利用无毒安全的、有良好生物相容性的二羟基丁二酸(HOOC-CH(SH)-CH(SH)-COOH，DMSA)修饰单分散性油酸Fe3O4，在pH值1-10范围内的水溶液中均呈现稳定的磁流体 DMSA-Fe3O4，表面剩余的羧基可保证其带有负电荷、与巯基均可与其他生物分子结合作进一步运用。
ADM是一种蒽环类抗生素，通过嵌入快速分裂细胞的DNA、抑制核酸生成发挥细胞毒作用，被广泛应用于治疗急性髓系和淋巴系白血病，对于恶性淋巴瘤可作为交替使用的首选药物，是目前治疗NHL最有效的化疗药物之一。砷剂是一种细胞原浆毒物质，对血液系统及其他系统的多种恶性肿瘤具有较好的疗效，与传统化疗药物相比具有低毒副作用、无交叉耐药性的优势，使其成为一类独特的抗肿瘤药物。As2O3对骨髓抑制较轻，避免了大剂量化疗造成的严重感染及出血，造血功能恢复快。近十几年来，As2O3用于治疗白血病成效明显、毒副作用少，但在淋巴瘤治疗的临床应用上仍处于实验阶段，一些对传统化疗方案不敏感的难治性或复发性淋巴瘤患者，利用As2O3治疗效果显著，As2O3能有效治疗中度进展性T细胞淋巴瘤患者，还可通过阻滞细胞周期、减少呼吸功能和线粒体膜电位、下调凋亡相关基因MCL-1进而活化caspase3的途径来抑制人Burkitt淋巴瘤细胞株Raji和人T细胞淋巴瘤细胞株Jurkat的增长和诱导凋亡的，Mathas等发现砷剂是主要通过抑制NFκB来诱导淋巴瘤细胞凋亡的。
目前，尚未见到以DMSA-Fe3O4 MNPs为药物载体装载ADM和As2O3这一新型靶向药物剂型的相应文献。制备安全有效、高载ADM和As2O3的纳米载药体系，不仅可以发挥化疗药物的良好细胞毒效应而提高对NHL的治疗效果，也可以大大降低化疗药物因缺乏特异性和靶向性而导致的诸多严重毒副作用，如 ADM较常见的心脏毒性和骨髓抑制，以及肝脏损害或肾衰竭、胃肠道严重不良反应等等。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有良好稳定性、生物相容性以及高载ADM和As2O3的pH敏感磁靶向纳米载药体系的制备方法以及该方法制备的载药体系在抗淋巴瘤方面的应用。
为解决上述技术问题，本发明的一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系，其以二羟基丁二酸修饰的单分散性油酸Fe3O4磁性纳米颗粒(DMSA-Fe3O4 MNPs) 为药物载体，纳米药物载体通过离子相互作用或功能基团携载ADM和As2O3二种化疗药物。
具体地，ADM在中性或碱性溶液中与铁离子螯合形成ADM-Fe2+， DMSA-Fe3O4 MNPs在碱性条件下通过过离子相互作用利用羧基或羟基与 ADM-Fe2+连接，构成ADM-MNPs；而DMSA-Fe3O4 MNPs再通过表面的巯基装载As2O3构成As2O3-MNPs。
本发明一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系及其制备方法和应用，包括如下步骤：
1)合成DMSA-Fe3O4 MNPs
将FeCl3·6H2O溶于一定量的甲醇中，然后加入适量油酸，在磁力搅拌器作用下逐滴加入含有NaOH的甲醇溶液，获得棕褐色沉淀，再用甲醇清洗4-5 遍，真空条件下干燥去除所有溶剂，获取蜡状油酸铁，在70℃下用正十八醇将其溶解，形成稳定的溶液室温下储存备用；
然后取1ml上述储存液与4ml正十八醇和0.5ml油酸混合，在氮气保护下以 3.3℃/min的速率加热至320℃并保持30min，后加入过量的乙醇离心、冷却沉淀，再用乙醇清洗4-5遍；
然后取100mg所得油酸铁沉淀溶于10ml氯仿，再加50μL三乙胺，同时 50mg DMSA溶于10ml DMSO中加入上述铁溶液，60℃下涡旋12h，乙醇清洗、离心获取黑色沉淀物，溶于水中备用，重复上述过程，获取合适的DMSA-Fe3O4 MNPs水溶液；
2)合成中间螯合物ADM-Fe2+
将不同摩尔比例的亚铁硫酸盐((NH4)2Fe(SO4)2·6H2O)和ADM溶于碱性缓冲液中反应获取ADM-Fe2+螯合物；
3)合成ADM-MNPs
常温下，将不同重量比例的步骤2)合成的ADM-Fe2+螯合物和步骤1)合成的DMSA-Fe3O4水溶液混合、黑暗中孵育15min，然后在4℃下、15,000×g条件下离心15min，获取ADM-MNPs，再用pH为7.6的冰凉缓冲液清洗备用；
4)合成ADM-As2O3-MNPs
将As2O3溶于少量2M的NaOH溶液中，再加入步骤3)合成的ADM-MNPs 溶液中，室温下振荡反应30min，离心清水洗涤备用。
上述步骤3)和步骤4)的两个载药过程的顺序也可以为如下：
先将As2O3与DMSA-Fe3O4合成As2O3-MNPs，再将步骤2)合成的ADM-Fe2+螯合物和与As2O3-MNPs合成ADM-As2O3-MNPs。
本发明一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系在抗淋巴瘤方面的应用，所述纳米载药体系以二羟基丁二酸修饰的单分散性油酸Fe3O4磁性纳米颗粒 (DMSA-Fe3O4 MNPs)为药物载体，携载的药物为ADM和As2O3。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明通过DMSA-Fe3O4 MNPs同时装载上ADM和As2O3，联合应用ADM 和As2O3两种化疗药物并实现pH敏感靶向纳米载药体系ADM-As2O3-MNPs，发挥ADM和As2O3在抗淋巴瘤方面的协同作用。
本发明制备的纳米载药体系ADM-As2O3-MNPs具有毒性低、载药量高和生物相容性好等优点，在用于抗淋巴瘤时，在外加磁场作用下可聚集在特定部位，提高对肿瘤细胞的细胞毒效应，降低化疗药物的毒副作用。
具体实施方式
实施例1
一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系及其制备方法和应用如下：
1)合成DMSA-Fe3O4 MNPs
将FeCl3·6H2O溶于一定量的甲醇中，然后加入适量油酸，在磁力搅拌器作用下逐滴加入含有NaOH的甲醇溶液，获得棕褐色沉淀，再用甲醇清洗4-5 遍，真空条件下干燥去除所有溶剂，获取蜡状油酸铁，在70℃下用正十八醇将其溶解，形成稳定的溶液室温下储存备用；
然后取1ml上述储存液与4ml正十八醇和0.5ml油酸混合，在氮气保护下以 3.3℃/min的速率加热至320℃并保持30min，后加入过量的乙醇离心、冷却沉淀，再用乙醇清洗4-5遍；
然后取100mg所得油酸铁沉淀溶于10ml氯仿，再加50μL三乙胺，同时 50mg DMSA溶于10ml DMSO中加入上述铁溶液，60℃下涡旋12h，乙醇清洗、离心获取黑色沉淀物，溶于水中备用，重复上述过程，获取合适的DMSA-Fe3O4 MNPs水溶液；
通过透射电镜(TEM)、红外光谱仪(FTIR)、拉曼光谱仪、热重分析仪(TGA)、激光散射粒径分析仪、Zeta电位分析仪、紫外分光光度计、振动样品磁强计 (VSM)等对MNPs的形态、成分、结构、水合粒径、zeta电位、稳定性、磁强等方法进行物理表征，分析实验结果后得到制备DMSA-Fe3O4 MNPs的最佳条件。
2)合成中间螯合物ADM-Fe2+
将不同摩尔比例的亚铁硫酸盐((NH4)2Fe(SO4)2·6H2O)和ADM溶于碱性缓冲液中反应获取ADM-Fe2+螯合物；。
3)合成ADM-MNPs
常温下，将不同重量比例的步骤2)合成的ADM-Fe2+螯合物和步骤1)合成的DMSA-Fe3O4水溶液混合、黑暗中孵育15min，然后在4℃下、15,000×g条件下离心15min，获取ADM-MNPs，再用pH为7.6的冰凉缓冲液清洗备用；
利用重量比例计算载药量，将制备的ADM-MNPs重悬于pH4.0的醋酸盐缓冲液中20min，ADM完全释放出来后离心获取上清液，在波长480nm下、紫外分光光度法检测其中ADM浓度，从而计算出ADM-MNPs的ADM载药量。37℃加热振荡ADM-MNPs溶液，定点时间、离心获取上清液测取药物释放曲线。
4)合成ADM-As2O3-MNPs
将As2O3溶于少量2M的NaOH溶液中，再加入步骤3)合成的ADM-MNPs 溶液中，室温下振荡反应30min，离心清水洗涤备用；
利用X射线光谱仪检测产物元素证明As2O3与MNPs载体相连，电感耦合等离子发射光谱法(ICP-AES)检测As的含量。
检测两药载药量及载药纳米粒的形态、成分、结构、水合粒径、zeta电位、稳定性等物理表征，优化载药条件，最后分析实验结果得到制备DMSA-MNPs 连载ADM和As2O3的最佳条件。
实施例2
一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系，其制备方法与实施例1相比较，步骤1)和步骤2)相同，步骤3)和步骤4)调整为：先将As2O3与DMSA-Fe3O4合成As2O3-MNPs，再将步骤2)合成的ADM-Fe2+螯合物和与As2O3-MNPs合成 ADM-As2O3-MNPs。
实施例3
一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系在抗淋巴瘤方面的应用，为验证本发明的治疗效果，取实施例1制备的DM-As2O3-MNPs进行如下体外细胞和动物两方面的实验，具体如下：
1、ADM-As2O3-MNPs体外细胞实验
(1)对细胞活力的影响：细胞形态观察法：分别于6、12、24、36、48小时在倒置显微镜下观察细胞形态和数量；应用改良MTT法：检测细胞活力，并计算细胞生长抑制率和半数生长抑制浓度(IC50)。
(2)TEM结合激光共聚焦显微镜(CLSM)观察不同时间点纳米粒、ADM在细胞内的分布、定位及迁移。
(3)流式细胞术检测细胞内ADM荧光强度，AnnexinV-FITC标记法检测各组细胞的早期凋亡率(ADM自发红色荧光与凋亡晚期指标PI染色冲突)。
2、ADM-As2O3-MNPs的体内动物实验
建立淋巴瘤细胞株Raji荷瘤裸鼠模型，采用尾静脉注射ADM-As2O3-MNPs，按有无外加磁场、又按不同处理分组：
(1)观察瘤体大小及动物体重变化，通过公式：瘤重抑瘤率＝(1-实验动物平均瘤重/对照组平均瘤重)×100％，研究肿瘤生长抑制率。
(2)处死各组动物，取肿瘤组织和主要脏器制成病理切片，进行形态学观察和免疫组织化学试验，从动物水平观察ADM-As2O3-MNPs的细胞毒作用和安全性。
(3)采用高效液相色谱分析法和电感耦合等离子发射光谱法分别检测肿瘤组织、主要脏器和血清中ADM和As2O3的浓度，进行药代动力学、体内分布和安全性研究。
(4)核磁共振检测MNPs在小鼠体内的分布，采用7TMR，实验动物分别于注射药物后0、4、12、24、48、72小时行磁共振检查一次，直至不能发现带有MNPs标记的细胞。
通过以上体外细胞实验和动物实验，表明本发明制备的ADM-As2O3-MNPs 对淋巴瘤细胞株Raji具有良好的抗肿瘤作用，肿瘤生长抑制率显著高于对照组， ADM和As2O3的药物浓度在肿瘤组织与其它组织间的差异有统计学意义，表明本发明制备的ADM-As2O3-MNPs对具有良好的靶向性，大大降低了化疗药物 ADM和As2O3的毒副作用。
上面所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通工程技术人员对本发明技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (5)

1.一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系的制备方法，以二羟基丁二酸修饰的单分散性油酸Fe3O4磁性纳米颗粒(DMSA-Fe3O4 MNPs)为药物载体，纳米药物载体通过离子相互作用或功能基团携载ADM和As2O3二种化疗药物，其特征在于，包括如下步骤：
1)合成DMSA-Fe3O4 MNPs
将FeCl3·6H2O溶于一定量的甲醇中，然后加入适量油酸，在磁力搅拌器作用下逐滴加入含有NaOH的甲醇溶液，获得棕褐色沉淀，再用甲醇清洗4-5遍，真空条件下干燥去除所有溶剂，获取蜡状油酸铁，在70℃下用正十八醇将其溶解，形成稳定的溶液室温下储存备用；
然后取1ml上述储存液与4ml正十八醇和0.5ml油酸混合，在氮气保护下以3.3℃/min的速率加热至320℃并保持30min，后加入过量的乙醇离心、冷却沉淀，再用乙醇清洗4-5遍；
然后取100mg所得油酸铁沉淀溶于10ml氯仿，再加50μL三乙胺，同时50mg DMSA溶于10ml DMSO中加入上述铁溶液，60℃下涡旋12h，乙醇清洗、离心获取黑色沉淀物，溶于水中备用，重复上述过程，获取合适的DMSA-Fe3O4MNPs水溶液；
2)合成中间螯合物ADM-Fe2+
将不同摩尔比例的亚铁硫酸盐((NH4)2Fe(SO4)2·6H2O)和ADM溶于碱性缓冲液中反应获取ADM-Fe2+螯合物；
3)合成ADM-MNPs
常温下，将不同重量比例的步骤2)合成的ADM-Fe2+螯合物和步骤1)合成的DMSA-Fe3O4水溶液混合、黑暗中孵育15min，然后在4℃下、15,000×g条件下离心15min，获取ADM-MNPs，再用pH为7.6的冰凉缓冲液清洗备用；
4)合成ADM-As2O3-MNPs
将As2O3溶于少量2M的NaOH溶液中，再加入步骤3)合成的ADM-MNPs溶液中，室温下振荡反应30min，离心清水洗涤备用。
2.如权利要求1所述的一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系的制备方法，其特征在于，所述步骤3)和步骤4)的两个载药过程的顺序为：
先将As2O3与DMSA-Fe3O4合成As2O3-MNPs，再将步骤2)合成的ADM-Fe2+螯合物和与As2O3-MNPs合成ADM-As2O3-MNPs。
3.如权利要求1所述方法制备的pH敏感磁靶向纳米载药体系在抗淋巴瘤方面的应用，其特征在于：
所述纳米载药体系以DMSA-Fe3O4MNPs为药物载体，携载的药物为ADM和As2O3。
4.如权利要求3所述的pH敏感磁靶向纳米载药体系在抗淋巴瘤方面的应用，其特征在于：
ADM在中性或碱性溶液中与铁离子螯合形成ADM-Fe2+，DMSA-Fe3O4MNPs在碱性条件下通过过离子相互作用利用羧基或羟基与ADM-Fe2+连接，构成ADM-MNPs；
DMSA-Fe3O4 MNPs再通过表面的巯基装载As2O3构成As2O3-MNPs。
5.如权利要求3所述的pH敏感磁靶向纳米载药体系在抗淋巴瘤方面的应用，其特征在于：
DMSA-Fe3O4 MNPs表面的巯基装载As2O3构成As2O3-MNPs；
ADM在中性或碱性溶液中与铁离子螯合形成ADM-Fe2+，DMSA-Fe3O4MNPs在碱性条件下再通过离子相互作用利用羧基或羟基与ADM-Fe2+连接，构成ADM-MNPs。
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