TWI395717B - 放射性奈米金粒子其製造及使用方法 - Google Patents

放射性奈米金粒子其製造及使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI395717B
TWI395717B TW98143139A TW98143139A TWI395717B TW I395717 B TWI395717 B TW I395717B TW 98143139 A TW98143139 A TW 98143139A TW 98143139 A TW98143139 A TW 98143139A TW I395717 B TWI395717 B TW I395717B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
gnps
gnp
gold
solution
composition
Prior art date
Application number
TW98143139A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201034972A (en
Inventor
Chung Shi Yang
Jinn Jer Peir
Mei Ya Wang
Mo Hsiung Yang
Jen Kun Chen
Chih Hui Liu
Fong In Chou
Mei Hui Shih
Original Assignee
Nat Health Research Institutes
Nat Univ Tsing Hua
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nat Health Research Institutes, Nat Univ Tsing Hua filed Critical Nat Health Research Institutes
Publication of TW201034972A publication Critical patent/TW201034972A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI395717B publication Critical patent/TWI395717B/zh

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B22—CASTING; POWDER METALLURGY
    • B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
    • B22F9/00—Making metallic powder or suspensions thereof
    • B22F9/16—Making metallic powder or suspensions thereof using chemical processes
    • B22F9/18—Making metallic powder or suspensions thereof using chemical processes with reduction of metal compounds
    • B22F9/24—Making metallic powder or suspensions thereof using chemical processes with reduction of metal compounds starting from liquid metal compounds, e.g. solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B22—CASTING; POWDER METALLURGY
    • B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
    • B22F1/00—Metallic powder; Treatment of metallic powder, e.g. to facilitate working or to improve properties
    • B22F1/10—Metallic powder containing lubricating or binding agents; Metallic powder containing organic material
    • B22F1/102—Metallic powder coated with organic material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B22—CASTING; POWDER METALLURGY
    • B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
    • B22F2999/00—Aspects linked to processes or compositions used in powder metallurgy

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)
  • Manufacture Of Metal Powder And Suspensions Thereof (AREA)

Description

放射性奈米金粒子其製造及使用方法
本發明廣義而言係關於奈米金粒子，特別是關於包含有放射性奈米金粒子之組成物。
自從1950年代以來，一種表面上未經處理或修飾的放射性金組成物曾經用來治療癌症。彼等被用做為供近距放射治療之用，且為永久性手術植入物。已使用將侵入性植入物之尺寸縮小至奈米規格的粒子，以及用於固定附著、、固定結合或合併構成非-金分子或非-金奈米物質之策略，來改善並擴展放射性金之應用。
為研究其對於動物與人類之醫學用途及可能副作用，遂必須根據包括吸收、分布、代謝及排出等生物學特性，仔細地界定出GNPs之尺寸、形狀及表面化學特性。因此，該項技藝有需要建立一種用於在活體內觀察及追蹤之技術平台。
本發明係關於製造放射性奈米金粒子(R-GNPs)之方法，其需要將不具放射性的前驅物在核反應器中施予中子照射。GNP複合材料中原本富含的非放射金(Au-197)會被轉變成R-GNPs(含有Au-198的GNP)，其之後可供做為伽瑪射線源(412keV)以及貝他粒子(電子)發射源(最大能量：0.96MeV)。該等伽瑪射線與貝他粒子能夠用於活體內追蹤R-GNP，以及能在殺死腫瘤細胞之治療上提供助益。將製造放射性GNP複合材料之方法與放射診斷及放射治療結合，可為多功能放射性奈米醫療品之研發帶來契機。
本發明之方法製得具有確定尺寸、形狀及表面特性之非離子性R-GNPs(Au-198)。該等GNPs可被封裝於其他奈米結構化材料中，於核反應器中經由中子射束的照射，而製得包含有非離子性R-GNP之多功能奈米複合載體。經過中子照射所形成之R-GNP同時也完成滅菌程序，可直接被用在動物與人類體內的藥物追蹤、診斷及治療等醫療應用上。
於一方面，本發明係關於一種從不具放射性之金離子製備包含有非離子性、放射性奈米金粒子(R-GNPs)之組成物的方法。該方法包含以下步驟：a)給予一種包含非放射金(Au-197)離子之溶液；及b)將該溶液施予中子照射，以產生一種包含非離子性R-GNP之組成物。
於本發明之一項具體態樣，該方法進一步(在該施予照射之步驟前)包含進行還原反應之步驟，其係藉由將該等非放射金(Au-197)離子與還原劑反應，而於該溶液中形成非放射金(Au-197)奈米粒子(GNPs)。該還原劑可為胺類或檸檬酸鹽類，以於溶液中形成胺-保護或檸檬酸鹽-保護之GNPs。
或者，該方法進一步(在該施予照射之步驟前)包含進行還原反應之步驟，其係藉由將該等存在溶液中之非放射金(Au-197)離子施予X-射線或伽瑪射線照射，而於該溶液中形成金(Au-197)奈米粒子(GNPs)。
於本發明之另一項具體態樣，該方法進一步(在該施予照射之步驟前)包含將一種非-金材料與該溶液混合之步驟，其中該非-金材料可與在施予照射步驟中所產生之非-離子性R-GNP的表面結合，藉此而產生一種包含有非-離子性R-GNP之組成物，其中該表面係經該非-金材料修飾過。
於本發明之又另一具體態樣，前述步驟(a)中之Au-197溶液進一步包含有中孔洞氧化矽奈米粒子(MSNs)，其具有多數用以封裝及/或固定附著於即將在該施予照射步驟中產生之非-離子性R-GNP的孔洞與/或通道內，並藉此產生包含有被封裝於及/或固定附著於該MSNs中之非離子性R-GNP的組成物。
於另一方面，本發明係關於一種從不具放射性之GNPs製備包含有非離子性R-GNPs之組成物的方法。該方法包含以下步驟：a)給予一種包含有非放射奈米金粒子(197 Au-GNPs)之組成物的溶液；及b)將該包含有GNP之溶液施予中子照射，以產生一種包含非離子性R-GNP之組成物。步驟(a)中GNP之表面係經或未經一種非-金材料修飾過。
於本發明之一項具體態樣，該方法進一步(立即在前述步驟a)之前)包含：i)給予一種包含非放射金(Au-197)離子之溶液；及ii)進行還原反應之步驟，其係藉由將該等非放射金(Au-197)離子與還原劑反應，而於形成一種包含非放射GNPs(Au-197)之溶液。該還原劑可為胺類或檸檬酸鹽類，以於該溶液中形成胺-保護或檸檬酸鹽-保護之GNPs。
或者，可藉由將存在該溶液中之非放射金(Au-197)離子施予X-射線或伽瑪射線照射，於該溶液中形成GNPs(Au-197)而進行還原反應。
於本發明之另一項具體態樣，該方法進一步(在該施予照射之步驟前)包含：將一種非-金材料與該包含有從該還原步驟所產生之受胺-或檸檬酸鹽-保護之GNPs的溶液混合之步驟，其中該非-金材料係經結合至在該施予照射步驟中所產生之非-離子性R-GNP的表面上，藉此產生一種包含有非-離子性R-GNP之組成物，其中該表面係經該非-金材料修飾過。
於本發明之另一項具體態樣，該前述步驟a)中之Au-197 GNP溶液進一步包含有MSNs，其含有多數用以封裝及/或固定附著該GNP的孔洞與/或通道，並藉此於照射步驟中產生一種包含有被封裝於及/或固定附著於該MSNs中之非離子性R-GNP的組成物。
於本發明之另一項具體態樣，該前述方法可進一步包含將至少一種非-金材料結合至該非-離子性R-GNP表面上的步驟，藉此產生一種包含有非-離子性R-GNP(其中該表面係經該非-金材料修飾過)之組成物。
再於本發明之另一項具體態樣，該非-金材料可挑選自檸檬酸鹽、烷基胺類、氧化矽、聚乙二醇(PEG)、甲氧基-終結之聚乙二醇(PEG)衍生物、羧基-終結之PEG衍生物、胺基-終結之PEG衍生物、人工合成聚合物、碳水化合物、蛋白質、肽類、胺基酸、核酸及脂肪酸所組成之組群。
又於本發明之另一項具體態樣，該前述方法中之施予照射步驟可進一步包含，調整中子照射之時間與/或通量以控制組成物中所含R-GNP的放射性強度及/或尺寸大小之步驟。
再於另一方面，本發明係關於一種組成物，包含：a)中孔洞氧化矽奈米粒子(MSNs)，其含有多數孔洞與/或通道；及b)非-離子性R-GNP；其中該R-GNP係被封裝於及/或固定附著於該等MSNs中。該經封裝於及/或固定附著於MSN之R-GNP的表面可經至少一種非-金材料修飾過。
本發明此等及其他方面將從下述較佳實施例的描述及圖示彰顯出來，必須瞭解到各種變更和修改可能使用於本發明，而不會脫離如所附申請專利範圍所界定的本發明之精神及範圍。
附隨的圖示係為例舉說明本發明之一或多種實施態樣，且與本說明書所載之實施方式一起用於闡釋本發明之原理。各圖示中所使用具有相同號數之符號元件，在各實施態樣中皆代表相同或相似的意義。
在本發明所使用的特殊術語有其原本的意義，如下所用的某些特殊術語是提供熟悉該技藝者能更進一步了解本發明內容。為了方便起見一些特殊術語將會使用斜體字或引號標示出來，但這些被標示出來的部分並不會影響到特殊術語本身的範圍或意義，就如同在本文中未被標示的文字一樣，也就是說同樣的事情會有一個以上的說法。本發明之其他特色及優點將於下列實施範例中被進一步舉例與說明，而該實施範例僅作為輔助說明，並非用於限制本發明之範圍。
除非另有規定，本發明所涉及的科學和技術所用詞彙和一般普通技能所使用的詞彙為相同的，若是有所衝突的情況下，本發明將會給予名詞新的定義。
本發明所使用的“約～左右”、“大約”或“大概”一般應意指，介於所給予數值或範圍之20%(較佳地於10%，且最佳地介於5%)以內。本說明書中所給予之數字量詞為近似值，表示若無特別指定時術語“約～左右”、“大約”或“大概”是可推定的。
術語“調整中子照射之通量”一般應意指“調整單位時間內中子照射之射束密度”。
本發明所使用的胺類為，含有且通常實際上以一或多個氮原子為基礎之有機化合物。於胺類中，來自氨之一或多個氫原子係被諸如烷基(烷鏈)及芳基(芳香環)基團等有機取代基取代。
本發明所使用的“矽酸鹽前驅物”一般應意指一種選自由矽酸鈉與具式(I)化合物所組成之組群的化合物：
其中R’1 、R’2 、R’3 及R’4 為相同或相異，且互相獨立地代表烷基或芳基基團。於一項具體態樣，R’1 、R’2 、R’3 及R’4 為含有一個碳(C1 )到六個碳(C6 )的烷基或芳基。舉例而言，矽酸鹽前驅物可為至少一種自四乙氧基矽烷(TEOS)、四甲氧基矽烷(TMOS)及矽酸鈉所組成之組群選出者。
實施例
根據本發明所呈現的各種實施例，下述各種儀器、裝置、方法和其相關結果者，並無意於限制本發明的範圍。實施例中為了方便讀者閱讀所使用的標題或副標題，不應被視為限制本發明之範圍。此外，在此所提出和披露的某些理論，但無論他們是對還是錯，只要該創作是根據本發明所實施的，而不需考慮任何特定的理論或行動的計畫，都應被限制在本發明的範圍之內。
實施例1：放射性裸奈米金粒子之製造
圖1A例舉說明一種製造放射性裸奈米金粒子(198 Au奈米金粒子)106 之方法，其不包含任何放射性前驅物或任何模板。使用非放射性的水合四氯金酸102 (H197 AuCl4 ‧xH2 O)(Aldrich,USA)做為前驅物。將含有非放射金離子102 (0.1~1000mM)之溶液(30mL)於室溫下攪拌15分鐘使其完全溶解與均質，然後置於核反應器(清華大學水池式研究用核子反應器，國立清華大學，新竹，台灣)內施予照射，其能提供可控制之中子源104 ，例如3.4 x 1012 n‧cm-2 ‧sec-1 之熱中子與1.2 x 1012 n‧cm-2 ‧sec-1 之快速中子(術語“n”代表中子數目)。將非放射性金離子102 還原成奈米金粒子(GNP)，並同時於單一步驟反應中(5-分鐘)將奈米金活化而變成具放射性的奈米金。該方法產生具有特定大小分布及可控制放射活度之裸奈米金粒子(R-GNPs)106 。之後，可將非金材料108 與裸R-GNPs106 混合，而改變、修飾或增進彼等之物理、化學及/或生物學特性，形成表面經修飾的R-GNPs110 。
裸R-GNPs之形成受到下列因素影響：非放射性HAuCl4 之濃度、中子通量及核反應器中之暴露時間。圖2顯示使用兩種程度之中子通量，從1.0mM HAuCl4 起始物所產生的裸R-GNPs。該等裸R-GNPs係藉由單一步驟製法製得，其中係將HAuCl4 溶液(1.0mM)暴露至各種中子通量環境下，而產生具有不同尺寸之R-GNPs。中子通量越高，則所產生的粒子尺寸越小。多分散指數(polydisperse index,PDI)表示該等R-GNPs具有緊密的尺寸分布。由吸收光譜在520nm處之吸光值(其代表GNPs之表面電漿吸收峰)更加清楚地證明有GNPs形成。當與核反應器中之暴露時間關連時，可操縱R-GNPs之比活度。圖2顯示，增加中子通量會使R-GNPs之尺寸減小。調整核反應器中之暴露時間(例如：範圍介定於1至30分鐘)，可使R-GNPs具有各種不同程度之放射活度(圖2)。圖3顯示R-GNPs之形狀與物理大小，其係經由穿透式電子顯微鏡(TEM)進行測定。
實施例2：從Au-197離子製備與PEG結合之R-GNPs
如圖1B所示，其表面經有機材料112 修飾過的GNPs(R-GNPs)114 之製造方法不包含任何模板。為合成與聚乙二醇(PEG)結合之R-GNPs114 ，遂將非放射性HAuCl4 (10mL,1.0mM)102 與PEG6000(PEG6K;10mM)112 組合而形成混合物，將其置於具有熱中子(中子通量範圍從1.0x1011 ~1.5x1013 n‧cm-2 ‧sec-1 )及快速中子(中子通量範圍從1.0x1011 ~1.7x1013 n‧cm-2 ‧sec-1 )(“n”代表中子數目)之核反應器中施予照射104 。調整照射時間可產生具有各種比活度之經PEG修飾的R-GNPs114 。設定於10至120分鐘之暴露時間，可以產生具有比活度為13.3至187μCi/mg的放射性奈米金複合粒子R-GNPs114 (且其表面經過PEG6K修飾)(表1)。其他可與R-GNP之表面結合的PEG包括(但不限定於)PEG1K、PEG2K、PEG3K、PEG4K、PEG5K、PEG6K、PEG8K、PEG10K、PEG20K及PEG30K。
圖4顯示未經照射之溶液，及經過中子照射達10~120分鐘之與PEG6K-結合之GNPs的UV-可見光譜。與PEG6K-結合之GNPs的光譜，其高峰之寬度與高度皆完全重疊。該光譜代表GNP之表面電漿吸收峰，可用來確定R-GNPs之物理-化學特性。該等結果表示，與PEG6K-結合之GNPs的濃度及物理-化學特性，在暴露至核反應器中之中子照射後仍被保留下來。
可使用前述之方法，將PEG衍生物(例如甲氧基-終結之PEG硫醇、羧基-終結之PEG硫醇、及胺基-終結之PEG硫醇等)與R-GNPs結合。其他用於修飾R-GNPs表面之非金分子包括(但不限定於)人工合成之聚合物、碳水化合物、蛋白質、核酸、脂肪酸及其他有機酸等分子。
實施例3：受檸檬酸鹽保護之R-GNPs的製備
如圖1C所示，將非放射性HAuCl4 (500mL,1.6mM)102 置於圓底燒瓶中，於激烈攪拌下使之沸騰。將檸檬酸鈉(Na3 C3 H5 O(COO)3 ,38.8mM,50mL)116 快速倒入HAuCl4 溶液102 中，而將金離子還原成檸檬酸鹽保護之GNPs118 ，溶液顏色從淡黃色轉成酒紅色代表反應完成。尺寸可藉由調整非放射性HAuCl4 溶液102 對檸檬酸鈉116 之比例，來調控檸檬酸鹽保護之GNPs118 的尺寸。將此溶液再煮沸10分鐘，然後以連續攪拌使之冷卻，待該溶液到達室溫後，將檸檬酸鹽保護之GNPs118 水溶液置於具有熱中子通量3.4x1012 n‧cm-2 ‧sec-1 及快速中子通量1.5x1013 n‧cm-2 ‧sec-1 (“n”代表中子數目)之核反應器(內施予照射104 。調整照射時間可使檸檬酸鹽保護之R-GNPs120 得到各種比活度(每單位體積液體之活度)。於10至30分鐘之暴露時間內，檸檬酸鹽保護之R-GNPs120 的比活度介於0.6至10.4μCi/mL之間。圖5A-5B分別顯示具有尺寸為12.9±1.2及17.7±2.9nm之檸檬酸鹽保護的R-GNPs。由圖6中之紫外-可見光譜，可比較GNPs(17.7±2.9nm)在核反應器內照射中子不同時間後所形成R-GNP的表面電漿吸收峰，以鑑別檸檬酸鹽保護之R-GNPs的物理化學特性。該等光譜與非放射性檸檬酸鹽保護之GNPs的光譜可以完全重疊，表示檸檬酸鹽保護之R-GNPs的尺寸及濃度，在經過中子照射後仍保持相同。
實施例4：從R-GNPs製備與PEG結合之R-GNPs
具放射性之GNPs(R-GNPs)(為裸露的或檸檬酸鹽保護的)可做為用於經由與PEG衍生物，例如甲氧基-終結之PEG硫醇(如mPEG5K-SH,分子量~5000道耳頓)、羧基-終結之PEG硫醇(如cPEG5K-SH)、及胺基-終結之PEG硫醇(如aPEG5K-SH)結合，而製得表面-經修飾之R-GNPs的前驅物。
舉例而言，將mPEG5K-SH(0.5mL,10mM)加至含有檸檬酸鹽保護之R-GNPs的溶液中達0.3至24小時。經過於15700g，10℃下離心15min後，收集mPEG5K-GNPs之漿液。該方法能夠大規模產生具有確定尺寸，且可以任何形式(包括溶液、漿液及粉末)被製得之各類型表面經修飾之R-GNPs。PEG衍生物包括(但不限定於)具有分子量範圍介於1K至約30K道耳頓之mPEG硫醇、cPEG硫醇及aPEG硫醇，彼等皆能夠與R-GNPs表面形成共價鍵結，以產生與PEG-衍生物結合之R-GNPs。
或者，可從預先準備之非放射性mPEG5K-GNPs製得具放射性且與mPEG5K硫醇結合之R-GNPs，其係藉由將非放射性mPEG5K-GNP置於熱中子通量為3.4x1012 n‧cm-2 ‧sec-1 及快速中子通量為1.5x1013 n‧cm-2 ‧sec-1 之核反應器中施予照射而製備得。表2列示與不同PEG衍生物結合之20nm GNPs經2小時照射時間後的比活度。
實施例5：與蛋白質結合之R-GNPs的製備
裸露的或檸檬酸鹽保護之R-GNPs可做為用於製造與蛋白質結合之R-GNPs的起始物。將腫瘤壞死因子-阿伐(TNFα;10μL,1.0mg/mL)加至R-GNP溶液(1mL,pH 11，以1N NaOH調整pH值)，並令其於4℃下伴隨溫和攪動進行反應30分鐘。再於4℃下靜置30分鐘後，將混合物於6000rpm，4℃下離心15分鐘。將上清液再次於10000rpm下進行離心。將第一次與第二次離心之沈澱物匯集在一起，以獲取與TNFα結合之R-GNPs。將與TNFα結合的R-GNPs製成高濃度沙漿狀液體儲放，等候其他進一步之應用。
實施例6：與多種非金材料結合之R-GNPs的製備
裸露的或檸檬酸鹽保護之R-GNPs可用於製造具有至少兩種非金材料(例如mPEG5K及TNFα)結合於R-GNPs表面的複合物。舉例而言，將mPEG5K硫醇(10μL,5.2mM)與TNFα(1μL,1.0μg/μL)加至R-GNP溶液(1mL,pH 11，以1N NaOH滴定調整pH值)，並令其於4℃下伴隨溫和攪動進行反應30分鐘。再於4℃下靜置15分鐘後，將混合物於4℃下以6000rpm離心15分鐘。將上清液再次以10000rpm進行離心。將第一次與第二次離心之沈澱物組合，並將其製成高濃度沙漿狀液體儲放等候其他進一步之應用。表3列出於製造mPEK5KR-GNP-TNFα之每一步驟的R-GNPs之尺寸與界面電位(zeta potential)。界面電位從極端負值移向接近電中性，其為顯著的指標且可被利用來評估結合反應之完全性。
實施例7：塗佈有氧化矽之放射性GNPs(R-SGNPs)的製備
可將塗佈有氧化矽之GNPs(SGNPs)與所欲接合之分子上之特定官能基共價地結合，以使能產生奈米金複合粒子。此外，SGNPs可於生理環境中避免聚集而提高穩定性。塗佈有氧化矽之放射性GNPs(R-SGNPs)可用於活體內追蹤，而不需要另加具有螢光特性的分子標記。
藉由將非放射性水合四氯金酸(H197 AuCl4 ,90ml,1.0mM xH2 O)與烷基胺於50℃下溫和加熱混合，產生穩定的胺基保護之GNPs，而製備得含有胺基保護之奈米金粒子水溶液。將該等經烷基胺類還原之GNPs於10000rpm下進行離心30分鐘。將沉澱部分以二次去離子水清洗，以去除游離態烷基胺分子。可將沉澱再分散於極性或非極性溶劑中。
經由形成環己烷-水所形成的逆相微乳液來合成SGNPs。例如將Igepal CO-520(0.35mL，做為介面活性劑)加至受胺基保護之GNP溶液(6mL)中。將氨溶液(0.2mL)與四乙基正矽酸酯(TEOS,20μL，做為矽酸鹽前驅物)伴隨攪拌依序加入，而形成逆相微乳液之透明紅色溶液。經過於室溫下反應15小時後獲得呈現核心-殼層結構之SGNPs，其平均尺寸為約35nm。為了控制氧化矽之厚度，可以增加TEOS的濃度及/或延長反應時間來進行調整。一旦已經達到所希望之尺寸大小之後，便將乙醇加入以破壞該種逆相微乳液。經乙醇萃取後，藉由離心收集SGNPs並將其再分散於水或乙醇中。
將前述之SGNPs於核反應器中施予中子照射2小時，而獲得塗佈有氧化矽之放射性GNPs(R-SGNPs)。可調控中子通量(其包括熱中子範圍從1.0x1011 ~1.5x1013 n‧cm-2 ‧sec-1 及快速中子範圍從1.0x1011 ~1.7x1013 n‧cm-2 ‧sec-1 )，以獲得比活度範圍介於60~114μCi/mL的最終產物。
實施例8： 固定附著於中孔洞氧化矽奈米粒子(MSNs)之R-GNP的製備
利用兩種不同方法來製備固定附著於中孔洞氧化矽奈米粒子(MSNs)之R-GNP(MSN-RGNPs)。於第一種方法，係將呈核心-殼層結構之塗佈有氧化矽之GNPs(SGNPs，做為矽酸鹽前驅物)為起始物用以形成MSNs之製程中，然後再將所成之MSN-GNPs製成MSN-R-GNPs。簡言之，將SGNPs(0.32g，得自實施例7)於室溫下加至含有SiO2 、溴化十六烷基三甲基銨(CTAB)、NaOH、H2 O與乙醇(莫耳比為1:0.11:0.24:395:36)之鹼性混合物(50mL,pH>10)中。經平衡15分鐘後，將該溶液置於高溫高壓反應器中，於100℃恆定條件下進行反應24小時。該鹼性環境將氧化矽溶解，而使GNPs塗佈上氧化矽。經由離心將固定附著於MSN之GNP回收，以二次去離子水清洗，並於50℃之烘箱中乾燥12小時。以加熱至540℃之熱氣流吹6小時，以去除殘留之CTAB。將MSN-GNPs置於核反應器中使用熱中子(1.0x1011 ~1.5x1013 n‧cm-2 ‧sec-1 )與快速中子(1.0x1011 ~1.7x1013 n‧cm-2 ‧sec-1 )施予中子照射，而形成具有放射性的奈米金複合粒子。調整其照射時間，會產生不同比活度(活度/每毫克)的MSN-R-GNP。於核反應器中照射1~360分鐘後，其比活度範圍從約1至400μCi/mg。
於第二種方法，可將預先製得之MSNs加至非放射性金離子，然後再於核反應器中施予中子照射，而得到封裝及/或固定附著有R-GNPs之奈米複合材料，亦即MSN-R-GNPs。於此狀況下，預先製得之MSNs係用於形成固定附著於MSNs之R-GNPs的無機複合物。關於MSN之合成，係將含SiO2 、溴化十六烷基三甲基銨(CTAB)、NaOH、H2 O與乙醇(莫耳比為1:0.11:0.24:395:36)之鹼性混合物製備呈凝膠形式，使其達平衡15分鐘後，再將其於100℃恆定條件下進行高溫高壓反應24小時。將最終的固體物質(亦即MSNs)依如前所述進行回收。
可使用非放射性金離子(0.1~100mM)，例如HAuCl4 ‧xH2 O、醋酸金(III)、醋酸金(I)、氫氧化金(III)、單氫氧化金(I)與前述預先製得之MSN結合物(1~1000mg)混合，而形成固定附著於MSNs之R-GNPs。於單一30-分鐘之步驟中，藉由於熱中子為3.4 x 1012 n‧cm-2 ‧sec-1 之熱中子及快速中子為1.2 x 1012 n‧cm-2 ‧sec-1 之中子照射，將非放射性金(197 Au)離子還原成GNPs，同時將該等GNPs活化而轉變為R-GNPs。
圖8列示經固定附著於MSNs之R-GNPs的TEM顯像。球型MSN係做為固定附著於R-GNPs之結合物，而形成與MSNs共構之R-GNPs(MSN-GNPs)。該圖像顯示出R-GNPs係被封裝於MSNs之孔洞及/或通道中。此外，R-GNPs外觀看似和MSNs的表面連結，此暗示GNPs可能形成於接近表面之孔結構內，並再向外生長。有些GNPs看似形成在MSNs之孔洞/通道中的較深處。
實施例9：確認R-GNP之形成
為確認經由前述方法的確形成具有放射性的金(Au-198)，遂使用高純度鍺(HPGe)偵測器(GC1020,CANBERRA,USA)來鑑定mPEG-R-GNP-TNFα。如圖9所示，伽瑪光子能譜呈現出位於412、676與1088keV之特徵峰，其含量百分比分別為99.4%、0.5%及0.1%。此分析結果符合理論上Au-198之伽瑪光子能譜。該等結果確認所產生的物質(亦即由Au-197製備出Au-198)之放射化學特性。
實 施例10：R-GNP對於癌細胞之細胞毒殺功效
將H460人類肺癌細胞(生物資源收藏及研究中心，新竹，台灣)於含有胎牛血清(10%,v/v)、L-谷醯胺酸(2mM)、HEPES(10mM)、丙酮酸鈉(1mM)、葡萄糖(4.5g/L)與碳酸氫鈉(1.5g/L)之RPMI-1640培養基中，於37℃及5% CO2 下生長。欲將細胞脫離培養盤附著時需使用溶於Hanks平衡鹽溶液之胰蛋白酶(0.05%)/EDTA(0.53mM)。進行細胞釋出乳酸脫氫酶(LDH)的分析，用以評估R-GNPs相較於非放射性GNPs之毒殺細胞的效果。將H460細胞接種於24-孔平盤上(2x104 個細胞/孔)，令其生長過夜並於37℃下以mPEG5K-R-GNPs(放射性)、mPEG5K-GNPs(非放射性)、或僅有培養基(對照組)處理24小時。收集上清液(50uL/孔)以LDH分析套組(Clontech,US)進行定量。結果以實驗組釋出LDH相對於對照組釋出LDH之平均增加量(亦即實驗組LDH釋出-對照組LDH釋出)/對照組LDH釋出x 100%±平均值標準偏差(SEM)表示。由圖10顯示，於濃度為4.8nM之下奈米金粒子，癌細胞與R-GNPs或GNPs作用後造成癌細胞之LDH釋出有顯著差異。R-GNPs因含有1.2μCi之放射活度，較相等濃度的GNPs造成更多LDH釋出。因為LDH釋出量為細胞膜受損之指標，故該等結果證明，具有1.2μCi放射活度(Au-198)之放射性mPEG5K-GNPs能對癌細胞造成顯著毒殺功效。
實施例11：R-GNP抑制活體內腫瘤生長
為評估對於腫瘤抑制之功效，遂藉由將H460(5x104 )人類肺癌細胞皮下移植入雄性NU/NU小鼠(6週齡，購自BioLASCO，台灣)的右大腿背側，製備帶有腫瘤之小鼠。採用游標尺測量腫瘤體積，並使用公式：長度2 x寬度/2計算得到腫瘤體積的數值。將帶有腫瘤之小鼠分成四組(每組含4隻動物)，且每隻動物於接種H460腫瘤細胞後，皆經由尾部靜脈投予單一劑量之下列測試藥劑：(1)對照組，二次去離子水；(2) TNFα組，自由游離形式之TNFα(7.5μg/小鼠)；(3)非放射性GNP(尺寸約20nm)組，PEG5K-GNP-TNFα(注射劑量為每隻小鼠7.5μg TNFα)；及(4) R-GNP組，PEG5K-R -GNP-TNFα(注射劑量為每隻小鼠7.5μg TNFα合併含有80μCi)處理。圖11呈現每一組動物之腫瘤生長曲線。於對照組、TNFα、非放射性GNP及R-GNP組，腫瘤生長至大於1000mm3 所需的時間分別為接種後13、17、17及20天，可評估以R-GNPs進行單一劑量治療之腫瘤抑制效果的指標。
實施例12：於活動物體內追蹤R-GNPs
由R-GNPs所發射之伽瑪射線可有效做為追蹤動物體內之奈米粒子及應用於醫學診斷目的。使用單光子發射電腦斷層掃描儀(SPECT)來追蹤活動物體內的R-GNPs。將小鼠(BALB/c，6週齡，雄性)以Zoletil(12.5mg/kg)與Xylazine(5mg/kg)透過腹膜內注射進行麻醉。將放射性mPEG2K-GNPs(200μCi於50% PBS；尺寸約20nm左右)經由尾部靜脈注射入小鼠體內。藉由裝備有針孔準直儀(5mm I.D.)之單偵檢頭SPECT造影系統(E. CAM,HD3偵測器,SIEMENS)取得R-GNPs之生物體內分佈影像。將小鼠背部朝上平躺使令四肢伸展，並定位於針孔準直儀下方2.0cm處進行全身造影。為了顯現出R-GNPs之活體內影像，隨時間累加伽瑪射線的訊號，總共收集150k的訊號記錄為止。
圖12A 與12B 為BALB/c小鼠於尾部靜脈投予20nm放射性mPEG2K-GNPs後2及15分鐘所取得之影像，顯示出此等粒子之生物一分布。由箭號1202 指出之顯像黑點代表小鼠的鼻尖位置，因為其係由定位於鄰近小鼠鼻尖之標記所產生。由箭號1204 指出之顯像黑點代表小鼠的肝臟，經由其與鼻尖1202 處之標記間的距離定出。結果指出，於i.v.注射後大約2 min(圖12A )及15 min(圖12B )，放射性mPEG2K-GNPs大多被輸送至小鼠肝臟1204 。後續再使用感應偶合電漿質譜儀(ICP-MS)確認肝臟1204 內部的金濃度分布。粒子之尺寸及表面化學可以影響到R-GNPs之吸收、分布、代謝與排泄(簡稱“ADME”)的特徵。除了被應用於SPECT顯像外，R-GNPs亦可用於治療用途，因為從Au-198會發射出貝他粒子(0.96 MeV)具有毒殺癌細胞的能力。(看到此處暫停)
藉由使用含有Au-198的R-GNPs，具有特徵性412 keV伽瑪射線(來自Au-198)可便利地提供用於活體內追蹤GNPs的能力。有別於先前使用放射性金線(或gold seed，金種)的近接治療研究，含有Au-198的GNPs能發射貝他粒子(電子)，遂造就了其在腫瘤的微環境內進行治療的可行性。
綜合前述，本發明係關於非離子性R-GNPs(Au-198)之製造方法。首先可依先前所定義及可控制之參數製備而得到非放射性GNPs(Au-197)，此類具有可調整尺寸及經修飾表面之確定形狀GNPs，可用於結合、固定或與其他種類的非金分子及/或非金奈米材料共搆組合，而產生具有核心-殼層的結構。GNPs可由諸如脂質體、聚-乳酸與羥基乙酸(PLGA)聚合物、幾丁質及明膠相關聚合物等材料來封裝，以製備出有機-無機混合型奈米粒子。在製備複合型奈米粒子後，接著將樣本置於核反應器 中以中子照射處理。透過中子活化作用，Au-197可捕獲一個中子並轉變成Au-198。藉由適當調控核反應器及用於製造奈米粒子之配方與參數，本發明已成功保留含有奈米複合材料之放射性金，類似於GNPs在中子活化前的物理及化學特性。從Au-198發射出之412 keV伽瑪射線可經由偵測其放射活度或SPECT造影系統，而能用於追蹤奈米複合材料之分布及代謝與清除。非離子性R-GNPs在中子活化作用後可視為已滅菌狀態，而能用於包括追蹤、診斷及治療等多項生物醫學應用，提供發展奈米藥物的新契機。
前述關於本發明例舉性實施態樣之描述，僅為說明及描述之目的，而無意為無遺漏的或將本發明限制於所揭示之形式。由前述之教示可能衍生出許多修改與變異。
所選擇及描述之具體態樣與實施例係用於解釋本發明之原理及其實際應用，以使熟悉該技藝者能將本發明及各種實施態樣適用於所希望的特別用途上。在不脫離本發明之精神及範圍下，本發明之其他實施態樣對於熟悉該技藝者將是顯而易知的。本發明之範圍應由後附申請專利範圍所界定，並不限於先前的描述。
於本發明之描述中曾引述及論及一些包括專利、專利申請案與各種公開案之參考文獻。此等參考文獻之引用及/或討論僅為更清楚描述本發明，而非承認任一此類文獻是本發明之“先前技藝”。於本說明書中所引用及討論之參考文獻，皆引其完整內容以引用之方式納入本文。
102 ．．．非放射性HAuCl4 溶液
104 ．．．中子照射
106 ．．．裸奈米金粒子(R-GNPs)
108 ．．．非金材料
110 ．．．表面經修飾的R-GNPs
112 ．．．有機材料聚乙二醇(PEG)
114 ．．．經聚乙二醇(PEG)在表面結合之R-GNPs
116 ．．．檸檬酸鹽
118 ．．．檸檬酸鹽保護之GNPs
120 ．．．檸檬酸鹽保護之R-GNPs
122 ．．．表面-經PEG修飾之R-GNP
1202 ．．．箭號指出小鼠的鼻尖位置
1204 ．．．箭號指出小鼠的肝臟
圖1A係說明根據本發明之一項具體態樣，從金-197離子產生非離子性的放射性奈米金粒子(R-GNPs)的示意圖。
圖1B係說明根據本發明之另一項具體態樣，從金-197離子產生其表面與非-金材料結合之非離子性R-GNPs的示意圖。
圖1C係說明根據本發明之再另一項具體態樣，從金-197離子產生其表面與非-金材料結合之非離子性R-GNPs的示意圖。
圖2顯示經由單一步驟反應所產生之裸(或裸露)的R-GNPs，其中係將HAuCl4 溶液暴露於不同程度的中子通量下，而產生具有不同尺寸大小之R-GNPs。管a、b、c、d中之樣本係同時接受熱中子通量：1.4 x 1012 n‧cm-2 ‧sec-1 及快速中子通量：3.4 x 1011 n‧cm-2 ‧sec-1 ；管e、f、g、h中之樣本係接受熱中子通量：3.4 x 1012 n‧cm-2 ‧sec-1 及快速中子通量：1.2 x 1012 n‧cm-2 ‧sec-1 。
圖3為經由將非放射性HAuCl4 於核反應器中進行中子照射所製備得之放射性裸GNPs的TEM影像。
圖4顯示經由將PEG與非放射性HAuCl4 之混合物於核反應器中施予中子照射達各種指定時間所製備得之放射性PEG6K-GNPs的紫外光-可見光譜。
圖5A為具有平均尺寸為12.9±1.2nm之受檸檬酸鹽保護之R-GNPs(480個粒子)的TEM影像。
圖5B為具有平均尺寸為17.7±2.9nm之受檸檬酸鹽保護之R-GNPs(381個粒子)的TEM影像。
圖6顯示經由將非放射性GNPs於核反應器中施予中子照射達各種指定時間所製備得之受檸檬酸鹽保護之R-GNPs的紫外光-可見光譜。
圖7顯示具有氧化矽塗佈之放射性奈米金粒子(R-SGNPs)的TEM影像。
圖8顯示固定附著於中孔洞氧化矽奈米粒子(MSNs)之RGNPs的TEM影像。
圖9為放射性mPEG5K-GNP-TNF的伽瑪光子能譜，明確指出有Au-198形成。
圖10顯示以LDH釋出量評估R-GNP毒殺癌細胞之效果。
圖11為顯示R-GNP於人類肺癌H460之動物腫瘤模式中抑制腫瘤生長曲線圖。數據係以平均值±平均值標準偏差(SEM)來表示。
圖12A為取自經由尾靜脈投予放射性mPEG2K-GNP藥物2分鐘後之單光子放射電腦斷層造影(SPECT)。
圖12B為取自經由尾靜脈投予放射性mPEG2K-GNP藥物15分鐘後之單光子放射電腦斷層造影(SPECT)。
102 ．．．非放射性HAuCl4 溶液
104 ．．．中子照射
106 ．．．裸奈米金粒子(R-GNPs)
108 ．．．非金材料
110 ．．．表面經修飾的R-GNPs
112 ．．．有機材料聚乙二醇(PEG)
114 ．．．與聚乙二醇(PEG)結合之R-GNPs
116 ．．．檸檬酸鹽
118 ．．．檸檬酸鹽保護之GNPs
120 ．．．檸檬酸鹽保護之R-GNPs
122 ．．．表面-經PEG修飾之R-GNP

Claims (22)

  1. 一種製備包含有非離子性、放射性奈米金粒子(R-GNPs)之組成物的方法，其包含步驟：a)　給予一種包含金(Au-197)離子之溶液；及b)　將該溶液施予中子照射以產生一種包含非離子性R-GNP之組成物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其於該施予中子照射步驟之前進一步包含：i)　藉由對該等存在溶液中之金(Au-197)離子施予X-射線或伽瑪射線照射，於該溶液中形成金(Au-197)奈米粒子(GNPs)，而完成還原反應之步驟。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其於該施予中子照射步驟之前進一步包含：i)　藉由將該等金(Au-197)離子與還原劑反應，而於該溶液中形成金(Au-197)奈米粒子(GNPs)，而完成還原反應之步驟。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中該還原劑為胺類或檸檬酸鹽類，以於溶液中形成胺-保護或檸檬酸鹽-保護之GNPs。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其於該施予中子照射步驟之前進一步包含：將一種非-金材料與該溶液進行混合之步驟，其中該非-金材料係經結合至該施予照射步驟中所產生之非-離子性R-GNP的表面上，藉此產生一種表面係經該非-金材料修飾過的非-離子性R-GNP組成物。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該溶液進一步包含中孔洞氧化矽奈米粒子(MSNs)，其具有多數用以封裝及/或固定結合即將於該施予照射步驟中產生之非-離子性R-GNP的孔洞與/或通道內，並藉此產生包含有被封裝於及/或固定附著結合於該MSNs之非離子性R-GNP的組成物。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其進一步包含步驟：c)將至少一種非-金材料結合至非-離子性R-GNP的表面上，藉此產生一種其該表面經該非-金材料修飾過之非-離子性R-GNP組成物。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其於該施予照射步驟之前進一步包含：將一種非-金材料與該溶液混合之步驟，其中該非-金材料係經結合至在該施予照射步驟中所產生之非-離子性R-GNP的表面上，藉此產生一種其該表面係經該非-金材料修飾過之非-離子性R-GNP組成物。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該施予照射之步驟進一步包含調整中子照射之時間與/或中子通量，以控制組成物中所含R-GNP的放射性活度程度及/或尺寸大小之步驟。
  10. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該非-金材料為至少一種自檸檬酸鹽、烷基胺類、氧化矽、聚乙二醇(PEG)、甲氧基-終結之聚乙二醇(PEG)衍生物、羧基-終結之PEG衍生物、 胺基-終結之PEG衍生物、合成型聚合物、碳水化合物、蛋白質、肽類、胺基酸、核酸及脂肪酸所組成之組群選出者。
  11. 一種製備包含有非離子性、放射性奈米金粒子(R-GNPs)之組成物的方法，其包含步驟：a)給予一種包含有奈米金粒子(GNPs,Au-197)之組成物的溶液；及b)將該包含有GNP之溶液施予中子照射，以產生一種包含非離子性R-GNP之組成物。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該於步驟(a)中之GNPs的表面係經至少一種非-金材料修飾過。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其於該步驟(a)之前進一步包含：i)提供一種包含金(Au-197)離子之溶液；及ii)進行還原反應之步驟，其係藉由將該等存在溶液中之金(Au-197)離子施予X-射線或伽瑪射線照射，而於溶液中形成GNPs(Au-197)。
  14. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其於該步驟(a)之前進一步包含：i)提供一種包含金(Au-197)離子之溶液；及ii)進行還原反應之步驟，其係藉由將該等金(Au-197)離子與還原劑反應，而於形成一種包含GNPs(Au-197)之溶液。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該還原劑為胺類或 檸檬酸鹽類，以於溶液中形成胺-保護或檸檬酸鹽-保護之GNPs。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其於該施予照射步驟之前進一步包含：iii)將一種非-金材料與該包含有從該還原步驟所產生之受胺-或檸檬酸鹽-保護之GNPs的溶液進行混合之步驟，其中該非-金材料係經結合至該施予照射步驟中所產生之非-離子性R-GNP的表面上，藉此產生一種表面係經該非-金材料修飾過的非-離子性R-GNP組成物。
  17. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該溶液進一步包含具有多數用以封裝及/或固定附著GNP的孔洞與/或通道之MSNs，並藉此於該施予照射步驟中產生包含有被封裝於及/或固定結合於該MSNs之非離子性R-GNP的組成物。
  18. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其進一步包含步驟：c)將至少一種非-金材料結合至非-離子性R-GNP的表面上，藉此產生一種包含有非-離子性R-GNP(其該表面經該非-金材料修飾過)之組成物。
  19. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該非-金材料為至少一種自檸檬酸鹽、烷基胺類、氧化矽、聚乙二醇(PEG)、甲氧基-終結之聚乙二醇(PEG)衍生物、羧基-終結之PEG衍生物、胺基-終結之PEG衍生物、合成型聚合物、碳水化合物、蛋白質、肽類、胺基酸、核酸及脂肪酸所組成之組群選出者。
  20. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該非-金材料為至少一種自檸檬酸鹽、烷基胺類、氧化矽、聚乙二醇(PEG)、甲氧基-終結之聚乙二醇(PEG)衍生物、羧基-終結之PEG衍生物、胺基-終結之PEG衍生物、合成型聚合物、碳水化合物、蛋白質、肽類、胺基酸、核酸及脂肪酸所組成之組群選出者。
  21. 一種組成物，其包含：a)中孔洞氧化矽奈米粒子(MSNs)，其含有多數孔洞與/或通道；及b)非-離子性R-GNP；其中該R-GNP係被封裝於及/或固定附著於該等MSNs中。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之組成物，其中該R-GNP的表面係經至少一種非-金材料修飾過。
TW98143139A 2008-12-17 2009-12-16 放射性奈米金粒子其製造及使用方法 TWI395717B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13851108P 2008-12-17 2008-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201034972A TW201034972A (en) 2010-10-01
TWI395717B true TWI395717B (zh) 2013-05-11

Family

ID=41720619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW98143139A TWI395717B (zh) 2008-12-17 2009-12-16 放射性奈米金粒子其製造及使用方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8309135B2 (zh)
EP (1) EP2373450B1 (zh)
JP (1) JP5699088B2 (zh)
AU (1) AU2009333387B2 (zh)
CA (1) CA2743315C (zh)
TW (1) TWI395717B (zh)
WO (1) WO2010077794A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI395613B (zh) * 2009-03-31 2013-05-11 Yeu Kuang Hwu 微粒及其形成方法
KR101339116B1 (ko) * 2011-10-05 2013-12-09 한국원자력연구원 코어-쉘 구조의 이핵종 방사성 동위원소 나노입자 및 이의 제조방법
CH705758B1 (fr) * 2011-11-15 2016-03-31 Metalor Technologies Int Nanoparticules cœur-coquille métal-silice, procédé de fabrication et dispositif de test par immunochromatographie comprenant de telles nanoparticules.
US8815295B1 (en) 2011-12-22 2014-08-26 Alabama State University Anti respiratory syncytial virus peptide functionalized gold nanoparticles
CN103071789B (zh) * 2013-01-07 2015-03-04 福州大学 一种聚乙二醇部分修饰的胶体金及其制备方法
CN105251012B (zh) * 2015-08-11 2018-02-09 同济大学 纳米金包覆层状双氢氧化物复合材料及其制备和应用
WO2021060498A1 (ja) * 2019-09-27 2021-04-01 国立大学法人京都大学 多孔性シリカを含むナノ粒子およびその製造方法、ならびに放射線治療用医薬組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060054487A1 (en) * 2003-11-26 2006-03-16 Brown Technology Partnership Photo-formed metal nanoparticles and aerogel materials comprising the same
US20070051202A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 The Curators Of The University Of Missouri. Methods and articles for gold nanoparticle production

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005287507A (ja) * 2004-03-10 2005-10-20 Japan Science & Technology Agency カチオン性金ナノ粒子及びポリエチレングリコール修飾カチオン性金ナノ粒子並びにそれらの核酸との複合体
JP4586191B2 (ja) * 2004-06-28 2010-11-24 株式会社テクノネットワーク四国 シリカ粒子を含有する放射線感光性色素組成物の１０Ｇｙ以下の低線量の放射線の測定への使用
JP2007169680A (ja) * 2005-12-19 2007-07-05 Osaka Univ 金属微粒子製造方法およびそれにより製造される金属微粒子

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060054487A1 (en) * 2003-11-26 2006-03-16 Brown Technology Partnership Photo-formed metal nanoparticles and aerogel materials comprising the same
US20070051202A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 The Curators Of The University Of Missouri. Methods and articles for gold nanoparticle production

Also Published As

Publication number Publication date
US8309135B2 (en) 2012-11-13
EP2373450A1 (en) 2011-10-12
JP5699088B2 (ja) 2015-04-08
CA2743315A1 (en) 2010-07-08
AU2009333387A1 (en) 2010-07-08
US20100150828A1 (en) 2010-06-17
AU2009333387B2 (en) 2012-11-29
TW201034972A (en) 2010-10-01
CA2743315C (en) 2015-06-02
EP2373450B1 (en) 2018-07-18
JP2012512332A (ja) 2012-05-31
WO2010077794A1 (en) 2010-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Li et al. Nanoscale metal‐organic frameworks: synthesis, biocompatibility, imaging applications, and thermal and dynamic therapy of tumors
TWI395717B (zh) 放射性奈米金粒子其製造及使用方法
EP2000150B1 (en) Titanium oxide complex particle, dispersion solution of the particle, and process for production of the particle
Nikam et al. Copper sulphide based heterogeneous nanoplatforms for multimodal therapy and imaging of cancer: Recent advances and toxicological perspectives
Gong et al. Core–shell TaOx@ MnO 2 nanoparticles as a nano-radiosensitizer for effective cancer radiotherapy
An et al. Progress in the therapeutic applications of polymer-decorated black phosphorus and black phosphorus analog nanomaterials in biomedicine
Wang et al. Transferrin-coated magnetic upconversion nanoparticles for efficient photodynamic therapy with near-infrared irradiation and luminescence bioimaging
EP2790682A1 (en) Nanoparticles comprising metallic and hafnium oxide materials, preparation and uses thereof
Gao et al. AuNRs@ MIL-101-based stimuli-responsive nanoplatform with supramolecular gates for image-guided chemo-photothermal therapy
CN111182926A (zh) 包含胆红素衍生物及金属的粒子
Kim et al. Synthesis of gold nanorod-embedded polymeric nanoparticles by a nanoprecipitation method for use as photothermal agents
Gallo et al. PET imaging with multimodal upconversion nanoparticles
Ruan et al. Recent development on controlled synthesis of Mn‐based nanostructures for bioimaging and cancer therapy
CN114848854B (zh) 一种131i-hsa-icg纳米颗粒及其制备方法和应用
Ouyang et al. Efficient improvement in chemo/photothermal synergistic therapy against lung cancer using Bi@ Au nano-acanthospheres
He et al. Core− shell structured hollow copper sulfide@ metal− organic framework for magnetic resonance imaging guided photothermal therapy in second near-infrared biological window
Grumezescu Engineering of nanobiomaterials: applications of nanobiomaterials
Icten Functional nanocomposites: promising candidates for cancer diagnosis and treatment
Liang et al. Tailoring mSiO2-SmCox nanoplatforms for magnetic/photothermal effect-induced hyperthermia therapy
CN114617963A (zh) 一种自噬抑制协同光热治疗靶向杀死肿瘤细胞的金纳米药物合成方法
JP2008201797A (ja) 抗腫瘍剤およびその製造方法
CN110279858A (zh) 一种具备细胞核靶向性的含硼制剂及其制备方法和应用
Tikhonowski et al. Laser-ablative synthesis of nanomaterials for nuclear and radiative medicine applications
WO2024178735A1 (zh) 稀土纳米荧光-核医学肿瘤显像治疗一体化制剂、其制备方法、使用方法及应用
JP2023018447A (ja) 修飾炭化ホウ素粒子及びそれを含む中性子捕捉療法用薬剤