BRPI0917503B1 - composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento de hiperfosfatemia, bem como fluido de diálise e método ex vivo para remoção de fosfato de meio - Google Patents

Abstract

MATERIAIS DE LIGAÇÃO AO FOSFATO E SEUS USOS São apresentados materiais de ligação ao fosfato e composições compreendendo os mesmos, os quais são materiais iônicos metálicos polioxo-hidróxi modificados por ligante sólido, tendo como base oxo-hidróxidos de ferro férrico modificados com ligantes de ácido carboxílico, ou formas ionizadas do mesmo. Esses materiais são produzidos e testados nos exemplos fornecidos no pedido a fim de demonstrar que podem ligar-se ao fosfato em testes in vitro e in vivo.

Description

Campo da Invenção

[001]A presente invenção refere-se a materiais de ligação ao fosfato e a seu emprego no tratamento da hiperfosfatemia e na remoção do fosfato dos materiais, para aplicações in vitro e in vivo. Mais particularmente, a presente invenção refere- se a materiais de ligação ao fosfato tratando-se de materiais polioxo-hidróxi férricos modificados com ligante.

Antecedentes da Invenção

[002]Os níveis de fosfato são regulados, predominantemente pelos rins, sendo que, a homeostase do fosfato em pessoas saudáveis é mantida pela excre- ção urinária. As concentrações de fosfato no soro podem aumentar dramaticamen- te, em paciente com falha renal crônica, levando a hipertiroidismo secundário e calci- ficação de tecido mole. Esta calcificação resulta em aterosclerose das artérias coro- nárias e doença cardíaca prematura, que é a causa principal de morte na doença renal em estágio final (ESRD). A restrição de fosfato na dieta apenas, é, em geral, insuficiente para controlar a hiperfosfatemia, em pacientes em tratamento de hemo- diálise e a ingestão oral de aglutinantes de fosfato é necessária para reduzir a ab- sorção intestinal.

[003]Compostos de alumínio e cálcio foram muito empregados para ligação do fosfato na dieta, porém existem problemas a respeito de sua segurança a longo prazo. O uso de aglutinante de fosfato a base de alumínio resulta e acúmulo de te- cido deste elemento, podendo resultar em toxicidade sistêmica. A administração de grandes quantidades de aglutinantes de fosfato a base de cálcio pode resultar em hipercalcemia, agravando a seguir a calcificação de tecido.

[004]Sevelamer (cloridrato de polialilamina) é um polímero sintético comerci- alizado sob a marca Renagel, sendo uma resina de troca de ânion usada para liga- ção do fosfato da dieta. Contudo, a ação de ligação esta resina não é específica para o fosfato, tendo-se que administrar altas doses para o controle do fosfato no soro em pacientes ESRD, podendo levar a uma baixa aceitação por parte do pacien- te.

[005]Carbonato de lantânio é um ligante de fosfato comercializado e aprova- do sob a marca Fosrenol. Contudo, existem problemas acerca do acúmulo a longo prazo e toxicidade do lantânio nos tecidos.

[006]A US 6.903.235 descreve o uso de citrato férrico, um composto de ferro solúvel, para ligação ao fosfato da dieta. Contudo, o uso a longo prazo de um com- posto de ferro solúvel, provavelmente pode levar a efeitos colaterais gastrintestinais devido à atividade redox do ferro livre no lúmen do intestino, o que pode resultar, consequentemente em uma baixa aquiescência.

[007]WO 2007/088343 descreve um ligante de fosfato formado da reação de soluções aquosas de sulfato de magnésio e sulfato férrico na presença de hidróxido de sódio e carbonato de sódio, provavelmente levando a um hidróxi-carbonato de ferro e magnésio com uma estrutura hidrocalcítica. Este ligante de fosfato é conhe- cido como "Alpharen", porém sofre da desvantagem de ligar proporções relativamen- te pequenas de fosfato, e além disso, libera Mg++ no estomago, levando a frequentes efeitos colaterais.

[008]A capacidade de ligar fosfato por oxo-hidróxidos de ferro é conhecida na técnica. Por exemplo, a US 6.174.442 descreve um adsorvente para o fosfato usando β-hidr0xido de ferro estabilizado por carboidratos e/ou ácido húmico. No entanto, esta capacidade de ligação é limitada e o processo de manufatura é inade- quado para preparação de grandes quantidades de material. #WO 2008/071747 descreve um adsorvente para o fosfato contendo oxi-hidróxido de ferro-y estabilizado por carboidratos insolúveis e solúveis. Contudo, a atividade de ligação ao fosfato dos materiais aqui descritos fica limitada a pH muito baixos, limitando sua eficácia como ligante de fosfato.

[009]Resumidamente, não há nenhum aglutinante de fosfato ideal em uso atual e os materiais existentes possuem várias imperfeições, sendo as mais comuns toxicidade ou acúmulo, custo, eficácia de remoção do fosfato, acidose e/ou intole- rância por parte do paciente.

[0010]Portanto, permanece uma necessidade contínua na técnica para de- senvolver outros aglutinantes de fosfato que superem ou melhorem alguns dos in- convenientes dos tratamentos existentes.

Sumário da Invenção

[0011]De forma ampla, a presente invenção refere-se a materiais de ligação ao fosfato e a composições compreendendo os mesmos, sendo materiais iônicos metálicos polioxo-hidróxi modificados por ligantes sólidos. As composições aqui re- veladas têm como base oxo-hidróxidos de ferro férrico modificados com ligantes de ácido carboxílico, ou formas ionizadas do mesmo, como adipato. Esses materiais são produzidos e testados nos exemplos proporcionados no pedido a fim de de- monstrar que podem ligar-se ao fosfato em testes in vitro e in vivo.

[0012]Portanto, num primeiro aspecto, a presente invenção propicia uma composição de ferro férrico para emprego no método de tratamento da hiperfosfa- temia, em que composição de ferro férrico é um material iônico polioxo-hidróxi metá- lico modificado com ligante sólido representado pela fórmula (MxLy(OH)n), em que M representa um ou mais íons metálicos compreendendo íons Fe+++ , L representa um ou mais ligantes compreendendo um ligante de ácido carboxílico ou uma foram ioni- zada do mesmo, e OH represente grupos oxo ou hidróxi e em que o material possui uma estrutura polimérica na qual os ligantes L são substancialmente e aleatoriamen- te substituídos no lugar dos grupos oxo ou hidróxi. Prefere-se que, o material iônico polioxo-hidróxi metálico modificado com ligante sólido possua uma ou mais proprie- dades físico-químicas reprodutíveis, por exemplo, um perfil de dissolução e/ou ca- racterísticas de ligação ao fosfato. Como exposto a seguir, os materiais de ferro fér- rico da presente invenção têm preferivelmente, estruturas consistentes com hidreto férrico modificado com ligante. Prefere-se ainda, que, os materiais de ferro férrico da presente invenção demonstrem ligação M-L usando análise física, como espectros- copia de infravermelho.

[0013]Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona o uso de uma composição de ferro férrico da presente invenção para preparação de um me- dicamento para o tratamento da hiperfosfatemia.

[0014]Num aspecto ulterior, a presente invenção propicia um método de tra- tamento da hiperfosfatemia, compreendendo o método a administração a um pacien- te em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de ferro férrico da presente invenção.

[0015]Num aspecto adicional, a presente invenção propicia um método para remover o fosfato de um meio, compreendendo o método (a) contatar um meio con- tendo fosfato com uma composição de ferro férrico da presente invenção sob condi- ções nas quais o fosfato seja capaz de ligação à composição de ferro férrico e (b) separar o fosfato ligado da composição. Este método pode ser empregado in vitro ou in vivo. Portanto, os materiais aqui descritos são capazes de remover seletiva- mente, o fosfato de soluções ou suspensões contendo este ânion. A remoção deve ocorrer in vivo. Por exemplo, onde os materiais aqui descritos são capazes de remo- ver o fosfato de conteúdo líquido ou semelhante a lama do trato gastrintestinal se- guinte a administração oral. Contudo, os materiais da presente invenção podem en- contrar outras aplicações, por exemplo, onde os materiais sejam capazes de remo- ver fosfato de alimentos antes do consumo deste, ou sejam capazes de remover se- letivamente, o fosfato de fluidos de diálise, plasma e/ou sangue total. Uma aplicação particular dos ligantes de fosfato da presente invenção situa-se na diálise, onde eles podem ser empregados para remoção extra-corpórea do fosfato dos fluidos de diáli- se durante o processo de hemodiálise. Neste aspecto, a presente invenção propicia composições tais como alimentos ou fluido de diálise compreendendo um material aglutinante de fosfato da presente invenção.

[0016]Portanto, a presente invenção propicia um método de tratamento de níveis de fósforo do plasma, hiperfosfatemia que surge de qualquer nível de insufici- ência renal, falha renal aguda, falha renal crônica, e/ou doença renal em estágio fi- nal, incluindo condições que necessitam de hemodiálise. O direcionamento clínico dessas condições usando a presente invenção pode auxiliar na melhora de compli- cações associadas com essas condições, como por exemplo, hipertiroidismo secun- dário, calcificação de tecido mole, osteodistrofia, hipercalcemia, redução de hiperpa- ratiroidismo, morbidade cardiovascular ou mortalidade, osteodistrofia renal e/ou cal- cifilaxia.

[0017]Num aspecto, a presente invenção propõe um processo compreen- dendo as etapas de produzir um material de ferro férrico e testá-lo para determinar se, ou até que extensão ele é capaz de ligação ao fosfato. Á guisa de exemplo, o processo pode compreender: a) misturar a solução compreendendo Fe+++ e ligante de ácido carboxílico (por exemplo, ácido adípico) e quaisquer outros ligantes ou outros componentes, em um meio de reação a um primeiro pH (A) no qual os componentes são solúveis; b) trocar o pH (A) para um segundo pH (B) ocasionando a formação de um precipitado sólido ou um colóide do material iônico polioxo-hidróxi metálico modifica- do com ligante sólido; c) separar, e, opcionalmente secar e/ou formular, o material iônico polioxo- hidróxi metálico modificado com ligante sólido produzido na etapa b).

[0018]As modalidades da presente invenção serão agora descritas à guisa de exemplo e não de limitação com referência às figuras anexas e exemplos.

Descrição Sucinta das Figuras

[0019]Figura 1: Evolução da precipitação de FeOH Ad100 com pH crescen- te, expressado como a percentagem do ferro total na solução de partida. Uma fase totalmente precipitada e aglomerada é obtida a pH 4,5.

[0020]Figura 2: (a) Ligação do fosfato in vitro.

[0021]Quando o hidróxido de ferro [é modificado com o ligante conforme descrito (por exemplo, FeOH Ad100) há uma ligação ao fosfato claramente superior ao hidreto férrico não modificado (Fe(OH)3) ou Renagel (cloridrato de polialilamina) e pelo menos uma equivalência ao carbonato de lantânio eficaz, porém potencialmen- te tóxico. Além disso, o ligante escolhido tem vantagem com outros, por exemplo, histidina, que diferente do adipato não leva ao aumento acentuado na ligação do fosfato (ou seja, FeOH His100 versus Fe(OH)3). As barras brancas são pH 3 e as barras cinza são pH 5. (b). Um segundo exemplo da ligação ao fosfato in vitro; pH 3 (branco), pH 5 (cinza) e ainda a um pH 7 (preto). É também ilustrado a eficácia do FeOH Ad100 SiO2 (ou seja, FeOH Ad100 modificado com silicato). Em ambas as figuras (a e b) a solução era fosfato 10 mM e a proporção do ligante usado foi de 53,6 mg num volume total de 20 mL. Nesses experimentos o ligante foi primeira- mente exposto a um pH mais baixo durante 60 minutos, e a seguir ao maior pH por 60 minutos, tudo em sequência.

[0022]Figura 3: O carbonato de lantânio parece eficaz somente na ocorrên- cia de um pH baixo "pré-condicionamento", diferente do FeOHAd100 e FeOH Ad100 SiO2. Condições experimentais foram como na Figura 2a/b, excetuando o fato dos ligantes do fosfato ficarem expostos apenas à solução de fosfato a pH 5 e não em sequência, sendo que não ocorre nenhum pré-condicionamento ácido (gástrico) dos ligantes ao pH mais alto.

[0023]Figura 4: Perfil de Dissolução para o FeOH Ad100 (losangos), FeO- HAd100 SiO2 (triângulos) e hidreto férrico linha dupla não modificado (quadrados) a pH 1,2. Veja materiais e métodos para uma descrição detalhada da metodologia.

[0024]Figura 5: tamanho de partícula de FeOH Ad100 recentemente prepa- rado (a); com secagem (b); e após trituração básica (c).

[0025]Figura 6: Análise infravermelho de FeOH Ad100.

[0026]Figura 7: Análise infravermelho de FeOH Ad100 SiO2.

[0027]Figura 8: Análise infravermelho de hidreto férrico não modificado (Fe(OH)3) para referência.

[0028]Figura 9: Análise infravermelho de ácido adípico não modificado para referência.

[0029]Figura 10: a) As partículas primárias (cristalitas) de FeOH Ad100 mos- tram partículas escuras, pintalgadas em imagem TEM de alta resolução do pó, pare- cendo menos cristalina do que o hidreto férrico não modificado (não mostrado). b) A estrutura similar a hidreto férrico sublinhada é evidente da difração eletrônica com espaçamentos no plano a 2,5 e 1,5 A. c) Espectro EDX mostra elementos principais de FeOH Ad100 para ser C, O e Fe com contribuições secundárias de Cl (~ 1,4 a %), K (~1,4 a %) e, possivelmente, Na. O sinal de Cu é devido à grade de suporte.

[0030]Figura 11. Média (SEM) Excreção de fósforo na urina (mg em 8 ho- ras) de 13 voluntários seguinte a uma refeição mais FeOH Ad100 ou placebo.

[0031]Figura 12. Ligação do fosfato in vitro de vários hidróxidos férricos mo- dificados com ligante. A solução se tratava de fosfato a 10 mM e a proporção do ligante usado foi de 214 mg em um volume total de 80 ml. O ligante ficou primeira- mente exposto ao menor pH por 60 minutos, a seguir ao maior pH durante 60 minu- tos, tudo em sequência.

[0032]Figura 13. Ligação do fosfato in vitro de vários oxo-hidróxidos férricos modificados com ligante. Diferentes proporções do ligante foram adicionadas a uma solução de fosfato a 10 mM obtendo-se proporções molares de fosfato para ferro de 1:1, 1:3 e 1:10. A ligação do fosfato ocorreu durante 120 minutos a 37°C.

[0033]Figura 14. Ligação do fosfato in vitro de FeOH Ad100 recuperado usando diferentes métodos de produção. A solução constou de fosfato 10 mM e a proporção do ligante usado foi de 214 mg em um volume total de 80 ml. O ligante foi primeiramente exposto ao menor pH durante 60 minutos e a seguir ao maior pH, du- rante 60 minutos, tudo em sequência. (ND = não determinado).

Descrição Detalhada O íon metálico (M)

[0034]A produção e caracterização dos materiais iônicos polioxo-hidróxi me- tálicos modificados com ligante sólido é apresentada no pedido PCT/GB2008/000408 (WO 2008/096130) precedente depositado em 6 de fevereiro de 2008. Esses materiais, incluindo os que compreendem ferro férrico (Fe+++), usa- dos para formar materiais de ligação ao fosfato aqui apresentados, podem ser re- presentados pela formula (MxLy(OH)n), onde M representa um ou mais íons metáli- cos. Normalmente, o íon metálico estará originalmente presente na forma de um sal que, na preparação dos materiais pode ser dissolvido sendo a seguir induzido para formar complexos conjugados polioxo-hidróxi com o ligante (L). Em algumas moda- lidades, os íons metálicos compreendem substancialmente ferro férrico (Fe+++), em oposição a uma combinação de íons metálicos presente ou os íons metálicos inclu- indo ferro em outros estados de oxidação tal como Fe++. De preferência, algum li- gante usado está integrado na fase sólida através de ligação M-L formal, ou seja, nem todo o ligante (L) é simplesmente encerrado ou adsorvido no material volumo- so. A ligação do íon metálico nos materiais pode ser determinada usando-se técni- cas analíticas físicas tais com espectroscopia de infravermelho onde os espectros terão picos característicos de ligações entre o íon metálico e o ligante (L), bem como picos característicos de outras ligações presentes no material, tais com M-O, O-H e ligações nas espécies ligantes (L). Os ligantes de fosfato aqui discutidos usam ferro férrico (Fe+++ ) para obter composições que sejam biologicamente compatíveis sob as condições para as quais os materiais são usados, por exemplo, com finalidade de melhorar alguns inconvenientes da técnica precedente das composições de ligação ao fosfato que tendem a ser sistemicamente tóxicas ou terem propriedades de liga- ção que não são específicas para o fosfato.

[0035]À guisa de referência, sabe-se da técnica que, os óxidos de ferro, hi- dróxidos e oxo-hidróxidos são compostos de Fe juntamente com O e/ou OH e são referidos coletivamente nesta patente e conhecidos na técnica como oxo-hidróxidos de ferro. Oxo-hidróxidos de ferro diferentes possuem diferentes estruturas e compo- sições elementares que, por sua vez, determinam suas propriedades físico-químicas (veja Cornell & Schwertmann, The Iron Oxides Structure, Properties, Reactions, Oc- currence and Uses. 2nd ed. 1996, VCH Publishers, N. Y.). Por exemplo, Acagenei- ta (β- ou β-oxo-hidr0xido de ferro) contém cloreto ou fluoreto em sua estrutura intrín- seca formando cristais fusiformes ou em forma de bastão. Maguemita (y- ou oxido de ferro gama) contém sítios deficiente de cátion demonstrando tipicamente, propri- edades ferromagnéticas. Este material tende a produzir cristais cúbicos. O hidreto férrico é um outro exemplo de um material oxo-hidróxido de ferro demonstrando um nível inferior de estrutura diferente de acageneita e maguemita produzindo cristais esféricos. Os experimentos aqui apresentados demonstram que os ligantes de fos- fato aqui apresentados, tais como FeOH Ad100, tem preferivelmente, uma estrutura similar ao hidreto férrico e, preferivelmente, uma estrutura consistente com o hidreto férrico de 2 linhas. À guisa de exemplo, o perito na técnica pode avaliar se um ma- terial possui uma estrutura hidreto férrico de 2 linhas usando uma técnica de difra- ção, preferivelmente, usando difração eletrônica, uma técnica em que os elétrons que bombardeiam uma amostra em um microscópio eletrônico são espalhados num modo que, reflete a ordem interna da partícula primária do material, produzindo um espectro, similar ao hidreto férrico de duas linhas em oposição a outras formas do oxo-hidróxido de ferro. Alternativamente ou em adição, o tamanho e morfologia das partículas dos aglutinantes de fosfato da presente invenção, quando visualizadas com microscopia eletrônica, é semelhante ao do hidreto férrico de linha dupla. Con- tudo, deve-se observar que, a partir das análises eletrônicas do tamanho, morfologia e ordenação atômica da partícula primária possa parecer similar ao do hidreto férrico de linha dupla o material não é hidreto férrico de linha dupla, mas uma forma modifi- cada de ligante deste. Isto fica evidente, primeiramente, a partir dos testes de liga- ção do fosfato in vitro onde os materiais aqui reivindicados mostram coerente e sig- nificativamente, uma intensificação de capacidade de ligação ao fosfato em relação ao hidreto férrico de linha dupla não modificado. Em seguindo lugar, as análises de dissolução mostram que, a um pH acido, tipicamente, a pH 1,2 ou abaixo deste, os materiais da presente invenção têm uma rápida dissolução, um parâmetro físico- químico que não é observado com o hidreto férrico de linha dupla.

[0036]Similarmente, prefere-se que, os materiais da presente invenção te- nham uma capacidade de ligação ao fosfato significantemente maior do que o hidre- to férrico de linha dupla a uma faixa de pHs que podem ser experienciados após uma refeição, no trato gastrintestinal, por exemplo, de pH 3 a 7. Um teste exemplar para determinar a ligação ao fosfato está descrita no exemplo 2,.1 em que as massa iguais de hidreto férrico (por exemplo, 53,6 mg) ou de fato qualquer outro ligante usado como uma comparação, e um ligante de fosfato da presente invenção foram submetidos a ensaio para determinar a percentagem de fosfato que eles são capa- zes de ligar sob condições fisiológicas. Em geral, a massa do material usado no en- saio pode ficar entre 10 mg e 80 mg, inclusive, em um ensaio de 20 mL. Esses re- sultados mostram que, o hidreto férrico liga cerca de 30% do fosfato de uma solução de fosfato a 10 mM. Em contraste, prefere-se que os aglutinantes de fosfato da pre- sente invenção liguem pelo menos 50% do fosfato, mais preferivelmente pelo menos 60%, mais preferivelmente pelo menos 70% e mais preferivelmente 80% a 85% ou mais do fosfato, ilustrando as melhoras significativas das propriedades dos ligantes de fosfato da presente invenção quando comparado com hidreto férrico não modifi- cado.

[0037]A análise por infravermelho mostra que, diferente de hidreto férrico de linha dupla

[0038] O material aqui reivindicado mostra uma ligação coerente com a pre- sença do ligante ácido, ou seja, adipato neste exemplo particular.

[0039]Resumidamente, a estrutura dos materiais de ligação ao fosfato da presente invenção, tem como base, preferivelmente, hidreto férrico de linha dupla, porém que foi quimicamente modificada de um modo tal a possuir propriedades sig- nificantemente diferentes e novas. Portanto, os materiais da presente invenção po- dem ser descritos como estruturas que são coerentes com o hidreto férrico de 2 li- nhas, conforme determinado usando-se imageamento TEM e/ou difração de elétrons (veja os exemplos).

[0040]Além disso, à guisa de comparação com as composições de ferro fér- rico aqui reveladas, a presença da ligação formal é um aspecto que auxilia na distin- ção dos materiais da presente invenção de outros produtos tais como "polimaltose de ferro" (Maltofer) em que β-oxo-hidr0xido de ferro cristalino particulado (acagenei- ta) é circundado por um envoltório de açúcar formado de maltose e assim, simples- mente, se trata de uma mistura de oxo-hidróxido de ferro e açúcar a nível nanomé- trico (Heinrich (1975); Geisser and Muller (1987); Nielsen et al, (1994; Patente US n° 3.076.798); US20060205691). Além disso, os materiais da presente invenção são espécies polioxo-hidróxi metálicas modificados por incorporação de ligante não es- tequiométrico e portanto, não deveriam ser confundidos com os numerosos comple- xos metal-ligante que estão bem descritos na técnica (por exemplo, ver WO 2003/092674, WO 2006/037449). Embora, em geral solúvel esses complexos po- dem ser precipitados da solução no ponto de supersaturação, por exemplo, trimaltol férrico, Harvey et al., (1998). WO 2003/097627/ citrato férrico, WO 2004/07444 e tartarato férrico, Bpbteçslu e Kprdam (1947) e, em algumas ocasiões, podem até mesmo envolver ligação estequiométrica dos grupos hidroxila (por exemplo, hidróxi- do sacarídeo férrico Patente US. n° 3.821.192. O uso dos grupos hidroxila para equilibrar a carga e a geometria dos complexos metal-ligante está, naturalmente, bem descrito na técnica (por exemplo, ferro-hidróxi-malato, WO 2004/050031) e não relacionado com os materiais iônicos polioxo-hidróxi metálicos modificados com li- gante sólido aqui descritos.

[0041]Similarmente, WO 2008/071747 descreve um adsorvente para gama- oxido-hidróxido de ferro contendo fosfato (maguemita) estabilizado por carboidratos insolúveis e solúveis. A produção do material aqui descrito, requer a presença de um carboidrato insolúvel, tal como amido, que, apenas age como um suporte físico para o material e não interage, de modo significativo com o oxo-hidróxido de ferro. A produção do material descrito pode ainda incluir uma adição opcional de um carboi- drato solúvel como sacarose, nas etapas finais da produção. A única finalidade da adição do carboidrato solúvel aqui descrito é prevenir mudanças de fase devido ao envelhecimento do material. Em contraste, as composições de ferro férrico da pre- sente invenção, têm de preferência, estrutura similar a hidreto férrico de linha dupla e não empregam um carboidrato insolúvel como um material de suporte e/ou não modificam as propriedades do material de partida usando um carboidrato solúvel.

[0042]Sem modificação, as partículas primárias dos materiais usados aqui possuem núcleos de oxido metálico e superfícies de hidróxido metálico e dentro de diferentes disciplinas podem ser referidos como óxidos metálicos ou hidróxidos me- tálicos. O emprego do termo "oxo-hidróxi" ou "oxo-hidróxido" destina-se a reconhe- cer esses fatos, sem qualquer referência a proporções de grupos oxo ou hidróxi. Óxido-hidróxi poderia, portanto, ser igualmente empregado. Conforme aqui descrito, os materiais da presente invenção são alterados ao nível da partícula primária do oxo-hidróxido metálico com pelo menos algum ligante L sendo introduzido na estru- tura da partícula primária, ou seja, levando a dopagem ou contaminação da partícula primária pelo ligante L. Isto pode estar em contraste com a formação das nano- misturas dos oxo-hidróxidos metálicos e uma molécula orgânica, tal como complexos sacarídicos de ferro, em que a estrutura das partículas primarias não é, portanto, alterada.

[0043]As partículas primárias dos materiais iônicos polioxo-hidróxi metálicos modificados com ligante aqui descritos são produzidos por um processo referido como precipitação. O emprego do termo precipitação, refere-se, o mais das vezes, à formação de agregados de materiais que se separam da solução por sedimentação ou centrifugação. Aqui, o termo "precipitação" pretende descrever a formação de todo o material de fase sólida, incluindo os agregados conforme descrito supra e os materiais sólidos, que não se agregam, porém permanecem como frações não solú- veis em suspensão, estejam ou não na forma de particulado ou nanoparticulado (co- loidal ou sub-coloidal). Esses últimos materiais sólidos podem ainda ser referidos como sólidos particulados aquosos.

[0044]Na presente invenção, faz-se referência aos oxo-hidróxidos metálicos modificados com estruturas poliméricas que, em geral formam-se acima do pH de precipitação crítico. Conforme aqui empregado, não se deve considerar isto como indicativo de que as estruturas dos materiais são poliméricas no sentido estrito de terem uma unidade monomérica de repetição regular, porque como foi descrito, a incorporação do ligante, é, exceto por coincidência, não estequiométrica. As espé- cies ligantes são introduzidas à estrutura de fase sólida substituindo-se por grupos oxo ou hidróxi levando a uma mudança na ordem de fase sólida. Em alguns casos, por exemplo, a produção dos materiais de ferro férrico aqui exemplificados, as espé- cies ligantes L podem ser introduzidas à estrutura de fase sólida por substituição dos grupos oxo ou hidróxi por moléculas de ligante, em um modo que, diminui a ordem global no material de fase sólida. Embora isto ainda produza materiais iônicos polio- xo-hidróxi metálicos modificados com ligante sólido, que na forma bruta tem uma ou mais propriedades fisico-químicas reprodutíveis, os materiais têm uma natureza mais amorfa, comparado, por exemplo, com a estrutura do correspondente oxo- hidróxido metálico. A presença de uma estrutura mais desordenada ou amorfa pode ser prontamente determinada por uma pessoa habilitada, usando-se técnicas co- nhecidas na técnica. Uma técnica exemplar é Microscopia Eletrônica de Transmis- são (TEM). A microscopia eletrônica de transmissão de alta resolução permite que o padrão cristalino do material seja visualmente avaliado. Ele pode indicar o tamanho e a estrutura da partícula primária (tal como espaçamento-d) dar algumas informa- ções acerca da distribuição entre o material amorfo e cristalino, e mostrar que, o ma- terial possui uma estrutura coerente com uma estrutura semelhante ao hidreto férri- co de linha dupla. Usando esta técnica, fica evidente que, a química descrita acima aumenta a fase amorfa dos materiais aqui descritos comparado com os correspon- dentes materiais, sem o ligante incorporado. Isto pode ser especialmente evidente pelo uso de microscopia eletrônica de transmissão por varredura com aberração cor- rigida em campo escuro anular de alto ângulo, devido ao elevado contraste conse- guido enquanto se mantém a resolução, permitindo assim, que a superfície, bem como o volume das partículas primárias do material sejam visualizados.

[0045]A propriedades físico-químicas reprodutível ou característica dos ma- teriais da presente invenção será dependente da aplicação para a qual se destina o material. Exemplos de propriedades que podem ser utilmente moduladas usando a presente invenção incluem: dissolução (velocidade, dependência do pH e depen- dência do pM), características de desagregação, adsorção e absorção, reatividade- inércia, ponto de fusão, resistência à temperatura, tamanho de partícula, magnetis- mo, propriedades elétricas, densidade, propriedades de absorção/reflexão da luz, dureza-maciez, propriedades de cor e encapsulação. Exemplos de propriedades que são particularmente relevantes ao campo dos suplementos, fortificantes e tera- pêuticos minerais são as propriedades fisico-químicas selecionadas de um ou mais de um perfil de dissolução e perfil de adsorção, ou um coeficiente elementar repro- dutível. Neste contexto, uma propriedade ou característica pode ser reprodutível ca- so réplicas de experimentos sejam reprodutíveis sem um desvio padrão de preferi- velmente + 10%, e mais preferivelmente, + 5%, até mais preferivelmente dentro de um limite de + 2%. Na presente invenção, os materiais de ligação ao fosfato têm preferivelmente, propriedades de ligação ao fosfato reprodutíveis, e/ou perfil de dis- solução. Além do teste de ligação ao fosfato fisiológico acima exposto e exemplifi- cado no parágrafo 2.1, as propriedades adicionais dos materiais da presente inven- ção tais com afinidade ou capacidade de ligação ao fosfato, ou os perfis de dissolu- ção, podem ainda ser determinados usando técnicas aqui reveladas, ver por exem- plo, parágrafos 2.2 e 3. Nas modalidades preferidas a capacidade (K2) dos agluti- nantes de fosfato da presente invenção, é de pelo menos 1,5 mmol P/g de aglutinan- te, mais preferivelmente pelo menos 2,0 mmol P/g de aglutinante, e mais preferivel- mente pelo menos 2,5 mmol P/g de aglutinante.

[0046]O perfil de dissolução dos materiais iônicos polioxo-hidróxi metálicos modificados com ligante sólido pode ser representado por diferentes estágios do processo, a saber, desagregação e dissolução. O termo dissolução é empregado para descrever a passagem de uma substância da fase sólida para a solúvel. Mais especificamente, a desagregação destina-se a descrever a passagem dos materiais de uma fase agregada sólida para uma fase aquosa que, é a soma da fase solúvel e a fase particulada aquosa, (ou seja, solução mais fases em suspensão). Portanto, o termo dissolução em oposição à desagregação, representa de forma específica, a passagem de qualquer fase sólida (agregada ou aquosa) para a fase solúvel.

O Ligante (L)

[0047]Na fase sólida as espécies iônicas polioxo-hidróxi metálicas modifica- da com ligante de fase sólida representadas pela fórmula (MxLy(OH)n), L representa um ou mais ligante ou ânions, como inicialmente em sua forma protonada ou de me- tal alcalino, que podem ser incorporados ao material iônico polioxo-hidróxi metálico modificado com ligante de fase sólida. Nos materiais descritos aqui, pelo menos um dos ligante é um ligante de ácido carboxílico, ou uma sua forma ionizada, (ou seja, um ligante carboxilato), tal como ácido adípico ou adipato. Preferivelmente, o ligante é um ligante ácido dicarboxílico, podendo ser representado pela fórmula HOOC-R1- COOH (ou uma sua forma ionizada), onde R1 é um C1-10 alquila opcionalmente subs- tituído, C1-19 alquenila ou C1-10 alquinila. Em geral, prefere-se o uso de ligantes, em que R1 é um grupo C1-10 alquila, e mais preferivelmente é um grupo C2-6 alquila. Substituintes opcionais preferidos do grupo R1 incluem um ou mais grupos hidroxila, por exemplo, como se apresentam no ácido málico. Em modalidades preferidas, o grupo Ri e' um grupo alquila de cadeia linear. Um grupo mais preferido de ligantes ácido carboxílico inclui ácido adípico ou adipato, ácido glutárico (ou glutarato), ácido pimélico (ou pimelato), ácido succínico (ou succinato), e ácido málico (ou malato). Esteja o ligante de ácido carboxílico presente como o ácido ou é parcial ou comple- tamente ionizado estando presente na forma de um ânion carboxilato dependerá de uma faixa de fatores tais como o pH ao qual o material é produzido e/ou recuperado, do uso de tratamento pós-produção ou etapas de formulação e de como o ligante torna-se incorporado ao material iônico polioxo-hidróxi metálico. Em algumas moda- lidades, pelo menos uma proporção do ligante estará presente, na forma de carboxi- lato como o material é tipicamente recuperado a um pH >4 e devido à interação en- tre o ligante e o íon ferro positivamente carregado seria em muito intensificada pela presença do íon carboxilato negativamente carregado, Para evitar dúvidas, o uso dos ligante de ácido carboxílico de acordo com a presente invenção abrange todas essas possibilidades, ou seja, o ligante presente como um ácido carboxílico, na for- ma não ionizada, em um forma parcialmente ionizada, (por exemplo, caso o ligante seja um ácido dicarboxílico) ou completamente ionizado como um íon carboxilato, e as misturas destes.

[0048]Tipicamente, os ligantes são incorporados aos materiais iônicos polio- xo-hidróxi metálicos de fase sólida para auxiliar na modificação de uma propriedade fisico-química do material sólido, por exemplo, se comparado com uma espécie iôni- ca polioxo-hidroxilada metálica, em que os ligantes estão ausentes. Em algumas modalidades da presente invenção, os ligantes L podem também ter alguma capaci- dade de tamponamento. Exemplos de ligantes que podem ser empregados na pre- sente invenção incluem, sem limitação a: ácidos carboxílicos tais como ácido adípi- co, ácido glutárico, ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido aspártico, ácido pimélico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido láctico, ou ácido benzóico, aditi- vos alimentares como maltol, maltol etila, ou vanilina; "anions clássicos" com propri- edades de ligante como bicarbonato, sulfato e fosfato; ligantes minerais como silica- to, borato, molibdato e selenato, aminoácidos como triptofano, glutamina, prolina, valina ou histidina; e ligantes a base de nutriente, como folato, ascorbato, piridoxina, ou niacina ou ainda nicotinamida. Tipicamente, os ligantes podem ser bem reco- nhecidos na técnica com dotados de alta afinidade para um determinado íon metáli- co em solução ou por terem apenas uma baixa afinidade ou não serem reconheci- dos, tipicamente, como um ligante para um dado íon metálico de todo. Contudo, descobriu-se que, nos materiais iônicos polioxo-hidróxi metálicos, os ligantes podem ter um papel, apesar de uma falta evidente de atividade na solução. Tipicamente, dois ligantes de diferentes afinidades para o íon metálico são usados na produção desses materiais, embora um, dois, três, quatro u mais ligantes possam ser úteis em algumas aplicações.

[0049]Para diversas aplicações, os ligantes precisam ser biologicamente compatíveis sob as condições usadas e geralmente têm um ou mais átomos com um par de elétrons solitário no ponto de reação. Os ligantes incluem ânions, ligantes fracos e ligantes fortes. Os ligantes podem ter alguma capacidade de tamponamen- to intrínseco durante a reação. Sem desejar estar ligado a uma explicação particu- lar, os inventores acreditam que os ligantes tenham dois modos de interação: (a) substituição dos grupos oxo ou hidróxi e, portanto, incorporação com um caráter acentuadamente covalente dentro do material e (b) adsorção não específica (forma- ção de par iônico). Esses dois modos referem-se provavelmente às diferentes afini- dades metal-ligante (ou seja, ligantes fortes para o primeiro e ligantes fracos / ânions para este último). Há alguma evidência no trabalho atual de que os dois tipos de ligante são sinérgicos nas características de dissolução moduladoras dos materiais, e, talvez, na determinação de outras características do material. Neste caso, dois tipos de ligante são usados e pelo menos um (tipo a)) seja demonstrado como de ligação ao metal dentro do material. A eficácia do ligante, provavelmente, e especi- almente para ligantes do tipo (b), pode ser afetada por outros componentes do sis- tema, particularmente, eletrólitos.

[0050]A proporção dos íons metálicos para os ligantes (L) também é um pa- râmetro do material de ferro metálico polioxo-hidróxi metálico modificado com ligante de fase sólida que pode variar de acordo com os métodos aqui revelados, para vari- ar as propriedades dos materiais. Em geral, as proporções úteis de M:L ficarão en- tre 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 e 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 ou 1:10. Produção e processamento dos aglutinantes de fosfato

[0051]Em geral, os aglutinantes de fosfato da ri podem ser produzidos por um processo compreendendo: a) misturar a solução compreendendo Fe+++ e um ligante de ácido carboxílico e, opcionalmente qualquer outros ligantes ou outros componentes, em um meio de reação a um primeiro pH (A) no qual os componentes sejam solúveis; b) aliterar o pH(A) para um segundo pH(B) ocasionando a formação de um precipitado sólido ou um colóide do material iônico polioxo-hidróxi metálico modifica- do com ligante; c) separar, e, opcionalmente, secar e/ou formular o material iônico polioxo- hidróxi metálico modificado com ligante sólido na etapa (b).

[0052]Exemplos de condições que podem ser empregadas incluem as se- guintes: usar um primeiro pH(A) que é menor do que 2,0 e o segundo pH(B) que fica entre 3,0 e 12,0, preferivelmente, entre 3,5 e 8,0, e mais preferivelmente entre 4,0 e 6,0, realizando a reação a temperatura ambiente (20-25°C). Em geral, prefere-se que, na etapa (a), a solução contenha 20 a 100 mM de Fe+++, e 50 a 250 mM de um ligante de ácido carboxílico adequado, e mais preferivelmente cerca de 40 mM Fe+++ e cerca de 100 mM do ligante. Um ligante preferido é ácido adípico.

[0053]A separação de um material candidato pode então seguir-se por uma ou mais etapas nas quais o material é caracterizado ou testado. À guisa de exem- plo, o teste do material de ligação ao fosfato pode ser feito in vitro ou in vivo a fim de determinar uma ou mais propriedades do material, notavelmente seu perfil de disso- lução e/ou uma ou mais propriedades de ligação ao fosfato. Alternativamente, ou adicionalmente, o processo pode compreender análise química, por exemplo, por meio de um processo de titulação, ou fisicamente, por exemplo, por meio de um pro- cesso de micronização, alterar o tamanho da partícula final da composição de ferro férrico e/ou submeter o ligante de fosfato de ferro férrico a uma ou mais etapas de processo adicionais de modo a produzir-se uma composição final, por exemplo, para administração a um indivíduo. Os exemplos de etapas adicionais incluem, sem limi- tação, a lavagem, centrifugação, filtração, secagem por pulverização, liofilização, secagem a vácuo, secagem ao forno, diálise, trituração, granulação, encapsulação, formação de comprimido, misturação, compressão, dimensionamento nanométrico e dimensionamento micrométrico.

[0054]Em algumas modalidades, as etapas adicionais podem ser realizadas entre a produção inicial do material e qualquer etapa subsequente em que este é formulado como um medicamento. Essas etapas de modificação após produção adicionais, podem incluir a etapa de lavagem do material, por exemplo, com água ou uma solução contendo um outro ligante como nicotinamida, que os inventores des- cobririam remover as impurezas ou substituir um ligante incorporado com o ligante adicional, aumentando assim, o teor de Fe+++ do material e sua capacidade de liga- ção ao fosfato e/ou proporcionar o material com uma ou mais propriedades adicio- nais devido à presença do ligante adicional. O efeito disto demonstra-se nos exem- plos sendo descrito mais adiante no próximo parágrafo.

Grupos hidróxi e oxo

[0055]A presente invenção pode empregar qualquer modo de formação de íons hidróxido a concentrações que propiciem grupos superficiais hidróxi e oxo liga- dos na formação desses materiais polioxo-hidróxi. Os exemplos incluem, sem limi- tação, soluções alcalinas como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e bicarbo- nato de sódio, que seriam adicionados para aumentar [OH] numa mistura ML, ou soluções acidas como ácidos minerais ou ácidos orgânicos que seriam adicionados para diminuir [OH] em uma mistura ML.

[0056]As condições empregadas na produção das composições de ligação ao fosfato da presente invenção podem ser dimensionadas para controlar a natureza fisico-química do precipitado, ou de outro modo, auxiliar em sua coleta, recuperação por formulação, com um ou mais excipientes. Isto pode envolver uma inibição pro- positada de aglomeração, ou as etapas de secagem ou titulação, para influenciar nas propriedades do material. Contudo, estas são variáveis genéricas para qualquer sistema semelhante para a extração sólida de uma fase em solução. Após separa- ção do material precipitado, ele pode ser opcionalmente seco, antes do uso ou outra formulação. O produto seco pode, contudo, reter alguma água e estar na forma de uma fase sólida hidratada do material iônico polioxo-hidróxi metálico modificado com ligante. Será evidente aos versados na técnica que, em quaisquer dos estágios aqui descritos, par a recuperação da fase sólida, os excipientes podem ser adicionados para misturarem-se com o material iônico polioxo-hidróxi metálico modificado com ligante, porém não a modificar a partícula primária sendo empregados com visão a otimizar a formulação para a função destinada do material. Exemplos disso, podem ser, sem limitação, glicolipídios, fosfolipídios, por exemplo, fosfatidil colina, açucares e polissacarídeos, álcoois de açúcar (por exemplo, glicerol), polímeros (por exemplo, polietileno glicol (PEG) e ácido taurocólico.

[0057]Em outras modalidades, ligantes adicionais podem ser incluídos na reação para produção dos materiais iônicos polioxo-hidróxi metálicos modificados com ligante de modo que esses ligantes tornem-se incorporados ao material. Exemplos de ligantes que podem ser incluídos neste modo, incluem inibidores da absorção de fosfato e/ou uma substância capaz de prover propriedades terapêuticas ou fisiológicas adicionais, como a proteção da mucosa intestinal, por exemplo, para melhorar os efeitos colaterais gástricos potenciais que ocorrem na administração a um indivíduo, do material de ligação ao fosfato. Alternativamente, ou adicionalmen- te, um inibidor da absorção de fosfato e/ou uma substância capaz de melhorar os efeitos colaterais gástricos pode ser formulada numa composição com o material iônico polioxo-hidróxi metálico modificado com ligante, ou seja, misturado com o ma- terial conforme descrito na seção seguinte.

[0058]À guisa de ilustração, os inibidores da absorção do fosfato são do co- nhecimento da técnica e incluem nicotinamida, niacina ou os inibidores descritos na US 2004/0019113, US 2004/001920 e WO 2004/085448. São exemplos de substân- cias capazes de melhorar os efeitos colaterais gástricos: retinol e/ou riboflavina, ver Ma et al., J. Nutr. Sci., 138(10):1946-50, 2008.

Formulações e Empregos

[0059]Os materiais de fase sólida da presente invenção podem ser formula- dos para emprego como materiais de ligação ao fosfato e podem ser usados para tratar a hiperfosfatemia, in vitro e/ou in vivo. Portanto, as composições da presente invenção podem compreender, além de um ou mais dos materiais de fase sólida da invenção, um excipiente farmaceuticamente aceitável, veículo, tampão, estabilizante ou outros materiais conhecidos dos versados na técnica. Esses materiais não de- vem ser tóxicos, e não devem interferir significativamente com a eficácia dos materi- ais de fase sólida para a aplicação desejada.

[0060]A natureza exata do veículo ou de outro componente pode esta relaci- onada com o modo ou via de administração da composição. Essas composições podem ser distribuídas em uma faixa de vias de distribuição, incluindo, sem limitação a: distribuição gastrintestinal, especialmente oral e nasogástrica, distribuição paren- teral, incluindo injeção, ou por implante em locais específicos, incluindo próteses que podem ser usadas para esta finalidade ou, principalmente para uma oura finalidade, porém tendo este benefício. AS composições aqui descritas também podem ser empregadas para remover o fosfato de alimentos antes do consumo ou para remo- ver seletivamente o fosfato de fluidos de diálise, plasma e sangue total. Particular- mente, as composições podem ser usadas em fluidos de diálise para intensificar a remoção do fosfato durante os processos de hemodiálise. AS composições farma- cêuticas para administração oral podem estar na foram de comprimido, cápsula, pó, gel, forma líquida, borrifação ou um alimento adequado, Um comprimido pode incluir um veículo sólido como gelatina ou um adjuvante. As cápsulas podem ter proprieda- des especializadas como revestimento entérico. As composições farmacêuticas li- quidas em geral, incluem um veículo liquido como água, vaselina, óleos vegetais ou animais, óleo mineral ou óleo sintético. Soluções salina fisiológicas, dextrose ou ou- tra solução sacarídica ou glicóis como etileno glicol, propileno glicol, ou polietileno glicol pode ser incluídos. Onde quer que o material iônico polioxo-hidróxi férrico mo- dificado com ligante sólido da presente invenção necessite ser mantido na forma sólida, por exemplo, para controle da distribuição doe um componente do material, pode ser necessário selecionar componentes da formulação adequadamente, ou seja, onde for produzida uma formulação liquida do material. Onde quer que o mate- rial seja administrado com um alimento, os componentes da formulação serão esco- lhidos para compatibilidade com o material ligante de fosfato e proporcionar caracte- rísticas fisico-químicas e organolépticas adequadas.

[0061]Para administração por injeção intravenosa, cutânea, ou subcutânea, ou injeção no local da dor, o ingrediente ativo estará na forma de uma solução aquo- sa parenteralmente aceitável ou uma suspensão que seja isenta de pirogênio, tendo um pH adequado, isotonicidade e estabilidade. Os de prática relevante na técnica serão capazes de preparar soluções adequadas usando, por exemplo, veículos iso- tônicos como Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Ringer Lac- tato. Conservantes, estabilizantes, tampões, antioxidantes e/ou outros aditivos po- dem ser incluídos também, conforme necessário.

[0062]Os materiais e as composições empregadas de acordo com a presen- te invenção que serão dados a um indivíduo são de preferência, administrados em uma "quantidade profilaticamente eficaz" ou uma "quantidade terapeuticamente efi- caz (conforme o caso, embora a profilaxia possa ser considerada terapia), sendo isto suficiente para mostrar benefício no estado clínico do individuo. A proporção real administrada e velocidade e decurso de tempo da administração dependerá da natu- reza e gravidade do que está sendo tratado. À guisa de exemplo, os ligantes de fos- fato da presente invenção podem ser administrados em quantidades entre cerca de 1 e g/dia por paciente, mais preferivelmente entre cerca de 2 e 10 g/dia por paciente e mais preferivelmente, 3 a 7 g/dia por paciente. A prescrição do tratamento, por exemplo, decisão da forma de dosagem, e outros, está inserida na responsabilidade dos praticantes genéricos e outros doutores da medicinal e tipicamente levam em conta o distúrbio em tratamento, a condição do paciente, o local de fornecimento, o método de administração e outros fatores conhecidos dos técnicos praticantes. Exemplos das técnicas e protocolos mencionados supra podem ser encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20 th Edition, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins. Uma composição pode ser administrada sozinha ou em combinação com outros tratamentos, seja simultâneo ou em sequência, dependendo da condição em tratamento.

[0063]Os ligantes de fosfato aqui apresentados podem ser empregados para o tratamento da hiperfosfatemia. Esta condição surge, quase sempre da doença renal, especialmente em pacientes que passam por hemodiálise e/ou pacientes com doença renal crônica ou em estágio final. Como mencionado na parte introdutória, as terapias atuais para hiperfosfatemia sofrem de uma série de desvantagens, mais significantes, que as composições da técnica precedente possuem modos não es- pecíficos de ação não restritas ao fosfato ou causam efeitos colaterais ou possuem problemas de segurança a longo prazo.

[0064]As condições que podem ser tratadas com as composições da presen- te invenção incluem altos níveis de fósforo no plasma, hiperfosfatemia que surge de qualquer nível de insuficiência renal, falha renal aguda, falha renal crônica, e/ou do- ença renal em estágio final, incluindo condições que necessitam de hemodiálise. O direcionamento clínico dessas condições usando a presente invenção pode ajudar na melhora de complicações associadas com essas condições, como hipertiroisdis- mo secundário, calcificação de tecido mole, osteodistrofia, hipercalcemia, redução em hiperparatireoidismo, morbidade cardiovascular ou mortalidade, osteodistrofia renal e/ou calcifilaxia.

Materiais e Métodos Ensaio de ligação ao fosfato in vitro a) Ligação ao fosfato a concentração fisiológica

[0065]Uma solução contendo 10 mM de fosfato, uma concentração fisiologi- camente relevante, e 0,9% de NaCL foi ajustada a pH 3, pH5 e finalmente, pH 7. A massa de ligante foi mantida constante. A percentagem de ligação ao fosfato foi calculada de acordo com: Ligação ao fosfato = (1 = ([P]ti) / [P]ti) x 100

[0066]Em que [P]t0 é a concentração de fósforo na solução inicial e [P}ti é a concentração de fósforo no filtrado em diferentes pontos no tempo.

b) Isoterma de Langmuir

[0067]A Isoterma de Langmuir foi obtida usando a mesma metodologia de Autissier et al., (2007), excetuando soluções in vitro contendo 0,9% de NaCl para fazer com que o ensaio simule melhor as condições fisiológicas. Essas Isoterma de Langmuir foi gerada a pH 5 e as ocondições experimentais eram similares àquelas em "Phosphate binding at physiological concentration", com exceção da massa de ligantes variar de 13,4 a 80,4 mg.

Ensaio de digestão gastrintestinal in vitro

[0068]Uma proporção dos materiais iônicos polioxo-hidróxi férricos modifica- dos com ligante sólido ou oxo-hidróxido férrico não modificado equivalente a 60 mg de ferro elementar foi adicionada para uma solução gástrica sintética (estomacal) (50 mL de 2 g/ L NaCl, 0,15 M de HCl e 0,3 mg/ mL de pepsina de porco) sendo in- cubada a 37°C por 30 minutos com agitação radial. A seguir 5 mL da mistura gástri- ca resultante foi adicionada para 30 mL da solução duodenal sintética (contendo 10 g/L de pancreatina e 2 g /L de NaCl em tampão de bicarbonato a 50 mM, pH 9,5). O volume final foi de 35 mL e o pH final = 7,0. A mistura foi incubada a 37°C por 60 minutos com agitação radial. As alíquotas homogêneas (1 mL) foram coletadas em diferentes pontos no tempo durante o processo e centrifugadas a 13.000 rpm por 10 minutos para separar o agregado e as fases aquosas desagregadas. O sobrenadan- te foi analisado quanto ao teor de ferro por ICPOES. No final do experimento, a so- lução restante foi centrifugada a 4.500 rpm por 15 minutos e o sobrenadante anali- sado para o teor de Fe por ICPOES. A massa do material restante (ou seja, os pre- cipitados) foi registrada. Adicionou-se HNO3 concentrado para este precipitado úmi- do e a nova massa registrada. Os tubos foram deixados a temperatura ambiente até todos os precipitados se dissolverem coletando-se uma alíquota para análise ICPOES para determinar a quantidade de ferro que não desagregou / dissolveu. A quantidade de partida de ferro foi calculada do ferro no precipitado úmido mais o fer- ro no sobrenadante.

[0069]A fim de diferenciar entre ferro solúvel e ferro particulado aquoso no sobrenadante, em cada ponto de tempo, esta fração foi ainda ultrafiltrada (Vivaspin faixa de peso molecular 3.000 Da membrana de polietersulfona , Cat. VS0192, SAr- torius Stedium Biotech GmbH, Goettingen, Germany) e novamente analisa por ICPOES. Análise de Espectrometria de Emissão óptica de Plasma Acoplado Indutiva- mente (ICPOES)

[0070]Teores de ferro e de fósforo de soluções ou sólidos (incluindo sólidos úmidos) foram medidos usando um HY0200-2 ICPOES (Horiba Jobin Yvon Ltda. Stanmore, U.K). no comprimento de onda especifico do ferro de 259.940 nm, e no comprimento de onda do fósforo de 177.400 e/ou 214.914nm. As soluções foram diluídas em ácido nítrico entre 1% a 7,5% antes da análise enquanto os sólidos fo- ram digeridos com HNO3 concentrado. A percentagem de ferro na solução ou fase sólida foi determinada pela diferença entre o teor de ferro de partida e, ou o ferro na fase solúvel ou o ferro na fase sólida dependendo do ensaio.

Determinação do tamanho da partícula

[0071]A distribuição do tamanho das partículas microdimensionadas foi de- terminada usando-se um Mastersizer 2000 com uma unidade de dispersão HydroμP (Malvern Instruments Ltda, Malvern Reino Unido) e partículas nanodimensionadas foram determinadas com um Zetasizer Nano ZS (Malversn Instruments Ltda, Mal- vern, UK). As medições Mastersizer não exigiram pré-tratamento da amostra en- quanto a centrifugação foi necessária para remover partículas maiores antes das medições Zetasizer,

Análise por Infra-vermelho (IR)

[0072]Os espectros IR foram coletados usando-se um acessório Dura- samp1IR diamond ATR com um espectrômetro Nicolet Avatar 360 com uma faixa de comprimento de onda de 4000-650 cm-1 e resolução de 4 cm-1. A análise foi empre- endida pelo Institute for Materials Research, University of Leeds, UK. Teste de Pesquisa Humana para Avaliação da Ligação ao Fosfato de FeOH Ad100

[0073]Como parte de um teste para avaliar marcadores de dano oxidativo e estado antioxidante após suplementação de ferro oral, foi feito um teste para deter- minar se a ligação ao fosfato dietético (PO4) poderia ser observada para os agluti- nantes de fosfato da presente invenção (893 mg) quando oferecidos com uma refei- ção (contendo 781,5 mg de fósforo (P)). Em resumo 13 voluntários, cada qual rece- bendo um desjejum com alto teor de P por 3 ocasiões com, ou placebo ou o agluti- nante de fosfato ou sulfato ferroso - sendo estes oferecidos de modo aleatórios. Co- letou-se a urina antes da refeição (urina e, várias coletas) em 0 a 3 horas pós- refeição (com pouca ou nenhuma expectativa de fosfato urinário derivado da refei- ção) e a 3 - 8 horas pós-refeição (expectativa « 45%do fosfato absorvido que foi de- rivado da refeição para excreção.

Resultados 1. Produção do Ligante de fosfato

[0074]De modo geral, os ligantes de fosfato aqui descritos foram produzidos por neutralização total ou parcial de uma solução acida, tipicamente a pH <2,5, con- tendo pelo menos íon férrico solúvel e um ou mais ligantes. A seguir, formou-se um material oxo-hidróxido modificado com ligante logo que se conseguiu um pH ade- quado, tipicamente de pH >3,5, que poderia ser recuperado usando-se uma faixa de estratégias (por exemplo, centrifugação). Note-se que, a produção dos ligantes de fosfato descritos abaixo não incluem quaisquer modificações após produção, como por exemplo, lavagem. 1.1 FeOH Ad100

[0075]A um béquer de 500 mL contendo 400 mL de ddH2O, foi adicionado 4,5 g de KCl e 7,3 g de ácido adípico. A mistura foi agitada até todos os componen- tes dissolverem-se. A seguir 100 mL de uma solução de ferro férrico foi adicionada (200 mM de FeCl3.6H2), 1, 7 mL de HCl concentrado em 100 mL de ddH2O). A con- centração final do ferro na solução era de 40 mM e o KCl foi de 0,9% p/v. O pH da solução final para a qual se adicionou o ferro férrico ficou abaixo de <2 e normal- mente cerca de 1,5. Para esta mistura adicionou-se NaOH gota a gota (de uma so- lução 5M de NaOH preparada em ddH2O) com agitação constante até atingir pH 4,5 + 0,2 (ver a Figura 1). O processo foi realizado a temperatura ambiente (20 - 25°C) A solução foi a seguir centrifugada sendo o aglomerado seco ao ar em um forno a 45°C. O material seco foi triturado manualmente ou micronizado com um moinho de bolas. 1.2 FeOH Ad100 SiO2

[0076]O procedimento para produzir FeOH Ad100 SiO2 foi igual ao do FeOH Ad100, exceto que se usou uma solução de silicato de sódio (SiO2.NaOH) no lugar de NaOH para elevar o pH. Esta solução contem 27% de Si. 1.3 FeOH Glutárico100

[0077] O procedimento para se produzir FeOH Glutárico100 foi igual ao do FeoH Ad100, exceto que se usou 6,5 g de ácido glutárico no lugar de ácido adípico adicionando-se NaOH até o pH atingir 5,0 + 0,2. 1.3 FeOH pimélico

[0078]O procedimento para produzir FeOH Pimélico100 foi igual ao do FeoH Ad100, exceto que foi usado 8,0 g de ácido pimélico no lugar de ácido adípico adici- onando-se NaOH até o pH atingir 4,2 +0,2. 2. Ligação ao fosfato in vitro 2.1 Ligação ao P em concentração fisiológica

[0079]O hidreto férrico de oxido doe ferro é bem conhecido para ligação ao fosfato. Por exemplo, seguinte a incubação a pH 3 por 60 minutos e a seguir pH 5 por 60 minutos, 54 mg de hidreto férrico ligará cerca de 30% do fosfato de uma solu- ção de 20 mL a 10 mM de fosfato (Figura 2a). Em uma pequena escala isto pode imitar as condições fisiológicas no uso de aglutinantes de fosfato. Uma quantidade preferida de ligação é « 50% sob condições idênticas conforme visto para o ligante de fosfato comercial Renagel, cloridrato de polialilamina (Figura 2a/b). Uma quanti- dade mais preferida é 70-85% sob condições idênticas, como visto no agente de li- gação ao fosfato de alta afinidade carbonato de lantânio (Figura 2a/b). FeOHad100 e FeOHAd100 SiO2 consegue uma ligação ao fosfato de 80-85% de ligação sob es- sas condições (Figura 2a/b) ilustrando uma modificação benéfica significativa, em relação ao hidreto férrico apenas. Na Figura 2a e 2b, as barras brancas referem-se a experimentos realizados a pH 3 e as barras cinza pH 5 e as barras negras estão a pH 7 (Na figura 2b apenas), e em todos os casos, o ligante foi primeiro exposto ao menor pH por 60 minutos e a seguir ao maior pH durante 60 minutos, tudo em se- quência.

[0080]De modo interessante, quando as condições do teste foram alteradas de modo que a exposição do ligante fosse feita diretamente na solução a pH 5 por 1 hora, porem sem "pré-condicionamento" a pH 3 por 1 hora, a ligação ao fosfato caiu acentuadamente para o carbonato de lantânio de 70 - 85% (Figura 2) para ~ 30% (figura 3). Em contraste, a ligação ao fosfato por FeOHAd100 e FeOHAd100 SiO2 caiu apenas de 80 a 85% (Figura 2) para 65-75% (Figura 3), indicando ligação supe- rior pelo último ligante sob condições que podem existir fisiologicamente (por exem- plo, pH gástrico pós-refeição. No contexto de superioridade, vale observar que, o carbonato de lantânio pode ser tóxico e Renagel e' um aglutinante não específico. 2.2 Gráficos de Langmuir = Determinação da afinidade e capacidade.

[0081]Comparou-se também a capacidade de ligação ao fosfato de FeOh AD100, FeOH Ad100 SiO2, e lantânio usando Isoterma de Langmuir. A equação de Langmuir refere-se à adsorção de moléculas em uma superfície sólida para uma concentração e foi adaptada para determinar a afinidade e capacidade dos ligante de fosfato acima citados:

C = concentração do adsorbato não ligado em mM Cad/m = mmol do adsorbato ligado por g de ligante K1 = afinidade; K2 = capacidade

[0082]Não foi possível determinar esses valores para Renagel, porque sua baixa afinidade necessitou uma maior concentração de fosfato do que a concentra- ção fisiologicamente relevante (10 mM) que foi analisada neste experimento. Isoter- mas de Langmuir foram geradas a pH 5 e as condições experimentais foram seme- lhantes àquelas da Figura 2a/b., exceto que a massa de ligantes variou de 13,4 a 80,4 mg. Os resultados demonstram-se na Tabela abaixo demonstrando que, a afi- nidade é semelhante para os três compostos, porém a capacidade é inferior para o carbonato de lantânio.

3. Dissolução gastrintestinal in vitro

[0083]Embora a capacidade de ligação ao fosfato propicie um exemplo de como o hidreto férrico foi modificado aqui para alterar suas propriedades físico- químicas, um segundo exemplo refere-se ao perfil de dissolução a pH muito ácido. A pH 1,2 o ferro em FeOHAd100 e FeOH Ad100 SiO2 é rapidamente dissolvido en- quanto que o ferro de hidreto férrico não modificado é lentamente dissolvido. Para uma aplicação benéfica FeOHAd100 e FeOH Ad100 SiO2 serão ingeridos com ali- mentos e permanecerão como particulado muito tempo a pHs pós-refeição (pH>2,5). Contudo, esses dados de dissolução laboratoriais são mostrados à guisa de ilustra- ção dos agentes reivindicados que são acentuadamente diferentes do hidreto férrico (Figura 4). 4. Determinação do Tamanho da Partícula

[0084]A figura 5 mostra que, os agentes reivindicados no presente, têm um diâmetro de partícula agregado que mede 10 a 100 um com um diâmetro médio em torno de 40 um (a); com a secagem a faixa aumenta (b), especialmente para dimen- sões maiores (mediana a seguir > 100 um) porém podem ser restaurados com tritu- ração básica e,g (c) ou até mesmo ainda mais reduzido com micronização ou di- mensionamento nanométrico (não mostrado). 5. Caracterização química 5.1 Caracterização IR

[0085]Os espectros infra-vermelhos de FeOH Ad100 (Figura 6) e FEOH Ad100 SiO2 (Figura 7) foram obtidos e demonstraram a presença de duas bandas a 1583 - 1585 cm--1 e 1524 - 1527 cm-1. Estas estão ausentes em, ou hidreto férrico não modificado (Figura 8) ou ácido adípico (Figura 9) indicando a presença de algu- ma ligação entre o grupo carboxilato do ácido adípico (a 1684 cm-1) e um cátion, que pode incluir ferrro nos materiais de FeOH Ad100 e FEOH Ad100 SiO2. 5.2 TEM FeOH Ad100

[0086]A difração de elétrons conferiu 2 anéis difusos (espaçamentos planos a 2,5 e 1,5 Angstrons, respectivamente); estes são diagnósticos para a presença de uma estrutura similar ao hidreto férrico (Figura 10b) Todas as outras formas de oxido de ferro como Acageneita (oxo-hidróxido de ferro beta) ou maguemita (ou oxido de ferro y ou gama ) conferiram espaçamentos planos completamente diferentes (Ver Cornell & Schwertmann, The Iron Oxides Structure, Properties, Reactions, Occurren- ce and Uses, 2a. ed. 1996, VCH Publishers, NY.

[0087]A composição geral, mostra, por EDX a presença de baixos níveis de Na, Cl e X com significantes níveis de Fé, O e C (Figura 10c). A proporção de C é maior do que se possa atribuir ao filme de suporte de carbono, concluindo-se que, este carbono adicional é proveniente do ácido adípico. Imagens com alta ampliação indicam uma estrutura salpicada onde os pontos mais escuros de 2 a 3 nm indicam um tamanho de grão primário (Figura 10a). Esta estrutura ainda é coerente com o hidreto férrico de linha dupla (Janney et al, 2000), embora, em geral, seja mais de- sordenada do que o hidreto férrico de linha dupla não modificado. Assim, s materi- ais de ligação ao fosfato aqui descritos, são partículas aglomeradas com uma estru- tura semelhante ao hidreto férrico de um tamanho de cristalina primária de 2 a 3 nm contendo Fé, O e C, e baixos níveis de Cl, Na e K, sendo portanto, estruturas modi- ficada pelo ligante levando a alguma diferença acentuada, e com relação à ligação ao fosfato, propriedades benéficas comparado com apenas hidreto férrico. 6. Teste Humano Investigativo para Avaliação da Ligação ao Fosfato do FeOH Ad100

[0088] Como parte de um teste, marcadores avaliadores do dano oxidativo e estado antioxidante após suplementação com ferro oral, foi feito um teste para de- terminar se a ligação ao fosfato dietético (PO4) poderia ser observada para agluti- nantes de fosfato da presente invenção (893 mg) quando dados com uma refeição (contendo 781,5 mg de fósforo (P)). Este teste foi empregado para analisar a hipó- tese do caso da excreção do fosfato urinário poder ser maior em um período de pla- cebo do que no período do ligante de fosfato sendo isto analisado usando-se um teste T duplo posterior.

[0089]Primeiramente, seguinte à ingestão do desjejum apenas, (ou seja, somente com placebo) a excreção urinária do fósforo, corrigida para concentração de creatinina, foi usada para identificar o período em que houve um aumento na concentração de fosfato excretado. Isto se viu nas 3 a 8 horas pós-ingestão da re- feição como notificado (dados não mostrados). A seguir nas 3 a 8 horas do ponto de tempo, comparou-se a excreção do fósforo seguinte ao desjejum mais placebo, ver- sus desjejum mais tratamento com um ligante da presente invenção, e uma diferen- ça de 49,4 mg de fósforo foi observada na excreção (p = 0,01; Figura 11).

[0090]Para obter algum contexto em torno dessas figuras, os dados in vivo para a ligação do fósforo de um material da presente invenção foram comprados com a literatura conhecida. Os cálculos sugerem que, o ligante da presente inven- ção sob essas condições dietéticas liga-se a 514 mg de PO4 por g do ligante, uma vez que os dados urinários são extrapolados de 8 horas a 24 horas de excreção e o fósforo é convertido em fosfato. Esta extrapolação responde pelo fato de o fosfato restante absorvido ser excretado nas próximas 16 horas, pressupondo-se 70% de absorção de fosfato da refeição no intestino (Anderson, J.J.B, Watts M. L, Garmer. S.A., Calvo, M.S., e Klemmer, P.J. Phosphorus. In: Bowman, B., e Russell, R., ed. Present Knowledge in Nurition, 9a. ed. ILSI Press, 2006). Isto compara-se a valores in vivo conhecidos para o cloridrato de Sevelamer de 262 mg de fosfato por g de li- gante (Sherman Ra: Seminars in dialysis - vol. 20(1, 2007, 16-18).

[0091]Deve-se observar ainda que a refeição aqui empregada, é, proposita- damente, extremamente alta em P (para permitir a observação de um movimento no P urinário), porém, portanto, não representa ingestão de P típicas de uma simples refeição por pacientes renais. Assim, sob condições mais típicas, a percentagem do P ligado por um ligante de fosfato da presente invenção (ou de fato, quaisquer ligan- tes) será mais alta. 7. Outros experimentos comparativos com diferentes ligantes

[0092]Outros materiais de ligação ao fosfato da presente invenção que in- cluem uma faixa de diferentes ligantes ácido carboxílico (ácido pimélico e ácido glu- tárico) foram feitos e comparados com os materiais compreendendo outros tipos de ligante. Esses resultados estão resumidos nas Figuras 12 e 13 mostrando que, os ligantes ácido carboxílico intensificam a capacidade de ligação ao fosfato do material de partida, enquanto outros tipos de ligante não tiveram nenhum efeito na capacida- de de ligação ao fosfato de FeOH ou de outro modo a reduziram (ver FeOH-MOPS 50 e FeOH Bórico 50). 8. Modelagem da carga de pílula

[0093]Uma desvantagem principal dos tratamentos terapêuticos atuais para remoção do fosfato é a carga de pílulas nos pacientes, onde a necessidade de inge- rir grandes quantidades de pílulas, afeta, prejudicialmente com efeitos colaterais e a aquiescência por parte do paciente. Portanto, a carga de pílulas para alguns materi- ais exemplificados foi comparada com Renagel e Fosrenol usando-se um modelo matemático com base nos adicionados in vitro e condições gastrintestinais típicas, como pH, concentração média de fósforo da dieta sob condições clínicas e anions competentes, sendo os resultados mostrados na tabela abaixo. Tabela: Carga de pílulas para FeOH Ad100, Renagel e Fosrenol

avalores estimados de modelo com base em dados in vitro; b presumindo que a formulação adicione menos que 10% da massa como o é para Renagel; c da- dos da literatura; d A 3,1 g de pílula contém 750 mg de lantânio elementar (1,45 g de carbonato de lantânio), e valores estimados por extrapolação linear de material não 5 lavado com base no aumento de 15% da ligação ao fosfato que a lavagem produz, ver abaixo para método de produção. 9. Estratégias de pré-formulação: intensificação do teor de ferro

[0094]O FeOH Ad100 produzido e caracterizado conforme descrito supra foi testado para se determinar o efeito das etapas de processamento de pré- formulação, como lavagem. Nesses experimentos com cloreto de potássio, o meio de reação usado na produção dos materiais, foi removido do procedimento de sínte- se (FeOH Ad100 - Kcl) e uma etapa de lavagem do material precipitado foi adiciona- da (FeOH Ad100 - Kcl+lavagem). Ambas as etapas resultaram num aumento do teor de ferro nos materiais produzidos, ver os resultados na Tabela a seguir. Tabela: Teor do ferro de FeOH Ad100 recuperado usando-se vários métodos de produção

-KCl: sem KCl; + lavado: adição de uma etapa de lavagem. Excluindo o KCl da síntese e adicionando-se uma etapa de lavagem resultou também num aumento na capacidade de ligação ao fosfato como se vê da Figura 14.

[0095]Quando FeOH Ad100 -KCl e FeOH Ad100 -KCl + lavagem foram ana- lisados e sua ligação ao fosfato sob uma faixa de fosfato: os coeficientes de agluti- nação foram comparados, sendo os resultados coerentes com os mostrados na Fi- gura 14, confirmando-se o aumento na ligação ao fosfato, devido à etapa de lava- gem. 10. Substituição do Ligante

[0096]Foi feita uma operação em que o ácido adípico do FeOH Ad100 foi substituído por um ligante diferente. Isto consistiu na lavagem de FeOH Ad100 com uma solução de nicotinamida (FeOH Ad100 + lavagem com nicotinamida) ou adição de nicotinamida durante o processo de precipitação, após a formação de partículas primárias de FeOH Ad100 (produzindo FeOH Ad100 +aglomeração da nicotinamida em vez de FeOH Ad100 +algomeração de adipato). Ambas as estratégias resulta- ram numa redução do teor de ácido adípico (a seguir) e, embora houvesse uma re- dução na ligação ao fosfato, esses materiais podem ser úteis no tratamento da hi- perfosfatemia, combinando-se a ligação do fosfato com a liberação de nicotinamida, que se sabe reduzir a absorção ativa do fosfato no intestino. Tabela - Teor de ácido adípico do FeOH Ad100 recuperado usando-se vá- rios métodos de substituição do ligante. Todos os materiais produzidos na ausência de KCl

Referências:

[0097]Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes aqui mencio- nados ou depositados com este pedido de patente, inclusive as referências deposi- tadas como parte de uma Declaração de Revelação de Informação estão ora incor- poradas por referência em sua integralidade. US 6.903.235, US 6.174.442. WO 2007/088343. WO 2008/071747. Autissier V, Damment SJP, Henderson RA: Relative in vitro efficacy of the phosphate binders Lanthanum carbonate and sevelamer hydrochloride J. Pharm, Sci., 96: 2818-2827, 2007. Drits et al., Structural Model for Ferrihydrite. Clay Minerals, 28: 185-207, 1993. Janney et al., Tranamission electron microscopy of synthetic 2-- and 6-lina ferrihydrite, Clays and Clay Minerals, 48: 111-119, 2000. Mavrocordatos and Fortin, Quantitative characterization of biotic iron oxides by analytical electron microscopy, American Mineralogist, 87: 940-946, 2002. Pan et al., Electron beam damage studies of synthetic 6-line ferrihydrite and ferritin molecule cores within a human liver biopsy, Micron, 37: 403-411, 2006. Michel et al., the Structure of Ferrihydrite, a Nanocrystalline Mineral, Science 316:1726, 2007. Cornell & Schwertmann, The Iron Oxides Structure, Properties, Reactions, Occurrence and Uses, 2nd ed, 1996, VCH Publishers, New York.

Claims (19)

1. Composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento da hi- perfosfatemia em um paciente, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição de ferro férrico é um material iônico metálico de poli oxo-hidróxi modificado com li- gante sólido, representado pela fórmula (MxLy(OH)n), em que M representa um ou mais íons metálicos compreendendo íons Fe3+, L representa um ou mais ligantes compreendendo um ácido adípico ou uma forma ionizada do mesmo, e OH repre- senta grupos oxo ou hidróxi, e em que o material possui uma estrutura polimérica na qual os ligantes L são não estequiometricamente substituídos pelos grupos oxo ou hidróxi, de modo que parte do ligante se integre à fase sólida por ligação formal me- tal-ligante (M-L) e em que o material iônico metálico de poli oxo-hidróxi modificado com ligante sólido possui uma ou mais propriedades físico-químicas reprodutíveis.

2. Composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento da hi- perfosfatemia, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o ligante compreende um ligante de ácido carboxílico adicional.

3. Composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento da hi- perfosfatemia, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o ligante de ácido carboxílico adicional é ácido succínico, ácido málico, ácido glutári- co ou ácido pimélico, ou uma forma ionizada dos mesmos.

4. Composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento da hi- perfosfatemia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o material tem uma estrutura que é consistente com o hidreto férrico de 2 linhas.

5. Composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento da hi- perfosfatemia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que uma ou mais propriedades fisico-químicas re- produtíveis compreenderem um perfil de dissolução e/ou propriedades de ligação ao fosfato.

6. Composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento da hi- perfosfatemia, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que as propriedades de ligação ao fosfato compreendem especificidade para o fosfato, afinidade pelo fosfato e/ou capacidade de ligação ao fosfato.

7. Composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento da hi- perfosfatemia, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a capacidade de ligação ao fosfato de 53,6 mg do material é de pelo menos 50% do fosfato 10 mM em uma amostra a um pH entre 3 e 7, em um volume de 20 mL.

8. Composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento da hi- perfosfatemia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o material tem ligação M-L demonstrável con- forme determinado usando espectroscopia de infravermelho.

9. Composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento da hi- perfosfatemia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que M é íons Fe3+.

10. Composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento da hiperfosfatemia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o paciente com hiperfosfatemia tem doença renal, como doença renal crônica, doença renal terminal, hiperfosfatemia decorrente de qualquer nível de insuficiência renal ou insuficiência renal aguda.

11. Composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento da hiperfosfatemia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o paciente que possui hiperfosfatemia está passando por hemodiálise.

12. Composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento da hiperfosfatemia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o paciente com hiperfosfatemia tem altos níveis de fósforo no plasma.

13. Composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento da hiperfosfatemia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que é para o tratamento de uma complicação ou condição secundária do paciente que resulta de hiperfosfatemia, como hipertiroidis- mo secundário, calcificação do tecido mole, osteodistrofia, hipercalcemia, redução de hiperparatiroidismo, morbidade ou mortalidade cardiovascular, osteodistrofia re- nal e/ou calcifilaxia.

14. Composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento da hiperfosfatemia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é formulada para ser administra- da oralmente ou nasogastricamente.

15. Composição de ferro férrico para uso em um método de tratamento da hiperfosfatemia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o tratamento compreende a remoção do fosfato de fluidos de diálise, plasma e/ou sangue total.

16. Fluido de diálise CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um material de ligação ao fosfato, que é a composição de ferro férrico, conforme defini- da em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

17. Método ex vivo para remoção de fosfato de um meio, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende (a) o contato de um meio conten- do fosfato com uma composição de ferro férrico, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, sob condições nas quais o fosfato é capaz de ligar-se à composição de ferro férrico e (b) separar o fosfato ligado da composição.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o meio é uma solução ou suspensão.

19. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o método é para a remoção do fosfato dos alimentos antes do consumo.

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