JP5805532B2 - リン酸塩結合物質およびそれらの使用 - Google Patents
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- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
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Description
トロおよびインビボ用途のための物質からリン酸塩を除去するためのそれらの使用に関す
る。より詳細には、本発明は、リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ鉄物質であるリン酸
塩結合物質に関する。
酸塩恒常性が維持される。血清におけるリン酸塩濃度は、慢性腎不全の患者において劇的
に増大し、二次的な甲状腺機能亢進および軟組織石灰化を招き得る。この石灰化は、冠状
動脈のアテローム硬化症、および末期腎臓病(ESRD)の主たる死因である早発性心臓
病を招く。食餌性(dietary)リン酸塩の制限だけでは、通常、血液透析患者における高
リン酸塩血症を制御するのに不十分であり、腸吸収を低減するためにリン酸塩結合剤の経
口摂取が必要である。
れてきたが、それらの長期的安全性に関する懸念がある。アルミニウム系リン酸塩結合剤
の使用は、この元素を組織に蓄積させ、全身毒性をもたらし得る。大量のカルシウム系リ
ン酸塩結合剤の投与は、高カルシウム血症をもたらし、続いて組織石灰化を悪化させ得る
。
ミン)は、食餌性リン酸塩を結合するのに使用される陰イオン交換樹脂である。しかし、
この樹脂の結合作用は、リン酸塩に対して特異的でなく、ESRD患者における血清リン
酸塩を制御するために投与量を多くしなければならないため、患者コンプライアンスが低
下し得る。
る。しかし、組織におけるランタンの長期的蓄積および毒性に関する懸念がある。
性鉄化合物であるクエン酸鉄(ferric citrate)の使用が記載されている。しかし、可溶
性鉄化合物の長期的使用は、腸管内腔における遊離鉄の酸化還元活性による胃腸副作用を
招く可能性が高いため、後にコンプライアンスが低下し得る。
造を有する鉄マグネシウムヒドロキシ炭酸塩をもたらす、水酸化ナトリウムおよび炭酸ナ
トリウムの存在下での硫酸マグネシウム水溶液と硫酸鉄水溶液の反応から形成されたリン
酸塩結合剤が記載されている。このリン酸塩結合剤は、「アルファレン(Alpharen)」と
して知られるが、比較的少量のリン酸塩を結合し、さらには胃の中でMg2+を放出して
、高頻度の副作用を招くという欠点がある。
、米国特許第6,174,442号明細書には、炭水化物および/またはフミン酸によっ
て安定化された水酸化β鉄を使用したリン酸塩の吸着剤が記載されている。しかし、その
結合能力は、限界があり、製造方法は、大量の物質の調製に不適切である。国際公開第2
008/071747号パンフレットには、不溶性および可溶性炭水化物によって安定化
されたリン酸塩含有酸化−水酸化γ鉄の吸着剤が記載されている。しかし、それに記載さ
れている物質のリン酸塩結合活性は、非常に低いpHに限定されるため、リン酸塩結合剤
としてのその効果が制限される。
、1つまたは複数の欠点、最も一般的には、毒性もしくは蓄積、コスト、リン酸塩除去効
果、アシドーシスおよび/または患者不耐性がある。
なるリン酸塩結合剤を開発する継続的な必要性が存在する。
ン酸塩結合物質およびそれらを含む組成物に関する。本明細書に開示されている組成物は
、カルボン酸リガンドで修飾されたオキソ−水酸化第二鉄(ferric iron oxo-hydroxides
)、またはアジピン酸塩などのそのイオン化形に基づく。本出願に示される実施例におい
てこれらの物質を製造および試験し、それらがインビトロおよびインビボ試験でリン酸塩
を結合できることを実証する。
のための第二鉄組成物(ferric iron composition)であって、該第二鉄組成物は、式(
MxLy(OH)n)[Mは、Fe3+イオンを含む1つまたは複数の金属イオンを表し
、Lは、カルボン酸リガンドを含む1つまたは複数のリガンド、またはそのイオン化形を
表し、OHは、オキソまたはヒドロキシ基を表す]によって表される固体リガンド修飾ポ
リオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質であり、該物質は、リガンドLがオキソまたはヒド
ロキシ基に実質的にランダムに置換されているポリマー構造を有する第二鉄組成物を提供
する。固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質は、1つまたは複数の再
現可能な物理化学特性、例えば、溶解プロファイルおよび/またはリン酸塩結合特性、を
有することが好適である。以下にさらに説明するように、本発明の第二鉄物質は、好まし
くは、リガンド修飾フェリハイドライトと一致する構造を有する。また、本発明の第二鉄
物質は、赤外分光法などの物理的分析を使用して実証可能なM−L結合を有することが好
適である。
の本発明の第二鉄組成物の使用を提供する。
要とする患者に対して、本発明の第二鉄組成物の治療有効量を投与する工程を含む方法を
提供する。
(a)リン酸塩を含む媒体と、本発明の第二鉄組成物とを、リン酸塩が第二鉄組成物に結
合することが可能な条件下で接触させる工程と、(b)結合したリン酸塩を該組成物から
分離する工程とを含む方法を提供する。この方法をインビトロまたはインビボで使用する
ことができる。よって、本明細書に記載の物質は、この陰イオンを含む溶液または懸濁液
からリン酸塩を選択的に除去することが可能である。その除去は、例えば、本明細書に記
載の物質が、経口投与後に胃腸管の液体またはスラッジ様内容物からリン酸塩を除去する
ことが可能であるインビボで起こり得る。しかし、本発明の物質は、例えば、該物質が、
食物から消費前に(from food-stuffs prior to consumption)リン酸塩を除去すること
が可能であり、または透析液、血漿および/または全血からリン酸塩を選択的に除去する
ことが可能である他の用途に使用され得る。本発明のリン酸塩結合剤の1つの特定の用途
は、それらを、血液透析過程を通じての透析液からのリン酸塩の体外除去に使用できる透
析にある。この態様において、本発明は、本発明のリン酸塩結合物質を含む食物または透
析液などの組成物を提供する。
腎不全から生じる高リン酸塩血症、急性腎不全、慢性腎不全および/または末期腎臓病を
治療するための方法を提供する。本発明を使用するこれらの状態の臨床管理は、これらの
状態に伴う合併症、例えば、二次性甲状腺機能亢進症、軟組織石灰化、骨形成異常症、高
カルシウム血症、副甲状腺機能亢進 減退(hyperparathyroidism reduction)、心血管
疾患罹患または死亡(cardiovascular morbidity or mortality)、腎性骨形成異常およ
び/またはカルシフィラキシー(calciphylaxis)、を改善するのに役立つことができる
。
を結合することが可能であるかどうか、またはどの程度可能であるかを決定する工程とを
含む方法を提供する。例として、該方法は、
(a)Fe3+およびカルボン酸リガンド(例えばアジピン酸)を含む溶液と、任意のさ
らなるリガンドまたは他の成分とを、成分が可溶になる第1のpH(A)で反応媒体中に
て混合する工程と、
(b)pH(A)を第2のpH(B)に変化させて、リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキ
シ金属イオン物質の固体沈殿物またはコロイドを形成させる工程と、
(c)工程(b)で製造された固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質
を分離し、場合により乾燥および/または配合する工程と
を含むことができる。
実施形態を説明する。
固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質の製造および特徴付けが、2
008年2月6日に出願された我々の先の出願PCT/GB2008/000408(国
際公開第2008/096130号パンフレット)に開示されている。第二鉄(Fe3+
)を含み、本明細書に開示されているリン酸塩結合物質を形成するために使用される物質
を含むこれらの物質を、Mが1つまたは複数の金属イオンを表す式(MxLy(OH)n
)によって表すことができる。通常、金属イオンは、元々、塩の形で存在することになる
。それらは、物質の調製に際して溶解させ、次いでリガンド(L)とのポリオキソ−ヒド
ロキシ共錯体を形成するように誘導することができる。いくつかの実施形態において、金
属イオンは、金属イオンの組合せが存在するか、または金属イオンがFe2+などの他の
酸化状態の鉄を含むのでなく、第二鉄(Fe3+)を実質的に含む。好ましくは、使用す
るリガンドの一部が、式M−L結合を介して固相に統合されるため、リガンド(L)のす
べてがバルク物質に単にトラップまたは吸着されるわけではない。それらの物質における
金属イオンの結合を、スペクトルが金属イオンとリガンド(L)の結合に特異的なピーク
、ならびに物質に存在する他の結合、例えばM−O、O−Hおよびリガンド種(L)にお
ける結合、に特異的なピークを有する赤外分光法などの物理的分析技術を使用して測定す
ることができる。本明細書に開示されているリン酸塩結合剤は、例えば、全身毒性である
傾向があり、またはリン酸塩に対して特異的でない結合特性を有する先行技術のリン酸塩
結合組成物の欠点のいくつかを改善するために、それらの物質を使用する条件の下で生体
適合性を有する組成物を提供するために第二鉄(Fe3+)を使用する。
および/またはOHとともにFeで構成されることが周知であり、この特許においてオキ
ソ−水酸化鉄と総称され、当該技術分野においてオキソ−水酸化鉄として知られる。異な
るオキソ−水酸化鉄は、異なる構造および元素組成を有し、それがそれらの物理化学特性
を決定づけることになる(Cornell&Schwertmann、The Iron
Oxides Structure,Properties,Reactions,O
ccurrence and Uses.第2版、1996年、VCH Publish
ers、New York参照)。例えば、赤金鉱(akageneite)(βまたはベータオキ
ソ−水酸化鉄)は、その固有の構造に塩化物またはフッ化物を含み、紡錘状または棒状の
結晶を形成する。磁赤鉄鉱(γまたはガンマ酸化鉄)は、陽イオン欠乏部位を含み、典型
的には強磁性を示す。この物質は、立方体の結晶を生成する傾向がある。フェリハイドラ
イトは、赤金鉱および磁赤鉄鉱より低レベルの構造秩序を示し、球状結晶を生成する、オ
キソ水酸化鉄物質のさらなる例である。本明細書に開示されている実験は、本明細書に開
示されているリン酸塩結合剤、例えば、FeOH Ad100、が好ましくはフェリハイ
ドライト様構造を有し、好ましくは2ラインフェリハイドライトと一致する構造を有する
ことを実証する。例として、当業者は、回折技術、好ましくは、電子顕微鏡におけるサン
プルをボンバードする電子が、物質の一次粒子の内部秩序を反映し、オキソ−水酸化鉄の
他の形と異なる2ラインフェリハイドライトのものと類似するスペクトルを生成するよう
に散乱される技術である電子回折を使用して、物質が2ラインフェリハイドライト構造を
有するかどうかを判定することができる。代替的または追加的に、本発明のリン酸塩結合
剤の粒子の粒径および形態は、電子顕微鏡で観察すると、2ラインフェリハイドライトと
類似している。しかし、電子試験から、一次粒子の粒径、形態および原子秩序は、2ライ
ンフェリハイドライトと類似しているように思われるが、その物質は、2ラインフェリハ
イドライトでなく、そのリガンド修飾形であることに留意されたい。これは、第1に、本
明細書に主張されている物質が、非修飾2ラインフェリハイドライトと比較して、リン酸
塩結合能力の向上を一貫的および有意に示すインビトロリン酸塩結合試験から明らかであ
る。第2に、溶解試験は、典型的にはpH1.2以下の酸性pHにおいて、本発明の物質
が、2ラインフェリハイドライトでは観察されない物理化学パラメータである迅速な溶解
性を有することを示す。
H3〜7、で2ラインフェリハイドライトより有意に高度なリン酸塩結合能力を有するこ
とが好適である。リン酸塩結合を測定するための例示的なアッセイが、等質量のフェリハ
イドライト(例えば53.6mg)または実際に比較として使用される任意の他の結合剤
および本発明のリン酸塩結合剤をアッセイして、生理的条件下でそれらが結合することが
可能なリン酸塩の百分率を測定した実施例2.1に報告されている。概して、アッセイに
使用する物質の質量は、20mLアッセイにおいて包括的に10mgから80mgまでで
あり得る。これらの結果は、フェリハイドライトが10mMのリン酸塩溶液からリン酸塩
の約30%を結合することを示している。対照的に、本発明のリン酸塩結合剤は、リン酸
塩の少なくとも50%、より好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも7
0%、最も好ましくはリン酸塩の80%から85%以上を結合することが好適であり、そ
れは、本発明のリン酸塩結合剤の特性が非修飾フェリハイドライトと比較して有意に向上
していることを示すものである。
、添加リガンド、すなわちこの特定の例ではアジピン酸塩の存在と一致する結合を示すこ
とを示している。
ライトに基づいているが、有意に異なる新規の特性を有するように化学的に修飾されてい
る。よって、本発明の物質は、TEM画像法および/または電子回折を使用して測定する
と、2ラインフェリハイドライトと一致する構造を有するものと記述され得る(実施例参
照)。
al bonding)の存在は、本発明の物質を、微粒子結晶オキソ水酸化β鉄(赤金鉱)が、マ
ルトースから形成された糖殻に囲まれており、単にナノレベルのオキソ−水酸化鉄と糖の
混合物である「鉄ポリマルトース」(Maltofer)などの他の製品から区別するの
に役立つ一態様である(Heinrich(1975年);Geisser and M
uller(1987年);Nielsenら(1994年;米国特許第3,076,7
98号明細書);米国特許出願第20060205691号明細書)。加えて、本発明の
物質は、非化学量論量のリガンドの組み込みによって修飾された金属ポリオキソ−ヒドロ
キシ種であるため、当該技術分野でかなりの報告がされている多くの金属―リガンド錯体
と混同されるべきでない(例えば、国際公開第2003/092674号パンフレット、
国際公開第2006/037449号パンフレット参照)。全体的に可溶であるが、当該
錯体を過飽和点において溶液から沈殿させることができ(例えば、トリマルトール鉄、H
arveyら(1998年)、国際公開第2003/097627号パンフレット;クエ
ン酸鉄、国際公開第2004/074444号パンフレット、および酒石酸鉄、Bobt
elsky and Jordan(1974年))、場合によっては、ヒドロキシル基
の化学量論的結合をさらに含むことができる(例えば、水酸化鉄糖、米国特許第3,82
1,192号明細書)。金属−リガンド錯体の電荷と幾何学構造を均衡化するためのヒド
ロキシル基の使用は、勿論、当該技術分野で十分に報告されており(例えば、鉄−ヒドロ
キシ−リンゴ酸塩、国際公開第2004/050031号パンフレット)、本明細書に報
告されている固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質と無関係である。
て安定化された酸化−水酸化ガンマ鉄(磁赤鉄鉱)を含むリン酸塩の吸着剤が記載されて
いる。該文献に記載の物質の製造は、物質に対する物理的支持体としてのみ作用し、オキ
ソ−水酸化鉄と有意に相互作用しないデンプンなどの不溶性炭水化物の存在を必要とする
。該文献に記載の物質の製造は、また、製造の最終段階においてスクロースなどの可溶性
炭水化物を場合により添加することを含むこともできる。該文献に記載の可溶性炭水化物
の添加の唯一の目的は、物質のエージングによる相変化を防止することである。対照的に
、本発明の第二鉄組成物は、好ましくは、2ラインフェリハイドライト様構造を有すると
ともに、支持体として不溶性炭水化物を採用せず、かつ/または可溶性炭水化物を使用し
て出発材料の特性を改質しない。
酸化物の表面を有し、異なる専門分野内で、金属酸化物または金属水酸化物と称され得る
。「オキソ−ヒドロキシ」または「オキソ−水酸化物」という用語の使用は、オキソまた
はヒドロキシ基の比率(proportion)を参照することなくこれらの事実を認識することを
意図する。したがって、ヒドロキシ−酸化物も同様に使用することが可能である。上記の
ように、本発明の物質は、リガンドLの少なくとも一部を一次粒子の構造に導入すること
、すなわちリガンドLによる一次粒子のドープまたは汚染をもたらすことにより、金属オ
キソ−水酸化物の一次粒子のレベルで改変される。これを金属オキソ−水酸化物と有機分
子とのナノ混合物、例えば、一次粒子の構造がそのように改変されない鉄糖錯体、の形成
と対照することができる。
沈殿と称する方法によって製造される。沈殿という用語の使用は、しばしば沈降または遠
心によって溶液から分離する物質の凝集体の形成を指す。ここで、「沈殿」という用語は
、上記の凝集体、およびそれらが微粒子であってもナノ粒子であっても(コロイダルであ
ってもサブコロイダルであっても)、凝集せずに不溶性部分として懸濁液に残留する固体
物質を含むすべての固相物質の形成を示すことを意図する。これらの後者の固体物質は、
水性微粒固体と称することもできる。
る修飾金属オキソ−水酸化物を参照することができる。本明細書に使用されているように
、これは、既に記載したように、リガンドの組み込みが偶然の一致を除いては非化学量論
的であるため、それらの物質の構造が、規則的な反復モノマーを有するという厳密な意味
でポリマーであるということを示すものと捉えられるべきでない。リガンド種(species
)は、固相秩序(solid phase order)を変化させるオキソまたはヒドロキシ基に対する
置換によって固相構造に導入される。いくつかの場合、例えば、本明細書に例示されてい
る第二鉄物質の製造において、固相物質における全体的な秩序を低下させるようにリガン
ド分子によってオキソまたはヒドロキシ基を置換することによって、リガンド種Lを固相
構造に導入することができる。これは、総体的な形で(gross form)、1つまたは複数の
再現可能な物理化学特性を有する固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物
質を依然としてもたらすが、それらの物質は、例えば対応する金属オキソ−水酸化物の構
造と比較して、より非晶質の性質を有する。当業者は、当該技術分野で周知の技術を使用
して、より無秩序または非晶質の構造の存在を確認することができる。1つの例示的な技
術は、透過型電子顕微鏡法(TEM)である。高解像度の透過型電子顕微鏡は、物質の結
晶パターンを視覚的に評価することを可能にする。それは、一次粒子の粒径および構造(
d間隔など)を示し、非晶質物質と結晶性物質の間の分布に関する何らかの情報を与え、
その物質が、2ラインフェリハイドロライト様構造と一致した構造を保有することを示す
ことができる。この技術を使用すると、上記化学は、リガンドが組み込まれていない対応
する物質と比較して、我々が記載する物質の非晶質相を増大させる。これは、解像度を維
持しながら高いコントラストを達成することで、物質の一次粒子の表面ならびにバルクを
視覚化することを可能にするため、高角環状暗視野収差補正走査透過型電子顕微鏡法を使
用すると特に顕著であり得る。
されることになる。本発明を使用して便利に調節できる特性の例としては、溶解性(速度
、pH依存性およびpM依存性)、離解性、吸着および吸収特性、反応性−不活性、融点
、温度抵抗性、粒径、磁性、電気特性、密度、光吸収/反射特性、硬度−軟度、色および
封入特性が挙げられる。サプリメント、栄養強化剤および無機治療薬の分野に特に関連す
る特性の例は、溶解プロファイル、吸着プロファイルまたは再現可能な元素比の一種また
は複数種から選択される物理化学特性である。この文脈において、特性または特徴は、繰
り返される実験が好ましくは±10%、より好ましくは±5%、さらに好ましくは±2%
の範囲内の標準偏差内で再現可能であれば、再現可能であり得る。本発明において、リン
酸塩結合物質は、好ましくは、再現可能なリン酸塩結合特性および/または溶解プロファ
イルを有する。以上に記載され、セクション2.1に例示されている生理的リン酸塩結合
アッセイに加えて、リン酸塩結合親和性または能力、または溶解プロファイルなどの本発
明の物質のさらなる特性を、本明細書に開示されている技術を使用して測定することがで
きる(例えば実施例セクション2.2および3参照)。好適な実施形態において、本発明
のリン酸塩結合剤の能力(K2)は、少なくとも1.5mmolP/g結合剤、より好ま
しくは少なくとも2.0mmolP/g結合剤、最も好ましくは少なくとも2.5mmo
lP/g結合剤である。
セスの異なる段階、すなわち離解(disaggregation)および溶解(dissolution)によっ
て表すことができる。溶解という用語は、固体から可溶相への物質の移行を示すために使
用される。より具体的には、離解は、固体凝集相から、可溶相と水性微粒子相の和(すな
わち溶液(solution)+懸濁相(suspension phase))である水相(aquated phase)へ
の物質の移行を示すことを意図する。したがって、離解と反対の溶解という用語は、より
具体的には、任意の固相(凝集(aggregated)または水性(aquated))から可溶相(sol
uble phase)への移行を表す。
式(MxLy(OH)n)によって表される固相リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン種において、Lは、最初は、固相リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質に組み込むことができるそのプロトン化またはアルカリ金属形などの1つまたは複数のリガンドまたは陰イオンを表す。本明細書に記載の物質において、リガンドの少なくとも1つは、カルボン酸リガンドまたはそのイオン化形(すなわちカルボン酸塩リガンド)、例えばアジピン酸またはアジピン酸塩である。好ましくは、リガンドはジカルボン酸リガンドであり、式HOOC−R1−COOH(またはそのイオン化形)(R1は、場合により置換されたC1−10アルキル、C1−10アルケニルまたはC1−10アルキニル基である)によって表され得る。概して、R1がC1−10アルキルであり、より好ましくはC2−6アルキル基であるリガンドの使用が好適である。R1基の好適な任意の置換基は、例えばリンゴ酸に存在する、1つまたは複数のヒドロキシル基を含む。好適な実施形態において、R1基は、直鎖アルキル基である。カルボン酸リガンドのより好適な基は、アジピン酸(またはアジピン酸塩)、グルタル酸(またはグルタル酸塩)、ピメリン酸(またはピメリン酸塩)、コハク酸(またはコハク酸塩)およびリンゴ酸(またはリンゴ酸塩)を含む。カルボン酸リガンドが酸として存在するか、または部分的または完全にイオン化され、カルボン酸陰イオンの形で存在するかは、物質が製造および/または回収されるpH、製造後の処理または配合工程の使用、ならびにリガンドがどのようにしてポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質に組み込まれるかなどの一連の要因に左右されることになる。いくつかの実施形態において、その物質は、典型的にはpH>4で回収され、リガンドと正に帯電した鉄との相互作用は、負に帯電したカルボン酸イオンの存在によって大いに強化されるため、リガンドの少なくとも一部は、カルボン酸塩の形で存在することになる。疑問を回避するために、本発明によるカルボン酸リガンドの使用は、これらの可能性、すなわちカルボン酸として、非イオン化形の形で、部分的にイオン化された形で(例えば、リガンドがジカルボン酸である場合)存在するリガンド、またはカルボン酸イオンとして完全にイオン化されたリガンド、およびそれらの混合物のすべてを包含する。
反応点に非共有電子対(lone pair of electrons)を含む1つまたは複数の原子を有する
。リガンドは、陰イオン、弱リガンドおよび強リガンドを含む。リガンドは、反応時にあ
る程度の固有の緩衝能力を有することができる。特定の説明に縛られることを望まないが
、本発明者らは、リガンドが2つの形態の相互作用、すなわち(a)オキソまたはヒドロ
キシ基の置換による物質内の主として共有結合性(covalent character)の導入、および
(b)非特異的吸着(イオン対の形成)を有することができると考える。これらの2つの
形態は、異なる金属−リガンド親和性(すなわち前者に対する強リガンドおよび後者に対
する弱リガンド/陰イオン)に関係する可能性が高い。我々の現行の研究において、2つ
のタイプのリガンドが、物質の分解特性を調整し、恐らくはそれにより物質の他の特性を
決定づける上で相乗効果を有するいくつかの証拠がある。この場合、2つのリガンドタイ
プが使用され、少なくとも1つ(タイプ(a))は、物質内で金属結合を示すことが証明
可能である。恐らくは特にタイプ(b)リガンドのリガンド効果は、系の他の成分、特に
電解質によって影響され得る。
ている方法に従って変化させることができる固相リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金
属鉄物質のパラメータである。一般に、M:Lの有用な比は、10:1、5:1、4:1
、3:1、2:1および1:1から1:2、1:3、1:4、1:5または1:10であ
る。
一般に、本発明のリン酸塩結合剤を、
(a)Fe3+を含む溶液と、カルボン酸リガンド、および場合により任意のさらなるリ
ガンドまたは他の成分とを、成分が可溶である第1のpH(A)において、反応媒体中に
て混合する工程と、
(b)pH(A)を第2のpH(B)に変化させて、リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキ
シ金属イオン物質の固体沈殿物またはコロイドを形成させる工程と、
(c)工程(b)で製造した固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質を
分離し、場合により乾燥および/または配合する工程と
を含む方法によって製造することができる。
0、好ましくは3.5から8.0、より好ましくは4.0から6.0である第2のpH(
B)を使用すること、ならびに室温(20〜25℃)で反応を実施することを含む。概し
て、工程(a)において、溶液は、20から100mMのFe3+および50から250
mMの好適なカルボン酸リガンド、より好ましくは40mMのFe3+および約100m
Mのリガンドを含むことが好ましい。好適なリガンドはアジピン酸である。
程を続けることができる。例として、リン酸塩結合物質の試験をインビトロまたはインビ
ボで実施して、物質の1つまたは複数の特性、最も注目すべきはその溶解プロファイルお
よび/または1つまたは複数のリン酸塩結合特性を決定することができる。代替的または
追加的に、該方法は、化学的に、例えば滴定法を介して、または物理的に、例えばマイク
ロナイジングプロセス(micronizing process)を介して、第二鉄組成物の最終的な粒径
を変え、かつ/または例えば被験体への投与のために、最終組成物を製造する過程で第二
鉄リン酸塩結合剤に1つまたは複数のさらなる処理工程を施すことを含むことができる。
さらなる工程の例としては、洗浄、遠心、濾過、噴霧乾燥、凍結乾燥、真空乾燥、オーブ
ン乾燥、透析、粉砕、造粒、カプセル化、錠剤化、混合、圧縮、ナノサイズ化およびマイ
クロナイズ化が挙げられるが、それらに限定されない。
製剤化する任意の後続の工程との間で実施することができる。これらのさらなる製造後調
節工程は、例えば、水、ならびに発明人が、不純物を除去し、または組み込まれたリガン
ドを他のリガンドに置き換えることによって、物質のFe3+含有量およびそのリン酸塩
結合能力を向上させ、かつ/またはさらなるリガンドの存在により物質に1つまたは複数
のさらなる特性を付与することを見いだしたニコチンアミドなどのさらなるリガンドを含
む溶液で、物質を洗浄する工程を含むことができる。これの効果は、実施例で実証され、
以下のセクションでさらに記載される。
本発明は、これらのポリオキソ−ヒドロキシ物質の形成に際してヒドロキシ表面基およ
びオキソ架橋を提供できる濃度で水酸化物イオンを形成する任意の方法を採用することが
できる。例としては、ML混合物における[OH]を増加させるために添加される水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムおよび重炭酸ナトリウムなどのアルカリ溶液、またはML混
合物における[OH]を減少させるために添加される無機酸もしくは有機酸などの酸溶液
が挙げられるが、それらに限定されない。
化学的性質を制御し、あるいは収集、回収、または1つまたは複数の賦形剤との配合を支
援することができる。これは、凝集の意図的な抑制、または後に物質特性に影響を与える
乾燥もしくは粉砕の使用を含むことができる。しかし、これらは、溶液相からの固体の抽
出のための任意の当該系に対する一般的な可変要素である。沈殿した物質の分離後に、そ
れを使用またはさらなる配合の前に場合により乾燥させることができる。しかし、乾燥物
は、いくらかの水を保持し、水和固相リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物
質の形であってよい。固相の回収のための本明細書に記載の段階のいずれかにおいて、リ
ガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質と混合するが、一次粒子を改質せず、
物質の意図する機能について配合を最適化するという観点で使用される賦形剤を添加する
ことができることが当業者に明らかになるであろう。これらの例は、糖脂質、リン脂質(
例えばホスファチジルコリン)、糖および多糖、糖アルコール(例えばグリセロール)、
ポリマー(例えばポリエチレングリコール(PEG))およびタウロコール酸であり得る
が、それらに限定されない。
属イオン物質を製造するための反応に含めることで、これらのリガンドをその物質に組み
込むことができる。このようにして含めることができるリガンドの例としては、リン酸塩
取り込み阻害剤、および/または例えばリン酸塩結合物質を被験体に投与すると発生し得
る潜在的な胃副作用を改善するために、腸粘膜の保護などのさらなる治療または生理特性
を付与することが可能な物質が挙げられる。代替的または追加的に、リン酸塩取り込み阻
害剤および/または胃副作用を改善することが可能な物質を組成物において固体リガンド
修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質と配合することができる。すなわち、以下の
セクションに記載される物質と混合することができる。
、ナイアシン、または米国特許出願第2004/0019113号明細書、米国特許出願
第2004/0019020号明細書および国際公開第2004/085448号パンフ
レットに記載されている阻害薬を含む。胃副作用を改善することが可能な物質の例として
は、レチノールおよび/またはリボフラビンが挙げられる(Maら、J.Nutr.Sc
i.、138(10):1946〜50、2008年参照)。
本発明の固相物質をリン酸塩結合物質としての使用のために配合することができ、高リ
ン酸塩血症を治療するためにインビトロおよび/またはインビボで使用することができる
。よって、本発明の組成物は、本発明の固相物質の1種または複数種に加えて、医薬とし
て許容し得る賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤または当業者に周知の他の物質を含むことが
できる。当該物質は、無毒性であるべきであり、対象の用途のための固相物質の効果に有
意に干渉すべきでない。
できる。これらの組成物を、胃腸送達、特に経口および経鼻胃(nosogastric)送達;注
射を含む非経口送達;この目的、または主として別の目的に使用できるが、この利点を有
することができる補綴(prosthetics)を含む特定部位への移植を含むが、それらに限定
されない一連の送達経路によって送達することができる。リン酸塩を食物から消費前に除
去し、またはリン酸塩を透析液、血漿および全血から選択的に除去するために、本明細書
に記載の組成物を採用することもできる。特に、該組成物を透析液に使用して、血液透析
の過程でのリン酸塩除去を増強することができる。経口投与のための医薬組成物は、錠剤
、カプセル、粉末、ゲル、液体、スプリンクル(sprincle)または好適な食物であり得る
。錠剤は、ゼラチンまたは補助剤などの固体担体を含むことができる。カプセルは、腸溶
コーティングなどの特殊化された特性を有することができる。液体医薬組成物は、一般に
は、水、石油、動物もしくは植物油、鉱油もしくは合成油などの液体担体を含む。生理食
塩水、デキストロースもしくは他の糖溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリ
コールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含めることができる。例えば
物質の成分の送達を制御するために、本発明の固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ
第二鉄を固体に維持する必要がある場合は、例えば物質の液体配合物を製造する場合に、
それに応じて配合物の成分を選択する必要があり得る。物質が食物とともに投与される場
合は、リン酸塩結合剤物質との相溶性を有するとともに、好適な物理化学および感覚受容
特性を与える配合物成分が選択されることになる。
であり、好適なpH、等張性および安定性を有する非経口投与に許容し得る水溶液または
懸濁液の形になる。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸加
リンゲル注射液などの等張性媒体を使用して好適な溶液を調製することが十分に可能であ
る。防腐剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤および/または他の添加剤を必要に応じて含める
ことができる。
防有効量」または「治療有効量」(予防を治療と見なすことができるが、場合に応じて)
で投与され、これは、個々の臨床状態にとって有益であることを十分に証明する。実際の
投与量、ならびに投与速度および時間経過は、治療対象の性質および重度に左右されるこ
とになる。例として、本発明のリン酸塩結合剤を患者1人当たり約1から20g/日、よ
り好ましくは患者1人当たり約2から10g/日、最も好ましくは患者1人当たり3から
7g/日の投与量で投与することができる。治療の処方、例えば投与量に関する判断等は
、一般的な実践者および他の医師の責任の範囲内であり、治療すべき障害、個々の患者の
状態、送達部位、投与方法および実践者に既知の他の要因が考慮される。上記技術および
プロトコルの例をRemington’s Pharmaceutical Scien
ces、第20版、2000年、Lippincott、Williams&Wilki
nsに見いだすことができる。組成物を治療すべき状態に応じて単独で、または他の治療
薬と組み合わせて同時または順次に投与することができる。
の状態は、特に、血液透析を受けている患者および/または慢性もしくは末期腎臓病の患
者における、腎臓病にしばしば生じる。序文において言及したように、高リン酸塩血症に
対する現行の治療薬には、最も重大なこととして、先行技術の組成物が、リン酸塩に限定
されない非特異的な作用形態を有し、または副作用を引き起こし、または長期的な安全性
の問題を有するという、いくつかの深刻な欠点がある。
リン値、任意のレベルの腎不全から生じる高リン酸塩血症、急性腎不全、慢性腎不全およ
び/または末期腎臓病が挙げられる。本発明を使用するこれらの状態の臨床管理は、これ
らの状態に伴う合併症、例えば、二次性甲状腺機能亢進症、軟組織石灰化、骨形成異常症
、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進 減退、心血管疾患罹患または死亡、腎性骨形成
異常および/またはカルシフィラキシーを改善するのに役立つことができる。
インビトロリン酸塩結合アッセイ
a)生理的濃度におけるリン酸塩結合
10mMリン酸塩、生理的に関連する濃縮物および0.9%NaClを含む溶液をpH
3、pH5および最終的にpH7に調整した。結合剤の質量を一定に維持した。リン酸塩
結合率を以下の式に従って計算した。
リン酸塩結合率=(1−([P]t0−[P]ti)/[P]ti)×100
式中、[P]t0は、初期溶液におけるリンの濃度であり、[P]tiは、異なる時点
における濾液中のリンの濃度である。
アッセイに生理的条件をより良好にシミュレートさせるためにインビトロ溶液が0.9
%NaClを含むことを除いては、Autissierら、(2007年)と同じ手法を
使用してラングミュア等温式を得た。これらのラングミュア等温式は、pH5で作成され
、実験条件は、結合剤の質量を13.4〜80.4mgで変動させたことを除いては、「
生理的濃度におけるリン酸塩の結合」における条件と同様であった。
60mgの鉄元素に相当する量の固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ第二鉄物質
または非修飾オキソ−水酸化鉄を合成胃液(50mLの2g/LのNaCl、0.15M
のHClおよび0.3mg/mLのブタペプシン)に添加し、放射状に振盪しながら37
℃で30分間インキュベートした。次いで、得られた胃混合物の5mLを30mLの合成
十二指腸液(10g/Lのパンクレアチンおよび2g/LのNaClをpH9.5の50
mL重炭酸緩衝液に含む)に添加した。最終容量は35mLであり、最終pHは7.0で
あった。該混合物を放射状に振盪しながら37℃で60分間インキュベートした。均一な
アリコット(1mL)をその過程の異なる時点で収集し、13000rpmで10分間遠
心して、凝集体と水性非凝集相を分離した。ICPOESによって上澄みを鉄含有量につ
いて分析した。実験の最後に、残留する溶液を4500rpmで15分間遠心し、上澄み
をICPOESによってFe含有量について分析した。残留物質(すなわち湿性ペレット
)の質量を記録した。濃縮HNO3をこの湿性ペレットに添加し、新たな質量を記録した
。すべてのペレットが溶解するまで管を室温で放置し、離解/溶解しない鉄の量を測定す
るためのICPOES分析のためにアリコットを収集した。鉄の初期量を湿性ペレットに
おける鉄+上澄みにおける鉄から計算した。
フラクションをさらに限外濾過し(Vivaspin 3000Da分子量カットオフポ
リエーテルスルホンメンブレン、Cat.VS0192、Sartorius Sted
ium Biotech GmbH、Goettingen、ドイツ)、ICPOESに
よって再び分析した。
溶液および固体(湿性固体を含む)の鉄およびリン含有量を、259.940nmの鉄
特有波長ならびに177.440および/または214.914nmのリン波長でJY2
000−2 ICPOES(Horiba Jobin Yvon Ltd.、Stan
more、英国)を使用して測定した。溶液を分析前に1〜7.5%硝酸で希釈し、固体
を濃NHO3で消化させた。溶液または固相における鉄の割合を、初期鉄含有量と、アッ
セイに応じて溶液相における鉄または固相における鉄との差によって測定した。
ハイドロ−μP分散ユニットを備えたマスターサイザー2000(Malvern I
nstruments Ltd、Malvern、英国)を使用して、ミクロンサイズの
粒子の粒径分布を測定し、ナノサイズの粒子の粒径分布を、ゼータサイザーNano Z
S(Malvern Instruments Ltd、Malvern、英国)を用い
て測定した。マスターサイザー測定ではサンプル前処理が必要でなかったのに対して、ゼ
ータサイザー測定の前に大きな粒子を除去するために遠心が必要であった。
4000〜650cm−1の波長範囲および4cm−1の解像度で、ニコレットアバタ
ール360分光計を備えたデュラサンプルIRダイアモンドATRアクセサリを使用して
IRスペクトルを収集した。分析は、英国ThamesにてITS Testing S
ervices(英国)Ltd Sunburyによって実施された。
最初に粉末をメタノールに分散させ、次いで標準穴あき炭素TEM支持フィルム上で滴
下成型することによって粉末サンプルを分析した。分析は、リーズ大学(英国)の材料研
究所によって実施された。
経口鉄補給後の酸化性損傷および抗酸化状態のマーカを評価する試験の一部として、食
事(781.5mgのリン(P)を含む)とともに与えられた場合の本発明のリン酸塩結
合剤(893mg)について食餌性リン酸塩(PO4)結合が確認できるかどうかを判断
するための試験を実施した。手短に述べると、13人のボランティアが、それぞれ、プラ
セボまたはリン酸塩結合剤または硫酸鉄(これらは無作為の順序で与えられた)を含む高
P含有朝食を3回にわたって摂取した。食事前(スポット尿)、食事の0〜3時間後(食
事に由来する尿中リン酸塩がほとんどまたは全くないことが想定される)および食事の3
〜8時間後(食事に由来する吸収されたリン酸塩の約45%が排泄されることが想定され
る)に尿を採取した。
1.リン酸塩結合剤の製造
広くは、本明細書に記載のリン酸塩結合剤を、完全または部分的に、少なくとも可溶性
の鉄および1つまたは複数のリガンドを含む、典型的にはpH2.5未満の、酸性溶液を
中和することによって製造した。続いて、好適なpH、典型的には3.5を超えるpHが
達成されると、リガンド修飾オキソ−水酸化物物質を形成し、一連の手法(例えば遠心)
を用いてそれを回収することが可能であった。以下に記載のリン酸塩結合剤の製造は、洗
浄などの任意の製造後処理を含まないことに留意されたい。
400mLのddH2Oを含む500mLのビーカーに対して、4.5gのKClおよ
び7.3gのアジピン酸を添加した。該混合物を、成分のすべてが溶解するまで撹拌した
。次いで、100mLの第二鉄溶液を添加した(100mLのddH2O中200mMの
FeCl3・6H2O、1.7mLの濃HCl)。溶液における鉄の最終濃度は40mM
であり、KClは0.9%w/vであった。第二鉄が添加された最終溶液のpHは、一般
には2未満であり、通常は約1.5である。この混合物に対して、pH4.5±0.2ま
で絶えず撹拌しながらNaOHを(ddH2Oで調製した5MのNaOH溶液から)滴加
した(図1参照)。その処理を室温(20〜25℃)で実施した。次いで、該溶液を遠心
し、凝集体を45℃でオーブンにて空気乾燥させた。乾燥した物質を手で粉砕し、ボール
ミルで微粉化(micronized)した。
FeOH Ad100 SiO2を製造するための手順は、pHを上昇させるためにN
aOHの代わりに珪酸ナトリウム溶液(SiO2・NaOH)を使用したことを除いては
、FeOH Ad100の場合と同じであった。この溶液は、27%のSiを含む。
FeOHグルタリック100を製造するための手順は、pH5.0±0.2に達するま
でアジピン酸およびNaOHの代わりに6.6gのグルタル酸を加えたことを除いては、
FeOH Ad100の場合と同じであった。
FeOHピメリック100を製造するための手順は、pH4.2±0.2に達するまで
アジピン酸およびNaOHの代わりに8.0gのピメリン酸を使用したことを除いては、
FeOH Ad100の場合と同じであった。
2.1 生理的濃度におけるP結合
酸化鉄フェリハイドライトは、リン酸塩を結合することが周知である。例えば、pH3
で60分間、次いでpH5で60分間インキュベートした後に、54mgのフェリハイド
ライトは、20mlの10mMリン酸塩溶液から約30%のリン酸塩結合する(図2a)
。小スケールでは、これは、リン酸塩結合剤の使用における生理的条件に類似し得る。好
適な結合量は、ポリ塩酸アリルアミンである市販のリン酸結合剤のレナジェルについて見
られるのと同じ条件下で約50%である(図2a/b)。さらにより好適な量は、高親和
性リン酸塩結合剤の炭酸ランタンに見られるのと同一の条件下で70〜85%である(図
2a/b)。FeOHAd100およびFeOHAd100 SiO2は、これらの条件
下で80〜85%のリン酸塩の結合を達成し(図2a/b)、それは、フェリハイドライ
ト単独と比較して有意に有利な改良を示す。図2aおよび2bにおいて、白色棒は、pH
3で実施された実験に関し、灰色棒はpH5であり、黒色棒はpH7であり(図2bのみ
)、いずれの場合も、すべて順次的に、結合剤を最初に60分間にわたってより低いpH
に曝し、次いで60分間にわたってより高いpHに曝した。
1時間にわたってpH3で「事前調整」しないようにアッセイ条件を変化させると、炭酸
ランタンではリン酸結合が70〜85%(図2)から約30%(図3)に大きく低下した
。対照的に、FeOHAd100およびFeOHAd100 SiO2によるリン酸塩結
合は、80〜85%(図2)から65〜75%(図3)まで低下したにすぎず、生理学的
に存在し得る条件下(例えば、食事後の胃のpH)で後者による結合の方が優れているこ
とを示す。優越という文脈において、炭酸ランタンが毒性であり、レナジェルが非特異的
結合剤であることも注目に値する。
さらに、ラングミュア等温式を使用して、FeOH Ad100とFeOH Ad10
0 SiO2とランタンとのリン酸塩結合能力を比較した。ラングミュア式は、固体表面
への分子の吸着を濃度に関連づけ、そして上記リン酸塩結合剤の親和性および能力の測定
に適合するものである。
り高濃度のリン酸塩が必要であったため、レナジェルについてのこれらの値を測定するこ
とが不可能であった。ラングミュア等温式をpH5で作成し、結合剤の質量を13.4〜
80.4mgで変動させたことを除いては、実験条件を図2a/bと同様にした。それら
の結果は、以下の表に示されており、3つの化合物の親和性が類似しているが、炭酸ラン
タンの能力が劣っていることを証明している。
リン酸塩結合能力は、その物理化学特性を変えるためにフェリハイドライトをどのよう
に本明細書において修飾したかについての一例を示し、第2の例は、非常に強い酸性のp
Hにおける溶解プロファイルに関する。pH1.2において、FeOHAd100および
FeOH Ad100SiO2における鉄は迅速に溶解するが、非修飾フェリハイドライ
トの鉄は徐々に溶解する。有益な用途について、FeOHAd100およびFeOH A
d100SiO2は、食物とともに摂取され、食事後のpH(pH>2.5)において概
ね微粒子の状態を維持するが、これらの実験溶解データは、主張されている物質が、フェ
リハイドライトと顕著に異なることを例証するために示されているにすぎない(図4)。
図5は、本出願で特許請求する薬剤が、中央値を約40μmとして10〜100μmの
範囲の凝集粒子径を有し(a)、乾燥すると、その範囲が、特により大きい径の方(その
結果中央値>100μm)に拡大される(b)が、ベーシックミリングにより例えば(c
)に戻され、さらにマイクロナイズ化またはナノサイズ化によりさらに縮小され得る(記
載せず)。
5.1 IR特徴づけ
FeOH Ad100(図6)およびFeOH Ad100 SiO2(図7)の赤外
スペクトルを得たところ、1583〜1585cm−1および1542〜1527cm−
1に2つのバンドが存在することが示された。これらは、非修飾フェリハイドライト(図
8)またはアジピン酸(図9)に存在せず、FeOH Ad100およびFeOH Ad
100 SiO2物質に鉄を含むことができる、アジピン酸のカルボン酸塩基(carboxyl
ate group)(1684cm−1における)と、陰イオンとの間の何らかの結合の存在を
示す。
FeOH Ad100
電子回折は、2つの拡散環(平面間隔がそれぞれ2.5および1.5オングストローム
)を示した。これらは、フェリハイドライト様構造の存在に特徴的である(図10b)。
赤金鉱(オキソ−水酸化β−もしくはベータ鉄)または磁赤鉄鉱(酸化γ−またはガンマ
鉄)などのすべての他の形の酸化鉄は、全く異なる平面間隔を示す(Cornell&S
chwertmann、The Iron Oxides Structure,Pro
perties,Reactions,Occurrence and Uses.第2
版、1996年、VCH Publisherts、New York参照)。
C(図10c)の存在を示す。Cの量は、炭素支持膜に帰することができるより多く、こ
のさらなるCはアジピン酸に由来すると結論づけられる。高倍率画像は、2〜3nmのよ
り暗いスポットが一次粒径(図10a)を示す斑構造を示す。この構造は、さらに2ライ
ンフェリハイドライトと一致する(Janneyら、2000年)が、概して非修飾2ラ
インフェリハイドライトより無秩序である。したがって、本明細書に記載のリン酸塩結合
物質は、2〜3nmの一次結晶サイズのフェリハイドライト様構造を有し、Fe、Oおよ
びCならびに少量のCl、NaおよびKを含む凝集粒子である。したがって、それらは、
顕著に異なる、そしてリン酸結合に関して、フェリハイドライト単独と比較して有益な特
性をもたらす、リガンド修飾構造である。
経口鉄補給後の酸化性損傷および抗酸化状態のマーカを評価する試験の一部として、食
事(781.5mgのリン(P)を含む)とともに与えられた場合の本発明のリン酸塩結
合剤(893mg)について食餌性リン酸塩(PO4)結合が確認できるかどうかを判断
するための試験を実施した。この試験は、尿中リン酸塩排泄がリン酸塩結合剤期間(peri
od)よりプラセボ期間に多いという仮説を検定するのに使用され、これは、片側2標本t
検定を用いて検定した。
が補正されたリンの尿排泄を使用して、排泄リン酸塩濃度が増加した期間を特定した。こ
れは、予想された通り食事の摂取の3〜8時間後に見られた(データは示されず)。次に
、3〜8時間目の時点で、朝食+プラセボの後のリン排泄と朝食+本発明の結合剤による
処理の後のリン排泄とを比較し、排泄におけるリンの差が49.4mgであることを確認
した(P=0.01;図11)。
てのインビボデータを既知の文献と比較した。尿データを8時間から24時間の排泄から
外挿し、リンをリン酸塩に変換すると、本発明の結合剤は、これらの食餌条件下で結合剤
1g当たり514mgのPO4を結合することが計算によって示唆される。この外挿には
、残留する吸収リン酸塩がその後の16時間にわたって排泄されることが考慮されており
、食事からのリン酸塩の腸吸収が70%であることが想定されている(Anderson
,J.J.B、Watts M.L.、Garner,S.A.、Calvo,M.S.
およびKlemmer,P.J.Phosphorus.In:Bowman,B.およ
びRussell,R.編、Present Knowledge in Nutrit
ion、第9版、ILSI Press、2006年)。これは、結合剤1g当たり26
2mgのリン酸塩である塩酸セベラマーに匹敵する(Sherman RA:Semin
ars in dialysis−第20(1)巻、2007年、16〜18頁)。
くなっているため、腎臓病患者による単一の食事からの典型的なP吸収量を表さないこと
も留意されたい。したがって、より典型的な条件下で、本発明のリン酸塩結合剤(または
実際には結合剤のいずれか)によって結合されるPの比率が高くなる。
一連の異なるカルボン酸リガンド(ピメリン酸およびグルタル酸)を含む本発明のさらなるリン酸塩結合物質を製造し、他のタイプのリガンドを含む物質と比較した。これらの結果は、図12および13に要約されており、カルボン酸リガンドは出発材料のリン酸塩結合能力を向上させたが、他のタイプのリガンドはFeOHのリン酸塩結合能力に影響を与えないか、またはそれを低下させたことを示している(FeOH−MOPS50およびFeOHボリック50参照)。
リン酸塩を除去するための現行の治療薬の主たる欠点は、患者に対して課されるピル負
担であり、大量のピルを摂取する必要性は副作用および患者コンプライアンスに悪影響を
与える。よって、インビトロデータおよび典型的な胃腸条件、例えば、pH、臨床条件下
での平均的な食餌リン濃度および競合陰イオンに基づく数学的モデルを使用して、例示さ
れた物質のいくつかについてのピル負担をレナジェルおよびホスレノールと比較した。そ
れらの結果を以下の表に示す。
上記のように製造および特徴づけしたFeOH Ad100を試験して、洗浄などの配
合前処理工程の効果を確認した。これらの実験において、物質の製造に使用した反応媒体
である塩化カリウムを合成手順から除き(FeOH Ad100−KCl)、沈殿した物
質の洗浄工程を追加した(FeOH Ad100−KCl+洗浄)。これらの工程のいず
れもが、製造した物質の鉄含有量を増大させた。以下の表における結果を参照されたい。
合能力が向上した。
一連のリン酸塩:結合剤比の下でのそれらのリン酸塩結合を比較したところ、それらの結
果は、図14に示される結果と一致しており、洗浄工程によるリン酸塩結合の向上を裏づ
けるものであった。
FeOH Ad100のアジピン酸を異なるリガンドによって置換する研究も行った。
これは、FeOH Ad100をニコチンアミド溶液で洗浄する(FeOH Ad100
+ニコチンアミド洗浄)か、またはFeOH Ad100一次粒子の形成後に、沈殿過程
を通じてニコチンアミドを添加することであった(FeOH Ad100+アジピン酸塩
凝集の代わりにFeOH Ad100の製造+ニコチンアミド凝集)。いずれの手法もア
ジピン酸含有量を減少させ(以下)、リン酸塩結合が低下したが、これらの物質は、腸に
おけるリン酸塩の能動取り込みを低減することが知られるニコチンアミドの放出とリン酸
塩結合とを組み合わせることによる高リン酸塩血症の治療に有用であり得る。
情報開示記述の一部として提出された参照を含む、本明細書に引用され、または本出願
とともに提出されたすべての文献、特許および特許出願は、その全体が参照により組み込
まれている。
米国特許第6,903,235号
米国特許第6,174,442号
国際公開第2007/088343号
国際公開第2008/071747号
(1)高リン酸塩血症を治療する方法における使用のための第二鉄組成物であって、該第二鉄組成物は、式(M x L y (OH) n )[Mは、Fe 3+ イオンを含む1つまたは複数の金属イオンを表し、Lは、カルボン酸リガンドを含む1つまたは複数のリガンド、またはそのイオン化形を表し、OHは、オキソまたはヒドロキシ基を表す]によって表される固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質であり、該物質は、リガンドLがオキソまたはヒドロキシ基に実質的にランダムに置換されているポリマー構造を有し、前記固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質は、1つまたは複数の再現可能な物理化学特性を有する第二鉄組成物。
(2)カルボン酸リガンドが直鎖ジカルボン酸リガンドである、上記(1)に記載の高リン酸塩血症を治療する方法における使用のための第二鉄組成物。
(3)カルボン酸リガンドが式HOOC−R 1 −COOH[R 1 は、場合により置換されたアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基またはそのイオン化形である]によって表される、上記(1)または(2)に記載の高リン酸塩血症を治療する方法における使用のための第二鉄組成物。
(4)R 1 はC 1−10 アルキル基であり、より好ましくはC 2−6 アルキル基であり、R 1 は、1つまたは複数のヒドロキシル基で場合により置換されている、上記(1)から(3)のいずれかに記載の高リン酸塩血症を治療する方法における使用のための第二鉄組成物。(5)カルボン酸リガンドが、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、グルタル酸もしくはピメリン酸またはそのイオン化形である、上記(1)から(4)のいずれかに記載の高リン酸塩血症を治療する方法における使用のための第二鉄組成物。
(6)前記物質が、フェリハイドライトと一致する構造を有する、上記(1)から(5)のいずれかに記載の高リン酸塩血症を治療する方法における使用のための第二鉄組成物。
(7)1つまたは複数の再現可能な物理化学特性が、溶解プロファイルおよび/またはリン酸塩結合特性を含む、上記(1)から(6)のいずれかに記載の高リン酸塩血症を治療する方法における使用のための第二鉄組成物。
(8)リン酸塩結合特性が、リン酸塩に対する特異性、リン酸塩に対する親和性および/またはリン酸塩に対する結合能力を含む、上記(7)に記載の高リン酸塩血症を治療する方法における使用のための第二鉄組成物。
(9)53.6mgの前記物質のリン酸塩結合能力が、20mlの容量にてpH3から7でサンプルにおける10mMのリン酸塩の少なくとも50%である、上記(7)に記載の高リン酸塩血症を治療する方法における使用のための第二鉄組成物。
(10)前記物質が、赤外分光法を使用して測定された実証可能なM−L結合を有する、上記(1)から(9)のいずれかに記載の高リン酸塩血症を治療する方法における使用のための第二鉄組成物。
(11)MがFe 3+ イオンである、上記(1)から(10)のいずれかに記載の治療方法における使用のための組成物。
(12)リン酸塩取り込み阻害剤および/または胃の副作用を改善することが可能な物質をさらに含む、上記(1)から(11)のいずれかに記載の治療方法における使用のための組成物。
(13)リン酸塩取り込み阻害剤および/または胃の副作用を改善することが可能な物質が、固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質に組み込まれるさらなるリガンドであるか、または固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質とともに組成物に配合される、上記(12)に記載の治療方法における使用のための組成物。
(14)前記物質が、FeOH Ad100、FeOH Ad100 SiO 2 、FeOHグルタリック100またはFeOHピメリック100である、上記(1)から(13)のいずれかに記載の治療方法における使用のための組成物。
(15)高リン酸塩血症の治療のための医薬品の調製のための上記(1)から(14)のいずれかに記載の第二鉄リン酸塩結合組成物の使用。
(16)高リン酸塩血症を治療する方法であって、治療を必要とする患者に対して、上記(1)から(14)のいずれかに記載の第二鉄リン酸塩結合組成物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
(17)高リン酸塩血症の患者が腎臓病を有する、上記(1)から(16)のいずれかに記載の治療方法における使用のための組成物、その使用または方法。
(18)腎臓病が、慢性腎臓病、末期腎臓病、任意のレベルの腎不全から生じる高リン酸塩血症または急性腎不全である、上記(17)に記載の治療方法における使用のための組成物、その使用または方法。
(19)高リン酸塩血症の患者が血液透析を受けている、上記(1)から(16)のいずれかに記載の治療方法における使用のための組成物、その使用または方法。
(20)高リン酸塩血症の患者が高血漿リン値を有する、上記(1)から(16)のいずれかに記載の治療方法における使用のための組成物、その使用または方法。
(21)前記物質の投与が、高リン酸塩血症に起因する患者の合併症または二次的状態を治療することを目的とする、上記(1)から(16)のいずれかに記載の治療方法における使用のための組成物、その使用または方法。
(22)前記合併症または二次的状態が、二次性甲状腺機能亢進症、軟組織石灰化、骨形成異常症、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進減退、心血管疾患罹患または死亡、腎性骨形成異常および/またはカルシフィラキシーである、上記(21)に記載の治療方法における使用のための組成物、その使用または方法。
(23)前記組成物が、経口または経鼻胃投与のために配合される、上記(1)から(22)のいずれかに記載の治療方法における使用のための組成物、その使用または方法。
(24)上記(1)から(16)のいずれかに記載のリン酸塩結合物質を含む食物または透析液。
(25)媒体からリン酸塩を除去するための方法であって、(a)リン酸塩を含む媒体と、上記(1)から(9)のいずれかに記載の第二鉄組成物とを、リン酸塩が第二鉄組成物に結合することが可能な条件下で接触させる工程と、(b)結合したリン酸塩を該組成物から分離する工程とを含む方法。
(26)前記媒体が溶液または懸濁液である、上記(25)に記載の方法。
(27)リン酸塩を胃腸管の液体またはスラッジ様内容物からインビボで除去することを目的とする、上記(25)または(26)に記載の方法。
(28)リン酸塩を食物から消費前に除去するか、あるいはリン酸塩を透析液、血漿および/または全血から除去することを目的とする、上記(25)または(26)に記載の方法。
(29)透析液からのリン酸塩の除去が血液透析時の体外除去である、上記(28)に記載の方法。
(30)前記物質が、
(a)Fe 3+ およびカルボン酸リガンドを含む溶液と、場合により1つまたは複数のさらなるリガンドまたは反応成分とを、成分が可溶になる第1のpH(A)で反応媒体中にて混合する工程と、
(b)pH(A)を第2のpH(B)に変化させて、リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質の固体沈殿物またはコロイドを形成させる工程と、
(c)工程(b)で製造された固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質を分離し、場合により乾燥および/または配合する工程と
を含む方法によって得られる、上記(1)から(29)のいずれかに記載の治療方法における使用のための組成物、その使用または方法。
(31)上記(1)から(14)のいずれかに記載のリン酸塩結合物質を製造するための方法であって、
(a)Fe 3+ およびカルボン酸リガンドを含む溶液と、場合により1つまたは複数のさらなるリガンドまたは反応成分とを、成分が可溶になる第1のpH(A)で反応媒体中にて混合する工程と、
(b)pH(A)を第2のpH(B)に変化させて、リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質の固体沈殿物またはコロイドを形成させる工程と、
(c)工程(b)で製造された固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質を分離し、場合により乾燥および/または配合する工程と
を含む方法。
(32)リン酸塩結合物質をインビトロまたはインビボで試験して、該物質の1つまたは複数の特性を決定する工程をさらに含む、上記(31)に記載の方法。
(33)1つまたは複数の特性が溶解プロファイルおよび/またはリン酸塩結合特性である、上記(32)に記載の方法。
(34)第1のpH(A)が2.0未満であり、第2のpH(B)が3.0から12.0、好ましくは3.5から8.0、より好ましくは4.0から6.0である、上記(31)から(33)のいずれかに記載の方法。
(35)前記方法が室温(20〜25℃)で実施される、上記(31)から(33)のいずれかに記載の方法。
(36)工程(a)において、前記溶液が20から100mMのFe 3+ および50から250mMのアジピン酸、より好ましくは約40mMのFe 3+ および約100mMのアジピン酸を含む、上記(31)から(35)のいずれかに記載の方法。
(37)第二鉄組成物の最終的な粒径を化学的または物理的に変える工程をさらに含む、上記(31)から(36)のいずれかに記載の方法。
(38)第二鉄組成物を配合する工程をさらに含む、上記(31)から(37)のいずれかに記載の方法。
Claims (29)
- 高リン酸塩血症の治療のための第二鉄組成物であって、該第二鉄組成物は、
Fe3+イオン、
直鎖ジカルボン酸リガンドまたはそのイオン化形、及び
1つまたは複数のオキソまたはヒドロキシ基
を含む、直鎖ジカルボン酸リガンドで修飾された固体のポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質(固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質)を含む、該物質は、直鎖ジカルボン酸リガンドによってオキソまたはヒドロキシ基が非化学量論的に置換されているポリマー構造を有し、前記固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質は再現可能な溶解プロファイルおよび/またはリン酸塩結合特性を有し、前記直鎖ジカルボン酸リガンドは式HOOC−R1−COOH[R1は、置換されたアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基またはそのイオン化形である]によって表される、第二鉄組成物。 - R1はC1−10アルキル基であり、R1は、1つまたは複数のヒドロキシル基で置換されている、請求項1に記載の第二鉄組成物。
- 直鎖ジカルボン酸リガンドが、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、グルタル酸もしくはピメリン酸またはそのイオン化形である、請求項1又は2に記載の第二鉄組成物。
- 前記物質が、フェリハイドライトと一致する構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の第二鉄組成物。
- リン酸塩結合特性が、リン酸塩に対する特異性、リン酸塩に対する親和性および/またはリン酸塩に対する結合能力を含む、請求項1に記載の第二鉄組成物。
- 53.6mgの前記物質のリン酸塩結合能力が、20mlの容量にてpH3から7でサンプルにおける10mMのリン酸塩の少なくとも50%である、請求項5に記載の第二鉄組成物。
- 前記物質が、赤外分光法を使用して測定された実証可能なFe3+イオン−直鎖ジカルボン酸リガンド結合を有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の第二鉄組成物。
- リン酸塩取り込み阻害剤および/または胃の副作用を改善することが可能な物質をさらに含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の第二鉄組成物。
- リン酸塩取り込み阻害剤および/または胃の副作用を改善することが可能な物質が、前記固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質に組み込まれるさらなるリガンドであるか、または前記固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質とともに組成物に配合される、請求項8に記載の第二鉄組成物。
- 高リン酸塩血症の患者が腎臓病を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の第二鉄組成物。
- 腎臓病が、慢性腎臓病、末期腎臓病、任意のレベルの腎不全から生じる高リン酸塩血症または急性腎不全である、請求項10に記載の第二鉄組成物。
- 高リン酸塩血症の患者が血液透析を受けている、請求項1から10のいずれか一項に記載の第二鉄組成物。
- 高リン酸塩血症の患者が高血漿リン値を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の第二鉄組成物。
- 前記物質の投与が、高リン酸塩血症に起因する患者の合併症または二次的状態を治療することを目的とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の第二鉄組成物。
- 前記合併症または二次的状態が、二次性甲状腺機能亢進症、軟組織石灰化、骨形成異常症、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進減退、心血管疾患罹患または死亡、腎性骨形成異常および/またはカルシフィラキシーである、請求項14に記載の第二鉄組成物。
- 前記組成物が、経口または経鼻胃投与のために配合される、請求項1から15のいずれか一項に記載の第二鉄組成物。
- 前記治療が、リン酸塩を透析液、血漿および/または全血から除去することを含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の第二鉄組成物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の第二鉄組成物を含む食物または透析液。
- 媒体からリン酸塩を除去するためのエクスビボの方法であって、(a)リン酸塩を含む媒体と、請求項1から6のいずれか一項に記載の第二鉄組成物とを、リン酸塩が第二鉄組成物に結合することが可能な条件下で接触させる工程と、(b)結合したリン酸塩を該組成物から分離する工程とを含む方法。
- 前記媒体が溶液または懸濁液である、請求項19に記載の方法。
- リン酸塩を食物から消費前に除去するための、請求項19または請求項20に記載の方法。
- 前記固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質が、
(a)Fe3+および前記直鎖ジカルボン酸リガンドを含む溶液と、1つまたは複数のさらなるリガンドまたは反応成分とを、成分が可溶になる第1のpH(A)で反応媒体中にて混合する工程と、
(b)pH(A)を第2のpH(B)に変化させて、前記直鎖ジカルボン酸リガンドで修飾されたポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質の固体沈殿物またはコロイドを形成させる工程と、
(c)工程(b)で製造された固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質を分離し、乾燥および/または配合する工程と
を含む方法によって製造されるものである、
請求項1から9のいずれか一項に記載の第二鉄組成物。 - 高リン酸塩血症の治療のための第二鉄組成物であって、該第二鉄組成物は、
Fe3+イオン、
直鎖ジカルボン酸リガンドまたはそのイオン化形、及び
1つまたは複数のオキソまたはヒドロキシ基
を含む、直鎖ジカルボン酸リガンドで修飾された固体のポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質(固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質)を含有し、
前記直鎖ジカルボン酸リガンドは式HOOC−R1−COOH[R1は、置換されたアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基またはそのイオン化形である]によって表されるものであり、
前記物質は、
(a)Fe3+および前記直鎖ジカルボン酸リガンドを含む溶液と、1つまたは複数のさらなるリガンドまたは反応成分とを、成分が可溶になる第1のpH(A)で反応媒体中にて混合する工程と、
(b)pH(A)を第2のpH(B)に変化させて、前記直鎖ジカルボン酸リガンドで修飾されたポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質の固体沈殿物またはコロイドを形成させる工程と、
(c)工程(b)で製造された固体リガンド修飾ポリオキソ−ヒドロキシ金属イオン物質を分離し、乾燥および/または配合する工程と
を含む方法によって製造されるものである、
前記第二鉄組成物。 - 前記方法が、リン酸塩結合物質をインビトロまたはインビボで試験して、該物質の1つまたは複数の特性を決定する工程をさらに含むものである、請求項23に記載の第二鉄組成物。
- 1つまたは複数の特性が溶解プロファイルおよび/またはリン酸塩結合特性である、請求項24に記載の第二鉄組成物。
- 第1のpH(A)が2.0未満であり、第2のpH(B)が3.0から12.0である、請求項22から25のいずれか一項に記載の第二鉄組成物。
- 前記方法が室温(20〜25℃)で実施される、請求項22から26のいずれか一項に記載の第二鉄組成物。
- 工程(a)において、前記溶液が20から100mMのFe3+および50から250mMのアジピン酸を含む、請求項22から27のいずれか一項に記載の第二鉄組成物。
- 前記方法が、第二鉄組成物の最終的な粒径を化学的または物理的に変える工程をさらに含む、請求項22から28のいずれか一項に記載の第二鉄組成物。
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