EA021705B1 - Фосфатсвязывающие материалы и их применение - Google Patents
Фосфатсвязывающие материалы и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA021705B1 EA021705B1 EA201170116A EA201170116A EA021705B1 EA 021705 B1 EA021705 B1 EA 021705B1 EA 201170116 A EA201170116 A EA 201170116A EA 201170116 A EA201170116 A EA 201170116A EA 021705 B1 EA021705 B1 EA 021705B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ligand
- phosphate
- modified
- binding
- ligands
- Prior art date
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 231
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 76
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 76
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 128
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 101
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 93
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 93
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 37
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 48
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 41
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 24
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 22
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 18
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 17
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 17
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 7
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 7
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 7
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 206010053260 Secondary hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 4
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000002037 soft tissue calcification Effects 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051714 Calciphylaxis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 abstract description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 89
- -1 polyoxyhydroxide Polymers 0.000 description 41
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 13
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910017569 La2(CO3)3 Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H lanthanum carbonate Chemical compound [La+3].[La+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 9
- 229960001633 lanthanum carbonate Drugs 0.000 description 9
- 229940020428 renagel Drugs 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 7
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 7
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 7
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 7
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 description 7
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N [Fe].OOO Chemical class [Fe].OOO CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002003 electron diffraction Methods 0.000 description 4
- 229940099065 fosrenol Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002518 Polyallylamine hydrochloride Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 3
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical group [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002173 high-resolution transmission electron microscopy Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical group 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOKDWPZOYRZFF-UHFFFAOYSA-H 2,3-dihydroxybutanedioate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O SFOKDWPZOYRZFF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C2C=CC1C(C(=O)O)C2(C(O)=O)[N+]([O-])=O QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100222379 Rattus norvegicus Cxcl10 gene Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001279 adipic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000020931 dietary conditions Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960002413 ferric citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000004021 humic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PKMVWNYIYVZXIQ-MPAYLTKRSA-K iron(3+);(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanal;trihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3].OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PKMVWNYIYVZXIQ-MPAYLTKRSA-K 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000021715 photosynthesis, light harvesting Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229960003693 sevelamer Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 229940015977 teferrol Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/26—Cyanate or isocyanate esters; Thiocyanate or isothiocyanate esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/015—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/03—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L5/00—Preparation or treatment of foods or foodstuffs, in general; Food or foodstuffs obtained thereby; Materials therefor
- A23L5/20—Removal of unwanted matter, e.g. deodorisation or detoxification
- A23L5/27—Removal of unwanted matter, e.g. deodorisation or detoxification by chemical treatment, by adsorption or by absorption
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/80—Polymers containing hetero atoms not provided for in groups A61K31/755 - A61K31/795
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фосфатсвязывающим материалам и композициям, содержащим указанные материалы, представляющим собой твердые лиганд-модифифицированные полиоксогидроксидные материалы с ионами металла, основанные на оксогидроксидах трехвалентного железа, модифицированных лигандами карбоновых кислот, или ионизированными формами указанных лигандов. Кроме того, изобретение относится к способам удаления фосфатов из фосфатсодержащей среды, в том числе к способам лечения гиперфосфатемии, а также к применению пищевого продукта и диализной жидкости, содержащей указанные композиции. Описанные материалы получены и исследованы в примерах, представленных в настоящей заявке для демонстрации того, что указанные материалы способны связывать фосфат в исследованиях in vitro и in vivo.
Description
Настоящее изобретение относится к фосфатсвязывающим материалам, и их применению для лечения гиперфосфатемии и для удаления фосфатов из материалов, при применении ίη νίΐτο и ίη νΐνο. В частности, настоящее изобретение относится к фосфатсвязывающим материалам, представляющим собой лиганд-модифицированные полиоксогидроксидные материалы трехвалентного железа.
Уровень техники
Уровни фосфатов регулируются, главным образом, почками, и у здоровых людей гомеостаз фосфатов поддерживается благодаря выведению с мочой. Концентрации фосфатов в сыворотке могут значительно повышаться у пациентов с хронической почечной недостаточностью и приводить к вторичному гипертиреозу и кальцификации мягких тканей. Указанная кальцификация приводит к атеросклерозу коронарных артерий и ранней сердечной недостаточности, которая является основной причиной смерти на конечной стадии почечной недостаточности (Ε8ΡΌ, епй к1аде гепа1 Фкеаке). Диета с ограничением фосфатов, поступающих с пищей, обычно недостаточна для контроля гиперфосфатемии у пациентов, подвергаемых гемодиализу, и необходим прием фосфат-связывающих средств перорально, для уменьшения всасывания в кишечнике.
Для связывания поступающих с пищей фосфатов широко применяли соединения алюминия и кальция, но они вызывают беспокойство в отношении их безопасности при длительном применении. Применение фосфат-связывающих средств на основе алюминия, приводит к накоплению указанного элемента в тканях и может привести к системной токсичности. Введение больших количеств средств, связывающих фосфаты, на основе кальция, может привести к гиперкальциемии и впоследствии осложниться кальцификацией тканей.
Севеламер (полиаллиламина гидрохлорид), синтетический полимер, известный в продаже под названием Ренагель, представляет собой ионообменную смолу, применяемую для связывания фосфатов, поступающих с пищей. Однако связывающее действие указанной смолы не специфично к фосфатам, и необходимо вводить большие дозы для контроля фосфатов в сыворотке у пациентов с Ε8ΚΠ, что может ухудшить соблюдение пациентом схемы лечения.
Карбонат лантана, одобренное к применению фосфатсвязывающее средство, известен в продаже как Фосренол. Однако существуют опасения по поводу долгосрочного накопления и токсичности лантана в тканях.
В патенте США 6903235 описано применение цитрата железа (III), растворимого соединения железа, для связывания фосфатов, поступающих с пищей. Однако длительное применение растворимого соединения железа может привести к желудочно-кишечным побочным эффектам вследствие окислительной активности свободного железа в кишечном пространстве, которые могут впоследствии привести к ухудшению соблюдения терапевтических рекомендаций.
В ΎΘ 2007/088343 описано фосфатсвязывающее средство, полученное по реакции водных растворов сульфата магния и сульфата трехвалентного железа, в присутствии гидроксида натрия и карбоната натрия, предположительно приводящей к образованию гидроксокарбоната железа и магния со структурой гидроталькита. Указанное фосфатсвязывающее средство известно как Альфарен, но имеет тот недостаток, что связывает относительно малые количества фосфатов, и, кроме того, выделяет в желудке Мд2', приводя к частым побочным эффектам.
Способность оксогидроксидов железа связывать фосфаты известна в области техники. Например, в патенте США 6174442 описан адсорбент фосфата с использованием β-гидроксида железа, стабилизированного углеводами и/или гуминовой кислотой. Однако его связывающая способность ограничена, а способ получения не подходит для получения больших количеств материала. В \УО 2008/071747 описан адсорбент фосфата, содержащий γ-оксид-гидроксид железа, стабилизированный растворимыми и нерастворимыми углеводами. Однако активность описанного в указанной заявке материала в отношении связывания фосфата ограничена очень низким значением рН, что ограничивает его эффективность в качестве фосфатсвязывающего средства.
Таким образом, не существует применяемого в настоящее время идеального фосфатсвязывающего средства, а существующие материалы имеют один или несколько недостатков, чаще всего токсичность или накопление, стоимость, эффективность удаления фосфатов, ацидоз и/или непереносимость пациентом.
Следовательно, в данной области сохраняется постоянная потребность в разработке дополнительных фосфатсвязывающих средств, которые преодолевают или облегчают недостатки существующих вариантов лечения.
Описание изобретения
В общем, настоящее изобретение относится к фосфатсвязывающим материалам, и к композициям, содержащим указанные материалы, которые представляют собой твердые лиганд-модифицированные полиоксогидроксидные материалы с ионами металла. Композиции, описанные в настоящей заявке, основаны на оксогидроксидах трехвалентного железа, модифицированных лигандами в виде карбоновых кислот, или ионизированными формами указанных кислот, такими как адипат. Указанные материалы полу- 1 021705 чены и исследованы в примерах, представленных в настоящей заявке, с целью продемонстрировать, что они способны связывать фосфаты ίη νίΐτο и ίη νίνο.
Таким образом, согласно первому аспекту настоящего изобретения, предложено применение композиции трехвалентного железа для лечения гиперфосфатемии, причем указанная композиция представляет собой твердый фосфатсвязывающий материал, содержащий лиганд-модифицированный полиоксогидроксидный материал с ионами металла, содержащий один или несколько ионов металла, по меньшей мере один из которых представляет собой ион Ре3+, один или несколько лигандов, которые включают лиганд в виде линейной дикарбоновой кислоты, или ее ионизированной формы, и одну или несколько оксо- или гидроксигрупп, а указанный лиганд-модифицированный материал имеет полимерную структуру, в которой указанные лиганды нестехиометрически замещают указанные оксо- или гидроксигруппы, при этом указанный лиганд-модифицированный материал имеет детектируемую связь металл-лиганд. Предпочтительно, чтобы твердый лиганд-модифицированный полиоксогидроксидный материал с ионами металла имел одно или несколько воспроизводимых физико-химических свойств, например, профиль растворения и/или характеристики связывания фосфатов. Как обсуждается ниже, материалы, содержащие трехвалентное железо, согласно настоящему изобретению, предпочтительно имеют структуры, соответствующие лиганд-модифицированному ферригидриту. Также предпочтительно, чтобы материалы, содержащие трехвалентное железо, согласно настоящему изобретению, имели детектируемую связь М-Ь, доступную для наблюдения при помощи физического анализа, например, такого как инфракрасная спектроскопия.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение композиции трехвалентного железа согласно настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения гиперфосфатемии.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения гиперфосфатемии, включающий введение пациенту композиции трехвалентного железа, которая представляет собой твердый фосфатсвязывающий материал, содержащий лиганд-модифицированный полиоксогидроксидный материал с ионами металла, содержащий один или несколько ионов металла, по меньшей мере один из которых представляет собой ион Ре3+, один или несколько лигандов, которые включают лиганд в виде линейной дикарбоновой кислоты, или ее ионизированной формы, и одну или несколько оксо- или гидроксигрупп, причем указанный лиганд-модифицированный материал имеет полимерную структуру, в которой указанные лиганды нестехиометрически замещают указанные оксо- или гидроксигруппы, при этом указанный материал имеет детектируемую связь металллиганд, и при этом указанный пациент страдает болезнью почек.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен ех νίνο способ удаления фосфата из среды, включающий:
(a) приведение содержащей фосфат среды в контакт с композицией трехвалентного железа, содержащей лиганд-модифицированный полиоксогидроксидный материал с ионами металла, содержащий один или несколько ионов металла, по меньшей мере один из которых представляет собой ион Ре3+, один или несколько лигандов, которые включают лиганд в виде линейной дикарбоновой кислоты, или ее ионизированной формы, и одну или несколько оксо- или гидроксигрупп, причем указанный материал имеет полимерную структуру, в которой указанные лиганды нестехиометрически замещают указанные оксо- или гидроксигруппы, при этом указанный материал имеет детектируемую связь металл-лиганд при условиях, в которых фосфат способен связываться с композицией трехвалентного железа, и (b) отделение связанного фосфата от композиции.
Указанный способ можно применять ίη νίίτο или ίη νίνο. Соответственно, материалы согласно настоящему описанию способны селективно удалять фосфат из растворов или суспензий, содержащих указанный анион. Указанное удаление может иметь место ίη νίνο, например, в случае, когда материалы согласно настоящему изобретению способны удалять фосфат из жидкого или кашицеобразного содержимого желудочно-кишечного тракта после перорального введения. Однако материалы согласно настоящему изобретению могут найти другие применения, например, в случае, когда указанные материалы способны удалять фосфат из пищевых продуктов перед потреблением, или способны селективно удалять фосфат из диализных жидкостей, плазмы и/или цельной крови. Одним из конкретных применений материалов, связывающих фосфат, согласно настоящему изобретению, является диализ, в котором указанные материалы можно применять для экстракорпорального удаления фосфата из диализных жидкостей в процессе гемодиализа. Согласно указанному аспекту настоящего изобретения предложены композиции, такие как пищевой продукт или диализная жидкость, которые содержат фосфатсвязывающий материал, согласно настоящему изобретению.
В частности, согласно одному аспекту изобретения предложено применение пищевого продукта при лечении гиперфосфатемии, причем пищевой продукт содержит твердый фосфатсвязывающий мате- 2 021705 риал, содержащий лиганд-модифицированный полиоксогидроксидный материал с ионами металла, содержащий один или несколько ионов металла, по меньшей мере один из которых представляет собой ион Ре3', один или несколько лигандов, которые включают лиганд в виде линейной дикарбоновой кислоты, или ее ионизированной формы, и одну или несколько оксо- или гидроксигрупп, причем указанный лиганд-модифицированный материал имеет полимерную структуру, в которой указанные лиганды нестехиометрически замещают указанные оксо- или гидроксигруппы, при этом указанный лиганд-модифицированный материал имеет детектируемую связь металл-лиганд.
Согласно другому аспекту изобретения предложено применение жидкости для диализа при лечении гиперфосфатемии, причем жидкость содержит содержащие твердый фосфатсвязывающий материал, содержащий лиганд-модифицированный полиоксогидроксидный материал с ионами металла, содержащий один или несколько ионов металла, по меньшей мере один из которых представляет собой ион Ре3+, один или несколько лигандов, которые включают лиганд в виде линейной дикарбоновой кислоты, или ее ионизированной формы, и одну или несколько оксо- или гидроксигрупп, причем указанный лиганд-модифицированный материал имеет полимерную структуру, в которой указанные лиганды нестехиометрически замещают указанные оксо- или гидроксигруппы, при этом указанный лиганд-модифицированный материал имеет детектируемую связь металл-лиганд.
Соответственно, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения высоких концентраций фосфора в плазме, гиперфосфатемии, возникающей на разных стадиях почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, и/или конечной стадии болезни почек, включая состояния, требующие гемодиализа. Клиническое управление указанными состояними с использованием настоящего изобретения может способствовать облегчению осложнений, связанных с указанными состояниями, таких как вторичный гипертиреоз, кальцификация мягких тканей, остеодистрофия, гиперкальциемия, снижение гиперпаратиреоза, сердечно-сосудистая заболеваемость или смертность, почечная остеодистрофия и/или кальцифилаксия.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения, предложен способ, включающий стадии получения материала трехвалентного железа и его исследования, для определения, способен ли он, или до какой степени он способен связывать фосфат. В качестве примера, указанный способ может включать:
(a) смешивание раствора, содержащего Ре3+ и лиганд в виде карбоновой кислоты (например, адипиновую кислоту), и любые дополнительные лиганды или другие компоненты, в реакционной среде при первом значении рН(А), при котором указанные компоненты растворимы;
(b) изменение значения рН(А) до второго значения рН(В) с тем, чтобы вызвать образование твердого осадка или коллоидного раствора лиганд-модифицированного полиоксогидроксидного материала с ионами металла;
(c) выделение и, возможно, высушивание и/или изготовление лекарственной формы из твердого лиганд-модифицированного полиоксогидроксидного материала с ионами металла, полученного на стадии (Ь).
Ниже следует описание вариантов реализации настоящего изобретения в качестве примера, а не ограничения, со ссылками на прилагаемые фигуры и примеры.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1: Динамика выпадения осадка РеОН Α6100 по мере увеличения значения рН, выраженная в процентах от общего содержания железа в исходном растворе. Полностью осажденная и агломерированная фаза получена при рН 4,5.
Фиг. 2: (а) связывание фосфата ίη νίΐτο. В случае лиганд-модифицированного гидроксида железа, как описано (например, РеОН Α6100), наблюдается связывание фосфата, явно превосходящее связывание в случаях с немодифицированным ферригидритом (Ре(ОН)3) или Ренагелем (полиаллиламина гидрохлоридом), и, по меньшей мере, эквивалентное по эффективности, но с потенциально токсичным карбонатом лантана. Кроме того, выбранный лиганд имеет преимущество перед другими, например, гистидином, который в отличие от адипата, не дает заметного увеличения связывания фосфата (т.е., РеОН Нк100 по сравнению с Ре(ОН)3). Белые столбики соответствуют значению рН 3, серые столбики соответствуют значению рН 5. (Ь) Второй пример связывания фосфата ίη νίΐτο: при значениях рН 3 (белый), 5 (серый), а также 7 (черный). Также показана эффективность Ре ОН Α6100 §Ю2 (т.е., модифицированного силикатом РеОН Α6100). На обеих фигурах (а и Ь) раствор представляет собой 10 мМ раствор фосфата и количество связывающего материала составляет 53,6 мг при суммарном объеме 20 мл. В указанных экспериментах связывающий материал в первую очередь выдерживали при самом низком значении рН в течение 60 мин, а затем последовательно при более высоких рН в течение 60 мин.
Фиг. 3: Карбонат лантана оказался эффективным только при предварительной обработке при низком значении рН, в отличие от РеОНΑά100 и РеОН Α6100 §Ю2. Условия эксперимента в данном случае соответствовали представленным на фиг. 2а/Ь, за исключением того, что фосфатсвязывающие материалы выдерживали с раствором фосфата только при значении рН 5, а не последовательно, таким образом, не
- 3 021705 происходила предварительная обработка кислотой (желудочным соком) связующего при более высоких значениях рН.
Фиг. 4: Профиль растворения для РеОН Лд100 (ромбы), РеОНЛдЮО δίθ2 (треугольники), и немодифицированного 2-линейного ферригидрита (квадраты) при значении рН 1,2. Для подробного описания методики смотрите материалы и способы.
Фиг. 5: Размер частиц РеОНЛЛОО свежеприготовленного (а); после высушивания (Ь); после основного помола (с).
Фиг. 6: Инфракрасный анализ РеОНЛЛОО.
Фиг. 7: Инфракрасный анализ РеОНЛЛОО §Ю2.
Фиг. 8: Инфракрасный анализ ^модифицированного ферригидрита Ре(ОН)3 для сравнения.
Фиг. 9: Инфракрасный анализ немодифицированной адипиновой кислоты для сравнения.
Фиг. 10: а) Первичные частицы (кристаллиты) РеОН ЛЛОО, обнаруженные на изображении порошка, полученном методом ТЭМ высокого разрешения, в виде темных, пятнистых частиц размером 2-3 нм, и выглядят менее кристалличными, чем немодифицированный ферригидрит (не показано). Ь) Основная ферригидритоподобная структура наблюдается при электронной дифракции с расстоянием между плоскостями 2,5 и 1,5 А, с) в спектр ΕΌΧ (рентгеновский спектр рассеивания энергии) показывает, что основными элементами РеОН ЛЛОО являются С, О и Ре, с меньшим содержанием С1 (~1,4 ат.%), К (~1,2 ат.%) и, возможно, Να. Сигнал Си обусловлен поддерживающей решеткой.
Фиг. 11: Средняя (СОС) экскреция фосфора с мочой (мг за 8 ч) у 13 добровольцев, после приема пищи и РеОН ЛЛОО или плацебо.
Фиг. 12: Связывание фосфата ίη νίίτο различными лиганд-модифицированными гидроксидами трехвалентного железа. В данном случае, применяли раствор фосфата с концентрацией 1О мМ и связывающий материал в количестве 214 мг при суммарном объеме 8О мл. Сначала связывающее вещество выдерживали при самом низком значении рН в течение 6О мин, а затем последовательно при более высоких значениях рН в течение 6О мин.
Фиг. 13: Связывание фосфата ίη νίίτο различными лиганд-модифицированными оксогидроксидами трехвалентного железа. Различные количества связующего добавили к 1О мМ раствору фосфата, получив молярные соотношения фосфата к железу 1:1, 1:3 и 1:1О. Связывание фосфата осуществляли в течение 12О мин при 37°С.
Фиг. 14: Связывание фосфата ίη νίίτο под действием РеОН ЛЛОО, полученного различными способами. Применяли раствор фосфата 1О мМ и связующее в количестве 214 мг в суммарном объеме 8О мл. Связывающий материал в первую очередь выдерживали при самом низком значении рН в течение 6О мин, а затем последовательно при более высоких рН в течение 6О мин (НО = не определено).
Подробное описание
Ион металла (М).
Получение и определение характеристик твердых лиганд-модифицированных полиоксогидроксидных материалов с ионами металла, описаны в нашей более ранней заявке, РСТ/ОВ 2ОО8/ООО4О8 (АО 2ОО8/О9613О), поданной 6 февраля 2ОО8 г. Указанные материалы, включая материалы, содержащие ион трехвалентного железа (Ре3+), применяемые для получения фосфат-связывающих материалов, согласно настоящему изобретению, могут быть представлены формулой (МхЬу(ОН)п), где М представляет один или несколько ионов металла. Обычно ион металла первоначально присутствует в форме соли, которую при получении материалов можно растворять и затем вводить для образования полиоксогидроксидных совместных комплексов с лигандом (Ь). Согласно некоторым вариантам реализации, ионы металлов, по существу, включают ионы трехвалентного железа (Ре3+), в противоположность комбинации ионов металлов, или ионов металлов, включая железо, в других состояниях окисления, таких как Ре2'. Предпочтительно некоторые из применяемых лигандов интегрированы в твердую фазу посредством формального связывания М-Ь, т.е., не все из лигандов (Ь) просто захвачены или адсорбированы объемом материала. Связывание иона металла в материале можно определить при помощи физических методик анализа, таких как инфракрасная спектроскопия, спектры которой будут включать сигналы, характеристичные для связей между ионом металла и лигандом (Ь), а также сигналы, характеристичные для других связей, присутствующих в материале, таких как М-О, О-Н и связи в разновидностях лигандов (Ь). В фосфатсвязывающих материалах согласно настоящему описанию применяют ион трехвалентного железа (Ре3') для получения композиций, биологически совместимых с состояниями, при которых применяют указанные материалы, например, для смягчения некоторых недостатков прототипов фосфат-связывающих композиций, которые склонны к системной токсичности или обладают связывающими свойствами, неспецифическими к фосфату.
Что касается существующего уровня техники, в данной области хорошо известно, что оксиды, гидроксиды и оксогидроксиды железа состоят из Ре совместно с О и/или ОН, и вместе упоминаются в настоящем патенте и известны в данной области как оксогидроксиды железа. Различные оксо-гидроксиды железа имеют различные структуры и элементный состав, что, в свою очередь, определяет их физикохимические свойства (см. Согпе11 & ЗсЬтейтапп, ТЬе 1гоп Охгдек 81гис1иге, Рторегйек, КеасЬопк, Оссиг- 4 021705 гепсе апк Икек. 2пк ек, 1996, УСН РиЬЬкЬегк, №ν Уогк). Например, акаганеит (β- или бетаоксогидроксид железа) содержит в своей внутренней структуре хлорид или фторид, и образует веретенообразные или палочковидные кристаллы. Маггемит (γ- или гамма-оксид железа) содержит катиондефицитные центры и обычно проявляет ферромагнитные свойства. Указанный материал склонен образовывать кубические кристаллы. Ферригидрит представляет собой еще один пример оксогидроксидного материала железа, который демонстрирует более низкий уровень структурной упорядоченности, чем акаганеит и маггемит, и образует сферические кристаллы. Эксперименты, описанные в настоящей заявке, показали, что фосфатсвязующие согласно настоящей заявке, такие как РеОН Ак100, предпочтительно имеют феррригидритоподобную структуру, и предпочтительно структуру, соответствующую 2линейному ферригидриту. В качестве примера специалист в данной области техники может оценить, имеет ли материал структуру 2-линейного ферригидрита, при помощи дифракционной методики, предпочтительно, при помощи дифракции электронов, методики, в которой электроны, бомбардирующие образец в электронном микроскопе, рассеиваются так, что это отражает внутренний порядок первичных частиц материала, и дает спектр, похожий на спектр 2-линейного ферригидрита, в отличие от других форм оксо-гидроксидов железа. Как вариант или в дополнение, размер и морфология частиц материалов, связывающих фосфат, согласно настоящему изобретению, при рассмотрении в электронный микроскоп, похожи на аналогичные параметры частиц 2-линейного ферригидрита. Однако следует отметить, что хотя в электронных исследованиях размер, морфология и расположение атомов первичных частиц похоже на аналогичные параметры для 2-линейного ферригидрита, указанный материал является не 2линейным ферригидритом, а его лиганд-модифицированной формой. Это очевидно в первую очередь из исследований связывания фосфата ίη νίίτο, в которых материалы, описанные в настоящей заявке, неизменно и значительно показывают улучшение способности связывать фосфат по сравнению с немодифицированным 2-линейным ферригидритом. Во-вторых, изучение растворения показывает, что при кислотных рН, обычно при или ниже рН 1,2, материалы согласно настоящему изобретению имеют быстрое растворение, физико-химический параметр, который не наблюдается для 2-линейного ферригидрита.
Аналогично, предпочтительно, чтобы материалы согласно настоящему изобретению имели значительно более высокую способность связывать фосфаты, чем 2-линейный ферригидрит, в таком диапазоне рН, который может наблюдаться после приема пищи в желудочно-кишечном тракте, например, рН 3-7. Пример анализа для определения связывания фосфата приведен в примере 2.1, где равные массы ферригидрита (например, 53,6 мг) или любого другого фосфатсвязывающего материала, взятого в качестве сравнения, и фосфатсвязывающего материала, согласно настоящему изобретению, исследуют для определения процента фосфата, который они способны связывать в физиологических условиях. В целом, масса материалов, использованных в указанном исследовании, могла быть от 10 до 80 мг включительно в исследуемом объеме 20 мл. Полученные результаты показали, что ферригидрит связывает примерно 30% фосфата из 10 мМ раствора фосфата. Напротив, предпочтительно, чтобы фосфатсвязывающие материалы согласно настоящему изобретению связывали по меньшей мере 50% фосфата, более предпочтительно по меньшей мере 60% фосфата, более предпочтительно по меньшей мере 70% фосфата и наиболее предпочтительно от 80 до 85% или более фосфата, иллюстрируя значительное улучшение свойств фосфатсвязывающих материалов, согласно настоящему изобретению, по сравнению с немодифицированным ферригидритом.
Инфракрасный анализ показывает, что в отличие от 2-линейного ферригидрита, материал, описанный в настоящей заявке, показывает связывание, соответствующее присутствию введенного лиганда, а именно адипата в данном конкретном примере.
В общем, структуры фосфатсвязывающих материалов согласно настоящему изобретению предпочтительно основаны на структуре 2-линейного ферригидрита, которая была химически модифицирована таким образом, что придает значительно отличающиеся и новые свойства. Следовательно, материалы согласно настоящему изобретению можно описать как имеющие структуру, соответствующую 2линейному ферригидриту, как определено при помощи изображения ТЭМ и/или дифракции электронов (см. примеры).
Кроме того, для сравнения с композициями трехвалентного железа согласно настоящему описанию, присутствие формальной связи является одним из аспектов, позволяющих отличить материалы согласно настоящему изобретению от других продуктов, таких как полимальтозат железа (Мальтофер), в которой мелкодисперсный β-оксогидроксид железа(акаганеит) окружен оболочкой сахара, образованной из мальтозы, и следовательно, представляет собой простую смесь оксо-гидроксида железа и сахара на наноуровне (НетпсЬ (1975); Оеккет апк Ми11ег (1987); №е1кеп е1 а1. (1994; ИЗ Ра1еп1 Νο: 3,076,798); И820060205691). Кроме того, материалы согласно настоящему изобретению представляют собой полимерные оксогидроксидные разновидности металлов, модифицированные путем нестехиометрического включения лигандов и, следовательно, их не следует путать с многочисленными комплексами металллиганд, хорошо известными в данной области (см., например, \УО 2003/092674, \УО 2006/037449). Хотя указанные комплексы, в общем, растворимы, их можно осадить из раствора в точке перенасыщения, например, тримальтатом трехвалентного железа, Нагееу е1 а1. (1998), \УО 2003/097627; цитратом трехва- 5 021705 лентного железа, АО 2004/074444 и тартратом трехвалентного железа, ВоЫекку апй 1огйап (1947), и в некоторых случаях, они могут даже участвовать в стехиометрическом связывании гидроксильных групп (например, сахарид гидроксида трехвалентного железа, Патент США № 3821192). Применение гидроксильных групп для уравновешивания заряда и геометрии комплексов металл-лиганд, конечно же, хорошо известно в данной области (например, гидрокси-малат железа, АО 2004/050031) и не связано с твердыми лиганд-модифицированными полиоксогидроксидными материаламис ионами металла согласно настоящему описанию.
Аналогично, в АО 2008/071747 описан адсорбент фосфата, содержащий гамма-оксид-гидроксид железа (маггемит), стабилизированный нерастворимыми и растворимыми углеводами. Получение материала, описанного в указанной заявке, требует присутствия нерастворимого углевода, такого как крахмал, который действует только как физический носитель материала и не взаимодействует значимо с оксогидроксидом железа. Получение материала, описанного в указанной заявке, может также включать возможное введение растворимого углевода, такого как сахароза, на конечных стадиях получения. Единственной целью введения растворимого углевода, описанного в указанной заявке, является предотвращение фазовых изменений из-за старения материала. Напротив, композиции трехвалентного железа настоящего изобретения предпочтительно имеют структуру, подобную структуре 2-линейного ферригидрита, и не используют нерастворимый углевод в качестве материала-носителя и/или не модифицируют свойства исходного материала при помощи растворимого углевода.
Без модификации, первичные частицы материалов, применяемых в настоящем изобретении, имеют ядра оксида металла и поверхности гидроксида металла, и в различных областях знаний могут рассматриваться как оксиды металлов или гидроксиды металлов. Применение термина оксогидрокси или оксогидроксид предназначено указывать на данные факты без каких-либо указаний на соотношения оксои гидроксигрупп. Равным образом можно применять термин гидроксиоксиды. Как описано выше, материалы согласно настоящему изобретению модифицированы на уровне первичных частиц оксогидроксида металла при помощи, по меньшей мере, нескольких лигандов Ь, введенных в структуру первичной частицы, т.е. в результате введения добавки или загрязнения первичной частицы лигандом Ь. Указанную модификацию можно противопоставить образованию наносмесей оксогидроксидов металлов и органической молекулы, таких как сахаридные комплексы железа, в которых структура первичных частиц не изменена указанным образом.
Первичные частицы лиганд-модифицированных полиоксогидроксидных материалов с ионами металла согласно настоящему описанию, получают при помощи процесса, называемого осаждением. Применение термина осаждение часто относится к образованию агрегатов материала, которые отделяются от раствора при помощи седиментации или центрифугирования. В настоящей заявке термин осаждение должен описывать образование всех твердофазных материалов, включая описанные выше агрегаты и твердые материалы, не образующие агрегатов, но остающиеся в качестве нерастворимой части суспензии, независимо от того, являются они мелкодисперсными или нанодисперсными (коллоидными или субколлоидными). Указанные последние твердые материалы могут также называться гидратированными мелкодисперсными твердыми веществами.
Согласно настоящему изобретению можно упомянуть модифицированные оксогидроксиды металлов, имеющие полимерную структуру, которые обычно образуются при значении рН выше критического для образования осадка. В настоящем описании данный термин не следует понимать как указание на то, что структуры материалов являются полимерным в узком смысле, то есть содержат регулярно повторяющиеся мономерные единицы, поскольку, как было установлено, включение лигандов, за исключением случайных совпадений, является нестехиометрическим. Молекулы лигандов внедряются в структуру твердой фазы при помощи замещения оксо- или гидроксигрупп, приводящего к изменению в упорядоченности твердой фазы. В некоторых случаях, например, при получении материалов трехвалентного железа, приведенных в примерах в настоящей заявке, молекулы лигандов Ь можно вводить в структуру твердой фазы путем замещения оксо- или гидроксигрупп молекулами лигандов, таким образом, что это уменьшает общую упорядоченность твердофазного материала. Хотя это приводит к твердым лигандмодифицированным полиоксогидроксидным материалам с ионами металла, которые в макроскопической форме имеют одно или несколько воспроизводимых физико-химических свойств, указанные материалы имеют более аморфную природу по сравнению, например, со структурой соответствующего оксогидроксида металла. Присутствие более неупорядоченной или аморфной структуры специалист в данной области техники легко может определить при помощи хорошо известных в данной области методов. Одним из примеров указанных методов является трансмиссионная электронная микроскопия (ТЭМ). Трансмиссионная электронная микроскопия высокого разрешения позволяет визуально оценить кристаллическое строение материала. Этот метод показывает размер первичных частиц и структуру (такую как интервал между плоскостями), дает некоторую информацию о распределении между аморфным и кристаллическим материалом, и показывает, что материал обладает структурой, соответствующей структуре 2-линейного ферригидрита. С использованием указанного метода становится очевидным, что вышеописанная химия увеличивает аморфную фазу указанных материалов по сравнению с соответствующими материалами без включенных лигандов. Это может быть особенно ясно с использованием сканирующей
- 6 021705 трансмиссионной электронной микроскопии в кольцевом тёмном поле при больших углах с исправленной аберрацией, благодаря высокому контрасту, достигаемому при сохранении разрешения, что позволяет визуализировать как объем, так и поверхность первичных частиц материала.
Воспроизводимое физико-химическое свойство или характеристика материала согласно настоящему изобретению может зависеть от применения, для которого предназначен указанный материал. Примеры свойств, которые может быть полезно модулировать с использованием настоящего изобретения, включают: растворение (скорость, зависимость от рН и зависимость от рМ), распад, характеристики адсорбции и абсорбции, реактивность-инертность, температуру плавления, температурную устойчивость, размер частиц, магнетизм, электрические свойства, плотность, свойства поглощения/отражения света, твердость-мягкость, цвет и упаковочные свойства. Примерами свойств, особенно важных в области добавок, препаратов, восполняющих недостаток компонентов, и минеральных лекарственных средств, являются физико-химические свойства, выбираемые из одного или более: профиля растворения, профиля адсорбции или воспроизводимого элементного соотношения. В данном контексте, свойство или характеристика могут быть воспроизводимыми, если воспроизводимы повторные эксперименты, со стандартным отклонением предпочтительно ±10%, более предпочтительно ±5% и еще более предпочтительно в пределах ±2 %. Согласно настоящему изобретению фосфат-связывающие материалы предпочтительно имеют воспроизводимые свойства связывания фосфата и/или профили растворения. Кроме теста на физиологическое связывание фосфата, обсуждаемого выше и приведенного как пример в разделе 2.1, можно также определить дополнительные свойства материалов согласно настоящему изобретению, такие как сродство или емкость связывания фосфата, или профили растворения, при помощи методик согласно настоящему описанию, см. например разделы 2.2 и 3. Согласно предпочтительным вариантам реализации, емкость (К2)фосфат-связывающих материалов, согласно настоящему изобретению, составляет по меньшей мере 1,5 ммоль Р/г связывающего материала, более предпочтительно по меньшей мере 2,0 ммоль Р/г связывающего материала, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 2,5 ммоль Р/г связывающего материала.
Профиль растворения твердых лиганд-модифицированных полиоксогидроксидных материалов с ионами металла, можно представить при помощи различных стадий процесса, а именно распада и растворения. Термин растворение применяют для описания перехода вещества из твердой фазы в растворимую. Конкретнее, распад должен описывать переход материалов из твердой агрегированной фазы в гидратированную фазу, которая представляет собой совокупность растворимой фазы и гидратированной мелкодисперсной фазы (т.е. фазы раствора плюс суспензии). Следовательно, термин растворение, в отличие от распада, более конкретно относится к переходу из любой твердой фазы (агрегированной или гидратированной) в растворимую фазу.
Лиганд (Ь)
В твердофазных лиганд-модифифицированных полиоксогидроксидных материалах с ионами металла, представленных формулой (МХЬУ(ОН)П), Ь представляет один или несколько лигандов или анионов, изначально находящихся протонированной форме или в форме солей щелочных металлов, которые могут быть включены в твердофазный лиганд-модифицированный полиоксогидроксидный материал с ионами металла. В материалах согласно настоящему описанию по меньшей мере один из лигандов представляет собой лиганд в виде карбоновой кислоты, или ионизированной форме указанной кислоты (т.е., карбоксилатный лиганд), такой как адипиновая кислота или адипат. Предпочтительно лиганд представляет собой лиганд в виде дикарбоновой кислоты и может быть представлен формулой НООС-Щ-СООН (или ионизированной формой указанной кислоты), где К1 представляет собой, возможно, замещенную С1-10алкильную, С1-10алкенильную или С1-10алкинильную группу. В целом, предпочтительно применение лигандов, в которых К1 представляет собой С1-10алкильную группу, и более предпочтительно, представляет собой С2-6алкильную группу. Предпочтительные возможные заместители при группе К1 включают одну или несколько гидроксильных групп, например, таких, как имеются в яблочной кислоте. Согласно предпочтительным вариантам реализации группа К1 представляет собой линейную алкильную группу. Более предпочтительная группа лигандов карбоновых кислот включает адипиновую кислоту (или адипат), глутаровую кислоту (или глутарат), пимелиновую кислоту (или пимелат), янтарную кислоту (или сукцинат), и яблочную кислоту (или малат). То, находится ли лиганд в виде карбоновой кислоты в форме кислоты, или же полностью или частично ионизирован и находится в форме карбоксилат-аниона, будет зависеть от ряда факторов, таких как значение рН, при котором получают и/или выделяют материал, применение стадий обработки после получения или составления рецептуры, и того, как лиганды включают в полиоксогидроксидный материал с ионами металла. Согласно некоторым вариантам реализации по меньшей меречасть лиганда будет находиться в карбоксилатной форме, поскольку материал обычно выделяют при рН>4 и поскольку взаимодействие между лигандом и положительно заряженным железом может быть сильно улучшено благодаря присутствию отрицательно заряженного карбоксилатного иона. Чтобы избежать сомнений, применение лигандов карбоновых кислот согласно настоящему изобретению охватывает все указанные возможности, т.е. лиганд находится в виде карбоновой кислоты, в неионизированной форме, в частично ионизированной форме (например, если лиганд представляет собой дикар- 7 021705 боновую кислоту) или полностью ионизирован в виде карбоксилатного иона, и смеси указанных форм.
Обычно лиганды включены в твердофазные лиганд-модифицированные полиоксогидроксидные материалы с ионами металла, чтобы способствовать модификации физико-химических свойств твердого материала, например, по сравнению с разновидностями полиоксогидроксидных материалов с ионами металла, в которых лиганд (лиганды) отсутствуют. Согласно некоторым из вариантов реализации настоящего изобретения, лиганд (лиганды) Ь могут также иметь некоторую буферную емкость. Примеры лигандов, которые можно применять согласно настоящему изобретению, включают без каких-либо ограничений карбоновые кислоты, такие как адипиновая кислота, глутаровая кислота, винная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, аспарагиновая кислота, пимелиновая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота или бензойная кислота; пищевые добавки, такие как мальтол, этилмальтол или ванилин; классические анионы с лигандными свойствами, такие как бикарбонат, сульфат и фосфат; минеральные лиганды, такие как силикат, борат, молибдат и селенат; аминокислоты, такие как триптофан, глутамин, пролин, валин или гистидин; лиганды на основе питательных веществ, такие как фолат, аскорбат, пиридоксин или ниацин, или никотинамид. Обычно в данной области рассматривают лиганды с высоким сродством к определенному иону металла в растворе, или только с низким сродством, или вообще не рассматривают как лиганды для данного иона металла. Однако мы обнаружили, что в полиоксогидроксидных материалах с ионами металла лиганды могут иметь значение несмотря на явное отсутствие активности в растворе. Обычно при производстве указанных материалов применяют два лиганда с различным сродством к иону металла, хотя для некоторых применений можно применять один, два, три, четыре или более лигандов.
Для многих применений лиганды должны быть биологически совместимыми в применяемых условиях и, в общем, иметь один или несколько атомов с неподеленной парой электронов в центре реакции. Лиганды включают анионы, слабые лиганды и сильные лиганды. Лиганды могут иметь некоторую внутреннюю буферную емкость в процессе реакции. Не ограничиваясь рамками конкретного объяснения, заявители полагают, что лиганды имеют два варианта взаимодействия:
(a) замещение оксо- или гидроксигрупп, и, следовательно, включение в материал с сильно ковалентным характером; и (b) неспецифическую адсорбцию (образование электронных пар).
Эти два варианта, вероятно, относятся к различиям в сродстве металл-лиганд (т.е., сильные лиганды в первом случае и слабые лиганды/анионы в последнем). В настоящей работе есть некоторые данные о том, что указанные два типа лигандов обладают синергическим действием при модулировании характеристик растворения материалов, и, следовательно, возможно, в определении других характеристик материала. В данном случае применяли два типа лигандов и по меньшей мере один из них (тип (а)), наглядно продемонстрировал связывание с металлом в материале. На эффективность лигандов, вероятно, особенно для лигандов типа (Ь), могут влиять другие компоненты системы, в частности, электролит.
Отношение иона (ионов) металлов к лиганду (лигандам) (Ь) также представляет собой параметр твердофазного лиганд-модифицированного полиоксогидроксидного материала с ионами металла, который можно изменять в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке, для изменения свойств материалов. В общем, подходящие соотношения М:Ь могут лежать между 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 и 1:1 и 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 или 1:10.
Получение и обработка фосфатсвязывающих материалов
В общем, фосфатсвязывающие материлы согласно настоящему изобретению могут быть получены при помощи способа, включающего:
(a) смешивание раствора, содержащего Ре3+ и лиганд карбоновой кислоты, и, возможно, любые дополнительные лиганды или другие компоненты, в реакционной среде при первом значении рН(А), при котором компоненты растворимы;
(b) изменение значения рН(А) на второе значение рН(В) для образования твердого осадка или коллоидного раствора твердого лиганд-модифицированного полиоксогидроксидного материала с ионами металла;
(c) разделение и, возможно, высушивание и/или изготовление лекарственной формы из твердого лиганд-модифицированного полиоксогидроксидного материала с ионами металла, полученного на стадии (Ь).
Примеры условий, которые можно применять, включают следующие: использование первого рН(А) ниже 2,0 и второго рН(В) между 3,0 и 12,0, предпочтительно между 3,5 и 8,0, и более предпочтительно, между 4,0 и 6,0, и проведение реакции при комнатной температуре (20-25°С). В целом, предпочтительно, чтобы на стадии (а) раствор содержал от 20 до 100 мМ Ре3+ и от 50 до 250 мМ подходящего лиганда в виде карбоновой кислоты, и более предпочтительно, примерно 40 мМ Ре3+ и примерно 100 мМ лиганда. Предпочтительным лигандом является адипиновая кислота.
За разделением подходящего материала может затем следовать одна или более стадий, на которых материал характеризуют или испытывают. В качестве примера, можно проводить испытание материала, связывающего фосфат, ίη νΐίτο или ίη νίνο с целью определения одного или нескольких свойств материала, что особо касается профиля растворения и/или одного или нескольких свойств связывания фосфата.
- 8 021705
Как вариант или дополнительно, способ может включать химическое, например, при помощи титрования, или физическое, например, при помощи микронизации, изменение конечного размера частиц композиции трехвалентного железа, и/или воздействие на содержащий трехвалентное железо фосфатсвязывающий материал, одной или нескольких стадий обработки на пути к получению конечной композиции, например, для введения субъекту. Примеры дополнительных стадий включают, без ограничения: промывку, центрифугирование, фильтрование, высушивание распылением, высушивание замораживанием, высушивание в вакууме, диализ, помол, гранулирование, капсулирование, таблетирование, прессование, наноизмельчение и микронизирование.
Согласно некоторым вариантам реализации, можно проводить дополнительные стадии между стадиями первоначального получения материала и любой последующей стадией, на которой материал вводят в рецептуру лекарственного средства. Указанные дополнительные стадии модификации после получения могут включать стадию промывки материала, например, водой или раствором, содержащим дополнительный лиганд, такой как никотинамид, который, как обнаружили заявители, удаляет загрязнения или замещает включенные лиганды дополнительными лигандами, таким образом, увеличивая содержание Ре3+ в материале и его емкость связывания фосфата, и/или придавая материалу одно или несколько дополнительных свойств благодаря присутствию дополнительного лиганда. Эффект указанного воздействия продемонстрирован в примерах и дополнительно обсуждается в нижеследующем разделе.
Г идрокси- и оксогруппы
В настоящем изобретении можно применять любой способ образования гидроксидных ионов в концентрациях, способствующих обеспечению гидроксильных групп на поверхности и оксидного мостикообразования при получении указанных полиоксогидроксидных материалов. Примеры включают, без ограничения, щелочные растворы, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и бикарбонат натрия, которые можно добавлять для увеличения содержания [ОН] в смеси МЬ, или кислые растворы, такие как минеральные кислоты или органические кислоты, которые можно добавлять для уменьшения содержания [ОН] в смеси МЬ.
Условия, применяемые при получении фосфатсвязывающих композиций, согласно настоящему изобретению, можно регулировать для контроля физико-химической природы осадка, или чтобы иным образом содействовать его получению, выделению или приготовлению состава с одним или несколькими наполнителями. Указанное воздействие может включать преднамеренное ингибирование агломерации, или применение стадий высушивания или размола для последующего воздействия на свойства материала. Однако существуют общие параметры для любой из указанных систем для выделения твердого вещества из растворенной фазы. После отделения осажденного материала, его, возможно, высушивают перед применением или дальнейшей разработкой рецептуры. Высушенный продукт, однако, может содержать остаточную воду и может находиться в форме гидратированного твердофазного лигандмодифицированного полиоксогидроксидного материала с ионами металла. Специалисту в данной области техники будет понятно, что на любой из стадий, описанных в настоящей заявке для выделения твердой фазы, можно ввести наполнители, которые смешиваются с лиганд-модифицированным полиоксогидроксидным материалом с ионами металла, но не изменяют первичные частицы, и используются с целью оптимизации лекарственной формы для предусмотренной функции материала. Примерами таких добавок могут являться, без ограничения, гликолипиды, фосфолипиды (например, фосфатидилхолин), сахара и полисахариды, сахароспирты (например, глицерин), полимеры (например, полиэтиленгликоль (ПЭГ)) и таурохолевая кислота.
Согласно другим вариантам реализации, в реакцию можно включить дополнительные лиганды для получения лиганд-модифицированных полиоксогидроксидных материалов с ионами металла, таким образом что указанные лиганды становятся включенными в материал. Примеры лигандов, которые можно включить указанным путем, включают ингибиторы всасывания фосфата и/или вещества, способные обеспечивать дополнительные терапевтические и/или физиологические свойства, такие как защита слизистой оболочки кишечника, например, для смягчения возможных желудочных побочных действий, которые могут наблюдаться при введении субъекту фосфатсвязывающего материала. Как вариант или дополнительно, ингибитор всасывания фосфата и/или вещество, способное смягчать желудочные побочные эффекты, можно вводить в состав композиции с твердым лиганд-модифицированным полиоксогидроксидным материалом с ионами металла, т.е., смешивать с указанным материалом, как описано в разделе ниже.
В качестве иллюстрации ингибиторы всасывания фосфата хорошо известны в данной области и включают никотинамид, ниацин или ингибиторы, описанные в υδ 2004/0019113, υδ 2004/0019020 и \УО 2004/085448. Примеры веществ, способных смягчать желудочные побочные эффекты, включают ретинол и/или рибофлавин, см. Ма е! а1., 1. ΝιιΙκ δει., 138(10): 1946-50, 2008.
Лекарственные формы и применения
Твердофазные материалы согласно настоящему изобретению можно включить в лекарственные формы для применения в качестве фосфатсвязывающих материалов и можно применять для лечения гиперфосфатемии, ίη νίΐτο и/или ίη νίνο. Следовательно, композиции согласно настоящему изобретению могут содержать кроме одного или нескольких твердофазных материалов согласно настоящему изобре- 9 021705 тению фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель, буферный агент, стабилизатор, или другие материалы, хорошо известные специалистам в данной области. Указанные материалы должны быть нетоксичными и не должны заметно влиять на эффективность твердофазных материалов для рассматриваемого применения.
Точная природа носителя или другого компонента может зависеть от способа или пути введения композиции. Указанные композиции можно доставлять при помощи ряда путей доставки, включая, без ограничения: доставку через желудочно-кишечный тракт, в частности, пероральную и назогастральную доставку; парентеральную доставку, включая инъекцию; или при помощи имплантации в определенные участки, включая протезы, которые можно применять для указанной цели, или главным образом для другой цели, но с указанным преимуществом. Композиции согласно настоящему описанию также можно применять для удаления фосфата из пищевых продуктов перед употреблением, или для селективного удаления фосфата из диализных жидкостей, плазмы или цельной крови. В частности, указанные композиции можно применять в диализных жидкостях для улучшения удаления фосфата в процессе гемодиализа.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут находиться в форме таблетки, капсулы, порошка, геля, жидкости, спрея или подходящего пищевого продукта. Таблетка может содержать твердый носитель, такой как желатин, или вспомогательное вещество. Капсулы могут иметь специализированные свойства, такие как кишечнорастворимую оболоку. Жидкие фармацевтические композиции, в общем, содержат жидкий носитель, такой как вода, нефтепродукт, животные или растительные масла, минеральное масло или синтетическое масло. Можно включить физиологический солевой раствор, растворы декстрозы или другого сахарида, или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Если твердые лиганд-модифицированные полиоксогидроксидные материалы ионов железа(Ш), согласно настоящему изобретению, необходимо поддерживать в твердой форме, например, для контроля доставки компонента материала, может быть необходимо соответствующим образом выбирать компоненты лекарственной формы, например, при изготовлении жидкой лекарственной формы материала. Если материал вводят с пищевым продуктом, компоненты лекарственной формы следует выбирать так, чтобы они были совместимы с фосфатсвязывающим материалом и обеспечивали подходящие физико-химические и органолептические характеристики.
Для внутривенных, внутрикожных и подкожных инъекций, или для инъекции в место заболевания, активный ингредиент должен находиться в форме парентерально приемлемого водного раствора или суспензии, апирогенного и имеющего подходящие рН, изотоничность и стабильность. Специалист в данной области техники способен приготовить подходящие растворы, с использованием, например, таких изотонических растворов, как хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор Рингера с лактатом для инъекций. При необходимости, можно включить консерванты, стабилизаторы, буферные агенты, антиокислители и/или другие добавки.
Материалы и композиции, применяемые согласно настоящему изобретению, предназначенные для приема индивидуумом, предпочтительно вводят в профилактически эффективном количестве или в терапевтически эффективном количестве (в зависимости от обстоятельств, хотя профилактику можно рассматривать как терапию), которого достаточно для оказания благотворного действия в индивидуальном клиническом состоянии. Реальное вводимое количество, норма и периодичность введения будут зависеть от природы и тяжести состояния, лечение которого проводят. В качестве примера фосфатсвязывающие материалы согласно настоящему изобретению можно вводить в количествах примерно от 1 примерно до 20 г/сутки на пациента, более предпочтительно примерно от 2 примерно до 10 г/сутки на пациента и наиболее предпочтительно в количествах примерно от 3 примерно до 7 г/сутки на пациента. За назначение лечения, например определение дозировки, несут ответственность терапевты и другие врачи, и обычно принимают во внимание заболевание, подлежащее лечению, состояние отдельного пациента, место введения, способ введения и другие факторы, известные практикующим специалистам. Примеры методик и протоколов, упомянутых выше, можно найти в РепппдЮгШ РЬагтасеийса1 Зсюпссх. 20Πι Εάίίίοη, 2000, ирртсоШ ХУППапъ & ХУПкйъ. Композицию можно вводить отдельно или в сочетании с другими видами лечения, одновременно или последовательно, в зависимости от состояния, подлежащего лечению.
Фосфатсвязывающие материалы согласно настоящему описанию можно применять для лечения гиперфосфатемии. Указанное состояние часто возникает при болезни почек, особенно у пациентов, подвергающихся гемодиализу, и/или у пациентов с хронической болезнью почек или конечной стадией болезни почек. Как упомянуто во введении, современные способы лечения гиперфосфатемии имеют ряд серьезных недостатков, наиболее значительными из которых является то, что композиции, известные из уровня техники имеют либо неспецифическое действие, не ограниченное фосфатом, либо вызывают побочные эффекты, либо небезопасны при длительном применении.
Состояния, которые можно лечить композициями согласно настоящему изобретению, включают высокие концентрации фосфата в плазме, гиперфосфатемию, вызванной на любой стадии почечной недостаточности, хроническую почечную недостаточность, острую почечную недостаточность и/или конечную стадию болезни почек, включая состояния, требующие гемодиализа. Клиническое управление
- 10 021705 указанными состояниями с использованием настоящего изобретения может способствовать облегчению осложнений, связанных с указанными состояниями, таких как вторичный гипертиреоз, кальцификация мягких тканей, остеодистрофия, гиперкальциемия, снижение гиперпаратиреоза, сердечно-сосудистая заболеваемость или смертность, почечная остеодистрофия и/или кальцифилаксия.
Материалы и способы
Тест на связывание фосфата ίη νίίτο
a) Связывание фосфата в физиологической концентрации
Раствор, содержащий 10 мМ фосфата, физиологически релевантную концентрацию, и 0,9 % ИаС1, доводили до значения рН 3, рН 5 и, наконец, рН 7.
Масса связующего была постоянной. Процент связывания фосфата рассчитывали в соответствии с формулой:
Связывание фосфата=(1-([Р]10-[Р]0)/ [Ρ]Ιΐ)χΊ 00
Где [Ρ]ί0 представляет собой концентрацию фосфора в исходном растворе, а [Р]й представляет собой концентрацию фосфора в фильтрате в различные моменты времени.
b) Изотермы Ленгмюра
Изотермы Ленгмюра получали с использованием такой же методики, как описано в АиЙ881ет οί а1. (2007), за исключением того, что растворы ίη νίίτο также содержали 0,9 % ИаС1, чтобы приблизить тест к физиологическим условиям. Указанные изотермы Ленгмюра получали при значении рН 5 и таких же условиях эксперимента, как и условия, описанные в Р1ю8рПа1е Ьшйшд а1 рйу8ю1одюа1 сопсеШгаОоп за исключением того, что массу связывающего материала варьировали от 13,4 до 80,4 мг.
Тест ΐη νϊίΐ'ο на переваривание в желудочно-кишечном тракте
Количество твердых лиганд-модифицированных полиоксогидроксидных материалов трехвалентного железа, или немодифицированного оксогидроксида трехвалентного железа, эквивалентное 60 мг элементного железа, добавляли к синтетическому желудочному (пищеварительному) соку (50 мл 2 г/л ИаС1, 0,15 М НС1 и 3,0 мг/мл свиного пепсина) и выдерживали при 37°С в течение 30 мин при радиальном встряхивании. Затем 5 мл полученной желудочной смеси добавляли к 30 мл синтетического дуоденального раствора (содержащего 10 г/л панкреатина и 2 г/л ИаС1 в 50 мМ бикарбонатном буферном растворе с рН 9,5). Конечный объем составлял 35 мл, а конечный рН составлял 7,0. Полученную смесь выдерживали при 37°С в течение 60 мин при радиальном встряхивании. Отбирали гомогенные аликвоты (1 мл) в различные моменты времени в течение процесса, и центрифугировали при 13000 об/мин для разделения агрегата и водной неагрегированной фазы. Надосадочную жидкость анализировали на содержание железа при помощи ИСП-ОЭС. По окончании эксперимента оставшийся раствор центрифугировали при 4500 об./мин в течение 15 мин и анализировали надосадочную жидкость на содержание Ре при помощи ИСПОЭС.
Регистрировали массу оставшегося материала (т.е., влажного осадка). Добавляли к указанному влажному осадку концентрированную НИО3 и регистрировали новую полученную массу. Оставляли пробирки при комнатной температуре до растворения осадка и отбирали аликвоту для анализа ИСП-ОЭС для определения, какое количество железа не распалось/растворилось. Исходное количество железа вычисляли как сумму железа во влажном осадке и железа в надосадочной жидкости.
Для различения растворимого железа и гидратированного мелкодисперсного железа в надосадочной жидкости, в каждый момент времени, указанную фракцию также подвергали ультрафильтрации (полиэфирсульфоновая мембрана Ука8рт, порог пропускания молекулярной массы 3000 Да, СаО У80192, 5>аг1опи8 §1ей1ит Вю1есН СшЬН, Ооейшдеп, Оегтапу) и снова анализировали при помощи ИСП-ОЭС.
Анализ способом оптической эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ИСП-ОЭС)
Содержание железа и фосфора в растворах или твердых веществах (включая влажные твердые вещества) измеряли при помощи 1Υ2000-2 1СРОЕ8 (НойЬа 1оЬш Утоп Ь1й., 81аптоте, и.К.) на специфической для железа длине волны 259,940 нм, и длинах волн для фосфора 177,440 и/или 214,914 нм. Перед анализом растворы разбавляли 1-7,5% азотной кислотой, тогда как твердые вещества растворяли в концентрированной НИО3. Процентное содержание железа в растворе или в твердой фазе определяли по разности исходного содержания железа и либо железа в растворимой фазе, либо железа в твердой фазе, в зависимости от анализа.
Определение размера частиц
Распределение по размерам частиц микронного размера определяли при помощи Ма81ег81/ег 2000 с дисперсионным устройством Нуйго-μΡ (Макегп 1п81гитеп18 Ий, Макет, ИК), а распределение по размерам наночастиц определяли при помощи ΖοΟΜζογ Иапо Ζ8 (Макегп 1п81гитеШ8 Ий, Макет, ИК). Измерения при помощи Ма8ίе^8^ζе^ не требовали предварительной обработки образцов, тогда как перед измерениями при помощи ΖοΟΜζογ требовалось центрифугирование для удаления крупных частиц.
Инфракрасный анализ (ИК)
ИК-спектры записывали на спектрометре №со1е1 Ауа1аг 360 при помощи дополнительного устройства Эига8атр11К Шатопй АТК в диапазоне длин волн 4000-650 см-1, с разрешением 4 см-1. За анализы
- 11 021705 отвечал ΙΤδ Текйпд §егу1ее8 (ИК) ЬШ 8ипЬигу оп ТЬатек, ИК.
Трансмиссионная электронная микроскопия и энергодисперсионный рентгеноспектральный микроанализ (ЭдС-РСМА).
Порошкообразные образцы анализировали вначале при помощи диспергирования порошка в метаноле, а затем капельного нанесения на стандартные пленки-подложки для ТЭМ из перфорированного углерода. За анализы отвечал 1п8Й1и1е Юг Ма1епаР КекеагсЬ, Итуегкйу οί Ьеейк, ИК.
Поисковое исследование на людях для оценки связывания фосфата РеОН АЙ100
Как часть указанного исследования, оценивали маркеры окислительного повреждения и антиоксидантный статус после перорального приема железа, исследование проводили для определения, будет ли наблюдаться связывание поступающего с пищей фосфата (РО4) при введении материалов, связывающих фосфат, согласно настоящему изобретению (893 мг) с пищей (содержащей 781,5 мг фосфора (Р)). Вкратце, каждый из 13 добровольцев получал богатый фосфором завтрак, в 3 вариантах - с плацебо, или с фосфат-связывающим материалом, или с сульфатом двухвалентного железа - указанные добавки давали в случайном порядке. Собирали мочу до приема пищи (пробная моча), через 0-3 ч после приема пищи (ожидали малое количество или отсутствие фосфата, полученного из пищи) и через 3-8 ч после приема пищи (ожидали экскреции и 45% поглощенного фосфата, полученного с пищей).
Результаты
1. Получение материала, связывающего фосфат
В общем, материалы, связывающие фосфат, согласно настоящему описанию, получали путем полной или частичной нейтрализации кислого раствора, обычно при рН < 2,5, содержащего, по меньшей мере, растворимое трехвалентное железо и один или несколько лигандов. Впоследствии получали лиганд-модифицированный оксо-гидроксидный материал сразу по достижении подходящего рН, обычно при рН > 3,5, который можно было выделить посредством ряда методик (например, центрифугированием). Заметим, что получение фосфатсвязывающих материалов, описанное ниже, не включает каких-либо модификаций после получения, таких как промывание.
1.1 РеОНАй100
В стакан объемом 500 мл, содержащий 400 мл бидистиллированной (бд) Н2О, помещали 4,5 г КС1 и 7,3 г адипиновой кислоты. Полученную смесь перемешивали до полного растворения компонентов. Затем добавляли 100 мл раствора трехвалентного железа (200 мМ РеС13-6Н2О, 1,7 мл конц. НС1 в 100 мл бд Н2О). Конечная концентрация железа в растворе составляла 40 мМ, КС1 составлял 0,9% мас./об. рН конечного раствора, в который добавляли трехвалентное железо, в общем, составлял примерно <2, и обычно примерно 1,5. К полученной смеси по каплям добавляли ЫаОН (5 М раствор ЫаОН, приготовленный на бд Н2О) при постоянном перемешивании до достижения рН 4,5±0,2 (см. фиг. 1). Процесс проводили при комнатной температуре (20-25°С). Затем раствор центрифугировали и агломерат высушивали на воздухе в печи при 45°С. Высушенный материал размалывали вручную или микронизировали на шаровой мельнице.
1.2 РеОН АЙ100 δΐΘ2
Методика получения РеОН АЙ100 §Ю2 была такой же, как и для РеОН АЙ100, за исключением того, что для повышения рН вместо ЫаОН применяли раствор силиката натрия (§1О2-ИаОН). Указанный раствор содержал 27% δί.
1.3 РеОН С1Шапс100
Методика получения РеОН С1Шапс100 была такой же, как и для РеОН АЙ100, за исключением того, что вместо адипиновой кислоты применяли 6,6 г глутаровой кислоты, а ЫаОН добавляли до достижения рН 5,0 ± 0,2.
1.3 РеОН ИтеЬс100
Методика получения РеОН Р1теЬс100 была такой же, как и для РеОН АЙ100, за исключением того, что вместо адипиновой кислоты применяли 8,0 г пимелиновой кислоты, а ЫаОН добавляли до достижения рН 4,2 ± 0,2.
2. Связывание фосфата ίη νίίτο
2.1 Связывание Р в физиологической концентрации
Хорошо известно, что оксид железа ферригидрит связывает фосфат. Например, после выдержки при рН 3 в течение 60 мин, а затем при рН 5 в течение 60 мин, 54 мг ферригидрита может связать примерно 30% фосфата из 20 мл 10 мМ раствора фосфата (фиг. 2а). Так можно в малом масштабе имитировать физиологические условия применения материалов, связывающих фосфат. Предпочтительное количество связывания составляет и50% в идентичных условиях, которое показал имеющийся в продаже связывающий фосфат материал Ренагель, полиаллиламина гидрохлорид (фиг. 2а/Ь). Еще более предпочтительными количествами являются 70-85% в идентичных условиях, которые показал высокоаффинный агент, связывающий фосфат, карбонат лантана (фиг. 2а/Ь). РеОНАй100 и РеОНАй100 §Ю2 достигли связывания фосфата 80-85% связывания в указанных условиях (фиг. 2а/Ь), иллюстрируя значительно более выгодную модификацию по сравнению с одним ферригидритом. На фиг. 2а и 2Ь, белые столбики показывают эксперименты, проведенные при значении рН 3, серые столбики - при рН 5, а черные столбики - 12 021705 при рН 7 (только на фиг. 2Ь), и во всех случаях связывающий материал вначале выдерживали при более низком рН в течение 60 мин, а затем при более высоком (высоких) в течение 60 мин последовательно.
Примечательно, что когда условия эксперимента изменяли таким образом, чтобы осуществлять указанное воздействие на связывающий материал непосредственно в растворе со значением рН 5 в течение 1 ч, без предварительной обработки при значении рН 3 в течение 1 ч, связывание фосфата карбонатом лантана значительно падало, от 70-85% (фиг. 2) до «30% (фиг. 3). Напротив, связывание фосфата РеОНА<100 и РеОНА<100 δίθ2 падало только от 80-85% (фиг. 2) до 65-75% (фиг. 3), указывая на превосходное связывание последним связывающим материалом в условиях, которые могут наблюдаться физиологически (например, рН в желудке после приема пищи). С точки зрения преимущества также следует отметить, что карбонат лантана может быть токсичен, а Ренагель является неспецифическим связывающим материалом.
2.2 Графики Ленгмюра - определение сродства и емкости
Мы дополнительно сравнили способности связывания фосфата для РеОН А<100, РеОН А<100 δίθ2 и лантана с использованием изотерм Ленгмюра.
Уравнение Ленгмюра относится к адсорбции молекул на твердой поверхности в зависимости от концентрации и было приспособлено для определения сродства и емкости вышеуказанных материалов, связывающих фосфат
-^=-Бс+-Ь
СсиИт К2 К\К2
С = концентрация несвязанного адсорбируемого вещества в мМ;
С,,,</т = ммоль адсорбируемого вещества, связанных на г связывающего материала;
К1 = сродство;
К2 = емкость.
Невозможно было определить указанные величины для Ренагеля по причине его низкого сродства, требующего более высокой концентрации фосфата, чем физиологически релевантная концентрация (10 мМ), которую исследовали в указанном эксперименте. Изотермы Ленгмюра получали при рН 5, условия эксперимента были такими же, как условия на фиг. 2а/Ь, за исключением того, что массу связывающего материала варьировали от 13,4 до 80,4 мг. Результаты приведены в таблице ниже и показывают, что сродство, близкое для всех трех соединений, тогда как емкость ниже для карбоната лантана.
Материал, связывающий фосфат | К1 (Сродство) | К2 (Емкость) |
РеОН АсИОО | 1.5 | 3,4 |
РеОН АсИОО ЗЮ2 | 1,4 | 2,9 |
Карбонат лантана | 1,6 | 1,0 |
3. Растворение в желудочно-кишечном тракте ίη νίίτο
В то время как способность связывать фосфат дает один пример того, как был модифицирован ферригидрит согласно настоящей заявке для изменения его физико-химических свойств, вторым примером является его профиль растворения при очень кислом значении рН. При рН 1,2 железо в РеОНА<Л00 и РеОН А<100§Ю2 быстро растворяется, в то время как немодифицированный ферригидрит растворяется медленно. Преимущество применения РеОНА<100 и РеОН А<1008Ю2 заключается в том, что будучи приняты внутрь с пищей они, в основном, останутся в виде частиц при значениях рН после приема пищи (рН >2,5), при этом указанные лабораторные данные по растворению приведены просто в качестве иллюстрации того, насколько значительно отличаются агенты согласно настоящему изобретению от ферригидрита (фиг. 4).
4. Определение размера частиц
На фиг. 5 показано, что агенты согласно настоящему изобретению имеют диаметр агрегированных частиц, охватывающий значения 10-100 мкм, со средним диаметром примерно 40 мкм (а); при высушивании диапазон увеличивается (Ь), особенно в направлении больших размеров (теперь среднее > 100 мкм), но может быть возвращен к прежнему значению, например, путем размалывания (с) или даже дополнительно уменьшен при помощи микронизации или наноизмельчения (не показано).
5. Химическое исследование
5.1 ИК исследование
Были получены инфракрасные спектры РеОН А<100 (фиг. 6) и РеОН А<100 §Ю2 (фиг. 7)и показано присутствие двух полос при 1583-1585 см-1 и 1524-1527 см-1. Указанные полосы отсутствуют как в немодифицированном ферригидрите (фиг. 8), так и в адипиновой кислоте (фиг. 9), и указывают на присутствие некоторой связи между карбоксилатной группой адипиновой кислоты (при 1684 см-1) и катионом, который может представлять собой железо в материалах РеОН А<100 и РеОН А<100 §Ю2.
5.2 ТЭМ РеОН А<100
Дифракция электронов показала два диффузных кольца (расстояния между плоскостями 2,5 и 1,5 ангстрем соответственно); это является указанием на наличие ферригидритоподобной структуры (фиг.
- 13 021705
10Ь). Все прочие формы оксида железа, такие как акаганеит (β- или бета-оксогидроксид железа) или маггемит (γ- или гамма-оксид железа) дают полностью отличные межплоскостные расстояния (см. Согпе11 & 8сЬ№ейтапп, ТЬе 1гоп Ох1йек 81гис1иге, Ргорегйек, Кеасйопк, Оссиггепсе апй Икек. 2пй ей, 1996, УСН РиЬЬкЬегк, Ые\у Уогк).
Общий состав, определенный при помощи ΕΌΧ, показал присутствие низких концентраций Ыа, С1, и К, и значительных концентраций Ре, О и С (фиг. 10с). Количество С выше, чем введено с углеродной пленкой-подложкой, и сделано заключение, что указанный дополнительный С поступает из адипиновой кислоты. Изображения при большом увеличении показывают пятнистую структуру, в которой более темные пятна размером 2-3 нм показывают размер первичных зерен (фиг. 10а). Указанная структура все еще соответствует 2-линейному ферригидриту Цаппеу е1 а1, 2000), хотя в целом менее упорядочена, чем немодифицированный 2-линейный ферригидрит. Следовательно, материалы, связывающие фосфат, согласно настоящему описанию, представляют собой агломерированные частицы с ферригидритоподобной стукрурой, с размерами первичных кристаллитов 2-3 нм, содержащие Ре, О и С, и низкие концентрации С1, Ыа и К. Следовательно, они представляют собой лиганд-модифицированные структуры, дающие некоторые свойства, заметно отличающиеся от свойств самого ферригидрита, и, что касается связывания фосфата, выгодные.
6. Поисковое исследование на людях для оценки связывания фосфата РеОН Ай100
В качестве части исследования оценивали маркеры окислительного повреждения и антиокислительный статус после перорального приема железа, исследование проводили для определения, будет ли наблюдаться связывание поступающего с пищей фосфата (РО4) при введении материалов, связывающих фосфат, согласно настоящему изобретению (893 мг) с пищей (содержащей 781,5 мг фосфора (Р)). Указанный тест использовали для проверки гипотезы, что экскреция фосфата с мочой должна быть выше в период приема плацебо, чем в период приема фосфатсвязывающего материала и проверяли это при помощи одностороннего парного критерия Стьюдента.
Во-первых, после приема внутрь только завтрака (т.е., лишь с плацебо), экскрецию фосфора с мочой, исправленную по концентрации креатинина, применяли для установления периода, в течение которого наблюдалось увеличение концентрации выделяемого фосфора. Это наблюдалось через 3-8 ч после приема пищи, как и ожидалось (данные не показаны). Затем, в интервале времени 3-8 ч, сравнивали экскрецию фосфора после приема завтрака плюс плацебо с завтраком плюс лечение связывающим материалом согласно настоящему изобретению, и наблюдали различие в экскреции фосфора в 49,4 мг (р = 0,01; фиг. 11).
Для создания вокруг указанных фигур некоторого контекста, данные по связыванию фосфора ш νίνο для материала согласно настоящему изобретению сравнивали с данными известными из литературы. При расчетах предполагали, что связывающий материал согласно настоящему изобретению, при указанных диетических условиях, связывает 514 мг РО4 на г связывающего материала, данные анализа мочи экстраполировали с 8 до 24 ч экскреции, и пересчитывали фосфор на фосфат. Указанная экстраполяция учитывала, что оставшийся адсорбированный фосфат должен выделиться в течение 16 ч, и предполагала 70% адсорбцию в кишечнике фосфата из пищи (Апйегкоп, ИВ, Уайк М.Ь., Оагпег, 8.А., Сако, М.8., апй К1еттег, Р.1. РЬокрЬогик. 1п: Во\утап, В., апй Кикке11, К., ей. РгекеШ КпоМейде т Ыи1г111оп, 9ΐ1ι ей. 1Ь81 Ргекк, 2006). Это сравнивали с известными значениями ш мко для Севеламера гидрохлорида -262 мг фосфата на г связывающего материала (8Ьегтап КА: 8еттагк т й1а1ук1к -Уо1. 20(1), 2007, 16-18).
Также следует отметить, что применяемая в указанном исследовании пища целенаправленно была очень богата Р (чтобы возможно было наблюдать изменение Р в моче), но, следовательно, не был представлен типичный прием Р с отдельным приемом пищи для почечных пациентов. Следовательно, в более типичных условиях, процент Р, связываемого фосфат-связывающим материалом, согласно настоящему изобретению (или фактически любым связывающим материалом), будет выше.
7. Дополнительные сравнительные эксперименты с различными лигандами
Были получены дополнительные материалы, связывающие фосфат, согласно настоящему изобретению, включающие диапазон различных лигандов в виде карбоновых кислот (пимелиновую кислоту и глутаровую кислоту), и проведено сравнение с материалами, содержащими другие типы лигандов. Полученные результаты приведены на фиг. 12 и 13 и показывают, что лиганды в виде карбоновых кислот улучшали емкость связывания фосфата исходного материала, тогда как другие типы лигандов или не оказали никакого воздействия на емкость связывания фосфата РеОН, или даже уменьшали ее (см. РеОНМОР8 50 и РеОН Войс 50).
8. Моделирование лекарственной нагрузки
Основным недостатком современных видов терапевтического лечения для удаления фосфатов является лекарственная нагрузка на пациентов, которые должны принимать внутрь большое количество пилюль, что неблагоприятно действует на побочные эффекты и выполнение пациентом режима лечения. Следовательно, лекарственная нагрузка для некоторых из взятых в качестве примера материалов сравнивалась с Ренагелем и Фосренолом с использованием математической модели, основанной на данных ш уйго и типичных желудочно-кишечных условиях, таких как рН, средняя концентрация фосфора в пище в
- 14 021705 клинических условиях, и конкуренция анионов, полученные результаты показаны в таблице ниже. Таблица. Лекарственная нагрузка для РеОН А4100, Ренагеля и Фосренола.
Продукт | Пилюль/ сутки | Обычная поддерживающая доза (г/сутки) | Доставка | Примечания | |
Готовый продукт | Активное вещество | ||||
РеОН Ас1100а | 3 | 3,6 | 3,3 | Таблетка или капсула | Ожидается хороший профиль переносимости |
Ренагель0 | 9 | 7,1 | 6,5 | Таблетка с пленочным покрытием | Низкая специфичность к фосфату и, следовательно, непредсказуемые побочные эффекты |
Фосренол0 | 3 | Т? | 2Д | Таблетка | Опасность |
ДЛЯ разжевыван ИЯ | значительной токсичности | |||
РеОН АЛ 00- , КС1+промы вка' | 3,1” | 2,8 | Таблетка или капсула | Ожидается хороший профиль переносимости |
а Значения оценены в модели, основанной на данных ίη νίίτο;
Ь При том, что лекарственная форма добавляет менее 10% массы, как для Ренагеля; с Литературные данные;
4 Пилюля массой 3,1 г содержащая 750 мг элементного лантана (1,45 г карбоната лантана). е Значения оценены путем линейной экстраполяции непромытого материала, на основании 15% увеличения связывания фосфата, которое дает промывка, см. ниже способ получения.
9. Стратегии обработки перед составлением рецептуры: увеличение содержания железа
РеОН А4100, полученный и охарактеризованный, как описано выше, исследовали для определения эффекта стадий предварительной обработки, такой как промывка. В указанных экспериментах хлорид калия, реакционную среду, применяемую при производстве материалов, удаляли из методики синтеза (РеОН А4100 - КС1) и добавляли стадию промывки осажденного материала (РеОН А4100 КС1+промывка). Обе указанные стадии приводили к увеличению содержания железа в полученных материалах, см. результаты в таблице ниже.
Таблица. Содержание железа в РеОН А4100, выделенного согласно различным способам получения
Продукт | Содержание железа |
(мг/100 мг материала) | |
РеОНАсПОО | 22,6 |
РеОН АсЛ 00 -КС! | 24,7 |
РеОН АЙ100 | -КС1 29,5 |
+промыт |
-КС1: без КС1;
+промывка: добавлена стадия промывки
Исключение КС1 из синтеза и добавление стадии промывки также привело к увеличению способности связывать фосфат, как показано на фиг. 14.
Исследовали РеОН А4100-КС1 и РеОН А4100-КС1+промывка и связывание ими фосфата в диапазоне фосфатов: сравнивали соотношения связывающих материалов, полученные результаты согласуются с результатами, показанными на фиг. 14, и подтверждают увеличение связывания фосфата, обусловленное стадией промывки.
10. Замещение лиганда
Также проводили работу, в которой замещали адипиновую кислоту в РеОН А4100 другим лигандом. Эксперимент заключался или в промывке РеОН А4100 раствором никотинамида (РеОН А4100 +промывка никотинамидом), или в добавлении никотинамида в процессе осаждения, послед. образования первичных частиц РеОН А4100 (получение РеОН А4100 +никотинамид агломерация вместо РеОН А4100 +адипат агломерация). Обе стратегии привели к уменьшению содержания адипиновой кислоты (ниже), и хотя наблюдалось уменьшение связывания фосфата, указанные материалы могут быть полезны для лечения гиперфосфатемии благодаря комбинации связывания фосфата с высвобождением никотинамида, который, как известно, уменьшает активность всасывания фосфора в кишечнике.
- 15 021705
Таблица. Содержание адипиновой кислоты в РеОН Аб100, полученном различными способами замещения лиганда. Все материалы получены в отсутствие КС1.
Продукт | Содержание кислоты материала) | адипиновой (мг/100 мг | |
РеОНАбЮО | 70,0 | ||
РеОН А6100 | +промывка | 52,9 | |
никотинамидом | |||
РеОН А6100 | +НИКОТИНЭМИД | 44,3 | |
агломерация |
Ссылки
Все публикации, патенты и заявки на патенты, процитированные в настоящей заявке или поданные с настоящей заявкой, включая ссылки, поданные как часть Заявления о раскрытии информации, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылок.
И8 6903235. υδ 6174442.
ТОО 2007/088343.
ТОО 2008/071747.
Аи1г88гег V., Эаттеп1 δΙΡ, Непбегзоп КЛ: Ке1айуе ίη νίΐτο еГПсасу оГ (Не рНозрНа/е Ьтбегз 1ап(Напит сагЬопа(е апб 8еνе1ате^ НубгосЫоггбе. ί. РНагт. δοί., 96: 2818-2827, 2007.
Ότίΐδ е( а1., δίπκΐιιπιΐ Мобе1 Гог РегпНубгПе. С1ау Мшегак, 28: 185-207, 1993.
Нгппеу е( а1., Тгаизткзюп е1ес(гоп тгсгозсору оГ зутНеПс 2- апб 6-1ше Гегг1Нубг1(е. С1ауз апб С1ау Мшегак, 48: 111-119, 2000.
Маν^οсο^баΐο8 апб Рог(1п, ОиапП(аП\'е сНагас(еп/а(юп оГ Ьюбс ггоп охгбез Ьу апа1уПса1 е1ес(гоп тгсгозсору, Лтепсап Мтега1одкк 87: 940-946, 2002.
Рап е( а1., Е1ес(гоп Ьеат батаде 81ибгез оГ 8уп(НеПс 6-1ше ГегпНубгПе апб ГегпПп то1еси1е согез \\Ыип а Нитап 1кег Ьюрзу, Мгсгоп, 37: 403-411, 2006.
МгсНе1 е( а1., ТНе δΙπκΙιιΐΌ оГ Регг1Нубг1(е, а Иапосгуз/аПше Мшега1, δ^ι^, 316: 1726,2007.
Согпе11 & δсНνе^(тапп. ТНе 1гоп Ох1без δΐτ^ΐωΐ, Ргорегбез, Кеасбопз, Оссиггепсе апб изез. 2пб еб, 1996, νΟΗ РиЫкНетз, №\ν Уотк.
Claims (26)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение композиции трехвалентного железа для лечения гиперфосфатемии, причем указанная композиция трехвалентного железа представляет собой твердый фосфатсвязывающий материал, содержащий модифицированный лигандами полиоксогидроксидный материал с ионами металла, содержащий один или несколько ионов металла, по меньшей мере один из которых представляет собой ион Ре3', один или несколько лигандов, которые включают лиганд в виде линейной дикарбоновой кислоты или ее ионизированной формы, и одну или несколько оксо- или гидроксигрупп, а указанный лиганд-модифицированный материал имеет полимерную структуру, в которой указанные лиганды нестехиометрически замещают указанные оксо- или гидроксигруппы, при этом указанный лиганд-модифицированный материал имеет детектируемую связь металл-лиганд.
- 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный лиганд представляет собой карбоновую кислоту формулы НООС-К.1-СООН, где Κι представляет собой Сыоалкильную, Сыоалкенильную или Сыоалкинильную группу, или ее ионизированную форму, причем Κι возможно замещен одной или более гидроксильными группами.
- 3. Применение по любому из пп.1-2, отличающееся тем, что Κι представляет собой Сыоалкильную группу, при этом Κ1 возможно замещен одной или более гидроксильными группами.
- 4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что указанный лиганд в виде дикарбоновой кислоты представляет собой янтарную кислоту, яблочную кислоту, адипиновую кислоту, глутаровую кислоту или пимелиновую кислоту или ионизированные формы указанных кислот.
- 5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что указанный лиганд-модифицированный материал имеет структуру, соответствующую ферригидриту.
- 6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что емкость (К2) указанного твердого фосфатсвязывающего материала составляет по меньшей мере 1,5 ммоль Р/г связывающего материала.
- 7. Применение по п.6, отличающееся тем, что емкость (К2) указанного твердого фосфатсвязывающего материала составляет по меньшей мере 2,5 ммоль Р/г связывающего материала.
- 8. Применение по п.6, отличающееся тем, что емкость связывания фосфата указанной композицией массой 53,6 мг составляет по меньшей мере 50% 10 мМ фосфата в образце, при значениях рН между 3 и 7, в объеме 20 мл.- 16 021705
- 9. Применение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что указанную детектируемую связь металл-лиганд определяют при помощи инфракрасной спектроскопии.
- 10. Применение по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что ионы металла представляют собой т- 3+ ионы Ре .
- 11. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что указанная композиция дополнительно содержит ингибитор поглощения фосфата и/или вещество, способное облегчать побочные эффекты в желудке.
- 12. Применение по п.11, отличающееся тем, что указанный ингибитор поглощения фосфата и/или вещество, способное облегчать побочные эффекты в желудке, представляет собой дополнительный лиганд, включенный в твердый лиганд-модифицированный полиоксогидроксидный материал с ионами металла, или включен в состав композиции с твердым лиганд-модифицированным полиоксогидроксидным материалом с ионами металла.
- 13. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что указанный лигандмодифицированный материал представляет собой оксогидроксидный материал на основе железа(111), модифицированный 100 мМ раствором адипиновой кислоты (РеОН Α6100), оксогидроксидный материал на основе железа(111), модифицированный 100 мМ раствором адипиновой кислоты и силикатом натрия (РеОН Αά100 §Ю2), оксогидроксидный материал на основе железа(111), модифицированный 100 мМ раствором глутаровой кислоты (РеОН С1и1апс (Глутарат) 100), или оксогидроксидный материал на основе железа(111), модифицированный 100 мМ раствором пимелиновой кислоты (РеОН ПтеНс (Пимелат) 100).
- 14. Способ лечения гиперфосфатемии, включающий введение пациенту композиции трехвалентного железа, которая представляет собой твердый фосфат-связывающий материал, содержащий лигандмодифицированный полиоксогидроксидный материал с ионами металла, содержащий один или несколько ионов металла, по меньшей мере один из которых представляет собой ион Ре3+, один или несколько лигандов, которые включают лиганд в виде линейной дикарбоновой кислоты или ее ионизированной формы, и одну или несколько оксо- или гидроксигрупп, причем указанный лиганд-модифицированный материал имеет полимерную структуру, в которой указанные лиганды нестехиометрически замещают указанные оксо- или гидроксигруппы, при этом указанный материал имеет детектируемую связь металллиганд, и при этом указанный пациент страдает болезнью почек.
- 15. Способ лечения по п.14, отличающийся тем, что указанная болезнь почек представляет собой хроническую болезнь почек, конечную стадию болезни почек, гиперфосфатемию, вызванную на любой стадии почечной недостаточности, или острую почечную недостаточность.
- 16. Способ лечения по п.14, отличающийся тем, что указанного пациента подвергают гемодиализу.
- 17. Способ по любому из пп.14-16, отличающийся тем, что указанный пациент имеет высокие концентрации фосфора в плазме.
- 18. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что введение указанной композиции осуществляют для лечения осложнения или вторичного состояния пациента, которое является результатом гиперфосфатемии.
- 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанное осложнение или вторичное состояние представляет собой вторичный гипертиреоз, кальцификацию мягких тканей, остеодистрофию, гиперкальциемию, снижение гиперапратиреоидизма, сердечно-сосудистую заболеваемость или смертность, почечную остеодистрофию и/или кальцифилаксию.
- 20. Способ по любому из пп.14-19, отличающийся тем, что указанная композиция изготовлена в виде состава для перорального или назогастрального введения.
- 21. Способ по пп.14-19, отличающийся тем, что указанное лечение включает удаление фосфата из диализных жидкостей, плазмы и/или цельной крови.
- 22. Применение пищевого продукта при лечении гиперфосфатемии, причем пищевой продукт содержит твердый фосфат-связывающий материал, содержащий лиганд-модифицированный полиоксогидроксидный материал с ионами металла, содержащий один или несколько ионов металла, по меньшей мере один из которых представляет собой ион Ре3+, один или несколько лигандов, которые включают лиганд в виде линейной дикарбоновой кислоты или ее ионизированной формы, и одну или несколько оксо- или гидроксигрупп, причем указанный лиганд-модифицированный материал имеет полимерную структуру, в которой указанные лиганды нестехиометрически замещают указанные оксо- или гидроксигруппы, при этом указанный лиганд-модифицированный материал имеет детектируемую связь металл-лиганд.
- 23. Применение жидкости для диализа при лечении гиперфосфатемии, причем жидкость содержит твердый фосфат-связывающий материал, содержащий лиганд-модифицированный полиоксогидроксидный материал с ионами металла, содержащий- 17 021705 один или несколько ионов металла, по меньшей мере один из которых представляет собой ион Ре3'. один или несколько лигандов, которые включают лиганд в виде линейной дикарбоновой кислоты или ее ионизированной формы, и одну или несколько оксо- или гидроксигрупп, причем указанный лиганд-модифицированный материал имеет полимерную структуру, в которой указанные лиганды нестехиометрически замещают указанные оксо- или гидроксигруппы, при этом указанный лиганд-модифицированный материал имеет детектируемую связь металл-лиганд.
- 24. Способ ех νίνο удаления фосфата из среды при лечении гиперфосфатемии, включающий:(a) приведение содержащей фосфат среды в контакт с композицией трехвалентного железа, содержащей лиганд-модифицированный полиоксогидроксидный материал с ионами металла, содержащий один или несколько ионов металла, по меньшей мере один из которых представляет собой ион Ре3+, один или несколько лигандов, которые включают лиганд в виде линейной дикарбоновой кислоты или ее ионизированной формы, и одну или несколько оксо- или гидроксигрупп, причем указанный материал имеет полимерную структуру, в которой указанные лиганды нестехиометрически замещают указанные оксо- или гидроксигруппы, при этом указанный материал имеет детектируемую связь металл-лиганд, при условиях, в которых фосфат способен связываться с композицией трехвалентного железа, и (b) отделение связанного фосфата от композиции.
- 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанная среда представляет собой раствор или суспензию.
- 26. Способ по п.24 или 25, отличающийся тем, что указанный способ предназначен для удаления фосфата из пищевых продуктов перед употреблением.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8624408P | 2008-08-05 | 2008-08-05 | |
GBGB0814326.5A GB0814326D0 (en) | 2008-08-05 | 2008-08-05 | Phosphate binding materials and their uses |
PCT/GB2009/001931 WO2010015827A2 (en) | 2008-08-05 | 2009-08-05 | Phosphate binding materials and their uses |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201170116A1 EA201170116A1 (ru) | 2011-08-30 |
EA021705B1 true EA021705B1 (ru) | 2015-08-31 |
Family
ID=39767560
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201170116A EA021705B1 (ru) | 2008-08-05 | 2009-08-05 | Фосфатсвязывающие материалы и их применение |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7943664B2 (ru) |
EP (1) | EP2320884B1 (ru) |
JP (2) | JP5805532B2 (ru) |
KR (1) | KR101653423B1 (ru) |
CN (1) | CN102143742B (ru) |
AU (1) | AU2009278906B9 (ru) |
BR (1) | BRPI0917503B8 (ru) |
CA (1) | CA2732226C (ru) |
EA (1) | EA021705B1 (ru) |
ES (1) | ES2592315T3 (ru) |
GB (2) | GB0814326D0 (ru) |
HU (1) | HUE029874T2 (ru) |
IL (1) | IL210913A (ru) |
LT (1) | LT2320884T (ru) |
MX (1) | MX2011001258A (ru) |
PL (1) | PL2320884T3 (ru) |
PT (1) | PT2320884T (ru) |
SI (1) | SI2320884T1 (ru) |
SM (1) | SMT201600359B (ru) |
WO (1) | WO2010015827A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201100821B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2676146C (en) * | 2007-02-06 | 2016-08-09 | Medical Research Council | Ligand modified poly oxo-hydroxy metal ion materials, their uses and processes for their preparation |
TWI468167B (zh) | 2007-11-16 | 2015-01-11 | 威佛(國際)股份有限公司 | 藥學組成物 |
JP2013520647A (ja) * | 2010-02-19 | 2013-06-06 | ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・アクチボラグ | クロマトグラフィー媒体の製造方法 |
GB201101299D0 (en) | 2011-01-25 | 2011-03-09 | Medical Res Council | Oxygen sensors and their uses |
WO2013027214A2 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-28 | Bar-Ilan University | Nanop article dialysis |
US9370202B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-06-21 | LG Bionano, LLC | Encapsulated metal ion nanoclusters |
EP3073997B1 (en) * | 2013-11-27 | 2020-06-03 | Vifor (International) AG | Pharmaceutical composition, comprising phosphate binder particles |
US20170259241A1 (en) * | 2014-09-10 | 2017-09-14 | Lupin Limited | A manufacturing process for an iron containing adsorbent |
GB201517893D0 (en) * | 2015-10-09 | 2015-11-25 | Medical Res Council | Methods for producing carboxylate ligand modified ferric iron hydroxide colloids |
US11248018B2 (en) | 2016-02-23 | 2022-02-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Process for preparation of nicotinamide riboside (NR) and cosmetic composition comprising (NR and a phosphate-binding agent |
US11136251B2 (en) | 2017-03-23 | 2021-10-05 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions, methods, and devices for capturing phosphate from water |
CN114797781B (zh) * | 2022-06-07 | 2022-12-06 | 广东粤海水务投资有限公司 | 一种载镧氮掺杂多孔碳磷吸附材料的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1226394A (ru) * | 1967-07-04 | 1971-03-24 | ||
US6174442B1 (en) * | 1995-12-19 | 2001-01-16 | Vifor (International) Ag | Adsorbent for phosphate from an aqueous medium, production and use of said adsorbent |
WO2004074444A2 (en) * | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Globoasia Llc | Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same |
WO2008071747A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Novartis Ag | Iron (iii)-carbohydrate based phosphate adsorbent |
WO2008096130A1 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Medical Research Council | Ligand modified poly oxo-hydroxy metal ion materials, their uses and processes for their preparation |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4239442C2 (de) * | 1992-11-24 | 2001-09-13 | Sebo Gmbh | Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten |
US6903235B2 (en) * | 2003-10-08 | 2005-06-07 | Panion & Bf Biotech Inc. | Pharmaceutical-grade ferric citrate |
MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
GB0702270D0 (en) * | 2007-02-06 | 2007-03-14 | Medical Res Council | Ligand modified poly oxo-hydroxy metal ion materials, their uses and processes for their preparation |
TWI468167B (zh) | 2007-11-16 | 2015-01-11 | 威佛(國際)股份有限公司 | 藥學組成物 |
-
2008
- 2008-08-05 GB GBGB0814326.5A patent/GB0814326D0/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-08-05 ES ES09784878.2T patent/ES2592315T3/es active Active
- 2009-08-05 AU AU2009278906A patent/AU2009278906B9/en active Active
- 2009-08-05 HU HUE09784878A patent/HUE029874T2/en unknown
- 2009-08-05 WO PCT/GB2009/001931 patent/WO2010015827A2/en active Application Filing
- 2009-08-05 JP JP2011521635A patent/JP5805532B2/ja active Active
- 2009-08-05 EA EA201170116A patent/EA021705B1/ru unknown
- 2009-08-05 KR KR1020117004981A patent/KR101653423B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-05 BR BRPI0917503A patent/BRPI0917503B8/pt active IP Right Grant
- 2009-08-05 PL PL09784878T patent/PL2320884T3/pl unknown
- 2009-08-05 SI SI200931533A patent/SI2320884T1/sl unknown
- 2009-08-05 PT PT97848782T patent/PT2320884T/pt unknown
- 2009-08-05 GB GB0913684A patent/GB2462374B/en active Active
- 2009-08-05 LT LTEP09784878.2T patent/LT2320884T/lt unknown
- 2009-08-05 MX MX2011001258A patent/MX2011001258A/es active IP Right Grant
- 2009-08-05 CA CA2732226A patent/CA2732226C/en active Active
- 2009-08-05 EP EP09784878.2A patent/EP2320884B1/en active Active
- 2009-08-05 CN CN200980134870.5A patent/CN102143742B/zh active Active
- 2009-08-05 US US12/536,014 patent/US7943664B2/en active Active
-
2011
- 2011-01-27 IL IL210913A patent/IL210913A/en active IP Right Grant
- 2011-02-01 ZA ZA2011/00821A patent/ZA201100821B/en unknown
-
2014
- 2014-06-10 JP JP2014119953A patent/JP2014205689A/ja active Pending
-
2016
- 2016-10-07 SM SM201600359T patent/SMT201600359B/it unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1226394A (ru) * | 1967-07-04 | 1971-03-24 | ||
US6174442B1 (en) * | 1995-12-19 | 2001-01-16 | Vifor (International) Ag | Adsorbent for phosphate from an aqueous medium, production and use of said adsorbent |
WO2004074444A2 (en) * | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Globoasia Llc | Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same |
WO2008071747A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Novartis Ag | Iron (iii)-carbohydrate based phosphate adsorbent |
WO2008096130A1 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Medical Research Council | Ligand modified poly oxo-hydroxy metal ion materials, their uses and processes for their preparation |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
"Humic acid", Wikipedia XP002567060, Retrieved from the Internet: URL:http://en.wikipedia.org/wiki/Humic_acid>[retrieved on 2010-02-05] page 3, paragraph 2 * |
SPENGLER K. ET AL.: "Characterization and extracorporeal application of a new phosphate-binding agent", EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL CHEMISTRY AND CLINICAL BIOCHEMISTRY, vol. 32, no. 10, 1994, pages 733-739, XP008002870, abstract, page 734, column 1, paragraph 2-4, page 736, column 2, paragraph 2 - page 737, column 2, paragraph 1, page 738, column 1, paragraph 2 - column 2, paragraph 3 * |
SPENGLER K. ET AL.: "Cross-I inkediron dextran is an efficient oral phosphate binder in the rat", NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION, vol. 11, no. 5, 1996, pages 808-812, XP008002872, ISSN: 0931-0509, abstract page 808, column 1, paragraph 1 - column 2, paragraph 4, page 811, column 2, paragraphs 1, 3-4, page 812, column 1, paragraph 3 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA021705B1 (ru) | Фосфатсвязывающие материалы и их применение | |
JP4929426B2 (ja) | リン酸塩結合剤としての、混合または硫酸金属塩化合物 | |
US10548874B2 (en) | Nanoparticulate phosphate adsorbent on the basis of maghemite or maghemite/magnetite, production and uses thereof | |
CA2676146C (en) | Ligand modified poly oxo-hydroxy metal ion materials, their uses and processes for their preparation | |
DK2125847T3 (en) | The ligand-modified poly oxo-hydroxy-metalionmaterialer, uses thereof and methods of preparation thereof | |
DK2320884T3 (en) | Phosphate-binding materials and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |