MX2011001258A - Materiales de enlace de fosfato y sus usos. - Google Patents

Materiales de enlace de fosfato y sus usos.

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Nuno Jorge Rodrigues Faria
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Abstract

Se describen los materiales de enlace de fosfato y composiciones que los comprenden los cuales son materiales de iones metálicos poli oxo hidroxi modificados con ligando sólido que se basan en oxo-hidróxidos de hierro férrico modificados con ligandos de ácido carboxílico, o formas ionizadas de los mismos. Estos materiales son hechos y probados en los ejemplos proporcionados en la solicitud para demostrar que pueden enlazar al fosfato en "in vitro" en un estudio "in vivo". Son útiles para tratar la hiperfosfatemia o para remover el fosfato a partir de un medio.

Description

MATERIALES DE ENLACE DE FOSFATO Y SUS USOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a materiales de enlace de fosfato y sus usos en el tratamiento de hiperfosfatemia y para remover el fosfato de materiales, para aplicaciones in vitro e in vivo. Más particularmente, la presente invención se relaciona a materiales de enlace de fosfato los cuales son materiales poli oxo-hidroxi férricos modificados por ligando.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los niveles de fosfato son predominantemente regulados por los ríñones y en homeostasis de fosfato de gente saludable son mantenidos por la excreción urinaria. Las concentraciones de fosfato en suero pueden incrementarse dramáticamente en pacientes con falla renal crónica y llevar a hipertiroidismo secundario y calcificación de tejido suave. Esta calcificación resulta en aterosclerosis de las arterias coronarias y enfermedad coronaria prematura, la cual es la causa principal de muerte en la enfermedad renal de etapa final (ESRD por sus siglas en inglés) . La restricción de fosfato dietética sola es usualmente insuficiente para controlar la hiperfosfatemia en pacientes con hemodiáisis y la ingesta oral de enlazadores de fosfato es requerido para reducir la absorción intestinal.
REF.:217405 Los compuestos de aluminio y calcio han sido ampliamente usados para enlazar al fosfato dietético, pero hay cuestiones con respecto a su seguridad a largo plazo. El uso de enlazadores de fosfato en base a aluminio resulta en la acumulación en tejido de este elemento y puede resultar en toxicidad sistémica. La administración de grandes cantidades de enlazadores de fosfato a base de calcio puede resultar en hipercalcemia y agravar subsecuentemente la calcificación de tej ido .
El sevelámero (clorhidrato de polialilamina) , un polímero sintético comercializado bajo el nombre de Renagel, es una resina de intercambio de aniones usada para enlazar al fosfato dietético. Sin embargo, la acción de enlace de esta resina no es específica para fosfato y grandes dosis tienen que ser administradas para controlar el fosfato sérico en pacientes con ESRD, lo cual puede llevar a conformidad baja del paciente.
El carbonato de lantano es un enlazador de fosfato mejorado comercializado bajo el nombre de Fosrenol . Sin embargo, existen cuestiones acerca de la acumulación a largo plazo y toxicidad de lantano en tejidos.
La patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,903,235 describe el uso de citrato férrico, un compuesto de hierro soluble, para enlazar al fosfato dietético. Sin embargo, el uso a largo plazo de un compuesto de hierro soluble es probable para llevar a efectos laterales gastrointestinales debido a la actividad redox del hierro libre en el lumen del intestino, lo cual puede resultar subsecuentemente en baja conformidad.
La solicitud WO 2007/088343 describe un enlazador de fosfato formado de la reacción de soluciones acuosas de sulfato de magnesio y sulfato férrico en la presencia de hidróxido de sodio y carbonato de sodio, que lleva posiblemente a un carbonato de hidroxi magnesio y hierro con una estructura hidrotalcítica . Este enlazador de fosfato es conocido como "Alpharen" , pero sufre de la desventaja que enlaza relativamente cantidades pequeñas de fosfato y por otra parte libera Mg2+ en el estómago, que lleva a efectos laterales frecuentes .
La capacidad para enlazar el fosfato por oxo-hidróxidos es conocido en la técnica. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica US 6,174,442 describe un adsorbente para fosfato usando hidróxido de beta-hierro estabilizado por carbohidratos y/o ácido húmico. Sin embargo, su capacidad de enlace es limitada y el proceso de fabricación no es adecuado para la preparación de grandes cantidades de material. La solicitud WO 2008/071747 describe un adsorbente para fosfato el cual contiene oxi-hidróxido de gamma-hierro estabilizado por carbohidratos insolubles y solubles. Sin embargo, la actividad de enlace de fosfato de los materiales descritos en la misma es limitada a muy bajo pH, limitando su efectividad como un enlazador de fosfato.
En resumen, no hay un enlazador de fosfato ideal en uso actual y los materiales existentes tienen una o más deficiencias, más comúnmente toxicidad o acumulación, costo, eficacia de remoción de fosfato, ácidosis y/o intolerancia al paciente .
Por consiguiente, permanece una necesidad continua en la técnica para desarrollar enlazadores de fosfato adicionales que solucionan o mejoran algunas de las desventajas de tratamientos existentes.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Ampliamente, la presente invención se relaciona a materiales de enlace de fosfato y composiciones que los comprenden los cuales son materiales de iones metálicos poli oxo-hidroxi modificados con ligando sólidos. Las composiciones descritas en la presente se basan en oxo-hidróxidos de hierro férricos modificados con ligandos de ácido carboxílico, o formas ionizadas de los mismos, como adipato. Estos materiales son hechos y probados en los ejemplos proporcionados en la solicitud para demostrar que pueden enlazar el fosfato en estudios in vitro e in vivo.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición de hierro férrico para uso en un método para tratar la hiperfosfatemia, en donde la composición de hierro férrica es un material de ion metálico poli oxo hidroxi modificado con ligando sólido representado por la fórmula (MxLy(OH)n), en donde M representa uno o más iones metálicos que comprenden iones Fe3+, L representa uno o más ligandos que comprenden un ligando de ácido carboxílico, o una forma ionizada del mismo, y OH representa los grupos oxo o hidroxi y en donde el material tiene una estructura polimérica en la cual los ligandos L son substituidos substancialmente en forma aleatoria por los grupos oxo o hidroxi. Es preferido que el material de ion metálico poli oxo- hidroxi modificado con ligando sólido tenga una o más propiedades físico-químicas reproducibles , por ejemplo perfil de disolución y/o características de enlace de fosfato. Como se discute además posteriormente, los materiales de hierro férricos de la presente invención tienen preferentemente estructuras las cuales son consistentes con ferrihidrito modificado con ligando. Es también preferido que los materiales de hierro férricos de la presente invención hayan demostrado enlace M-L usando análisis físico, como la espectroscopia de infrarrojos.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de una composición de hierro férrico de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperfosfatemia .
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar la hiperfosfatemia, el método el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del tratamiento una cantidad efectiva terapéuticamente de una composición de hierro férrica de la presente invención.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para remover el fosfato de un medio, el método el cual comprende (a) poner en contacto un medio que contiene fosfato con una composición de hierro férrico de la presente invención bajo condiciones en las cuales el fosfato es capaz de enlazar a la composición de hierro férrico y (b) separar el fosfato enlazado de la composición. Este método puede ser usado in vitro o in vivo. Por consiguiente, los materiales descritos en la presente son capaces de remover selectivamente el fosfato de soluciones o suspensiones que contienen este anión. La remoción puede tomar lugar in vivo, por ejemplo donde los materiales descritos en la presente son capaces de remover el fosfato de los contenidos líquidos o similares a lodo del tracto gastrointestinal después de la administración oral. Sin embargo, los materiales de la presente invención pueden encontrar otras aplicaciones, por ejemplo donde los materiales son capaces de remover el fosfato de los productos alimenticios antes al consumo, o son capaces de remover selectivamente el fosfato de fluidos de diálisis, plasma y/o sangre entera. Una aplicación particular de los enlazadores de fosfato de la presente invención está en diálisis donde pueden ser usados para la remoción extracorporal de fosfato a partir de fluidos de diálisis durante los procesos de hemodiálisis . En este aspecto, la presente invención proporciona composiciones como el producto alimenticio o fluido de diálisis que un comprenden material de enlace de fosfato de la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para tratar los niveles altos de fósforo en plasma, la hiperfosfatemia que se origina de cualquier nivel de insuficiencia renal, falla renal aguda, falla renal crónica, y/o enfermedad renal de etapa final, incluyendo condiciones que requieren hemodiálisis. El manejo clínico de estas condiciones usando la presente invención puede ayudar a mejorar las complicaciones asociadas con estas condiciones, como el hipertiroidismo secundario, calcificación de tejido suave, osteodistrofia, hipercalcemia, reducción de hiperparatiroidismo, morbilidad cardiovascular o mortalidad, osteodistrofia renal y/o calcifilaxis .
En un aspecto, la presente invención proporciona un proceso el cual comprende las etapas de producir un material de hierro férrico y probarlo para determinar si, o a qué grado es capaz de enlazar al fosfato. Como ejemplo, el proceso puede comprender: (a) mezclar la solución la cual comprende Fe3+ y ligando de ácido carboxílico (por ejemplo ácido adípico) , y cualesquiera ligandos adicionales u otros componentes, en un medio de reacción en un primer pH (A) en el cual los componentes son solubles; (b) cambiar los pH (A) a un segundo pH(B) para provocar que sea formado un precipitado sólido o un coloide del material de ión metálico poli oxo-hidroxi modificado con ligando; (c) separar, y opcionalmente secar y/o formular el material iónico metálico poli oxo-hidroxi modificado con ligando sólido producido en la etapa (b) .
Serán ahora descritas modalidades de la presente invención como ejemplo y sin limitación con referencia a las figuras y ejemplos anexos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es la evolución de la precipitación FeOH AdlOO con pH incrementado, expresado como el porcentaje de hierro total en la solución de partida. Una fase de precipitado y aglomerado totalmente es lograda en pH 4.5.
Las Figuras 2a -2b son el enlace de fosfato in vitro. La Figura 2a muestra cuando se modifica por ligando el hidróxido de hierro como se describe (por ejemplo FeOH AdlOO) hay claramente enlace de fosfato superior al ferrihidrito no modificado (Fe(OH)3) o Renagel (clorhidrato de polialilamina) y por lo menos equivalencia al efectivo, pero potencialmente tóxico, carbonato de lantano. Por otra parte, el ligando elegido es ventajoso con otros, por ejemplo histidina, el cual a diferencia del adipato no lleva al incremento marcado en enlace de fosfato (es decir FeOH HislOO contra Fe(OH)3) . Las barras blancas son pH 3 y las barras grises son pH 5. En la Figura 2b hay un segundo ejemplo de enlace de fosfato in vitro: pH 3 (blanco) , pH 5 (gris) y también en pH 7 (negro) . La efectividad de FeOH AdlOO Si02 (es decir, FeOH AdlOO) modificado con silicato) es también mostrada. En ambas figuras (a y b) la solución es 10 mM de fosfato y la cantidad de enlazador usado es 53.6 mg en un volumen total de 20 mi. En estos experimentos, el enlazador es primero expuesto a pH inferior por 60 minutos entonces a pH superior por 60 minutos, todo secuencialmente.
La Figura 3 muestra el carbonato de lantano que aparece solamente efectivo donde bajo pH "preacondicionado" ocurre a diferencia de FeOHAdlOO y FeOH AdlOO Si02. Las condiciones experimentales son como en las Figuras 2a a 2b excepto que los enlazadores de fosfato son expuestos solamente a la solución de fosfato en pH 5 y no secuencialmente y de esta forma preacondicionamiento no ácido (gástrico) de los enlazadores ocurre en pH superiores.
La Figura 4 es el perfil de disolución para FeOH AdlOO (diamantes) , FeOHAdlOO Si02 (triángulos) y ferrihidrito de segunda línea no modificado (cuadros) en pH 1.2. Ver materiales y métodos para descripción detallada de la metodología .
Las Figuras 5a-5c muestran el tamaño de la partícula de. FeOHAdlOO preparado en forma reciente (Fig. 5a); ante secado (Fig. 5b) ; y después del molido básico (Fig. 5c) .
La Figura 6 muestra el análisis de infrarrojos de Fe OH AdlOO.
La Figura 7 muestra el análisis de infrarrojos de FeOH AdlOO Si02.
La Figura 8 muestra el análisis infrarrojo de ferrihidrito no modificado (Fe(OH)3) para referencia.
La Figura 9 muestra el análisis de infrarrojos de ácido adípico no modificado para referencia.
La Figura 10a muestra las partículas primarias (cristalitos) de FeOH AdlOO mostradas como 2-3 nm, partículas moteadas en una imagen TEM de alta resolución del polvo, y parecen menos cristalinas que el ferrihidrito no modificado (no mostrado) . La Figura 10b muestra la estructura similar a ferrihidrito subyacente es aparente a partir de la difracción de electrones con espaciamientos planos en 2.5 y 1.5 Á. La Figura 10c muestra el espectro EDX que muestra mayores elementos de FeOH AdlOO para ser C, O y Fe con menores contribuciones de Cl (-1.4 en %) , K (-1.2 en %) y posiblemente Na. La señal Cu es debido a la rejilla de soporte.
La Figura 11 muestra la excreción de fósforo urinario promedio (SEM por sus siglas en inglés) (mg en 8 horas) de 13 voluntarios después de una comida más FeOH AdlOO o placebo.
La Figura 12 muestra el enlace de fosfato in vitro de varios hidróxidos férricos modificados con ligando. La solución es 10 mM de fosfato y la cantidad de enlazador usada es 214 mg en un volumen total de 80 mi. El enlazador es expuesto primero al pH inferior por 60 minutos después el pH superior por 60 minutos, todo secuencialmente .
La Figura 13 muestra el enlace de fosfato in vitro de varios oxo-hidróxidos férricos modificados con ligando. Las diferentes cantidades de enlazador son agregadas a una solución de fosfato 10 mM para obtener proporciones molares de fosfato a hierro de 1:1, 1:3 y 1:10. El enlace de fosfato ocurre por 120 minutos en 37°C.
La Figura 14 muestra el enlace de fosfato in vitro de FeOH AdlOO recuperado usando diferentes métodos de producción. La solución es 10 mM de fosfato y la cantidad de enlazador usada es 214 mg en un volumen total de 80 mi. El enlazador es expuesto primero a pH inferior por 60 minutos entonces el pH superior por 60 minutos, todo secuencialmente (ND= no determinado) .
Descripción Detallada de la Invención El Ion Metálico (M) La producción y caracterización de materiales de iones metálicos poli oxo-hidroxi modificados con ligando sólidos es descrita en la solicitud más temprana PCT/GB2008/000408 (solicitud 2008/096130) presentada el 6 de febrero de 2008. Estos materiales , incluyendo aquellos que comprenden hierro férrico (Fe3+) , que son usados para formar los materiales de enlace de fosfato descritos en la presente, pueden ser representados por la fórmula (MxLy(OH)n), donde M representa uno o más iones metálicos. Normalmente, el ión metálico originalmente se presentará en la forma de una sal que en la preparación de los materiales puede ser disuelta y entonces inducida para formar los co-complejos poli oxo-hidroxi con ligando (L) . En algunas modalidades, los iones metálicos substancialmente comprenden hierro férrico (Fe3+) , como es opuesto a una combinación de iones metálicos que están presentes, o los iones metálicos que incluyen hierro en otros estados de oxidación, como Fe2+ . Preferentemente, algunos de los ligandos usados son integrados en la fase sólida a través del enlace -L formal, es decir no todo el ligando (L) es simplemente atrapado o adsorbido en el material voluminoso. El enlace del ión metálico en los materiales puede ser determinado usando técnicas analíticas físicas como la espectroscopia de infrarrojos donde los espectros tendrán picos característicos de los enlaces entre el ión metálico y el ligando (L) , así como también picos característicos de otros enlaces presentes en el material como M-0, OH y enlaces en las especies de ligandos (L) . Los enlazadores de fosfato descritos en la presente usan hierro férrico (Fe3+) para proporcionar composiciones que son compatibles biológicamente bajo las condiciones para los cuales se usan los materiales, por ejemplo para mejorar algunas de las desventajas de las composiciones de enlace de fosfato de la técnica anteriores las cuales tienen a ser sistemáticamente tóxicas o tienen propiedades de enlace que no son específicas a fosfato.
Como antecedentes, es bien conocido en la técnica que los óxidos de hierro, hidróxidos y oxo-hidróxidos son compuestos de Fe junto con O y/o OH y son referidos colectivamente en esta patente y conocidos en la técnica como oxo-hidróxidos de hierro. Diferentes oxo-hidróxidos de hierro poseen estructuras diferentes y composiciones elementales las cuales a su vez determinan sus propiedades fisicoquímicas (ver Cornell & Schwertmann, The Iron Oxides Structure, Properties, Reactions, Occurrence and Uses, 2a edición, 1996, VCH Publisher, New York) . Por ejemplo, Akageneite (ß- o beta-hierro oxo-hidróxido) contiene cloro o flúor en su estructura íntriseca y forma cristales de aguja o de forma de bastón. Magemita (óxido de ? o gamma-hierro) contiene sitios deficientes en cationes y muestra típicamente propiedades ferromagnéticas . Este material tiende a producir cristales cúbicos. El ferrihidrito es un ejemplo adicional de un material oxo-hidróxido de hierro que muestra un nivel inferior de orden estructural que la akageneita y magemita y produce cristales esféricos. Los experimentos descritos en la presente demuestran que los enlazadores de fosfato descritos en la presente, como FeOH AdlOO, tienen preferentemente una estructura similar a ferrihidrito y preferentemente una estructura consistente con ferrihidrito de segunda línea. Como ejemplo, la persona experta puede evaluar si un material tiene una estructura de ferrihidrito de segunda línea usando una técnica de difracción, preferentemente usando difracción de electrones, una técnica en la cual los electrones que bombardean una muestra en un microscopio de electrones son difundidos en una forma que refleja el orden interno de la partícula primaria del material, y produce un espectro que es similar a aquel de ferrihidrito de segunda línea, como es opuesto a otras formas de oxo-hidróxido de hierro. Alternativa o adicionalmente , el tamaño y la morfología de las partículas de los enlazadores de fosfato de la presente invención, cuando se observan con microscopía de electrones, es similar a aquel de ferrihidrito de segunda línea. Sin embargo, debe ser notado que aunque a partir de los estudios de electrones el tamaño, morfología y ordenación atómica de la partícula primaria parece similar a aquel de ferrihidrito de segunda línea, el material no es ferrihidrito de segunda línea, más bien una forma modificada de ligando de la misma. Esto es aparente primero a partir de los estudios de enlace de fosfato in vitro donde los materiales reclamados en la presente muestran consistente y significativamente un incremento de capacidad de enlace de fosfato en relación al ferrihidrito de segunda línea no modificado. Segundo, los estudios de disolución muestran que en un pH ácido, típicamente en o abajo de un pH 1.2, los materiales de la presente invención tienen disolución rápida, un parámetro fisico-químico que no es observado con el ferrihidrito de segunda línea.
Similarmente , es preferido que los materiales de la presente invención tengan una capacidad de enlace de fosfato significativamente superior que el ferrihidrito de segunda línea en un intervalo de pH que pueden ser experimentados post prandialmente en el tracto gastrointestinal, por ejemplo de pH 3-7. Un ensayo de ejemplo para determinar el enlace de fosfato es reportado en el ejemplo 2.1 en el cual las masas iguales de ferrihidrito (por ejemplo 53.6 mg) , o en efecto cualquier otro enlazador usado como una comparación, y un enlazador de fosfato de la presente invención son ensayos para determinar el porcentaje de fosfato que son capaces de enlazar bajo condiciones fisiológicas. En general, la masa de los materiales usados en el ensayo puede ser entre 10 mg y 80 mg incluso en un ensayo de 20 mi. Estos resultados muestran que el ferrihidrito enlaza aproximadamente 30% de fosfato a partir de una solución de fosfato 10 mM. En contraste, es preferido que los enlazadores de fosfato de la presente invención enlacen por lo menos 50% del fosfato, más preferentemente por lo menos 60%, más preferentemente por lo menos 70%, y más preferentemente 80% a 85% o más del fosfato, lo cual ilustra las mejoras significativas para las propiedades de los enlazadores de fosfato de la presente invención como se compara con el ferrihidrito no modificado.
El análisis de infrarrojos muestra que a diferencia del ferrihidrito de segunda línea el material reclamado en la presente muestra enlace consistente con la presencia del ligando agregado, es decir adipato en este ejemplo particular .
En resumen, la estructura de los materiales de enlace de fosfato de la presente invención se basa preferentemente del ferrihidrito de segunda línea, pero ha sido modificado químicamente en tal forma que tiene propiedades significativamente diferentes y novedosas. Por consiguiente, los materiales de la presente invención pueden ser descritos como que tienen estructuras que son consistentes con ferrihidrito de segunda línea, como se determina usando imagen TEM y/o difracción de electrones (ver los ejemplos) .
Por otra parte, como comparación con las composiciones de hierro férrico descritas en la presente, la presencia de enlace formal es un aspecto que ayuda a distinguir los materiales de la presente invención a partir de otros productos como "polimaltosa de hierro" (Maltofer) en en el cual el particulado de beta-hierro oxo-hidróxido cristalino (akageneita) es rodeado por una cubierta de azúcar formada de maltosa y de esta forma es simplemente una mezcla de oxo-hidróxido de hierro y azúcar en el nano-nivel (Heinrich (1975) ; Geisser and Müller (1987) ; Nielsen et al (1994; Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 3,076,798) ; solicitud US 20060205691) . Además, los materiales de la presente invención son especies de poli oxo-hidroxi metálicos modificadas por incorporación de ligando no estequiométrico y pueden por lo tanto no ser confundidos con los numerosos complejos de metal - ligando que son bien reportados en la técnica (por ejemplo, ver las solicitudes internacionales O 2003/092674, O 2006/037449) . Aunque generalmente solubles, los complejos pueden ser precipitados a partir de la solución en el punto de la supersaturación, por ejemplo trimaltol férrico, Harvey et al. (1998) , solicitud WO 2003/097627; citrato férrico, solicitud WO 2004/074444 y tartrato férrico, Bobtelsky and Jordán (1947) y, en ocasiones, puede incluso implicar enlace estequiométrico de grupos hidroxilo (por ejemplo, sacárido de hidróxido férrico, patente de los Estados Unidos de Norteamérica No : 3 , 821 , 192 ) . El uso de grupos hidroxilo para equilibrar la carga y geometría de complejos de metal-ligando está, por supuesto, bien reportado en la técnica (por ejemplo, hierro-hidroxi-malato, solicitud WO 2004/050031) y no relacionado a los materiales de iones metálicos poli oxo-hidroxi modificados con ligando sólidos reportados en la presente .
Similarmente, la solicitud WO 2008/071747 describe un adsorbente para fosfato el cual contiene hidróxido óxido de gamma-hierro (magemita) estabilizado por carbohidratos insolubles y solubles. La producción del material descrito en la presente requiere la presencia de un carbohidrato insoluble, como un almidón, el cual actúa solamente como un soporte físico para material y no interactúa significativamente con el oxo-hidróxido de hierro. La producción del material descrito en la presente puede también incluir una adición opcional de un carbohidrato soluble, como sacarosa, en las etapas finales de producción. El único propósito de la adición del carbohidrato soluble descrito en la presente es para evitar los cambios de fase debido al envejecimiento del material. En contraste, las composiciones de hierro férricas de la presente invención tienen preferentemente la estructura similar a ferrihidrito de segunda línea y no emplean un carbohidrato insoluble como un material de soporte y/o no modifican las propiedades del material de partida usando un carbohidrato soluble.
Sin modificación, las partículas primarias de los materiales usados en la presente tienen núcleos de óxido de metal y superficies de hidróxido de metal y dentro de las disciplinas diferentes pueden ser referidos como óxidos de metal o hidróxidos de metal. El uso del término "oxo-hidroxi" u "oxo-hidróxido" es propuesto para reconocer estos hechos sin ninguna referencia a proporciones de grupos oxo o hidroxi . El hidroxi-óxido puede igualmente ser usado por lo tanto. Como se describe anteriormente, los materiales de la presente invención son alterados en el nivel de la partícula primaria del oxo-hidróxido de metal con por lo menos algunos del ligando L que se introduce en la estructura de la partícula primaria, es decir que lleva a dopado o contaminación de la partícula primaria por el ligando L. Esto puede ser contrastado con la formación de nanomezclas de oxo-hidróxidos de metal y una molécula orgánica, como los complejos sacarídicos de hierro, en los cuales la estructura de las partículas primarias no es por lo tanto alterada.
Las partículas primarias de los materiales de iones metálicos poli oxo-hidroxi modificados con ligando descritos en la presente son producidos por un proceso referido como una precipitación. El uso del término precipitación con frecuencia se refiere a la formación de agregados de materiales que no se separan de la solución por sedimentación o centrifugación. Aquí, el término "precipitación" es propuesto para describir la formación de todo el material de fase sólida, incluyendo agregados como se describe anteriormente y materiales sólidos que no se agregan pero permanecen como porciones no solubles en suspensión, ya sea si o no son particulados o nanoparticulados (coloidal o subcoloidal) . Estos materiales sólidos últimos pueden también ser referidos como sólidos particulados acuosos.
En la presente invención, puede hacerse referencia a los oxo-hidróxidos de metal modificados los cuales tienen estructuras poliméricas que generalmente se forman arriba del pH de precipitación crítico. Como se usa en la presente, esto no puede ser tomado como que indica que las estructuras de los materiales sean poliméricos en el sentido estricto de tener una unidad de monómero de repetición regular ya que, como se ha establecido, la incorporación del ligando es, excepto por co-incidencia, no estequiométrico . La especie de ligando es introducida en la estructura de la fase sólida por substituir por los grupos oxo o hidroxi que llevan a un cambio en el orden de fase sólida. En algunos casos, por ejemplo la producción de materiales de hierro férricos ejemplificados en la presente, las especies de ligando L pueden ser introducidas en la estructura de fase sólida por la substitución de grupos oxo o hidroxi por moléculas de ligando en una forma que disminuyen el orden total en el material de fase sólida. Mientras esto todavía produce materiales de iones metálicos poli oxo-hidroxi modificados con ligando sólidos que en la forma gruesa tienen una o más propiedades fisico-químicas, los materiales tienen una naturaleza más amorfa comparados, por ejemplo, con la estructura del oxo-hidroxido de metal correspondiente. La presencia de una estructura desordenada o amorfa puede ser fácilmente determinada por la persona experta usando técnicas bien conocidas en la técnica. Una técnica de ejemplo es la microscopía de electrones de transmisión (TEM por sus siglas en inglés) . La microscopía de electrones de transmisión de alta resolución permite que sea evaluado visualmente el patrón cristalino del material. Puede indicar el tamaño y estructura de la partícula primaria (como d-espaciamiento) , para dar alguna información de la distribución entre el material amorfo y cristalino, y muestra que el material posee una estructura consistente con una estructura similar a ferrihidrito de segunda línea. Usando esta técnica, es aparente que la química descrita anteriormente incrementa la fase amorfa de los materiales descritos en la presente comparados con los materiales correspondientes sin el ligando incorporado. Esto puede ser especialmente aparente usando un microscopio de electrones de transmisión de barrido de aberración corregida de campo oscuro anular de alto ángulo debido al alto contraste logrado mientras se mantiene la resolución, de esta forma permitiendo que sea evaluada la superficie así como también al volumen de las partículas primarias del material.
La propiedad o característica físico-química reproducible de los materiales de la presente invención será dependiente de la aplicación para la cual se propone el material. Ejemplos de las propiedades que pueden ser moduladas útilmente usando la presente invención incluyen: características de disolución (proporción, dependencia al pH y dependencia a pM) , desagregación, adsorción y absorción, reactividad- inercia , punto de fusión, resistencia a la temperatura, tamaño de partículas, magnetismo, propiedades eléctricas, densidad, propiedades de absorción / de reflejo de luz, dureza-suavidad, propiedades de color y encapsulación . Ejemplos de propiedades que son particularmente relevantes para el campo de complementos, fortificantes y terapéuticos minerales son propiedades físico-químicas seleccionadas de uno o más de un perfil de disolución, un perfil de adsorción o una proporción elemental reproducible. En este contexto, una propiedad o característica puede ser reproducible si los experimentos replicados son reproducibles dentro de una desviación estándar de preferentemente + 10%, y más preferentemente + 5%, e incluso más preferentemente dentro de un límite de + 2%. En la presente invención, los materiales de enlace de fosfato tienen preferentemente propiedades de enlace de fosfato reproducibles y/o perfiles de disolución. Además del ensayo de enlace de fosfato fisiológico discutido anteriormente y ejemplificado en la sección 2.1, las propiedades adicionales de los materiales de la presente invención, como la afinidad o capacidad de enlace de fosfato, o perfiles de disolución, pueden también ser determinados usando técnicas descritas en la presente, ver por ejemplo las secciones 2.2 y 3. En modalidades preferidas, la capacidad (K2) de los enlazadores de fosfato de la presente invención es por lo menos 1.5 mmol P/g de enlazador, más preferentemente por lo menos 2.0 mmol P/g de enlazador, y más preferentemente por lo menos 2.5 mmol P/g de enlazador.
El perfil de disolución de los materiales de iones metálicos de poli oxo-hidroxi modificados con ligando sólido puede ser representado por diferentes etapas del proceso, es decir la desagregación y disolución. El término disolución es usado para describir el paso de una substancia de fase sólida a soluble. Más específicamente, la desagregación es propuesta para describir el paso de los materiales de una fase sólida agregada a una fase acuosa que es la suma de la fase soluble y la fase de particulado acuosa (es decir las fases de solución más suspensión) . Por lo tanto, el término de disolución como es opuesto a la desagregación representa más específicamente el paso de cualquier fase sólida (agregado o acuoso) a la fase soluble.
El ligando ( L) En las especies de iones metálicos poli oxo-hidroxi modificadas con ligando de fase sólida representadas por la fórmula (MxLy ( OH ) n) , L representa uno o más ligandos o aniones, como es inicialmente en su forma protonada o de metal alcalino, que puede ser incorporada en el material de ion metálico de poli oxo-hidroxi modificado con ligando de fase sólida. En los materiales descritos en la presente, por lo menos uno de los ligandos es un ligando de ácido carboxílico, o una forma ionizada del mismo (es decir, un ligando carboxilado) , como el ácido adípico o adipato. Preferentemente, el ligando es un ligando de ácido dicarboxílico, y puede ser representado por la fórmula HOOC -Ri - COOH (o una forma ionizada del mismo) , donde Ri es un alquilo de C1 - 10 , alquenilo de Ci-i0 o grupo alquinilo de Ci-m opcionalmente substituido. En general, el uso de ligandos en los cuales Ri es un grupo alquilo de Ci_10 , y más preferentemente es un grupo alquilo de C2-6 es preferido. Los substituyentes opcionales preferidos del grupo Ri incluyen uno o más grupos hidroxilo, por ejemplo como está presente en el ácido málico. En modalidades preferidas, el grupo Ri es un grupo alquilo de cadena lineal. Un grupo más preferido de ligandos de ácido carboxílico incluyen ácido adípico (o adipato) , ácido glutárico (o glutarato) , ácido pimélico (o pimelato) , ácido succínico (o succinato) , y ácido málico (o malato) . Si el ligando de ácido carboxílico está presente como el ácido o es parcial o completamente ionizado y presente en la forma de un anión carboxilato dependerá de un intervalo de factores como el pH en el cual se produce y/o recupera el material, el uso de tratamiento post-producción de las etapas de formulación y cómo el ligando llega a ser incorporado en el material de ion metálico poli oxo hidroxi . En algunas modalidades, por lo menos una proporción del ligando estará presente en la forma carboxilada ya que el material es típicamente recuperado en pH> 4 y ya que la interacción entre el ligando y el hierro cargado positivamente puede ser bastante incrementado por la presencia del ión carboxilado cargado negativamente. Para evitar la duda, el uso de ligandos de ácido carboxílico de acuerdo con la presente invención cubre todas estas posibilidades, es decir el ligando presente como un ácido carboxílico, en una forma no ionizada, en una forma parcialmente ionizada (por ejemplo, si el ligando es un ácido dicarboxílico) o ionizado completamente como un ión carboxilato y mezclas de los mismos.
Típicamente, los ligandos son incorporados en los materiales de iones metálicos de poli oxo hidroxi de fase sólida para auxiliar en la modificación de una propiedad fisico-química del material sólido, por ejemplo como se compara con las especies de iones metálicos poli oxo hidroxilados en los cuales están ausentes los ligandos. En algunas modalidades de la presente invención, el ligando L puede también tener alguna capacidad de amortiguamiento. Ejemplos de ligandos que pueden ser empleados en la presente invención incluyen, pero son por lo mismo no limitados a: ácidos carboxílicos como el ácido adípico, ácido glutárico, ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido aspártico, ácido pimélico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido láctico, o ácido benzoico; aditivos alimenticios como el maltol, maltol etílico o vainillina; "aniones clásicos" con propiedades de ligandos como bicarbonato, sulfato y fosfato; ligandos minerales como silicatos, borato, molibdato y selenato; aminoácidos como triftófano, glutamina, prolina, valina o histidina; y ligandos a base de nutrientes como folato, ascorbato, piridoxina o niacina o nicotinamida . Típicamente los ligandos pueden ser bien reconocidos en la técnica ya que tienen alta afinidad para un cierto ión metálico en solución o ya que tienen solamente baja afinidad o no pueden ser típicamente reconocidos como un ligando para un ión metálico dado del todo. Sin embargo, se ha encontrado que en materiales de iones metálicos poli oxo hidroxi, los ligandos pueden tener un papel a pesar de una carencia aparente de actividad en solución. Típicamente, dos ligandos de diferentes afinidades para el ión metálico son usados en la producción de estos materiales aunque uno, dos, tres, cuatro o más ligandos pueden ser útiles en ciertas aplicaciones .
Para muchas aplicaciones, los ligandos necesitan ser compatibles biológicamente bajo las condiciones usadas y generalmente tienen uno o más átomos con un par solo de electrones en el punto de reacción. Los ligandos incluyen aniones, ligandos débiles y ligandos fuertes. Los ligandos pueden tener alguna capacidad de amortiguamiento intrínseca durante la reacción. Sin desear unirse a alguna explicación particular, en la presente se cree que los ligandos tienen dos modos de interacción: (a) substitución de grupos oxo o hidroxi y, por lo tanto, incorporación con un gran carácter covalente dentro del material y (b) adsorción no específica (formación de pares de iones) . Estos dos modos similarmente se relacionan a diferentes afinidades de metal ligando (es decir ligandos fuertes para el primero y ligandos/aniones débiles para el último) . Hay alguna evidencia en el actual trabajo que los dos tipos de ligando sean sinergísticos en modular las características de disolución de los materiales y, quizás, por lo tanto, para determinar otras características del material. En este caso, dos tipos de ligandos son usados y por lo menos un tipo es demostrable ya que muestra enlace metálico dentro del material. La eficacia del ligando, probable y especialmente para el tipo (b) los ligandos, pueden ser afectados por otros componentes del sistema, particularmente electrolitos.
La proporción de los iones metálicos a los ligandos (L) es también un parámetro del material de hierro de metal poli oxo-hidroxi modificado por ligando de fase sólida que puede ser variada de acuerdo a los métodos descritos en la presente para variar las propiedades de los materiales. Generalmente, las proporciones útiles de M:L será entre 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 y 1:1 y 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 ó 1:10.
Producción y Procesamiento de los enlazadores de Fosfato Generalmente, los enlazadores de fosfato de la presente invención pueden ser producidos por un proceso el cual comprende : (a) mezclar la solución la cual comprende Fe3+ y un ligando de ácido carboxílico, y opcionalmente cualquier ligando adicional u otros componentes, en un medio de reacción en un primer pH (A) en el cual son solubles los componentes ; (b) cambiar el pH (A) a un segundo pH (B) para provocar que se forme un precipitado sólido o un coloide del material de ión metálico poli oxo-hidroxi modificado con ligando; (c) separar, y opcionalmente secar y/o formular, el material de ion metálico poli oxo-hidroxi modificado con ligando sólido producido en la etapa (b) .
Ejemplos de condiciones que pueden ser empleadas incluyen las siguientes usando un primer pH (A) el cual es menor a 2.0 y el segundo pH (B) el cual está entre 3.0 y 12.0, preferentemente entre 3.5 y 8.0, y más preferentemente entre 4.0 y 6.0, y realizar la reacción en temperatura ambiente (20-25°C) . En general, es preferido que en la etapa (A) , la solución contenga 20 a 100 mM de Fe3+ y 50 a 250 mM de un ligando de ácido carboxílico adecuado, y más preferente y aproximadamente 40 mM de Fe3+ y aproximadamente 100 mM del ligando. Un ligando preferido es ácido adípico.
La separación de un material candidato puede entonces ser seguida por una o más etapas en las cuales se caracteriza el material o prueba. Como ejemplo, la prueba del material de enlace de fosfato puede ser realizada in vitro o in vivo para determinar una o más propiedades del material, más notablemente su perfil de disolución y/o una o más propiedades de enlace de fosfato. Alternativa o adicionalmente , el proceso puede comprender químicamente, por ejemplo a través de un proceso de titulación, o físicamente, por ejemplo a través de un proceso de micronización, alterar el tamaño de partícula final de la composición de hierro férrico y/o someter el enlazador de fosfato de hierro férrico a una o más etapas de procesamiento adicionales en la forma para producir una composición final, por ejemplo para administrar a un sujeto. Ejemplos de etapas adicionales incluyen, pero sin limitarse a: lavado, centrifugación, filtración, secado por aspersión, secado por congelamiento, secado por vacío, secado por horno, diálisis, molido, granulación, encapsulación, tableteado, mezclado, compresión, nanodimensión y micronización.
En algunas modalidades, las etapas adicionales pueden ser realizadas entre la producción inicial del material y cualquier etapa subsecuente en la cual se formula como un medicamento. Estas etapas de modificación postproducción adicionales pueden incluir la etapa de lavar el material, por ejemplo con agua o una solución que contiene un ligando adicional como la nicotinamida, que en la presente se ha encontrado para remover impurezas o reemplazar un ligando incorporado con el ligando adicional, por lo mismo incrementando el contenido de Fe3+ del material y su capacidad de enlace de fosfato y/o proporcionar el material con una o más propiedades adicionales debido a la presencia del ligando adicional. El efecto de esto es demostrado en los ejemplos y es discutido además en la sección posterior.
Grupos hidroxi y oxo La presente invención puede emplear cualquier forma para formar iones hidróxido en concentraciones que pueden proporcionar grupos superficiales hidroxi y puente oxo en la formación de estos materiales poli oxo hidroxi. Ejemplos incluyen pero no se limitan a, soluciones alcalinas como el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y bicarbonato de sodio, que puede ser agregado para incrementar (OH) en una mezcla ML, o soluciones ácidas como los ácidos minerales o ácidos orgánicos, que pueden ser agregados para disminuir (OH) en una mezcla ML.
Las condiciones usadas para producir las composiciones de enlace de fosfato de la presente invención pueden ser adecuadas para controlar la naturaleza fisicoquímica del precipitado, o de otra forma ayudar en su recolección, recuperación o formulación con uno o más excipientes. Esto puede implicar la inhibición a propósito de aglomeración, o etapas de secado o molido usadas para afectar subsecuentemente las propiedades del material. Sin embargo, estas son variables generales para cualquier sistema para extracción de sólidos a partir de una fase de solución. Después de la separación del material precipitado, puede ser secado opcionalmente antes del uso o formulación adicional . El producto secado puede, sin embargo, retener algo de agua y estar en la forma de un material de ion metálico poli oxo-hidroxi modificado por ligando de fase sólida hidratado. Será aparente para aquellos expertos en la técnica que en cualquiera de las etapas descritas en la presente para recuperación de la fase sólida, pueden ser agregados los excipientes que se mezclan con el material de ion metálico poli oxohidroxi modificado con ligando pero no modifican la partícula primaria y son usados con una observación para optimizar la formulación para la función propuesta del material. Ejemplos de estos pueden ser, pero no se limitan a, glicolípidos , fosfolípidos (por ejemplo fosfatidil colina), azúcares y polisacáridos , alcoholes de azúcar (por ejemplo, glicerol) , polímeros (por ejemplo polietilenglicol (PEG) ) y ácido taurocólico.
En otras modalidades, pueden ser incluidos los ligandos adicionales en la reacción para producir los materiales de iones metálicos poli oxo-hidroxi modificados con ligando, de tal forma que estos ligandos llegan a ser incorporados en el material. Ejemplos de ligandos que pueden ser incluidos en esta forma incluyen inhibidores de captación de fosfato y/o una substancia capaz de proporcionar propiedades terapéuticas o fisiológicas adicionales como la protección de la mucosa intestinal, por ejemplo para mejorar los efectos laterales gástricos potenciales que pueden ocurrir en la administración del material de enlace de fosfato a un sujeto. Alternativa o adicionalmente un inhibidor de captación de fosfato y/o una substancia capaz de mejorar los efectos laterales gástricos pueden ser formulados en una composición con el material de ión metálico de poli oxo hidroxi modificado con ligando sólido, es decir mezclado con el material como se describe en la sección posterior Como ilustración, los inhibidores de captación de fosfato son bien conocidos en la técnica e incluyen nicotinamida, niacina o los inhibidores descritos en la solicitud de patente de los Estados Unidos de Norteamérica US 2004/0019113, US 2004/0019020 y solicitud internacional WO 2004/085448. Ejemplos de substancias capaces de mejorar los efectos laterales gástricos incluyen retinol y/o riboflavina, ver Ma et al., J. Nutr. Sci, 138 (10) : 1946-50, 2008.
Formulación y Usos Los materiales de fase sólida de la presente invención pueden ser formulados para uso como materiales de enlace de fosfato y pueden ser usados para tratar hiperfosfatemia, in vitro y/o in vivo. Por consiguiente, las composiciones de la presente invención pueden comprender, además de uno o más de los materiales de fase sólida de la invención, un excipiente aceptable farmacéuticamente, portador, amortiguador, estabilizante u otros materiales bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Los materiales pueden ser no tóxicos y no deben interferir significativamente con la eficacia de los materiales de fase sólida para la aplicación en cuestión.
La naturaleza precisa del portador u otro componente puede estar relacionada a la forma o ruta de administración de la composición. Estas composiciones pueden ser suministradas por un intervalo de rutas de suministro que incluyen, pero no se limitan a: suministro gastrointestinal, especialmente suministro oralmente y nasogástrico; suministro parental, incluyendo inyección, o por implante en sitios específicos, incluyendo prostéticos que pueden ser usados para este propósito o principalmente para otro propósito pero tienen este beneficio. Las composiciones descritas en la presente pueden también ser empleadas para remover el fosfato de productos alimenticios antes al consumo o para remover selectivamente el fosfato de fluidos de diálisis, plasma y sangre entera. En particular, las composiciones pueden ser usadas en fluidos de diálisis para incrementar la remoción del fosfato durante los procesos de hemodiálisis . Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden estar en una tableta, cápsula, polvo, gel, forma líquida, difusión o un producto alimenticio adecuado. Una tableta puede incluir un portador sólido como una gelatina o un adyuvante. Las cápsulas pueden tener propiedades especializadas como un recubrimiento entérico. Las composiciones farmacéuticas líquidas generalmente incluyen un portador líquido como el agua, petróleo, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintético. La solución salina fisiológica, dextrosa u otra solución de sacáridos o glicoles como el etilenglicol , propilenglicol , o polietilenglicol pueden ser incluidos. Donde el material de ión férrico poli oxo-hidroxi modificado con ligando sólido de la presente invención necesita ser mantenido en una forma sólida, por ejemplo para controlar el suministro de un componente del material, puede ser necesario seleccionar componentes de la formulación por consiguiente, por ejemplo donde se hace una formulación líquida del material. Donde el material es administrado con un producto alimenticio, los componentes de la formulación serán elegidos para ser compatibles con el material enlazador de fosfato y para proporcionar características fisicoquímicas y organolépticas.
Para inyección intravenosa, cutánea o subcutánea o inyección en el sitio de la aflicción, el ingrediente activo estará en la forma de una solución o suspensión acuosa parentalmente aceptable la cual es libre de pirógeno y tiene un pH, isotonicidad y estabilidad adecuados. Aquellos con experiencia relevante en la técnica son bien capaces de preparar soluciones adecuadas usando, por ejemplo, vehículos isotónicos como la inyección de cloruro de sodio, inyección de ringer, inyección de ringer lactada. Conservadores, estabilizantes, amortiguadores, antioxidantes y/u otros aditivos pueden ser incluidos, como sea requerido.
Los materiales y composiciones usados de acuerdo con la presente invención que son para ser dados a un individuo son administrados preferentemente en una "cantidad efectiva profilácticamente" o una "cantidad efectiva terapéuticamente" (como el caso pueda ser, aunque la profilaxis puede ser considerada terapia) , esto que es suficiente para mostrar beneficio al estado clínico individual. La cantidad actual administrada, y proporción y transcurso de tiempo de administración, dependerá de la naturaleza y severidad de lo que es tratado. Como ejemplo, los enlazadores de fosfato de la presente invención pueden ser administrados en cantidades entre aproximadamente 1 y 20 g/día por paciente, más preferentemente entre aproximadamente 2 y 10 g/día por paciente y más preferentemente 3 a 7 g/día por paciente. La prescripción de tratamiento, por ejemplo decisiones en dosis etc, está dentro de la responsabilidad de los practicantes generales y otros doctores médicos, y típicamente toma en cuenta el transtorno a ser tratado, la condición del paciente individual, el sitio de suministro, el método de administración y otros factores conocidos para los practicantes. Ejemplos de las técnicas y protocolos mencionados anteriormente pueden ser encontrados en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins. Una composición puede ser administrada sola o en combinación con otros tratamientos, ya sea simultánea o secuencialmente , dependiendo de la afección a ser tratada.
Los enlazadores de fosfato descritos en la presente pueden ser empleados para el tratamiento de hiperfosfatemia . Esta afección con frecuencia se incrementa a enfermedad renal, especialmente en pacientes que sufren de hemodiálisis y/o pacientes que tienen enfermedad renal crónica o de etapa final. Como se menciona en la introducción, las terapias actuales para hiperfosfatemia sufren de un número de desventajas serias, más significativamente que las composiciones de la técnica anterior que no tienen modos específicos de acción ni se restringen a fosfato o provocan efectos laterales o tienen cuestiones de seguridad de largo plazo .
Las afecciones que pueden ser tratadas con las composiciones de la presente invención incluyen niveles altos de fósforo en plasma, hiperfosfatemia, que se origina de cualquier nivel de insuficiencia renal, falla renal aguda, falla renal crónica, y/o enfermedad renal de etapa final, incluyendo condiciones que requieren hemodiálisis . El manejo clínico de estas afecciones usando la presente invención puede a ayudar a mejorar las complicaciones asociadas con estas condiciones, como el hipertiroidismo secundario, calcificación de tejido suave, osteodistrofia, hipercalcemia , reducción de hiperparatiroidismo, morbilidad cardiovascular o mortalidad, osteodistrofia renal y/o calcifilaxis .
Materiales y Métodos Ensayo de Enlace de Fosfato In vitro a) Enlace de fosfato en Concentración Fisiológica Se ajusta una solución la cual contiene 10 mM de fosfato, una concentración fisiológicamente relevante, y NaCl al 0.9% a pH 3, pH 5 y finalmente pH 7. La masa del enlazador es mantenida constante. El porcentaje de enlace a fosfato es calculado de acuerdo a Enlace de fosfato» (- ([P]tO-[P]ti) /[P]ti)x 100 Donde [P]t0 es la concentración de fósforo en la solución inicial y [P]ti es la concentración de fósforo en el filtrado en diferentes puntos de tiempo, b) Isotermas de Langmuir Se obtienen las isotermas de Langmuir usando la misma metodología como en Autissier et al. (2007), excepto que las soluciones in vitro también contienen NaCl al 0.9% para hacer al ensayo simular mejor las condiciones fisiológicas. Estas isotermas de Langmuir son generadas en pH 5 y las condiciones experimentales son similares a aquellas en "Phosphate binding at physiological concentración" excepto que la masa de los enlazadores es variada de 13.4- 80.4 mg Ensayo de Digestión Gastrointestinal in vitro Una cantidad de los materiales de iones férricos poli oxo-hidroxi modificados por ligando sólidos o oxo-hidróxido férrico no modificados, equivalente a 60 mg de hierro elemental, son agregados a una solución gástrica sintética (estómago) (50 mi de 2 g/L de NaCl, 0.15 M de HCL y 0.3 mg/ml de pepsina porcina) y se incuban en 37°C por 30 minutos con agitación radial. Entonces 5 mi de la mezcla gástrica resultante es agregada a 30 mi de solución duodenal sintética (la cual contiene 10 g/L de pancreatina y 2g/l de NaCl en 50 p?? de amortiguador de bicarbonato pH 9.5). El volumen final es 35 mi y el pH final es 7.0. La mezcla es incubada en 37°C por 60 minutos con agitación radial. Las alícuotas homogéneas (1 mi) son recolectadas en diferentes puntos de tiempo durante el proceso y se centrifugan en 13,000 rpm por 10 minutos para separar las fases agregadas y desagregadas acuosas. El sobrenadante es analizado para contenido de hierro por ICPOES. En el final del experimento, la solución restante es centrifugada en 4,500 rpm por 15 minutos y se analiza el sobrenadante para el contenido de Fe por ICPOES. La masa del material restante (es decir el gránulo húmedo) es registrado. Se agrega el HN03 concentrado a este gránulo húmedo y se registra la masa nueva. Los tubos son dejados en temperatura ambiente hasta que se disuelve el gránulo y se recolecta una alícuota para análisis de ICPOES para determinar la cantidad de hierro que no se desagrega/disuelve. La cantidad de partida de hierro es calculada a partir del hierro en el gránulo húmedo más el hierro en el sobrenadante.
Para diferenciar entre el hierro soluble y el hierro particulado acuoso en el sobrenadante, en cada punto de tiempo, esta fracción es también ultrafiltrada (Vivaspin 3,00 Da corte de peso molecular de membrana polietersulfona, Cat. VS0192, Sartorius Stedium Biotech GMBH, Goettingen, Alemania) y otra vez analizada por ICPOES.
Análisis de Espectrometría de Emisión óptica de Plasma Acoplada Inductivamente (ICPOES) Contenidos de hierro y fósforo de soluciones o sólidos (incluyendo sólidos húmedos) son medidos usando un JY2000-2 ICPOES (Horiba Jobin Yvon Ltd., Stanmore, U.K.) en la longitud de onda específica de hierro de 259,940 nm y las longitudes de onda fosforosas de 177.440 y/o 214.914 nm. Las soluciones son diluidas en 1-7.5% de ácido nítrico antes al análisis mientras los sólidos son digeridos con HN03 concentrado. El porcentaje de hierro en solución o fase sólida es determinado por la diferencia entre el contenido de hierro de partida y ya sea el hierro en la fase soluble o en el hierro en la fase sólida dependiendo del ensayo.
Determinación del Tamaño de la Partícula La distribución del tamaño de partículas dimensionadas en mieras es determinada usando una unidad de dispersión Mastersizer 2000 con una unidad de dispersión Hydro-µ? (Malvern Instruments Ltd, alvern, UK) y las partículas nano dimensionadas es determinado con un Zetasizer Nano Zs (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK) . Las mediciones de Mastersizer no requieren pretratamiento de muestras mientras que la centrifugación es necesaria para remover grandes partículas antes a las mediciones de Zetasizer .
El Análisis de Infrarrojos (IR) Los espectros IR son recolectados usando un accesorio ATR de diamantes DurasamplIR con un espect ómetro Nicolet Avatar 360 con un intervalo de longitud de onda de 4000-650 cm'1 y resolución de 4 cm"1. El análisis es tomado por ITS Testing Services (K) Ltd Sunbury on Thames, UK.
Microscopía de Electrones de Transmisión y Análisis de Rayos X Dispersivos de Energía Se analizan las muestras de polvo por dispersar primero el polvo en metanol y entonces fundir por vaciado en películas de soporte TEM de carbono perforado estándar. Los análisis son tomados por el Institute for Materials Research, University of Leeds, UK.
Estudio Exploratorio Humano para Evaluar el Enlace de Fosfato de FeOH AdlOO Como parte de un estudio que evalúa los marcadores de daño oxidativo y estado antioxidante después de la complementación de hierro oral, se realiza un estudio para determinar si el enlace de fosfato dietético (P04) puede ser observado para enlazadores de fosfato de la presente invención (893 mg) cuando se da con una comida (la cual contiene 781.5 mg de fósforo (P) ) . En resumen 13 voluntarios, cada uno recibe un desayuno alto en P en 3 ocasiones con ya sea placebo o el enlazador de fosfato o sulfato ferroso estos que son dados en orden aleatorio. La orina es recolectada precomida (mancha de orina) , en 0-3 horas post comida (se espera poco o ningún fosfato urinario derivado de la comida) y en 3-8 horas post comida (esperado = 45% de fosfato adsorbido que es derivado de la comida a ser excretada.
Resultados 1 Producción de enlazador de Fosfato Ampliamente, los enlazadores de fosfato descritos en la presente son producidos por neutralizar total o parcialmente una solución de ácido, típicamente en pH < 2.5, la cual contiene, por lo menos, ligandos férricos solubles y uno o más ligandos. Subsecuentemente, un material de oxo-hidróxido modificado con ligando es formado una vez que se logra el pH adecuado, típicamente en pH > 3.5, lo cual puede ser recuperado usando un intervalo de estrategias (por ejemplo centrifugación) . Notar que la producción de enlazadores de fosfato descritos posteriormente no incluyen ninguna modificación post-producción, como el lavado. 1.1 FeOH AdlOO Se agrega a un vaso de precipitados de 500 mi el cual contiene 400 mi de ddH20, 4.5 g de KC1 y 7.3 g de ácido adípico. La mezcla es agitada hasta que todos los componentes se disuelven. Entonces 100 mi de solución de hierro férrico es agregado (200 mM de FeCl3.6H20, 1.7 mi de HC1 concentrado en 100 mi de ddH20) . La concentración final de hierro en la solución es 40 mM y KC1 es 0.9% de p/v. El pH de la solución final a la cual se agrega hierro férrico está generalmente abajo de <2 y usualmente aproximadamente 1.5. A esta mezcla, se agrega NaOH en forma de gotas (a partir de una solución NaOH 5M preparada en ddH20) con agitación constante hasta que el pH es 4.5 + 0.2 (ver la Figura 1). El proceso es realizado en temperatura ambiente (20-25°C) . La solución es entonces centrifugada y se secada por aire el aglomerado en un horno en 45°C. El material secado es molido a mano o micronizado con un molino de pelotas. 1.2 FeOH Ad 100 SiQ2 El procedimiento para producir FeOH AdlOO Si02 es el mismo como para FeOH AdlOO excepto que se usa una solución de silicato de sodio (Si02.NaOH) en lugar de NaOH para incrementar el pH. Esta solución contiene 27% de Si. 1.3 FeOH GlutáricolOO El procedimiento para producir FeOH GlutáricolOO es el mismo como para FeOH AdlOO excepto que 6.6 g de glutárico es usado en lugar del ácido adípico y NaOH es agregado hasta que se alcanza el pH 5.0 + 0.2. 1.3 FeOH PimélicolOO El procedimiento para producir FeOH PimélicolOO es el mismo como para FeOH AdlOO excepto que 8.0 g de ácido pimélico es usado en lugar de ácido adípico y se agrega NaOH hasta que se alcanza el pH 4.2 +_ 0.2. 2. Enlace de fosfato in vitro 2.1 Enlace de P en Concentración Fisiológica El ferrihidrito de óxido de hierro es bien conocido para enlazar al fosfato. Por ejemplo, después de la incubación en pH 3 por 60 minutos y entonces pH 5 por 60 minutos, 54 mg de ferrihidrito enlazará aproximadamente 30% de fosfato a partir de 20 mi, 10 mM de solución de fosfato (Figura 2a) . En una escala pequeña esto puede imitar condiciones fisiológicas en el uso de enlazadores de fosfato. Una cantidad preferida de enlace es =50% bajo condiciones idénticas como se observa para el enlazador de fosfato comercial Renagel, clorhidrato de polialilamina (Figuras 2a a 2b) . Una cantidad aún más preferida es 70-85% bajo condiciones idénticas, como se observa en el agente de enlace de fosfato de alta afinidad carbonato de lantano (Figura la/b) . FeOHAdlOO y FeOHAdlOO Si02 logra un enlace de fosfato de 80-85% de enlace bajo estas condiciones (Figuras 2a a 2b) que ilustra modificación benéfica significativa en relación al ferrihidrito solo. En la Figura 2a y 2b, las barras blancas se relacionan a los experimentos realizados en pH 3 y las barras grises pH 5, y las barras negras son en pH 7 (en la Figura 2b solamente) y en todos los casos el enlazador es primero expuesto al pH inferior por 60 minutos y entonces el pH superior) por 60 minutos, todos secuencialmente .
En forma interesante, cuando las condiciones de ensayo son cambiadas de tal forma que se hace la exposición del enlazador directamente a la solución en pH 5 por 1 hora, pero sin el "preacondicionamiento" en pH 3 por 1 hora, el enlace de fosfato cae agudamente para carbonato de lantano de 70-85% (Figura 2) a =30% (Figura 3) . En contraste el enlace de fosfato por FeOHAdlOO y FeOHAdlOO Si02 cae solamente 80-85% (Figura 2) a 65.-75 % (Figura 3) , indicando enlace superior por el último enlazador bajo condiciones que pueden existir fisiológicamente (por ejemplo pH gástrico post-prandial) . En el contexto de superioridad, es también malo notar que el carbonato de lantano puede ser tóxico y Renagel es un enlazador no específico. 2.2 Gráficas de Langmuir- Determinación de Afinidad y Capacidad Se compara en la presente las capacidades de enlace del fosfato de FeOH AdlOO, FeOH AdlOO Si02, y lantano usando isotermas de Langmuir. La ecuación de Langmuir se relaciona a la adsorción de moléculas en una superficie sólida a una concentración y es adaptada para determinar la afinidad y capacidad de los enlazadores de fosfato indicados anteriormente : Cadlm K2 ??2 C= concentración de adsorbato no enlazado en mM Cad/m= mmoles de adsorbato enlazado por g de enlazador Kl= afinidad; K2=capacidad No es posible determinar estos valores para Renagel porque su baja afinidad requiere una concentración superior de fosfato que la concentración fisiológicamente relevante (10 mM) que es probada en este experimento. Las isotermas de Langmuir son generadas en pH 5 y las condiciones experimentales son similares a aquellas en las Figuras 2a a 2b, excepto que la masa de enlazadores es variada de 13.4-80.4 mg. Los resultados son mostrados en la tabla posterior y demuestran que la afinidad es similar para los tres compuestos, pero la capacidad es inferior para carbonato de 1antaño .
Enlazador de Kl (Afinidad) K2 (Capacidad) fosfato FeOH AdlOO 1.5 3.4 FeOH AdlOO Si02 1.4 2.9 Carbonato de 1.6 1.0 1antaño 3. Disolución gastrointestinal in vitro Mientras que la capacidad de enlace de fosfato proporciona un ejemplo de cómo se ha modificado el ferrihidrito para alterar sus propiedades fisicoquímicas, un segundo ejemplo es con el perfil de disolución en pH muy ácido. En pH 1.2 el hierro en FeOHAdlOO y FeOH Adl00SiO2 es disuelto rápidamente mientras que del ferrihidrito no modificado es lentamente disuelto. Para aplicación benéfica FeOHAdlOO y FeOH Adl00SiO2 será ingerido con alimento y permanecerá bastante particulado en pH post-prandiales (pH>2.5), pero estos datos de disolución de laboratorio son simplemente mostrados para ilustrar que los agentes reclamados difieren marcadamente de ferrihidrito (Figura 4) . 4. Determinación de tamaño de partículas La Figura 5 muestra que los agentes reclamados en la presente tienen un diámetro de partícula agregado que se extiende 10-100 um con un diámetro promedio alrededor de 40 um (a) ; ante secado el intervalo es incrementado (b) , especialmente para tamaños más grandes (media entonces >100 um) pero puede ser restablecido con molido básico por ejemplo (c) o incluso reducido además con micronización o nanodimensionado (no mostrado) . 5. Caracterización Química 5.1 Caracterización de IR Los espectros de infrarrojos de FeOH AdlOO (Figura 6) y FeOH AdlOO Si02 (Figura 7) son obtenidos y muestran la presencia de dos bandas en 1583-1585 cm'1 y 1524-1527 era"1. Estos están ausentes en ya sea el ferrihidrito no modificado (Figura 8) o ácido adípico (Figura 9) e indican la presencia de algún enlace entre el grupo de carboxilato de ácido adípico (en 1684 cm"1) y un catión, lo cual puede incluir hierro en los materiales FeOH AdlOO y FeoH AdlOO Si02. 5.2 TEM FeOH AdlOO La difracción de electrones da 2 anillos difusos (espaciamientos de plano en 2.5 y 1.5 Angstroms respectivamente) ; estos son diagnósticos para la presencia de una estructura similar a ferrihidrito (Figura 10b) . Todas las otras formas de óxido de hierro como akageneita (beta- o beta-hierro oxo-hidróxido) o magemita (gamma o gamma -óxido de hierro) da espaciamientos de plano completamente diferentes (ver Cornell & Schwertman, the Iron Oxides Structure, Properties, Reactions, Occurrence and Uses. 2a edición, 1996, VCH Publishers, New York) .
La composición general por EDX muestra la presencia de bajos niveles de Na, Cl, y K con niveles significativos de Fe, O y C (Figura 10c) . La cantidad de C es mayor que puede ser atribuido a la película de soporte de carbono, y se concluye que esta C adicional es del ácido adípico. Las imágenes de alta amplificación indican una estructura moteada donde las manchas más oscuras de 2-3 nm indican un tamaño de grano primario (Figura 10a) . Esta estructura es todavía consistente con el ferrihidrito de segunda línea (Janney et al, 2000) , aunque en general es más desordenado que el ferrihidrito de segunda línea no modificado. De esta forma, los materiales de enlace de fosfato descritos en la presente son partículas aglomeradas con una estructura similar a ferrihidrito de un tamaño de cristalito primario de 2-3 nm y que contiene Fe, 0 y C, y bajos niveles de Cl, Na y K. Son por lo tanto estructuras modificadas con ligando que llevan a un enlace marcadamente diferente y, con respecto al fosfato, propiedades benéficas comparadas con el ferrihidrito solo. 6. Estudio Humano Exploratorio para Evaluar el Enlace de Fosfato de FeOH AdlOO Como parte de un estudio que evalúa los marcadores de daño oxidativo y estado antioxidante después de la complementación de hierro oral, se realiza un estudio para determinar si el enlace de fosfato dietético (P04) puede ser observado para enlazadores de fosfato de la presente invención (893 mg) cuando se da con una comida (la cual contiene 781.5 mg de fósforo (P) ) . Este estudio es usado para probar la hipótesis que la excreción de fosfato urinario puede ser mayor en un periodo de placebo que el periodo de enlazador de fosfato y de esta forma es probado usando una prueba T de par, adecuada a 1.
Primero, después de la ingestión del desayuno solo (es decir solo con el placebo) , la excreción urinaria del fósforo, corregida por concentración de creatinina, se usa para identificar el periodo en el cual hay un incremento en concentración de fosfato excretado. Esto se observa en 3-8 horas post ingestión de la comida como se anticipa (datos no mostrados) . Después, en el punto de tiempo de 3-8 horas, se compara la excreción del fósforo después del desayuno más placebo contra desayuno más tratamiento con un enlazador de la presente invención, y una diferencia de 49.4 mg de fósforo es observada en la excreción (p=0.01; Figura 11).
Para proporcionar algún contexto alrededor de estas figuras, los datos para enlace de fósforo in vivo de un material de la presente invención se comparan con literatura conocida. Los cálculos sugieren que el enlazador de la presente invención, bajo estas condiciones dietéticas, enlaza 514 mg de P04 por g de enlazador, una vez que los datos urinarios son extrapolados a partir de 8 horas a 24 horas de excreción y se convierte el fósforo al fosfato. Esta extrapolación toma en cuenta el fosfato absorbido restante a ser excretado sobre las siguientes 16 horas y asume 70% de absorción del intestino de fosfato a partir de la comida (Anderson, J.J.B, Watts M.L., Garner, S.A., Calvo, M.S., y Klemmer, P.J. Phosphorus. In: Bowman, B., and Russel, R. , ed. Present Knowledge in Nutrition, 9a edición, ILSI Press, 2006) . Esto se compara con los valores in vivo para clorhidrato de Sevelamer de 262 mg de fosfato por g de enlazador (Sherman RA: Seminars in dialysis- Vol . 20(1), 2007, 16-18) .
Debe también ser notado que la comida usada aquí, a propósito, extremadamente alta en P (para permitir que sea observado un movimiento en P urinario) , pero por lo tanto no representa ingestas de P típicas a partir de una sola comida para pacientes renales. De esta forma, bajo las condiciones más típicas, el porcentaje de P enlazado a un enlazador de fosfato de la presente invención (o en efecto cualquiera de los enlazadores) será superior. 7. Experimentos comparativos adicionales con diferentes 1igandos .
Los materiales de enlace de fosfato adicionales de la presente invención que incluyen un intervalo de diferentes '. ligandos de ácido carboxílico (ácido pimélico y ácido glutárico) son hechos y comparados con materiales que comprenden otros tipos de ligando. Estos resultados son resumidos en las Figuras 12 y 13 y muestran que los ligandos de ácido carboxílico incrementan la capacidad de enlace del fosfato del material de partida, mientras que otros tipos de ligando ya sea no tienen efecto en la capacidad de enlace de fosfato de FeOH o reducido de alguna forma (ver FeOH-MOPS 50 y FeOH Boric 50) . 8. Modelación de problemas de pildora Una desventaja principal de los tratamientos terapéuticos actuales para la remoción de fosfato es el problema de pildoras colocados en pacientes, donde la necesidad para ingerir grandes cantidades de tabletas afecta adversamente en efectos laterales y conformidad del paciente. Por consiguiente, el problema de pildoras para algunos de los materiales ejemplificados es comparado con Renagel y Fosrenol usando un modelo matemático en base a los datos in vitro y típicas condiciones gastrointestinales, como pH, concentración de fósforo dietética promedio bajo condiciones clínicas, y aniones de competición, y los resultados son mostrados en la tabla posterior.
Tabla. Problemas de pildoras para FeOH AdlOO, Renagel y Fosrenol Dosis de mantenimiento Producto Pastillas/dla típicas (g/dla) suministro Comentarios Producto Substanci formulado a activa FeOH AslOO3 3 3.6° 3.3 Tableta o Perfil cápsula esperado de buena tolerancia Renagele 9 7.1 6.5 Tabletas Baja recubiertas especificidad con a fosfato y película por lo tanto efectos laterales no predecibles Fosrenol0 3 6.2a 2.9 Tabletas Cuestiones de deben ser toxicidad masticadas significativas FeOH AdlOO 3 3.1° 2.8 Tableta o Perfil KCl+Lavadoe cápsula esperado de buena tolerancia a valores estimados a partir del modelo en base a los datos in vitro; b asumiendo que la formulación agrega menos de 10% de masa como es verdadero para Renagel ; c Datos a partir de la literatura; d A 3.1 g de pildora contiene 750 mg de lantano elemental (1.45 g de carbonato de lantano) . e valores estimados por extrapol ción lineal de material no lavado en base al 15% de incremento en enlace de fosfato que produce el lavado, ver posteriormente el método de producción. 9. Estrategias de preformulación ; el incremento de contenido de hierro El FeOH AdlOO producido y caracterizado como se describe anteriormente es probado para determinar el efecto de etapas de procesamiento de preformulación, como lavado. En estos experimentos el cloruro de potasio, el medio de reacción usado en la producción de los materiales, es removido del procedimiento de síntesis (FeOH AdlOO- KCl) y una etapa de lavado del material precipitado ha sido agregado (FeOH AdlOO + Kcl + lavado) . Ambas de estas etapas resulta en un incremento en el contenido de hierro en los materiales producidos, ver los resultados en la tabla posterior.
Tabla Contenido de Hierro de FeOH AdlOO recuperado usando varios métodos de producción Producto Contenido de hierro (mg/l00mg material) FeOH AdlOO 22.6 FeOH AdlOO -KC1 24.7 FeOH AdlOO -KC1 +lavado 29.5 -KC1 : sin KCl; + lavado: adición de una etapa lavado Excluyendo KCl de la síntesis y agregar una etapa de lavado también resulta en un incremento en la capacidad de enlace del fosfato como se muestra en la Figura 14.
Cuando FeOH AdlOO -KCl y FeOH AdlOO -KCl + lavado son probados y su enlace de fosfato bajo un intervalo fosfato: se comparan las proporciones de enlazador, los resultados son consistentes con aquellos mostrados en la figura 14 y confirman el incremento en enlace de fosfato debido a la etapa de lavado. 10. Reemplazo de Ligando El desarrollo en el cual el ácido adípico de FeOH AdlOO es reemplazado por un ligando diferente es también realizado. Esto consiste en ya sea lavado de FeOH AdlOO con una solución de nicotinamida (FeOH AdlOO + lavado de nicotinamida) o agregar la nicotinamida durante el proceso de precipitación, después de la formación de partículas primarias de FeOH AdlOO (producir FeOH AdlOO + aglomeración de nicotinamida en lugar de FeOH AdlOO + aglomeración de adipato) . Ambas estrategias resultan en una disminución de contenido de ácido adípico (posterior) y, aunque hay una reducción en el enlace de fosfato, estos materiales pueden ser útiles para el tratamiento de hiperfosfatemia por combinar el enlace de fosfato con la liberación de nicotinamida, lo cual es conocido para reducir la captación activa de fosfato en el intestino.
Tabla; Contenido de ácido Adípico de FeOH AdlOO recuperado usando varios métodos de reemplazo de ligando. Todos los materiales son producidos en la ausencia de KC1 Producto Contenido de ácido adípico (mg/100 mg material) FeOH AdlOO 70.0 FeOH AdlOO + lavado de 52.9 nicotinamida FeOH AdlOO + aglomeración de 44.3 nicotinamida Referencias Todas las publicaciones, patentes y solicitudes patente citadas en la presente o presentadas con esta solicitud, incluyendo referencias presentadas como parte de un establecimiento de descripción de información son incorporadas para referencia en su totalidad.
Patente de los Estados Unidos de Norteamérica US 6, 903,235.
Patente de los Estados Unidos de Norteamérica US 6, 174,442.
Solicitud Internacional WO 2007/088343.
Solicitud Internacional WO 2008/071747.
Autissier V, Damment SJP, Henderson RA: Relative in vitro efficacy of the phosphate binders lanthanum carbonate and sevelamer hydrochloride . J. Pharm. Sci., 96: 2818-2827, 2007.
Drits et al., Structural Model for Ferrihydrite .
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Michel et al., The structure of Ferrihydrite, a Nanocrystalline Mineral, Science, 316: 1726, 2007.
Cornell & Schwertmann, The Iron Oxides Structure, Properties, Reactions, Occurrence and Uses. 2nd ed, 1996, VCH Publishers, New York.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (34)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la presente invención se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Una composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia , caracterizada porque la composición de hierro férrico es un material de ion metálico poli oxo-hidroxi modificado por ligando sólido representado por la fórmula (MxLy(OH)n), en donde M representa uno o más iones metálicos que comprenden iones Fe3+, L representa uno o más ligandos que comprenden un ligando de ácido carboxílico, o una forma ionizada del mismo, y OH representa grupos oxo o hidroxi y en donde el material tiene una estructura polimérica en la cual los ligandos L son substituidos no estequiométricamente por los grupos oxo o hidroxi y en donde el material de ión metálico poli oxo-hidroxi modificado con ligando sólido tiene una o más propiedades fisico-químicas reproducibles
2. La composición de hierro férrico para uso en un método de tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ligando de ácido carboxílico es un ligando de ácido dicarboxílico lineal .
3. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque el ligando de ácido carboxílico es representado por la fórmula HOOC -Ri - COOH , donde Ri es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente substituido o una forma ionizada de los mismos.
4. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque Ri es un grupo alquilo de Ci-i0 , en donde Ri es opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxilo.
5. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el ligando de ácido carboxílico es ácido succínico, ácido málico, ácido adípico, ácido glutárico o ácido pimélico o una forma ionizada de los mismos.
6. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el material tiene una estructura que es consistente con ferrihidrito .
7. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque las una o más propiedades fisicoquímicas reproducibles comprenden un perfil de disolución y/o propiedades de enlace de fosfato.
8. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque las propiedades de enlace de fosfato comprenden especificidad para fosfato, afinidad para fosfato y/o capacidad de enlace para el fosfato .
9. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la capacidad de enlace de fosfato de 53.6 mg del material es por lo menos 50% del fosfato 10 mM en una muestra en un pH entre 3 y 7 en un volumen de 20 mi.
10. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el material tiene enlace -L demostrable como se determina usando espectroscopia de infrarrojos.
11. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque M es iones de Fe3+'
12. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición comprende además un inhibidor de captación de fosfato y/o una substancia capaz de mejorar los efectos laterales gástricos.
13. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el inhibidor de captación de fosfato y/o la substancia capaz de mejorar los efectos laterales gástricos es un ligando adicional incorporado en el material de ión metálico poli oxo-hidroxi modificado con ligando sólido, o es formulado en una composición con el material de ión metálico poli oxo-hidroxi modificado por ligando sólido.
14. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el material es FeOH AdlOO, FeOH AdlOO Si02, FeOH Glutárico 100, o FeOH Pimélico 100.
15. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el paciente el cual tiene hiperfosfatemia tiene enfermedad renal .
16. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la enfermedad renal es una enfermedad renal crónica, enfermedad renal de etapa final, hiperfosfatemia que se origina de cualquier nivel de insuficiencia renal o falla renal aguda.
17. La composición para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia o el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque el paciente el cual tiene hiperfosfatemia está sufriendo hemodiálisis .
18. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia o el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque el paciente el cual tiene hiperfosfatemia tiene altos niveles de fósforo plasmático.
19. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque la administración del material es para el tratamiento de una complicación o afección secundaria del paciente que resulta de la hiperfosfatemia .
20. La composición de hierro férrico para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la complicación o afección secundaria es hipertiroidismo secundario, calcificación de tejido suave, osteodistrofia, hipercalcemia , reducción de hiperparatiroidismo, morbilidad cardiovascular o mortalidad, osteodistrofia renal y/o calcifilaxis .
21. La composición de hierro férrico para uso en un método de tratamiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque la composición es formulada para administración oral o nasogástrica .
22. La composición de hierro férrico para uso en un método de tratamiento de hiperfosfatemia de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque el tratamiento comprende remover el fosfato de fluidos de diálisis, plasma y/o sangre entera.
23. Un producto alimenticio o fluido de diálisis caracterizado porque comprende un material de enlace de fosfato como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 .
24. Un método ex vivo para remover el fosfato a partir de un medio, caracterizado porque comprende a) poner en contacto un medio el cual contiene fosfato con una composición de hierro férrico como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 bajo condiciones en las cuales el fosfato es capaz de enlazar a la composición de hierro férrico y b) separar el fosfato enlazado a partir de la composición.
25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el medio es una solución o suspensión.
26. El método de conformidad con la reivindicación 24 ó reivindicación 25, caracterizado porque el método es para remover fosfato de productos alimenticios antes del consumo .
27. Un proceso para producir un material de enlace de fosfato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende: a) mezclar la solución la cual comprende Fe3+ y un ligando de ácido carboxílico, y opcionalmente uno o más ligandos adicionales o componentes de reacción, en un medio de reacción en un primer pH (A) en el cual los componentes son solubles; b) cambiar el pH (A) a un segundo pH (B) para provocar que sea formado un precipitado sólido o un coloide del material de ión metálico de poli oxo-hidroxi modificado por ligando ,- c) separar, y opcionalmente secar y/o formular, el material de ión metálico poli oxo-hidroxi modificado con ligando sólido producido en la etapa (b) .
28. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque además comprende probar el material de enlace de fosfato in vitro o in vivo para determinar una o más propiedades del material .
29. El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque una o más propiedades es un perfil de disolución y/o propiedades de enlace de fosfato .
30. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, caracterizado porque el primer pH (A) es menor a 2.0 y el segundo pH (B) está entre 3.0 y 12.0.
31. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, caracterizado porque el proceso se realiza en una temperatura ambiente (20-25°C) .
32. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, caracterizado porque en la etapa (a) , la solución contiene 20 a 100 mM de Fe3+ y 50 a 250 mM de ácido adípico.
33. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizado porque además comprende alterar química o físicamente el tamaño de la partícula final de la composición de hierro férrico.
34. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 34, caracterizado porque además comprende formular la composición de hierro férrico.
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