DE3712246C2

DE3712246C2 -

Info

Publication number: DE3712246C2
Application number: DE3712246A
Authority: DE
Inventors: Robert B. Chicago Ill. Us Friedman
Original assignee: AMERICAN MAIZE-PRODUCTS Co STAMFORD CONN US
Current assignee: AMERICAN MAIZE-PRODUCTS Co STAMFORD CONN US
Priority date: 1986-04-16
Filing date: 1987-04-10
Publication date: 1989-10-12
Also published as: NL8700830A; NL187486C; GB2189245A; JPH0140041B2; GB2189245B; CA1281320C; DE3712246A1; JPS62243602A; GB8708974D0; FR2597485A1; FR2597485B1; US4920214A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Cyclodextrin-Hydroxylalkyl-Ether.

Cyclodextrine, die auch als "Schardinger-Dextrine" bezeichnet werden, sind als cyclische Oligosaccharide bekannt, die aus Glucoseresten, welche durch eine Alpha-1,4-Bindung miteinander verbunden sind, aufgebaut. Die sechsgliedrige Ringstruktur wird als Alpha-Cyclodextrin bezeichnet, während der siebengliedrige Ring Beta-Cyclodextrin und der achtgliedrige Ring Gamma-Cyclo dextrin sind. Die Cyclodextrine sind hinsichtlich der chemi schen und physikalischen Eigenschaften unterschiedlich von den aus Stärke abgeleiteten linearen Oligosacchariden, und zwar insofern, als sie nichtreduktive Dextrine sind, und die Ringstruktur wird sehr häufig als "Wirt" zum Einschluß verschiedener Komponenten, die in der Regel organische Kompo nenten sind, auf dem Nahrungsmittelsektor, pharmazeutischen Sektor sowie chemischen Sektor verwendet.

Wie weiterhin bekannt ist, werden Cyclodextrine aus Stärke verschiedener ausgewählter Pflanzenarten hergestellt, wie beispielsweise Getreide, Mais, Kartoffeln usw., wobei diese Stärke eine modifizierte oder unmodifizierte Stärke sein kann, die aus Getreide- oder Knollenfrüchten gewonnen wurde, sowie Amylose oder Amylopectin-Fraktionen hiervon. Die ausgewählte Stärke in einem wäßrigen Brei mit einer ausgewählten Konzen tration bis zu ungefähr 35 Gewichtsprozent Feststoffanteil wird gewöhnlich verflüssigt, und zwar durch Gelatinierung oder durch eine Behandlung mit einem flüssigmachenden Enzym, wie bakte rielles Alpha-Amylase-Enzym, und wird dann einer Behandlung mit einem Transglycosylase (CGT)-Enzym unterworfen, um das Cyclo dextrin zu bilden.

Der Anteil der individuellen Alpha-, Beta- und Gamma-Cyclo dextrine, die durch die Behandlung der Stärke mit dem CGT-Enzym erzeugt werden, ist unterschiedlich, und zwar abhängig von der ausgewählten Stärke, von dem ausgewählten CGT-Enzym sowie von den Verfahrensbedingungen. Die Parameter, die für die CGT- Enzymumwandlung ausgewählt werden, um ein angestrebtes Ergebnis in bezug auf den Anteil der einzelnen hergestellten Cyclodex trine zu erhalten, sind bekannt und in der Literatur beschrie ben.

Üblicherweise wird der DE-Wert der verflüssigten Stärke unter etwa 20 DE gehalten, wobei die Feststoffkonzentration der Stärke unter etwa 35 Gewichtsprozent liegt und der pH-Wert für die Umwandlung etwa zwischen 4,5 und 8,5 betragen kann, und zwar bei einer ausgewählten Temperatur, die zwischen Raumtempe ratur und ungefähr 75°C liegt, und bei einer ausgewählten Zeitperiode für diese Umwandlung, die (Zeitperiode) üblicher weise zwischen zehn Stunden bis zu sieben Tagen und mehr beträgt. Der Anteil an CGT-Enzym, der für diese Umwandlung verwendet wird, ist allgemeiner Standard und aus dem Stand der Technik auch bekannt.

Die im Stand der Technik beschriebenen Maßnahmen zum Aus scheiden und Trennen der einzelnen Cyclodextrine beinhalten Lösungsmittelsysteme (D. French et al. J. Am. Chem. Soc. 71, 353 (1949)), einschließende Verbindungen wie Trichloräthylen (US- PS 34 25 910) sowie lösungsmittelfreie Systeme, die ausgewählte Ionenaustauscherharze und chromatographische Gelfiltration verwenden (US-PS 44 18 144 und 43 03 787). Die einzelnen Cyclodextrine und deren Mischungen sind auf dem Markt erhältlich.

Beta-Cyclodextrin wird häuptsächlich für den Einschluß von Komplexen speziell auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet. Der sechsgliedrige Ring des Alpha-Cyclodextrin hat eine Größe von ungefähr 5 bis 6 Å, was allerdings zu klein ist, um die meisten der üblicherweise verwendeten Pharmazeutika aufzu nehmen, während die entsprechende Größe des Beta-Cyclodextrins ungefähr 7 bis 8 Å beträgt, was den meisten Pharmazeutika entspricht, und während die entsprechende Größe des Gamma- Cyclodextrins bei ungefähr 9 bis 10 Å liegt. Zusätzlich ist das Beta-Cyclodextrin, wenn es mit einer höheren Lösbarkeit ausgestattet wird, wirtschaftlich hochinteressant. Das Beta- Cyclodextrin hat die Tendenz, mit vielen Pharmazeutika stabile Komplexe zu bilden, seine Verwendung ist aber häufig sehr schwierig wegen der geringen Wasserlösbarkeit. Lediglich ungefähr 1,8 g des Beta-Cyclodextrins lösen sich in 100 ml Wasser, und zwar im Vergleich zu etwa 40 g des Alpha-Cyclo dextrins und ungefähr 23 g des Gamma-Cyclodextrins, die sich bei Raumtemperatur in 100 ml Wasser lösen.

Bekannt ist es (WO 85/02 767), daß die Wasserlöslichkeit von Beta-Cyclodextrin durch Hydroxylalkoxilierung erhöht werden kann. Bei diesem bekannten Verfahren wird der Cyclodextrin- Ether durch Reaktion von Beta-Cyclodextrin mit Äthylenoxid oder Propylenoxid sowie mit Chloriden, wie Methylchlorid und Äthylchlorid erhalten. Bei dem bekannten Verfahren wird für die Reaktion von Beta-Cyclodextrin mit Alkylenoxiden, wie Propy lenoxid und Äthylenoxid Wasser im Reaktionsmedium benötigt. Außerdem läuft die Reaktion zwischen Alkylenoxiden und Cyclo dextrinen sehr heftig und damit unter nicht kontrollierbaren Bedingungen ab.

Weiterhin war die Herstellung von Ethern durch Umsetzung von Alkoholen bzw. Alkylhalogeniden mit Alkylen-Carbonaten in Anwesenheit eines Katalysator bei Temperaturen über 100°C bekannt, und zwar speziell die Bildung von Halogen-Äthylbenzyl- Ethern durch Reaktion von Äthylen-Carbonat mit einem Benzyl- Halogenid (Tetrahedron Letters, 1979, Nr. 28, Seiten 2639- 2642) sowie die Verwendung von Äthylenglycolcarbonat für die Äthoxilierung von Alkoholen und Aminen (Ullmann Encyklopädie der technischen Chemie, Bd. 9, 1957, Seite 777).

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren aufzuzeigen, mit welchem die Herstellung von Cyclodextrin- Hydroxylalkyl-Ethern in einem moderat ablaufenden und kontrol lierbaren Prozeß erfolgt.

Zur Lösung dieser Aufgabe ist ein Verfahren zur Herstellung von Cyclodextrin-Hydroxylalkyl-Ethern erfindungsgemäß so ausge bildet, daß eine Mischung aus wenigstens einem Alpha-, Beta- und/oder Gamma-Cyclodextrin und einem Alkylen-Carbonat, welches aus der Gruppe Propylen-Carbonat, Äthylen-Carbonat, Butylen-Carbonat und Glyceryl-Carbonat ausgewählt ist, in einer basischen Umgebung hergestellt wird, wobei der Wasseranteil dieser Mischung nicht über 20 Gewichtsprozent des Trocken stoffanteiles der Mischung liegt, und daß die so erhaltene Mischung auf eine Temperatur zwischen etwa 100°C bis 200°C erhitzt wird.

Unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Wasserlöslichkeit von Cyclodextrinen drastisch gesteigert werden, und zwar durch Umwandlung des Cyclodextrins in Cyclo dextrin-Hydroxylalkyl-Ether.

Der Erfindung liegt dabei die Erkenntnis zugrunde, daß die Wasserlösbarkeit der Cyclodextrine durch Modifizierung mit Alkylen-Carbonaten und bevorzugt mit Äthylen-Carbonat ge steigert werden kann, um einen Hydroxyäthyl-Ether an der Ringstruktur zu bilden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Wasserlöslichkeit des Beta-Cyclodextrins bis zu 60 g in 100 ml Wasser gesteigert, und zwar ohne daß dabei notwendigerweise die Fähigkeit des Beta-Cyclodextrins zum Einschluß von Komplexen beeinträchtigt wird. Tatsächlich wurden aber Wasserlösbarkeiten größer als 60 g je 100 ml Wasser bei Raumtemperatur gemessen. Ein anderer wesentlicher Vorteil der Erfindung besteht darin, daß die Modifikation bzw. Umwandlung in Hydroxyäthyl-Ether in einer moderaten fortschreitenden Reaktion unter wirklich kontrollierten bzw. kontrollierbaren Bedingungen ausgeführt wird, und daß diese Reaktion gestoppt werden kann, um in vorausbestimmbarer Weise den angestrebten Grad an Modifikation zu erhalten.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird die Modifikation mit Alkylen-Carbonat in einem im wesentlichen anhydriden, d. h. wasserlosen System in einer alkalischen Umgebung durchgeführt, was einen besonderen Vorteil insofern bietet, als die Reaktion mit dem Reagent als Reaktionsmedium durchgeführt wird. Alkylen Oxyde wurden bereits für die Modifizierung von Stärke und die Reduktion von Zuckern von Stärkehydrolysaten sowie von langket tigen Oligosacchariden verwendet, aber diese bekannten Prozesse benötigen entweder wäßrige Systeme, in denen Wasser die Etherbildung der Zucker beeinträchtigt, oder nichtwasserhaltige Systeme, wobei dann ein kompliziertes, mehrstufiges Verfahren notwendig ist, welche es unmöglich macht, die Reaktion zur Erzielung vorhersehbarer Ergebnisse zu kontrollieren. Dies gilt besonders in bezug auf hochagressive Alkylen-Oxyd-Reagenzien, wie Äthylen- und Propylen-Oxyde, die auch spezielle Vorsorge maßnahmen erfordern, um die Gefahr von Explosionen sowie von ernsthaften gesundheitlichen Schäden wegen ihrer Toxität zu vermeiden. Die Alkylen-Carbonate der vorliegenden Erfindung sind nicht toxisch bzw. giftig, da sie die resultierenden Cyclodextrin-Hydroxyäthyl-Ether sind und es besteht somit keine Notwendigkeit für spezielle Vorsorgemaßnahmen oder Kontrollen während der Etherbildung, zumal die Reaktion eine moderate ist, die in einer vorhersehbaren Weise wirklich kontrollierbar ist in bezug auf das angestrebte Maß der Etherbildung.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es lediglich notwendig, das ausgewählte Cyclodextrin und Alkylen-Carbonat in einer basischen Umgebung zu mischen und die Mischung zu erwärmen, um die moderate Reaktion zur Etherbildung einzu leiten, die dann zunehmend in der Bildung der Cyclodextrin- Hydroxyether fortschreitet. Die Reaktionsmischung wird dann auf der erhöhten Temperatur über eine Zeitperiode gehalten, um so zu ermöglichen, daß die Reaktion zunehmend fortschreitet. Bevorzugt wird das trockene, ausgewählte Cyclodextrin mit einem trockenen basischen Katalysator gemischt und ein flüssiges Alkylen-Carbonat wird hinzugegeben, um vor der Erhitzung einen homogenen Brei zu bilden. Der Anteil an Wasser, der in der im wesentlichen Anhydriden-Reaktionsmischung vorhanden ist, wird unter ungefähr 20 Gewichtsprozent bezogen auf die Bestandteile gehalten bevorzugt unter 15 Gewichtsprozent.

Die im wesentlichen anhydride Reaktion wird in einer alka lischen Umgebung ausgeführt. Um die basische Umgebung zu bilden, wird ein basischer Katalysator verwendet. Der Anteil des basischen Katalysators in dem Reaktionsgefäß ist so gewählt, daß er für die Einleitung der Reaktion ausreichend ist. Die Einleitung der Reaktion ist feststellbar, und zwar durch visuelle Beobachtung von Blasen, die aus dem Reaktions medium aufsteigen. Bevorzugt beträgt der Anteil des basischen Katalysators bei dem Verfahren der Erfindung ungefähr 2 bis 10 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht des verwendeten Cyclodextrins. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn die Reaktion bei Anwesenheit eines basischen Katalysators, bei spielsweise Kalium-Carbonat in der Größenordnung von 4 bis 6 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht des Cyclodextrins ausgeführt wird. Andere Katalysatoren, die ebenfalls vorteil hafterweise verwendet werden können, sind Natriumhydroxyd und Triäthylamin.

Der Anteil des für die Reaktion verwendeten Alkylen-Carbonates kann selbstverständlich variiert werden, für die besten Ergebnisse wird aber ein Überschuß an dem ausgewählten Alkylen- Carbonat verwendet, um ein Maximum an Modifikation zu errei chen. Die Reaktion wird durch Abkühlen der Mischung auf Umgebungstemperatur dann gestoppt, wenn der angestrebte Grad an Modifikation erreicht ist. Für die besten Ergebnisse in bezug auf die Kontrolle und Vorausbestimmbarkeit der Reaktion wird Äthylen-Carbonat mit einem Anteil zwischen etwa 12 Mol und 40 Mol je Mol des Cyclodextrins in der Reaktionsmischung verwen det. Jedes Alkylen-Carbonat kann verwendet werden. Bevorzugt wird die Reaktion mit einem einzigen, ausgewählten Alkylen- Carbonat ausgeführt. Falls es erwünscht ist, kann jedoch auch eine Mischung aus Alkylen-Carbonaten in der Reaktionsmischung verwendet werden. Geeignete Alkylen-Carbonate für die vorlie gende Erfindung sind Propylen-Carbonat, Äthylen-Carbonat, Butylen-Carbonat und Glyceryl-Carbonat. Der verwendete Anteil an Alkylen-Carbonat liegt in der Größenordnung von ungefähr 12 bis 40 Mol pro Mol Cyclodextrin. Größere Anteile an Alkylen- Carbonat können aber ohne ernsthafte Beeinträchtigung der Reaktion verwendet werden.

Das bevorzugte Cyclodextrin ist Beta-Cyclodextrin für die Verwendung auf dem pharmazeutischen Bereich sowie auf dem Nährmittelbereich. Bevorzugt wird die Reaktion mit einem einzigen, ausgewählten Cyclodextrin ausgeführt. Falls es gewünscht wird, kann jedoch auch eine Mischung aus Cyclo dextrinen in der Reaktionsmischung verwendet werden.

Die Reaktionstemperatur kann im Bereich zwischen ungefähr 100°C bis 200°C variiert werden, wobei die Reaktionstemperatur bevorzugt jedoch zwischen etwa 100°C und 150°C liegt.

Weitere Details und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden, bevorzugten Beispielen, die zur Erläuterung der Erfindung ausgewählt wurden, sowie aus der Fig. 1, in der die kontrollierte fortschreitende Modifikation von Beta-Cyclodextrin entsprechend der vorliegenden Erfindung dargestellt ist.

Beispiel I

Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung wurden 100 g Beta-Cyclodextrin mit 6 g Kalium-Carbonat gemischt. Die trockene, puderförmige Mischung wurde in einem herkömmlichen Drehhalsglaskolben eingebracht, der mit einem Kondensator bzw. Kühlrohr verbunden war. 250 g flüssiges Äthylen-Carbonat wurden hinzugegeben und mit dem trockenen Puder vermischt, um einen homogenen Brei zu bilden. Bei diesem Beispiel wurde das flüssige Äthylen-Carbonat durch Schmelzen des festen Äthylen- Carbonates erhalten. Das Cyclodextrin enthielt einen geringen Anteil von ungefähr 10% Feuchtigkeit in der im wesentlichen anhydriden Reaktionsmischung. Die Temperatur wurde auf 125°C erhöht und auf der Temperatur von 125°C über eine Zeitperiode von 7¹/₂ Stunden gehalten, wodurch sich dann alle Bestandteile entsprechend einer visuellen Beobachtung in Lösung befanden.

Die Reaktionsmasse wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und ungefähr 1 Liter Aceton wurden zugegeben und heftig mit der Lösung gemischt, um den nicht-toxischen Beta- Cyclodextrin-Hydroxyäthylether abzuscheiden. Das Präzipitat wurde aus der Reaktionsflüssigkeit durch Vakuumfiltration entfernt und dann erneut in einem geringen Anteil an Methanol gelöst, erneut ausgeschieden bzw. ausgeflockt durch Verwendung von Aceton und anschließend gefiltert und getrocknet. Das Auflösen des Präzipitats in Methanol ist zweckmäßig für das Entfernen des Acetons durch Destillation, falls dies gewünscht wird, und die Methanollösung kann mit einem Ionenaustauscherharz in üblicher Weise behandelt werden, um restliche Katalysator-Salze zu entfernen, und ein übliches Bleichverfahren unter Verwendung von Kohlenstoff kann ebenfalls in herkömmlicher Weise zum Bleichen angewendet werden. Nach einem endgültigen Ausscheiden mit Aceton war der nicht-toxische Beta- Cyclodextrin-Hydroxyäthylether ein weißes Pulver, welches eine hohe Wasserlösbar keit von 60 g in 100 ml Wasser zeigte.

Das moderate Fortschreiten der kontrollierten Reaktion ist in Fig. 1 gezeigt. Wie sich aus dieser Figur ergibt, schritt die Modifikation des Beta-Cyclodextrins in völlig unerwarteter und überraschender Weise linear fort und am Ende von 7¹/₂ Stunden war in der Reaktionsflüssigkeit kein feststellbares unreagier tes Beta-Cyclodextrin mehr vorhanden. Der Prozentsatz an Hydroxyäthyl-Ether betrug an dem Punkt, der einem Substitu tionsgrad von 0,7 entspricht, maximal etwa 90%. Das moderate Fortschreiten in linearer Weise in Abhängigkeit von der Zeit, der Temperatur und den Konzentrationen bewirkt bei dem angege benen Beispiel eine exzellente Kontrolle, wobei die Reaktion an jedem gewünschten Punkt gestoppt werden kann, um einen ange strebten Substitutionsgrad in vorherbestimmbarer Weise für die jeweilige Anwendung zu erreichen, bei der die Kontrolle der Wasserlöslichkeit des Inklusions-Komplexes erwünscht ist.

Beispiel II

Bei dieser zweiten Ausführung der Erfindung wurde Gamma-Cyclo dextrin anstelle des Beta-Cyclodextrins in Beispiel I verwen det, wobei die gleichen Anteile an Bestandteilen sowie die gleichen Reaktionsbedingungen des Beispiels I verwendet wurden. Die Modifikation des Gamma-Cyclodextrins in Hydroxyäthyl-Ether erfolgte in einer vergleichbaren linearen und vorausbestimmba ren Weise.

Es versteht sich, daß das Fortschreiten der moderaten Reaktion für alle vorliegenden Konzentrationen der Bestandteile eine Funktion der Zeit und der Temperatur ist, und daß die Progres sion der Modifikation variieren kann, obgleich die Reaktion nach wie vor in einer kontrollierten, linearen Weise fortschrei tet.

Beispiel III

Das Beispiel I wurde wiederholt und zwar unter Verwendung von Alpha-Cyclodextrin anstelle von Beta-Cyclodextrin, wobei das gleiche Verfahren und auch die gleichen Anteile an Bestand teilen für die kontrollierte lineare Umwandlung in Alpha- Cyclodextrin-Hydroxäthylether verwendet wurden.

Aceton wird für die Rückgewinnung der Cyclodextrin-Hydroxyäthylether bevorzugt, da dessen Siedepunkt unterhalb von dem von Alkylen-Carbonaten liegt, die einfach aus dem Aceton durch übliche Destillation zurückgewonnen und für die Modifikations reaktion wiedergewonnen werden können. Die Alkylen-Carbonate sind in einem weiten Bereich von organischen Lösungsmitteln lösbar, wodurch die Möglichkeit besteht, ein Lösungssystem auszuwählen, in welchem die Cyclodextrin-Derivate nicht lösbar sind. Anstelle von Aceton können, falls dies gewünscht wird, beispielsweise n-Propanol, Äthylacetat, Toluol und Chloroform verwendet werden.

Beispiel IV

Das Beispiel I wurde wiederholt, und zwar unter Verwendung von Propylen-Carbonat anstelle von Äthylen-Carbonat, wobei eine Erwärmung auf 150°C sowie eine Ausführung der Reaktion bei 150°C erfolgten. Ansonsten wurde das gleiche Verfahren sowie auch das gleiche Verhältnis der Bestandteile für die kontrol lierte lineare Umwandlung in Beta-Cyclodex trin-Hydroxypropylether beibehalten. Es wird darauf hingewiesen, daß Propylen- Carbonat eine Flüssigkeit ist und daß daher keine Notwendigkeit bestand, Propylen-Carbonat vor der Zugabe zu schmelzen.

Die Cyclodextrine gemäß der vorliegenden Erfindung können nach der Reaktion in verschiedenen, herkömmlichen Weisen zurückge wonnen werden. Es können hierbei beispielsweise herkömmliche Gefrier-Trocknungsverfahren zur Anwendung kommen, wobei der Cyclodextrin-Hydroxy-Ether mit einem geeigneten Präzipitanten bzw. Abscheidungsmittel, wie Aceton ausgeschieden wird. Danach wird das Präzipitat in Wasser aufgelöst, vorzugsweise in herkömmlicher Weise ionisiert und gebleicht und dann gefrierge trocknet.

Die Erfindung wurde voranstehend an verschiedenen Ausfüh rungsbeispielen beschrieben. Es versteht sich, daß Änderungen sowie Abwandlungen möglich sind, ohne daß dadurch der die Erfindung tragende Gedanke verlassen wird.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Cyclodextrin-Hydroxyalkyl-Ethern, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung aus wenigstens einem Alpha-, Beta- und/oder Gamma-Cyclodextrin und einem Alkylen-Carbonat, welches aus der Gruppe Propylen-Carbonat, Äthylen-Carbonat, Butylen-Carbonat und Glyceryl-Carbonat ausgewählt ist, in einer basischen Umgebung hergestellt wird, wobei der Wasseranteil dieser Mischung nicht über 20 Gewichts prozent des Trockenstoffanteiles der Mischung liegt, und daß die so erhaltene Mischung auf eine Temperatur zwischen etwa 100°C bis 200°C erhitzt wird.