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Hydroxyäthylstärke, Verfahren zu ihrer Her-
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stellung und sie enthaltender Plasmaersatz.
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Die Erfindung betrifft eine Hydroxyathylstärke, ein Verfahren zu ihrer
Herstellung und ein Plasmaersatzmaterial, das diese Hydroxyäthylstärke enthält.
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Die Synthese von Hydroxyäthylstärke durch Umsetzen von Xthylenoxid
mit Stärke in Gegenwart von Natriumhydroxid ist von W.Ziese beschrieben worden (Z.Physiol.Chem.
299 (1934) 213 bis 218 und Z.Physiol.Chem. 235 (1935) 235 bis 245), der auch zeigte,
daß Hydroxyäthylstärke gegen eine Hydrolyse durch Amylase beständiger ist als Stärke.
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M.Wiedersheim (Arch.int.Pharmacodyn. 111 (1957) 353 bis 361) beschrieb
die Synthese von Hydroxyäthylstärke nach dem Verfahren von Ziese und gab an, daß
eine 4%ige Lösung dieser Hydroxyäthylstärke in einer Ringer-Lösung für
Tiere
einen wirksamen Plasmavolumen-Expander (Blutersatzmittel) darstellt. Die von Wiedersheim
hergestellte Hydroxyäthylstärke-Lösung ist jedoch sehr viskos, so daß er für die
toxikologischen Untersuchungen eine 2%ige Lösung einsetzte. Obwohl sie eine gewisse
Wirkung auf den Blutdruck von Tieren mit Blutverlust ausübt, ist die von Wiedersheim
synthetisierte Hydroxyäthylstärke für die praktische Verwendung nicht geeignet.
Die Synthese von Hydroxyäthylstärke wurde von C.C.Kesler und E.T.Hjermstad (Methods
in Carbohydrate Chemistry 4 (1964) 304 bis 306) untersucht.
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Die Untersuchung von Hydroxyäthylstärken mit einem Substitutionsgrad
von 0,7 bis 0,9 hinsichtlich ihrer Verwendung als Blutplasmavolumen-Expander wurden
von W.L.Thompson et al durchgeführt und in den Jahren 1962 bis 1965 veröffentlicht
(Transfusion 5 (1965) 440 bis 446, und die darin angegebenen Literaturzitate). Es
ist ersichtlich, daß ein starkes Bedürfnis für Hydroxyäthylstärken besteht, die
nach der intravenösen Verabreichung eine hohe Anfangskonzentration in dem Blut aufweisen.
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Beispielsweise ist in der DT-OS 1 813 571 die Herstellung von Hydroxyäthylstärke
mit einem Substitutionsgrad von 0,68 bis 0,78 und einer Grenzviskositätszahl von
0,19 bis 0,27 dl/g aus wachsiger Stärke beschrieben, die darin besteht, daß man
in beliebiger Reihenfolge eine Hydrolyse unter Verwendung einer Säure und die Verätherung
unter Verwendung von Xthylenoxid durchführt. Es ist ersichtlich, daß die intravenöse
Verabreichung der in der DT-OS 1 813 571 beschriebenen Hydroxyäthylstärke aufgrund
des extrem hohen Substitutionsgrades und der hohen Grenzviskositätszahl des Materials
zu einer hohen Anfangskonzentration in dem Blut führt. Die in der DT-OS 1 813 571
beschriebene Hydroxyäthylstärke hat jedoch erhebliche Nachteile, da sie während
längerer Zeit nach der intravenösen Verabreichung in dem Körper verbleibt; was von
W.L.Thompson et al bewiesen wurde (Surg.Gynec.Obstet.131
(1970)
965 bis 972). Es ist weiterhin zu erkennen, daß die in der DT-OS 1 813 571 beschriebene
Hydroxyäthylstärke eine nachteilige Wirkung auf die periphere Blutzirkulation ausübt,
da sie zu einer extremen Beschleunigung der Aggregation oder Zusammenballung der
roten Blutkörperchen führt, was aus den folgenden Erläuterungen hervorgeht.
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Somit ist diese Hydroxyäthylstärke als Plasmaersatz ungeeignet.
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In den meisten Fällen verwendet man den Plasmaersatz oder das Plasmaersatzmaterial
zur Behandlung des Schocks von Patienten mit starkem Blutverlust. Die verzögerte
oder eingeschränkte periphere Blutzirkulation ist der Hauptgrund des durch Blutungen
hervorgerufenen Schocks. Es versteht sich, daß ein Plasmaersatz den Blutdruck wiederherstellen
sollte, jedoch nicht während längerer Zeitdauern in dem Körper verbleiben sollte.
Neben diesen Anforderungen sollte der Plasmaersatz keine nachteiligen Wirkungen
auf die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) ausüben, so daß eine Verbesserung der
peripheren Blutzirkulation erreicht wird.
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Es besteht daher ein Bedürfnis für eine Hydroxyäthylstärke, die nicht
an den Nachteilen der herkömmlichen Produkte dieser Art leidet und die insbesondere
als Plasmaersatzmaterial geeignet ist.
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Es hat sich nunmehr Gberraschendereise gezeigt, daß man bei Verwendung
einer wachsigen Getreidestärke, insbesondere achsiger Maisstärke oder Whchsmaisstärke,
die mindestens 99 % Amylopektin enthält, als Ausgangsmaterial eine HkoxyäthylstArke
mit einem Substitutionsgrad 0,50 bis 0,55 und einer Grenzviskositätszahl (intrinsic
viscosity) von 0,09 bis 0,14 dl/g herstellen kann, die als Plasmaersatz geeignet
ist. Insbesondere zeigt diese erfindungsgemäße Hydroxyäthylstärke keine nachteiligen
Wirkungen auf die roten Blutkörperchen des menschlichen Blutes. Eine intravenöse
Infusion einer Lösung, die 6%
dieser Hydroxyäthylstärke enthält,
bringt den abgesunkenen Blutdruck von Tieren mit starkem Blutverlust wieder auf
den Normalzustand, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen zu beobachten waren. Die
erfindungsgemäß hergestellte Hydroxyäthylstärke besitzt eine enge Molekulargewichtsverteilung
innerhalb eines geeigneten Bereiches, so daß die biologischen Eigenschaften dieser
Hydroxyäthylstärke das Material als Plasmaersatz geeignet machen.
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Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer
als Plasmaersatz geeigneten Hydroxyäthyl-Stärke, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man wachsige Getreidestärke, die mindestens 99% Amylopektin enthält,mit heißem
Wasser gelatiniert bzw. quillt, die gelatinierte bzw. gequollene Stärke mit Xthylenoxid
in Gegenwart von Alkali unter Bildung einer Hydroxyäthylstärke mit einem Substitutionsgrad
von 0,50 bis 0,55 hydroxyäthyliert, die Hydroxyäthylstärke ohne wesentliche Änderung
des Substitutionsgrades unter milden sauren Bedingungen hydrolysiert, um die Grenzviskositätszahl
des Materials auf 0,09 bis 0,14 dl/g zu bringen, und das erhaltene Produkt entfärbt,
durch umgekehrte Osmose von den Nebenprodukten befreit, trocknet und pulverisiert.
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Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung einer Hydroxyäthylstärke,
die zur Herstellung eines wirksamen und sicheren Blutplasmaersatzmaterials geeignet
ist. Der Substitutionsgrad und die Grenzviskositätszahl der Hydroxyäthylstärke können
mit Hilfe dieses Verfahrens ohne weiteres auf die Werte eingestellt werden, die
für ein Plasmaersatzmaterial erforderlich sind. Weiterhin ist das Verfahren besonders
vorteilhaft insofern, als die toxischen Nebenprodukte, insbesondere Xthylenglykol,
vermieden werden können, und es nicht erforderlich ist, toxische organische Lösungsmittel,
wie Aceton oder Isopropylalkohol, zu verwenden,
um das toxische
Nebenprodukt abzutrennen. Daher sind die erfindungsgemäß gebildeten Endprodukte
frei von toxischen Mischungen (Äthylenglykol und/oder toxische organische Lösungsmittel),
die in einer intravenös zu verabreichenden Injektionslösung nicht enthalten sein
dürfen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist zur Herstellung einer Hydroxyäthylstärke
in den oben beschriebenen Eigenschaften geeignet. Das erfindungsgemäße Verfahren
stellt ferner eine geeignete Methode zur Abtrennung von Äthylenglykol und Natriumchlorid
zur Verfügung, die als Nebenprodukte bei der Verätherung unter Verwendung von Äthylenoxid
in Gegenwart von Natriumhydroxid und durch die Neutralisation gebildet werden. Da
Äthylenglykol giftig ist, sollte es in der pulverförmigen Hydroxyäthylstärke nicht
enthalten sein. Ziese und Wiedersheim haben zur Beseitigung des Äthylenglykols aus
der Hydroxyäthylstärke Aceton oder Alkohole verwendet. Die Extraktion unter Verwendung
von Aceton oder Isopropylalkohol wird auch gemäß der DT-OS 1 813 571 zur Abtrennung
des Äthylenglykols vorgeschlagen. Die Anwendung von Aceton oder Isopropylalkohol
ist jedoch nachteilig, da es schwierig ist, diese organischen Lösungsmittel, die
in den Endprodukten nicht enthalten sein sollten, vollständig zu entfernen. Im Gegensatz
dazu können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Äthylenglykol und Natriumchlorid
durch die umgekehrte Osmose beseitigt werden. Ohne die Anwendung irgendwelcher organischen
Lösungsmittel gelingt es erfindungsgemäß, durch die umgekehrte Osmose eine gereinigte,
pulverförmige Hydroxyäthylstärke zu biiden, die kein Äthylenglykol und weniger als
0,3t Natriumchlorid enthält. Natürlich ist es möglich, organische Lösungsmittel
zur Abtrennung des Xthylenglykols zu verwenden; dies ist jedoch erfindungsgemäß
nicht notwendig.
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Somit stellt die vorliegende Erfindung ein vorteilhaftes Verfahren
zur Herstellung von Hydroxyäthylstärke zur Verfügung, die frei ist von toxischen
Nebenprodukten und/oder
toxischen organischen Lösungsmitteln.
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Das erfindungsgemäße Verfahren sei im folgenden stufenweise erläutert,
wobei auf die beigefügten Zeichnungen Bezug genommen sei. In den Zeichnungen zeigen
Fig. 1 die durch Gelfiltration unter Verwendung eines vernetzten Dextrans (Sephadex
G-200) bestimmte Molekulargewichtsverteilung der erfindungsgemäßen Hydroxyathylstarke;
Fig. 2 die Suspensionsstabilität von menschlichen roten Blutkörperchen in der Probe
1 (einer Hydroxyäthylstärke mit einem Substitutionsgrad von 0,68 bis 0,78 und einer
Grenzviskositätszahl von 0,19 bis 0,27 dl/g, in Form einer 6%igen Lösung in 0,9%iger
Natriumchloridlösung) , in der Probe 2 (einer 6%igen Lösung der erfindungsgemäßen
Hydroxyäthylstärke in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung) und in der Probe 3 (einer
0,9%igen Natriumchloridlösung); Fig. 3 die Wirkung einer 6%igen Lösung der erfindungsgemäßen
Hydroxyäthylstärke in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung im Vergleich zu derjenigen
des Dextran 70-Präparats und der Ringer-Lösung auf den Blutdruck von Kaninchen mit
starkem Blutverlust.
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Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens (Gelatinierung oder
Ouellung) besteht darin, wachsige Getreidestärke, insbesondere wachsige MlbuMdrke
oder Nbdhsmaisstärke (waxy corn starch), die mindestens 99 Amylopektin enthält,
in destilliertes Wasser einzuringen und unter Rühren auf 85 bis 900C zu erhitzen,
wodurch die gelatinierte oder gequollene Stärke gebildet wird.
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In der zweiten Stufe (der Hydroxyäthylierung) wird die in der ersten
Stufe erhaltene, in Wasser vorliegende gelatinierte Stärke auf etwa 100C abgekühlt,
worauf wässrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt wird. Dann erhitzt man die Mischung
unter Stickstoff und setzt sie
bei 400C mit Äthylenoxid um, bis
man einen Substitutionsgrad von 0,50 bis 0,55 erreicht hat. Die erhaltene Mischung
wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure neutralisiert.
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In der dritten Stufe (der Hydrolyse) wird die neutralisierte Mischung
mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure versetzt und während mehrerer Stunden
auf 60 bis 620C erhitzt, um die Grenzviskositätszahl der Hydroxyäthylstärke auf
einen Wert von 0,09 bis 0,14 dl/g zu bringen, worauf Material mit wässriger Natriumhydroxidlösung
neutralisiert wird.
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In der vierten Stufe (der Entfärbung) wird die in der dritten Stufe
erhaltene neutralisierte Lösung mit Aktivkohle versetzt, gerührt und filtriert.
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In der fünften Stufe (in der die Aufkonzentrierung, die Reinigung,
die Trocknung und die Pulverisierung bzw.
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Zerkleinerung erfolgt) wird das Filtrat gleichzeitig durch umgekehrte
Osmose aufkonzentriert und gereinigt.
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Die erhaltene konzentrierte Lösung wird zerstäubungsgetrocknet und
pulverisiert, so daß man pulverförmige Hydroxyäthylstärke erhält. Man kann die pulverförmige
Hydroxyäthylstärke auch dadurch gewinnen, daß man Methanol zu einer konzentrierten
Lösung der Hydroxyäthylstärke zusetzt, um diese auszufällen, worauf man den Niederschlag
mit Xthanol wäscht, trocknet und pulverisiert. Die in dieser Weise erhaltene pulverförmige
Hydroxyäthylstärke enthält 0 Gew.-% Xthylenglykol und weniger als 0,3 Gew.-% Natriumchlorid.
Der Substitutionsgrad der Hydroxyäthylstärke beträgt 0,50 bis 0,55, während die
Grenzviskositätszahl des Materials einen Wert von 0,09 bis 0,14 dl/g besitzt.
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Die in der obigen Weise erhaltene pulverförmige Hydroxyäthyl stärke
kann zu einem Plasmaersatz verarbeitet werden. Dazu wird sie in für Injektionszwecke
geeignetem destilliertem Wasser gelöst, mit für die Infusionstherapie geeigneten
Salzen versetzt, filtriert und sterilisiert. Beispielsweise kann man eine 6%ige
Lösung der Hydroxyäthylstärke in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung, in lactathaltiger
Ringer-Lösung oder in acetathaltiger Ringer-Lösung herstellen.
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Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Hydroxyäthylstärke ergeben
sich aus den folgenden Untersuchungen.
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Untersuchung 1 Bestimmung der Molekulargewichtsverteilung Die Molekulargewichtsverteilung
der erfindungsgemäßen Hydroxyäthylstärke wird durch Gelfiltration (aufsteigende
Methode) mit einer mit vernetztem Dextran (Sephadex G-200) gefüllten Säule (2,5
cm x 40 cm) untersucht. Die Hydroxyäthylstärke wird in destilliertem Wasser gelöst,
worauf 0,25 ml dieser Lösung, die 4 mg Hydroxyäthylstärke enthalten, auf die Säule
aufgetragen und mit destilliertem Wasser mit einer Elutionsgeschwindigkeit von 20
ml pro Stunde eluiert werden, worauf das Eluat in 4 ml-Fraktionen aufgefangen wird.
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Die Fraktionen werden mit der Anthron-Methode bestimmt.
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Dann werden die optischen Dichten gegegen die Elutionsvolumina aufgetragen.
Die erhaltene Kurve ist in der Fig. 1 dargestellt.
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Untersuchung 2 Suspensionsstabil ität Man gibt menschliches Blut zu
einer 3,8%igen Natriumcitratlösung und zentrifugiert während 10 Minuten (bei 3000
min 1). Man gewinnt die Schicht mit den roten Blutkörperchen und wäscht sie drei-
bis fünfmal mit
einer 0,9%igen Natriumchloridlösung. Die dichtgepackten
roten Blutkörperchen werden dann in jeder Probenlösung suspendiert, so daß man jeweils
eine 30%ige Suspension von roten Blutkörperchen erhält. Man überführt die Suspensionen
in Westergren-Röhrchen und läßt sie während 5 Stunden stehen, worauf man die Lösungsschicht
(obere Schicht) abtrennt und die Schicht mit den roten Blutkörperchen (Sedimentschicht)
bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Fig. 2 dargestellt.
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In dieser Fig. 2 besitzen die angegebenen Proben folgende Bedeutungen:
Probe 1: Hydroxyäthylstärke mit einem Substitutionsgrad von 0,68 bis 0,78 und einer
Grenzviskositätszahl von 0,19 bis 0,27 in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung.
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Probe 2: Hydroxyäthylstärke mit einem Substitutionsgrad von 0,50 bis
0,55 und einer Grenzviskositätszahl von 0,09 bis 0,14 in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung.
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Probe 3: 0,9%ige Natriumchloridlösung.
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Die Hydroxyäthylstärke gemäß der DT-OS 1 813 571 (Probe 1) führt zu
einer extrem beschleunigten Aggregation oder Zusammenballung der roten Blutkörperchen.
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Andererseits zeigt die erfindungsgemäße Hydroxyäthylstärke (Probe
2) keine Beschleunigung der Zusammenballung, was aus der Tatsache zu ersehen ist,
daß die Suspensionsstabilität der menschlichen roten Blutkörperchen der Probe 2
sich nicht von derjenigen der Probe 3 unterscheidet. Somit ist die erfindungsgemäße
Hydroxyäthylstärke als Plasmaersatz geeignet.
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Untersuchung 3 Wirkung auf den Blutdruck Man betäubt männliche Kaninchen
mit einem Gewicht von 2,3 bis 2,9 kg durch intravenöse Injektion von 30 mg/kg Pentobarbital-natrium
und entnimmt über die Oberschenkelarterie 30 ml Arterienblut pro Kilogramm des Körpergewichts.
Dann infundiert man jede Testlösung über die Ohrvene in einer dem Blutvolumen entsprechenden
Menge und beobachtet die Änderung des Blutdrucks. Die erhaltenen Ergebnisse sind
in der Fig. 3 dargestellt. Im Vergleich mit dem Dextran 70-Präparat und der Ringer-Lösung
zeigt ein Plasmaersatz, der 69 der erfindungsgemäßen Hydroxyäthylstärke enthält,
eine gleich gute oder bessere Wirkung auf den Blutdruck, ohne daß irgendwelche Nebenwirkungen
zu erkennen sind.
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Untersuchung 4 Akute Toxizität Man injiziert Ratten des Stammes Wistar
über die Schwanzvene mit einer Geschwindigkeit von 3 ml?min eine 6%ige Lösung von
Hydroxyäthylstärke in 0,9tiger Natriumchloridlösung. Der LD50-Wert der Lösung beträgt
143 ml/kg bei männlichen Ratten und 142 mg/kg bei weiblichen Ratten. Somit kann
der LD50-Wert der erfindungsgemäßen Hydroxyäthylstärke mit etwa 8,5 g/kg berechnet
werden, was bedeutet, daß das Material eine extrem geringe akute Toxizität besitzt.
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Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1 Man beschickt einen 1200 Reaktor, der mit einem Rührer,
einem Thermometer, einem Manometer, einem Probennahmerohr und einem Gaseinleitungsrohr
ausgerüstet ist, und mit einer Athylenoxid-Bombe und einem Stickstoffbehälter verbunden
ist, mit 715 1 destilliertem Wasser und 79,55 kg Wachsmaisstärke, die mindestens
99% Amylopektin enthält. Man erhöht die Temperatur des Reaktors auf 900C und behält
diese Temperatur während 30 Minuten bei, um das Material zu gelatinieren, indem
man Dampf durch den Mantel des Reaktors führt, dessen Inhalt man rührt. Nach dem
Kühlen auf 100C gibt man eine wässrige Sn-Natriumhydroxidlösung zu und füllt den
Reaktor dreimal unter Rühren mit Stickstoff. Dann leitet man unter Rühren 35 kg
Xthylenoxid mit einer solchen Geschwindigkeit ein, daß der Druck in dem Reaktor
0,6 kg/cm' nicht übersteigt.
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Man erhöht die Reaktortemperatur nach und nach im Verlaufe von einer
Stunde auf 400C und behält diese Temperatur während 2 Stunden bei. Nach dem Abkühlen
mit Wasser gibt man 113 1 6n-Chlorwasserstoffsäure zu, um die Lösung zu neutralisieren.
Man bewirkt die Hydrolyse in 37,5 kg konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei 600C.
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Die Grenzviskositätszahl der Proben wird in 30 Minuten-Intervallen
3 Stunden nach Beginn der Hydrolyse mit Hilfe eines Ubbelohde-Viskosimeters bestimmt,
wobei der Endpunkt der Hydrolyse, der einer Grenzviskositätszahl von 0,09 bis 0,14
dl/g entspricht, geschätzt wird (wobei etwa 5 Stunden für die Hydrolyse erforderlich
sind).
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Dann wird die Reaktion dadurch beendet, daß man 125 1 einer wässrigen
3n-Natriumhydroxidlösung zusetzt und den pH-Wert der Lösung auf 6,0 + 0,3 einstellt.
Man versetzt die Reaktionsmischung mit 3,75 kg Aktivkohle und rührt.
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Dann filtriert man die Aktivkohle ab und unterzieht das Filtrat (1500
1) der umgekehrten Osmose unter Verwendung einer Vorrichtung für die umgekehrte
Osmose (RO 940S Bioengineering) bei 10 bis 300C und bei einem Druck von 28 kg/cm.
Man zieht 1300 1 des durchlaufenden Materials
(im Verlaufe von
etwa 9 Stunden) ab. Die konzentrierte Lösung versetzt man mit 1300 1 destilliertem
Wasser und engt sie erneut durch umgekehrte Osmose auf 200 1 einer Lösung ein, die
dann bei 1800C zerstäubungsgetrocknet wird, so daß man das getrocknete pulverförmige
Produkt erhält. Ausbeute = 51 kg (57%). Die Analyse zeigt einen Natriumchloridgehalt
von 0,2% und kein Xthylenglykol.
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Der Substitutionsgrad beträgt 0,51 und die Grenzviskositätszahl 0,120
dl/g.
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Beispiel 2 Man beschickt einen Reaktor, der mit einem Rührer, einem
Thermometer, einem Manometer, einem Probennahmerohr und einem Gaseinleitungsrohr
ausgerüstet ist, mit 57,2 1 destilliertem Wasser, erhitzt dieses auf 600C und gibt
6,364 kg Wachsmaisstärke zu. Die Mischung erhitzt man während 30 Minuten auf 85
bis 900C, um das Material zu gelatinieren. Dann füllt man den Reaktor dreimal mit
Stickstoff und leitet 2,8 kg Xthylenoxid ein. Man erhöht die Temperatur nach und
nach auf 400C und hält sie während 2 Stunden aufrecht. Nach dem Abkühlen neutralisiert
man die Reaktionsmischung mit 6n-Chlorwasserstoffsäure. Man bewirkt die Hydrolyse
in 3 kg konzentrierter Chlorwasserstoff säure bei 60 bis 620C. Die Grenzviskositätszahl
von Proben wird in 30 Minuten-Intervallen 3 Stunden nach dem Beginn der Hydrolyse
bestimmt, wobei der Endpunkt der Hydrolyse, der einer Grenzviskositätszahl von 0,09
bis 0,14 dl/g entspricht, geschätzt wird. Die Reaktionsmischung wird dann mit einer
wassrigen 5n-Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit 250 g Aktivkohle versetzt.
Dann filtriert man die Aktivkohle ab und unterzieht das Filtrat (120 1) einer umgekehrten
Osmose unter Verwendung einer für die umgekehrte Osmose geeigneten Vorrichtung (RO
940S, Bioengineering) bei 10 bis 300C unter einem Druck von 28 kg/cm3, wobei man
100 1 durchlaufende Flüssigkeit abzieht. Man versetzt die konzentrierte Lösung mit
100 1 destilliertem Wasser und engt sie
erneut durch umgekehrte
Osmose ein, wobei man 20 1 einer Lösung erhält. Zu der erhaltenen Lösung gibt man
80 1 Methanol und trennt den Sirup durch Dekantieren ab.
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Den Sirup versetzt man unter Rühren mit 12 1 Xthanol, zentrifugiert
den ausgeschiedenen Niederschlag ab, trocknet ihn und pulverisiert ihn. Ausbeute
= 4 kg (56%). Die Analyse zeigt einen Natriumchloridgehalt von 0,16% und kein Xthylenglykol.
Substitutionsgrad = 0,51, Grenzviskositätszahl = 0,100 dl/g.
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Beispiel 3 Man verarbeitet die Pulver der Beispiele 1 und 2, deren
Gehalte an Hydroxyäthylstärke, Natriumchlorid und Feuchtigkeit vor der Verwendung
ermittelt wurden, zu injizierbaren Lösungen.
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Man löst das Pulver, das 30 g Hydroxyäthylstärke enthält, in 500 ml
destilliertem Wasser. Dann gibt man Natriumchlorid zu, bis der Natriumchloridgehalt
0,9% erreicht, worauf man filtriert und sterilisiert und eine klare, injizierbare
Lösung erhält.
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Beispiel 4 Man löst ein Pulver, das 30 g Hydroxyäthylstärke enthalt,
in 400 ml destilliertem Wasser. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 3 g Natriumchlorid,
0,15 g Kaliumchlorid, 0,10 g Calciumchlorid-dihydrat und 50 ml einer 3,1%igen wässrigen
Natriumlactadlösung und füllt mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von
500 ml auf. Die gebildete Lösung filtriert und sterilisiert man, so daß man eine
klare, injizierbare Lösung erhält.
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Beispiel 5 Man bereitet eine sterilisierte, injizierbare Lösung nach
der Verfahrensweise des Beispiels 4, mit dem Unterschied, daß man anstelle der 3,1%igen
wässrigen Natriumlactatlösung 50 ml einer 2,3%igen wässrigen Natriumacetatlösung
einset