DE1813571C3

DE1813571C3 - Verfahren zur Herstellung eines Plasmastreckmittels

Info

Publication number: DE1813571C3
Application number: DE1813571A
Authority: DE
Inventors: Jon Michael Glendale Calif. Brake
Original assignee: American Hospital Supply Corp
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1967-12-13
Filing date: 1968-12-09
Publication date: 1985-05-09
Also published as: FR1589591A; GB1193926A; BE723150A; ES357912A1; DE1813571A1; DE1813571B2; CH495753A; US3523938A; BR6803226D0

Description

Es ist bekannt, daß Dextran bereits als Plasmastreckmittel verwendet wurde und ebenfalls Versuche durchgeführt wurden, Stärke zu einem Plasmastreckmittel zu verarbeiten (T h ο m ρ s ο η et al, ]. Pharm. Exp. Therap, Bd. 136, Seiten 125 -132 (1962).

Beim Gebrauch von Polysacchariden ais Plasmaersatz ist die intravasculäre Persistenz einer der wichtigsten Faktoren nach intravenöser Verabreichung. Nachdem ein sofortiger starker Effekt erwünscht ist. sollte die Kurzzeitpersistenz so hoch wie möglich sein. Die Langzeitpersistenz sollte niedriger oder vernachlässigbar sein. Diese Eigenschaften sind jedoch zum Teil gegensätzlich. Je höher die Kurzzeitpersistenz ist, desto höher wird die Langzeitpersistenz im allgemeinen sein. Um daher ein Plasmastreckmittel herzustellen, das innerhalb eines angemessenen Zeitraumes vom vasculären System ausgeschieden wird, muß in Kauf genommen werden, daß die wesentlichen Mengen des Plasmastreckmiitels innerhalb der ersten Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden werden. Insbesondere war es nicht möglich, Plasmastreckmittel aus Stärke herzustellen, die eine Kurzzeitpersistenz besaßen, die gleich hoch oder höher als die von Plasmastreckmitteln aus Dextran war, ohne daß ein solches Plasmastreckmit tel Qbermässig lange Gesamtpersistenz aufwies. Ein anderes ungelöstes Problem lag darin, ein Plasmastreckmittel auf Stärkebasis mit einer vorher festgelegten reproduzierbaren intravasculären Persistenz herzustellen.

ίο Es ist bekannt, daß Stärken im allgemeinen in granulierter Form veräthert werden, die es ermöglicht, daß die Produkte duch Filtrieren isoliert werden. Gelatinierte Stärke kann ebenfalls veräthert werden, wobei die Produkte durch Sprüh- oder Trommeltrock nung gewonnen werden.

Weiterhin war aus dem Artikel »Dilute Properties of Hydroxyethyl Starch« in Journal of Applic** Polymer Science, Bd. 11, S. 1941 bis 1950 (1967) bekannt, daß Hydroxyäthylstärke möglicherweise als Plasmastreck mittel in Frage kommen könnte. Die zu den dort be schriebenen Untersuchungen verwendete Hydroxyäthylstärke wurde durch Säurehydrolyse von Stärke und anschließende Umsetzung mit Äthylenoxid bis zu einem Äthersubstitutionsgrad von etwa 85% herge stellt Das so erhaltene Produkt hat den Nachteil, daß es gefärbte Nebenprodukte enthält die durch aufwendige Reinigungsschritte entfernt werden müssen.

Somit war keines dieser Verfahren für die Aufgabenstellung der Erfindung geeignet die zu einem Plasma- streckmittel mit wesentlich verbesserten Eigenschaften führen sollte.

Überraschenderweise wurde festgestellt daß mittels eines spezifischen Verätherungs- und darauf folgenden Hydrolyseverfahrens ein Plasmastreckmittel aus Stärke mit vorher festgesetzter, reproduzierbarer und intravasculärer Persistenz (sowohl mit Kurzzeitpersistenz als auch mit Langzeitpersistenz) und mit weiteren vorteilhaften Eigenschaften, insbesondere mit einem sehr stark verringerten Gehalt an gefärbten Nebenprodukten, hergestellt werden kann.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) die wäßrige Stärkesuspension zuerst mit Äthylenoxid und/oder Propylenoxid bis zu einem Äther-

•»5 substitutionsgrad von 0,68 bis 0,78 Hydroxyäthylgruppen und/oder Hydroxypropylgruppen je Mol Glucose der Starke umsetzt,

b) die so erhaltene substituierte Stärke dann in der Reaktionsmischung mit einer Stare bis zu einer Grenzviskosität von 0,19 bis 0,27 dl/g bei 25° C hydrolysiert,

c) das Glyco! bis auf einen Gehalt von weniger als 0,5 Gew.-%, bezogen auf das trockene Reaktionsprodukt, entfernt und in üblicher Weise ein festes Pro- dukt oder eine infundierbare Lösung des Plasma streckmittels herstellt.

Die Stärke, die in der Hauptsache aus Amylopectin besteht, kann :.n gelatinierter Form verwendet werden. Die Verätherung wird mit Äthylenoxid oder Propylen oxid durchgeführt. Der gewünschte Substitutionsgrad liegt zwischen 0,68 und 0.78 Hydroxyäthyl, und/oder Hydroxypropylgruppen je C₆Hi₀O₅-Einheit der Stärke. Bei der Verärtherung wird ein Teil des Verätherungsmittels in das entsprechende Glykol, z. B. Äthylenglykol über geführt. Mittels einer milden Säurehydrolyse wird an schließend die innere Viskosität verringert. Die Hydrolysestufe ist sehr kritisch und sie wird vorzugsweise analytisch kontrolliert um die Hydrolyse bei einem vorher

gewählten Endprodukt zu beenden. Es wurde gefunden, daß der Endpunkt der Hydrolyse bei einer Grenzviskosität (IV) im Bereich von 0,19 bis 0,27 dl/g bei 25°C liegen sollte. Das Stärkeprodukt muß dann, um das GIykol zu entfernen, gereinigt werden.

Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige Stärkesuspension mit Äthylenoxid und/oder Propylenoxid bis zu einem Äthersubstitutionsgrad von 0,70 bis 0,75 Hydroxyäthylgruppen und/oder Hydroxy- m propylgruppen je Mol Glucose der Stärke umgesetzt wird und die Stärke in der Reaktionsmischung bis zu einer Grenzviskosität von 0,21 bis 0,25 dl/g bei 25⁰C hydrolysiert wird.

Das bevorzugt verwendete Ausgangsmaterial für die Durchführung des Verfahrens nach der Erfindung ist eine wachsartige Stärke in granulierter Form, wie z. B. wachsariige MiIo-{Sorghum)-stärke, wachsartige Maisstärke oder wachsartige Reisstärke. Solche wachsartigen Stärken besteh :n hauptsächlich aus Amylopectin mit niedrigem Amylosegeha'/L Wachsartige Stärken, die bei dem Verfahren der Erfindung verwendet werden können, enthalten 90 Gew.-% oder mehr Amylopectin. Es können vorher gelatinisierte wachsartige Stärken verwendet werden. Dünnkochende, wachsartige Starken sind besonders geeignet und ebe.iso Stärken, die eine Liquidität von 85 oder darüber aufweisen.

Die Veretherung der Stärke mit Äthylen- und/oder Propylenoxid wird im alkalischen Medium durchgeführt. Die Anwesenheit eines Alkalihydroxids, wie Natriumhy- u> droxid ist erwünscht, um die Verätherung einzuleiten. Die Verätherung wird in einen pH-E.Teich von 11 bis 13 und mit einer Alkalikonzen/ration von 8 bis 10% bezogen auf die feste Stärke, dur ^geführt Die Temperatur des Reaktionsgemisches ist während der Verätherung vorzugsweise wesentlich niedriger als während der folgenden Hydrolyse. Die Verätherung kann bei Temperaturen von 45 bis 70⁰C, vorzugsweise bei 50 bis 55⁰C, durchgeführt werden. Die Alkalikonzentrationen und die Temperaturen bei der Verätherung sollen so eingestellt werden, daß die Verätherung eingeleitet und der gewünschte Substitutionsgrad ohne wesentliche Veränderung der Grenzviskosität der Stärke erreicht wird. Die Hydrolyse der Stärke, die während der Verätherung stattfindet, kann vernachlässigt werden.

Nach der Verätherung wird die verätherte Stärke sauer hydrolysiert, um die Grenzviskosität zu verringern. Die Hydrolyse wird in einer wässrigen Suspension durchgeführt. Die Stärkekonzentration in der Suspen- μ sion ist nicht kritisch. Geeignete Gewichtsverhältnisse von Stärke zu Wasser liegen innerhalb des Bereiches von 0,65 bis 0,75. Die Suspension hat vorzugsweise einen schwach sauren pH-Wert, z. B. 2-3. Der pH-Wert kann durch verschiedene Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, eingestellt werden. Der Hydrolysegrad hängt von der Temperatur ab. Ein geeigneter Temperaturbereich ist 85 bis 95°C. Die Hydrolyse verläuft genügend langsam, so daß sie analytisch kontrolliert werden kann, um sie bei einem vorher bestimmten Endprodukt zu stoppen. Im Verlauf der Hydrolyse wird eine Reihe von Proben entnommen. Dadurch kann die Zeit, die für die Vervollständigung der Hydrolyse benötigt wird, durch Extrapolation mit ziemlicher Genauigkeit bestimmt werden. Verschiedene bekannte t>5 Methoden können für die Bestimmung der Grenzviskosität benützt werden, zum Beispiel kann die Viskosität durch die Messung der Durchflußgeschwindigkeit in einem Ubbelohde-Viskosimeter bestimmt werden. Die Viskosität, bezogen auf die Konzentration, wird durch die optische Drehung oder durch die Anthron-Kolorimeter-Methode gemessen. Die Einzelheiten über die angewendeten analytischen Methoden werden im Anschluß an die Beispiele beschrieben.

Der Umfang der Hydrolyse bestimmt die Grenzviskosität des Endproduktes. Es ist deshalb wichtig, die Endviskosität bei der Hydrolyse festzulegen. Die Endviskosität liegt innerhalb eines Grenzviskositätsbereiches von 0,19 bis 0,27 dl/g bei 25° C Die festgelegte Grenzviskosität innerhalb dieses Bereiches sollte in Beziehung stehen mit dem vorher festgelegten Substitutionsgrad durch die Äthergruppen.

Ei wurde festgestellt, daß die Bildung von gefärbten Nebenprodukten beim Verfahren nach der Erfindung stark verringert wird. Demzufolge ist es nicht notwendig, eine Behandlung mit Natriumbisulfit oder Aktivkohle, deren Abtrennung nur schwierig und nur mittels kostspieliger Verfahren möglich wäre, durchzuführen, um ein weißes Produkt oder eine farblose Lösung zu erhalten.

Die bei den nach herkömmlichen Verfahren hergestellten Plasmastreckmittel vorkommenden gefärbten und kontaminierenden Nebenprodukte entstehen aufgrund von Abbaureaktionen der verwendeten Stärkeprodukte und rufen unerwünschte Effekte bei der Anwendung hervor.

Durch vergleichende Messungen der Farbintensitäten von 6%igen Lösungen von hydroxyalkylierten Stärkeprodukten konnte festgestellt werden, daß der Anteil der kontaminierenden Substanzen bei den hydroxyalkylierten Stärkeprodukten, bei denen zunächst hydrolysiert und dann hydroxyalkyliert wurde, 4,7mal größer ist als bei der erfmdungsgemäßen Verfahrensweise, bei der zuerst hydroxyalkyliert und dann erst hydrolysiert wurde.

Weitere wesentliche Vorteile der erfindungsgernäß hergestellten Plasmastreckmittel gegenüber den herkömmlichen Plasmastreckmitteln sind folgende:

1) Die erfindungsgemäß hergestellten Plasmastreckmittel sind bei der Lagerung bedeutend stabiler und es kommt zu keinen Niederschlägen, wie dies beispielsweise bei Dextranprodukten der Fall ist.

2) Die erfindungsgemäß hergestellten Plasmastreckmittel zeigen keine antigene Reaktionen und verursachen keinen-inaphylaktischen Schock.

3) Die erfindungsgemäß hergestellten Plasmastreckmittel reduzieren nicht die abgegebene Urinmenge, wie dies bei den meisten verwendeten Dextranpräparaten der Fall ist und was insbesondere bei traumatischen Patienten recht gefährlich ist.

4) Die erfindungsgemäß hergestellten Plasraastreckmittel zeigen mindestens die gleiche Wirksamkeit bei dem Volumenersatz, wie beispielsweise andere aus Stärke hergestellte Plasmastreckmittel und sind im Gegensatz zu den Dextranpräparaten mmbolisierbar, d. h. im Stoffwechsel abbaubar. Das erfindungsgemäß hergestellte Plasmastreckmittel kann beispielsweise durch Amylase abgebaut werden.

Eine analytische Methode zur Feststellung des Substitutionsgrades ist im Anschluß an die Beispiele angegeben. Die Substitution wird so gewählt, daß der Substitutionsgrad innerhalb eines Bereiches von 0,68 bis 0,78 liegt. Demzufolge enthält die verätherte Stärke 0,68

bis 0,78 Äthergruppen (Hydroxyäthyl und/oder Hydroxypropyl) pro MoI der Stärke.

Um einen Plasmaersatz mit maximaler Kurzzeitpersistenz und annehmbarer Langzeitpersistenz zu erhalten, müssen die Grenzviskosität und der Substitutionsgrad in Wechselbeziehung stehen. Wenn innerhalb dieses Bereiches die Grenzviskosität zunimmt kann der Substitutionsgrad abnehmen, z. B. eine Grenzviskosität von 0,19 steht vorzugsweise in Wechselbeziehung zu einem Substitutionsgrad von 0,78, während eine Grenzviskosität von 0,27 vorzugsweise in Wechselbeziehung zu einem Substitutionsgrad von 0,70 steht, usw. Während die Grenzviskosität in einem Bereich von 0,21 bis 0,25 liegt, liegt der Substitutionsgrad in einem Bereich von 0,70 bis 0,75. Derartig gekennzeichnete Plasmastreckmittel bleiben innerhalb der ersten 2-4 Stunden nach Verabreichung auf einer relativ hohen Konzentration im vasculären System, während sie nach einigen Wochen praktisch völlig ausgeschieden sind.

Um Glykol und andere Nebenprodukte zu entfernen, wird das verätherte und hydrolysiert Produkt gereinigt Zum Beispiel können Äthylenglykol oder Propylenglykol durch Extraktion mit Aceton, Isopropylalkohol oder anderen Lösungsmitteln entfernt werden. Das Produkt kann auch in üblicher Weise durch Dialyse gereinigt werden. Das gereinigte Produkt enthält nach der Trocknung weniger als 0,5 Gewichtsprozent Glykol.

Das Produkt kann durch übliche Methoden, wie Sprühtrocknung oder Trommeltrocknung in ein trockenes Pulver übergeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden Beispiel erläutert:

Herstellungsbeispiel

Die Hydroxyäthylierung der Stärke wurde folgendermaßen durchgeführt: 1780 g Stärke und 2500 mi Wasser wurden gemischt und in ein Reaktionsgefäß von 7,6 Liter Inhalt gegeben. Das doppelwandige Reaktionsgefäß war mi. Glas ausgekleidet und mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Manometer, einem Proberohr und einem Gaseinleitungsrohr ausgerüstet Das Gaseinleitungsrohr war mit einem Äthylenoxidbehälter, einem Stickstoffbehälter und einer Wasserstrahlpumpe verbunden. Nach dem Verschließen des Reaktionsgefäßes wurde dieses evakuiert und zwiimal mit Stickstoff durchgespült. Nach erneutem Evakuieren wurden 400 ml 10,2 η Natronlauge eingefüllt In das Reaktionsgefäß wurde dann wieder Stickstoff eingeleitet und erneut zweimal evakuiert.

374 g Äthylenoxid wurden in der Weise eingeleitet, daß der Druck im Reaictionsgefäß 686 mbar nicht überschritt. Nachdem das ganze Äthylenoxid eingeleitet war und der Druck unter Atmosphärendruck abgefallen war, wurde das Keaktionsgefäß durch Einleiten von Wasser mit einer Temperatur von 45 —50°C in den Heiz- bzw. Kühlmantel des Reaktionsgefäßes erhitzt. Eine Maximaltemperatur von 55⁰C wurde infolge der leicht exothermen Reaktion erreicht. Durch Einleiten von kaltem Wasser in den Mantel des Reaktionsgefäßes wurde vermieden, daß die Temperatur 55⁶C überschritt. Nach dem Erreichen der Maximaltemperatur wurde die Temperatur des Reaktionsgefäßes durch Einleiten von heißem Wasser in den Mantel des Reaktionsgefäßes 1 Stunde bei 45 - 50" Γ gehalten.

In ähnlicher Weise wurde eine Hydroxypropylierung der Stärke durchgefün ,1. indem 10,2 η Natronlauge zugefügt wurde und dann Propylenoxid langsam durch einen Tropftrichter zugegeben wurden. Das Reaktionsgefäß wurde dann auf 62° C erhitzt und bei dieser Temperatur 40 Minuten gehalten.

Zur Durchführung der Hydrolyse wurden dann 690 ml einer 6 η Salzsäure zugegeben. Der pH-Wert wurde auf 2,0 ± 0,5 eingestellt

Wasserdampf wurde durch den Mantel des Reaktionsgefäßes geleitet, um die Temperatur des Reaktionsgefäßes auf 90⁰C ±3° C zu erhöhen. Um die ι ο Grenzviskosität zu messen, wurden in Abständen von 30 Minuten Proben entnommen. Als Lösungsmittel wurde Wasser verwendet Die Hydrolyse wurde durch Zufügen von 30 ml einer 1 η Natronlauge beendet, wenn die berechnete Grenzviskosität 0,25 ± 0,03 betrug. Das is Reaktionsgefäß wurde dann auf eine Temperatur von 30⁰C abgekühlt 23 ml einer Un Salzsäure wurden zugefügt und das syrupartige Produkt wurde entfernt und unter Stickstoff bei 4° C gelagert

Die Farbe der in dieser Weise hydroxyalkylierten und hydrolysis ten Stärke wurde durch Messung der

optischen Dichte des mit Wasser '-ja Verhältnis 1 :5 verdünnten Produktes bestimmt Vor der Messung wurde das mit Wasser verdünnte Produkt durch einen Asbestfilter filtriert Das Produkt hatte eine optische Dichte von 0,042 im Vergleich zu einem Wert von 0,198 bei einer zunächst hydrolysierten und dann hydroxyäthylierte Stärke.

Zur Sprühtrocknung wurden 5 Liter des syrupartigen

Produkts mit Wasser verdünnt wobei eine 29% ige

jo (Gew/Vol.) Lösung erhalten wurde. Die Konzentration des Produktes wurde durch Polarimetrie bestimmt Es wurde mit 7,5 Liter destilliertem Wasser verdünnt Dieses Produkt wurde dann in einem tragbaren Nerco-Niro-Sprühtrockner mit einer Einlaßtemperatur

J5 von 200° C und einer Auslaßtemperatur von 118⁰C getrocknet Der Nerco-Niro-Sprühtrockner besitzt eine zylindrische Kammer, in die Emulsionen, Suspensionen und dergleichen in Form feiner Tropfen eingesprüht werden und in diese wird ein großes Volumen heißes Gas, wie z. B. heiße Luft eingeleitet, um eine vo"ständige Verdampfung oder Lösung zu erreichen.

Nach der Verdampfung werden das abgekühlte Gas und die Feststoffe getrennt. Die Zufuhrgeschwindigkeit betrug annähernd 50 ml/Minute. Zum Trocknen wurden annähernd 7 Stunden benötigt.

Bei einem anderen Trocknungsverfahren wurde das syrupartige Produkt in einem bei Atmosphärendruck arbeitenden Blaw-Knox-Doppeltrommeltrockner mit einer Drehzahl von 2,7 min-' und einem Zwischenraum von 0,875 mm zwischen zwei Walzen bei einem Dampfdruck von 4,12 bar getrocknet. Der Blaw-Knox-Doppehrommeltrockner ist eine Vorrichtung zum Verdampfen von Flüssigkeit aus Suspensionen, Emulsionen u. dgl. durch Wärmeübertragung, die durch den Kontakt zwischen den heißen Stahltromneln entsteht Die Temperatur der Trommel wird durch innere Dampfeinleitung kontrolliert. Es wurde eine Trocknungsleistung von ca. 9,26 kg m -² h -' erreicht.

Zur Herstellur g von infundierbaren Lösungen des erfindungsgemäßen Plasmastreckmittels für intravenöse Verabreichung, werden wie üblich sterile Lösungen mit physiologischer Kochsalzlösung, Dertruseiösungen und dergleichen in einer für die Verabreichung geeigneten Form hergestellt. Die Lösung enthält 4 —6Gew.-% des Plasmastreckmittels. Beispielsweise werden 6 Gewichtsteile einer verätherten und hydrolysierten Stärke in 94 Gewichtsteilen Wasser, das 0,9% Natriumchlorid enthält, gelöst, um eine 6%ige Lösung

des Plasmastreckmittels zu erhalten.

Die Lösung wird durch Erhitzen im Vakuum auf 116°C 15 Minuten sterilisiert.-Sie ist dann für die intervenöse Verabreichung brauchbar.

Vergleichsbeispiel

1780 g Stärke wurden in 2500 ml destilliertem Wasser suspendiert und in ein wie im Herstellungsbeispiel beschriebenes Reaktionsgefäß gegeben. Das Reaktions- to gefäß wurde verschlossen und bis zu einem Druck von 847 mbar evakuiert. Der Rührer wurde in Betrieb gesetzt und 13 ml einer I₁In Salzsäure durch das Proberohr zugegeben. In den Mantel des Reaktionsgefäßes wurde Dampf eingeleitet, bis im Reaktionsgefäß eine Temperatur von 90° C erreicht wurde. Vor Beginn der Reaktion wurde eine Probe genommen und die Grenzviskosität dieser Probe bestimmt. Die Rcäkiiöüstemperatur wurde bei ca. 90°C gehalten. Jede halbe Stunde wurden Proben genommen und die Grenzviskosität in Abhängigkeit von der Zeit aufgezeichnet. Durch Extrapolieren wurde der Endpunkt der Hydrolyse, der einer Grenzviskosität von 0,25 dl/g entsprach, festgelegt. Die Reaktion wurde durch Zufügen von 10 ml einer 1 η Natronlauge beendet und kaltes Leitungswasser durch den Mantel des Reaktionsgefäßes geleitet

Sobald das Reaktionsgefäß eine Temperatur von 28⁰C erreicht hatte, wurde in das Reaktionsgefäß Stickstoff bis zu einen 1 Druck von 1,03 bar eingeleitet, um das Gefäß auf Undichtigkeiten zu prüfen. Das jo Reaktionsgefäß wurde dann bis zu einem Druck von 635 Torr evakuiert und 400 ml 10,5 η Natronlauge zugefügt Die Klappen zum Äthylenoxyd-Behälter wurden dann geöffnet und 374 g Äthylenoxyd eingeleitet. Der Druck im Reaktionsgefäß wurde sorgfältig J5 beobachtet und wenn er 1,3 bar überschritt, wurde der Äthylenoxyd-Zufluß gestoppt, bis der Druck abfiel.

Nachdem das gesamte Äthylenoxyd eingeleitet worden war, wurde heißes Leitungswasser (56°C) durch den Mantel des Reaktionsgefäßes geleitet Die Tempe- ίο ratur im Reaktionsgefäß stieg infolge der exothermen Reaktion langsam auf 70 - 75°C und fiel dann auf die des zirkulierenden heißen Wassers. Das Erhitzen wurde noch ^xh Stunde nach dem Erreichen der Maximal-Temperatur fortgesetzt. Dann wurde kaltes Leitungswasser durch den Mantel des Reaktionsgefäßes geleitet und 705 ml 4 η HCI zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde geöffnet und das syrupartige Produkt in ein Glasgefäß. gefüllt in dem es bis zur Acetonextraktion gelagert wurde. Der pH-Wert des Syrups an diesem Punkt war ca. 2,0 und sein Volumen 5 Liter. Der Substitutionsgrad war 0,74 bis 0,75. Die Acetonextraktion oder die Dialyse zur Isolierung der hydrooxyalkylierten Stärke wurde in üblicher Weise durchgeführt

Bestimmung der Grenzviskosität und
des Substitutionsgrades

Zur Kontrolle der Grenzviskosität und des Substitionsgrades können verschiedene Meßmethoden benützt werden. Das durchschnittliche Molekulargewicht der Hydroxyäthyl- oder Hydroxypropylstärke kann durch die Messung der Grenzviskosität während der Hydrolyse kontrolliert werden. Die Grenzviskosität ist durch folgende Beziehung definiert:

In

fL»

50

65 wobei tLöjung und tL6>iin₍unii<ci die Durchflußzeiten der Lösung bzw. des Lösungsmittels, gemessen in einem Viskosimeter, bedeuten. Die Lösung hat eine Konzentration von 0,8 ± 0,1% Stärke in 1 n-N'aOH als Lösungsmittel. Die Durchflußzeiten werden in einem Ubbelohde-Viskosimeter bei 25± 0,2⁰C gemessen. Die genaue Stärke-Konzentration wird durch die Messung der optischen Drehung der Lösung folgendermaßen bestimmt:

%Stärke(g/100 ml) - O.R. χ 0,61.

O.R. ist die optische Drehung im Bereich von 20 bis 25°C, bestimmt in einem 10-cm-Polarimeter mit der Natrium-D-Linie. Der Substitutionsgrad kann durch Umsetzung mit Jodwasserstoffsäure bestimmt werden. Die Hydroxyalkylgruppen werden quantitativ in Äthylen und Äthyljodid bzw. Propylen und Isopropyljodid übcfgciüiifi, die durch Umsetzung mit Brom und Silbernitrat bestimmt werden. Dieses Verfahren ist beschrieben von Paul W. Morgan in Industrial & Engineering Chemistry, Analytical Edition 18, 500 bis 504(1946).

Grenzviskosität =

t Lösungsmittel

Konzentration [g/100 ml]

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines Plasmastreckmittels, bei dem eine wäßrige Stärkesuspension, bestehend hauptsächlich aus Amylopectin und einem geringeren Anteil Amylose mit einer Säure hydrolysiert sowie mit Äthylenoxid und/oder Propylenoxid umgesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) die wäßrige Stärkesuspension zuerst mit Äthyienoxid und/oder Propylenoxid bis zu einem Äthersubstitutionsgrad von 0.68 bis 0,78 Hydroxyäthylgruppen und/oder Hydroxypropylgruppen je Mol Glucose der Stärke umsetzt die so erhaltene substituierte Stärke dann in der Reaktionsmischung mit einer Säure bis zu einer Grenzviskosität von 0,19 bis 0,27 dl/g bei 25° C hydrolysiert,

das Glycol bis auf einen Gehalt von weniger als 03 Gew.-%, bezogen auf das trockene Reaktionsprodukt, entfernt und in üblicher Weise ein festes Produkt oder eine infundierbare Lösung des Plasmastreckmittels herstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige Stärkesuspension mit Äthylenoxid und/oder Propylenoxid bis zu einem Äthersubstitutionsgrad von 0,70 bis 0,75 Hydroxyäthyigruppen und/oder Hydroxypropylgruppen je Mol Glucose der Stärke umgesetzt wird und die Stärke in der Reaktionsmischung bis zu einer Grenzviskosität von 0,21 bis 0,25 dl/g bei 25°C hydrolysiert wird.

3. Festes Plasmastreckmittel enthaltend eine getrocknete Hydroxyäthylstärke und/oder Hydroxypropylstärke, die nach dem Verfahren des Anspruches 1 oder 2 hergestellt worden ist.

4. Flüssiges Plasmastreckmittel enthaltend eine infundierbare Lösung einer Hydroxyäthylstärke und/oder Hydroxypropylstärke, die nach dem Verfahren des Anspruches 1 oder 2 hergestellt worden ist.